CN101443293A - 不对称加氢甲酰基化反应方法 - Google Patents
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Abstract
本发明包括合成上有用的方法，其中烯烃在作为催化剂的对映富集的手性二(磷杂环戊烷)配体的过渡金属配合物存在下，经历选自于由加氢甲酰基化反应、氢氰化反应、氢羧基化反应、加氢酯化反应构成的组的不对称反应。
Description
技术领域
本发明涉及不对称加氢甲酰基化反应方法，其中前手性或手性烯烃在旋光金属-二膦配合物催化剂存在的条件下与一氧化碳和氢反应，以产出旋光醛或旋光醛衍生的产物。
背景技术
不对称合成在如制药工业上有重要意义，因为常常只有一种旋光异构体(对映体)是治疗上有效的。这种药品的一个例子是非甾族抗炎药物萘普生(Naproxen)。其(S)-对映体为潜在的抗关节炎药物而其(R)-对映体为肝脏毒素。因此，通常需要从其镜像中选择产出一种特定的对映体。
公知为保证制得所需的对映体，必须采用特别的技术。这是由于产出非旋光外消旋混合物的倾向，亦即，等量的每种镜像对映体，其相反的光学活性互相抵消。为了从这种外消旋混合物中得到所需的对映体(镜像立体异构体)，必须将该外消旋混合物分离成其旋光组分。被称为旋光拆分(optical resolution)的这种分离，可通过实际物理分拣(actual physical sorting)、外消旋混合物直接结晶、或其他本领域公知的方法进行。这种旋光拆分通常费力且昂贵，且以外消旋混合物投料计，所需对映体的收率通常小于50％。由于这些困难，越来越多的注意已被放在可大量得到对映体中的一种的不对称合成上。特别是用单对映体手性配体的过渡金属配合物催化(不对称催化)促进的不对称合成方法，正在得到不断增多的制备药物和其他精细化工产品的工业应用。
烯烃的不对称加氢甲酰基化反应对于合成旋光产物尤其有价值，因为该反应是一碳同系化反应(homologation)，其确定一个手性中心和过量多用途醛官能度。有效的不对称加氢甲酰基化反应如所需地提供控制区域选择性(支化/线性比例)和对映选择性两者的能力。通过后续反应步骤或与其他试剂的原位反应，不对称加氢甲酰基化反应制得的旋光醛可被进一步制成其他官能团。因此，烯烃的加氢甲酰基化反应和相关的同系化反应方法可在合成配合物分子，尤其是药学活性化合物中提供关键性的变革。
现有技术中已描述了多种不对称加氢甲酰基化反应催化剂，见vanLeeuwen，P.W.N.M.和Claver，C.，“Rhodium Catalyzed Hydroformylation”，Kluwer Academic Publishers，Dordrecht，2000。例如，Stille，J.K.等人在Organometallics 1991，10，1183-1189涉及合成三种含有手性配体l-(叔-丁氧基羰基)-(2S，4S)-2-[(二苯基膦基)甲基]-4-(dibenzophospholyl)吡咯烷、l-(叔-丁氧基羰基)-(2S，4S)-2-[(dibenzophospholyl)甲基]-4-(二苯基膦基)吡咯烷和l-(叔-丁氧基羰基)-(2S，4S)-4-(dibenzophospholyl)-2-[(dibenzophospholyl)甲基]吡咯烷的铂(II)配合物。使用由这三种配体的铂配合物组成的催化体系，在氯化亚锡存在的条件下考察了苯乙烯的不对称加氢甲酰基化反应，得到了不同的支化/线性比率(0.5-3.2)和对映体过量值(enantiomeric excess values)(12-77％)。当反应在原甲酸三乙酯存在的条件下进行时，全部四种催化剂给出了近乎完全的对映选择性(ee>96％)以及相近的支化/线性比率。然而，由于其低催化活性和高CO/H2，即合成气(syn gas)，压力要求，加氢甲酰基化反应铂催化剂的使用受到限制。
Takaya，H.等人在J.Am.Chem.Soc.，1993，115，7033中和Nozaki，K.等人在J.Am.Chem.Soc.，1997，119，4413中报道了混合的膦-亚磷酸盐(phosphine-phosphite)配体，BINAPHOS，用于铑催化的加氢甲酰基化反应的用途。对苯乙烯的加氢甲酰基化反应，可观察到高达96％的对映选择性，虽然区域选择性(支化/线性)相对较低。Lambers-Verstappen，M.M.H.和de Vries.J.G.在Adv.Synth.Catal.，2003，345，478-482中报道了BINAPHOS在铑催化的烯丙基腈加氢甲酰基化反应中的应用；该方法只为中等选择性的，给出了66％ee的手性醛产品和72:28的支化/线性比。Wills，M.及其合作者报道了(Angew.Chem.Int.Ed.，2000，39，4106)手性二氮磷啶(diazaphospholidine)配体，ESPHOS，在铑催化的乙酸乙烯酯不对称加氢甲酰基化反应中的应用。对乙酸乙烯酯可得至多92％ee的对映选择性。然而，这种配体在苯乙烯的加氢甲酰基化反应中无效，会给出外消旋混合物。
Union Carbide的美国专利5,491,266公开了用于铑催化的不对称加氢甲酰基化反应的高效手性二亚磷酸盐(bisphosphite)配体。由桥连两个磷原子的旋光二醇(diols)制得的配体对多种烯烃底物(olefinsubstrates)尤其有用。优选的配体，如名为Chiraphite的主型配体(prototype ligand)，由旋光(2R，4R)-戊二醇和取代的二酚制得。对乙烯基芳烃底物可观察到最高的区域选择性和对映选择性(>85％ee)。其他底物则以较低的选择性被加氢甲酰基化。更新型的手性二亚磷酸盐(bisphosphite)族以具有以非手性桥连接的两个旋光亚磷酸盐部分的配体为特征(Cobley，C.J.等人，J.Org.Chem.，2004，69，4031；Cobley，CJ.等人，Org.Lett.，2004，69，4031)。已表明确认的最好的配体，Kelliphite，对烯丙基腈(78％ee，b/l＝18，at＝35℃)和乙酸乙烯酯(88％ee，b/l＝125，at＝35℃)的不对称加氢甲酰基化反应是对映选择性和区域选择性的。
手性二-3，4-二氮磷啶(diazaphospholidine)提供了另一类对铑催化的不对称加氢甲酰基化反应有用的配体(Clark，T.P等人，J.Am.Chem.Soc.，2005，127，5040)。在达到高催化活性的同时，这些配体对三类不同的底物表现出有效的区域选择性和对映选择性控制。
尽管在不对称加氢甲酰基化反应方法上已取得了如上所述的进展，已有的配体在范围和性能可预测性上会受到限制。尤其是现有技术所述的最好的多用途配体的高分子量(某些情况下还需要其它官能团以促进对映纯(enantiopure)配体的合成)可能限制在经济基础上的工业应用。也和为其他不对称反应设计的手性配体一样，任意单种配体的受限的底物适用性，提出了为在制药和精细化学工业上采用不对称加氢甲酰基化反应的技术挑战。因此，需要更宽范围的用于催化性不对称加氢甲酰基化反应的手性配体，尤其需要对一系列底物表现出改进的活性和选择性、提供有利的工艺经济的多用途配体。这些底物包括，但不限于，苯乙烯和其他乙烯基芳烃、乙酸乙烯酯和烯丙基腈。与相对低分子量的二膦配体在催化的不对称加氢甲酰基化反应中的应用相关的技术鲜有报道，该配体中每个磷原子形成部分的磷环(phosphacycle)，其中其余原子为碳。已在铑催化的不对称加氢甲酰基化反应中发现其多种应用的代表性的此类配体包括DuPhos，BPE和FerroTANE配体族(Burk，M.J.，Acc.Chem.Res.，2000，33，363；Pilkington，C.J.和Zanotti-Gerosa，A.，Org.Lett.，2003，5，1273；Berens，U.等人，Angew.Chem.Int.Ed.，2000，39，1981)。文献中报道了多种类似物，其在磷环(phosphacycle)上带有附加的取代基或基于桥连P原子的可选择的主链(如，见
A.等人，Adv.Synth.Catal.，2004，346，1263；Zhang.X.等人，Org.Lett.，2002，4，4471；
A.等人，J.Org.Chem.，1998，63，8031；Oisaki，K.等人，Tetrahedron Lett.，2005，46，4325)。
发明内容
本发明包括合成上有用的方法，其中烯烃在作为催化剂的包括根据通式(1)所述的部分结构的对映富集的手性二(磷杂环戊烷)(enantiomerically enriched chiral bis(phospholane))配体的过渡金属配合物存在下，经历选自于由加氢甲酰基化反应、氢氰化反应、氢羧基化反应、加氢酯化反应构成的组的不对称反应。
其中(a)R每次出现独立地选自于由取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、在键合到磷杂环戊烷环(phospholane ring)上的碳原子上枝化的烷基构成的组；(b)n为1或大于1的整数；(c)虚线每次出现表示任选的附加键，以使所键合的原子可被单键、双键或形成芳环体系的部分的键连接。
本发明的初步应用是在加氢甲酰基化反应中。考虑到下文中详述的合成上有用的加氢甲酰基化反应，前面提到的过渡金属配合物在烯烃的相关反应，包括氢氰化反应、氢羧基化反应、加氢酯化反应中的用途将易于被本领域技术人员领会。
本文所述的“部分结构”意味着出现该结构中画出的原子，但也可能出现附加的原子或官能团，只要不改变该所示结构。因此，例如通式为2-12的化合物都具有部分结构1。然而，五元环中的一个被改变，以致其为六元环或P被C代替的结构，将不具有部分结构1。
除非特别说明，所有比率均为摩尔比。
本发明详述
本发明所述的方法涉及(i)烯烃，(ii)催化剂——过渡金属与具有部分结构(1)的化合物的配合物，和(iii)将对达到所需反应(如加氢甲酰基化反应、氢氰化反应、氢羧基化反应或加氢酯化反应)有效的其他反应物，然后使其反应以达到所需的不对称反应。因此，例如，当需要不对称加氢甲酰基化反应时，反应优选使用合成气(syn gas)(H2和CO的混合物)进行。该优选的反应在下文中更详细讨论。对于氢氰化反应，烯烃可以与直接充入反应容器或从氰化氢前体如丙酮合氰化氢产生的氰化氢反应。对于氢氰化反应，优选的过渡金属为镍。为应用于加氢酯化反应和氢羧基化反应，烯烃在催化剂存在的条件下与一氧化碳和醇反应(加氢酯化反应)或和水反应(氢羧基化反应)。在后面这些情况下，优选的过渡金属为钯或铑。
在本发明的一方面，在用根据通式(1)所述的化合物的过渡金属配合物催化的方法中，过渡金属选自于由铑、钌、铱、钯、钴、铂、镍、铁和锇构成的组。优选过渡金属为铑。在进行这样的方法时，配合物或在使用前预形成并分离出来，在溶液中预形成，然后在反应容器中与反应中的底物结合，或在反应过程中原位生成。对于铑配合物，可以优选配合物在溶液中预形成，然后在反应容器中与反应中的底物结合。本领域技术人员理解如果需要，公认的方法可用于达到配体(1)和/或用于本发明所述的方法的对应的过渡金属配合物的固定。
在本发明的另一方面，优选的不对称反应为加氢甲酰基化反应或为氢氰化反应。更优选地，该反应为烯烃的不对称加氢甲酰基化反应，且该配合物为铑配合物。这种不对称反应可能为前手性烯烃的伴随(entail)对映选择性加氢甲酰基化反应或对映富集的手性烯烃(enantiomerically enriched chiral olefin)的非对映选择性(diastereoselective)加氢甲酰基化反应。在任一情况下，优选所需产物的对映选择性过量为至少60％，优选为至少80％或更高。在这些加氢甲酰基化反应中，烯烃典型地，虽然不总是为前手性α-烯烃，即单取代端基烯烃。前手性α-烯烃RCH＝CH2的加氢甲酰基化反应可能导致两种区域异构的(regiosiomeric)醛，支化的手性醛RCH(CHO)CH3和线性的非手性醛RCH2CH2CHO的形成。在本发明的方法中，需要使得支化醛为主产物，以致支化:线性醛产物的比为至少3:1，优选为至少8:1或更高。在α-烯烃中的基团R可以为C1-30的烃，即芳基、烷基(包括环烷基)、芳烷基或烷芳基，或为杂原子-基取代基。当R为烃时，其可能是非官能化的或被一个或多个互不干扰的基团官能化。无限制地，这种互不干扰的基团可选自于由醇、受保护的醇(protectedalcohol)、受保护的胺(protected amine)、酮、腈、羧酸、酯、内酯、酰胺、内酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯和卤化物构成的组。当R为杂原子-基取代基时，无限制地，其可选自于由O-酰基、N-酰基和S-酰基构成的组。在本发明特定的具体实施方案中，该α-烯烃选自于由苯乙烯，乙酸乙烯酯和烯丙基腈构成的组。
本发明的加氢甲酰基化反应方法也可用于由通式R1R2CH＝CH2和R1CH＝CHR2表示的两取代烯烃，其中R1和R2具有和上述定义的R同样的范围，并可以任选被连接以形成环体系的部分。
在本发明的另一方面，其中方法为加氢甲酰基化反应，可使醛产物经历衍生化反应(derivatizion)。为了这个目的，取决于合成应用，衍生化反应包括氧化、还原、氨基化、烯化、缩合、酯化、烷基化、芳基化或酰化反应。
在本发明的另一方面，在用根据通式(1)所述的二(磷杂环戊烷)(bis(phospholane))配体的过渡金属配合物催化的方法中，优选的配体(1)的特征可表征如下：
(i)更具体而言，配体包括根据通式(2)所述的部分结构，或其反向(opposite)对映体，其中R每次出现独立地选自于由取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、在键合到磷杂环戊烷环(phospholane ring)上的碳原子上枝化的烷基构成的组，如异丙基。典型地，所有R基团均相同。
(ii)通式(2)中，n为1或2，R为芳基或杂芳基(共同地，Ar)，更优选配体为选自通式(3)-(8)所示基团；在(6)中的X为O或为N-烷基；在(8)中的R为H或为烷基。最优选在这些配体族中，配体选自于由Ph-BPE(9)和新型二磷杂环戊烷(bisphospholanes)(10)、(11)、(12)构成的组。至于配体(2)至(12)中连接膦基团的主链结构，为得到在不对称合成应用中具有类似性质的配体，可选择的主链结构的取代是可能的，这一点易于被那些本领域的技术人员领会。类似地，在配体(2)-(12)中，磷杂环戊烷环可任选在3-和/或4-位置被进一步取代，这一点也可类似的被领会。
在本发明优选的实施方案中，反应为α-烯烃的不对称加氢甲酰基化反应，配合物为根据通式(2)所述的配体的铑配合物，合适的操作参数如下：(i)铑：配体的比为0.5-5，优选为1-1.5，最优选为1.1-1.3；和(ii)烯烃:铑比为100-100,000，优选为3,000-30,000。
(iii)合成气(syngas)(H2:CO)比为0.1-10，优选为0.5-2，更优选为约1。
(iv)操作压力为1-1000psia，优选为50-150psia。
(v)操作温度为20-140℃，优选为60-100℃。
具体实施方式
通过下述实施例进一步举例说明本发明。
实施例1中，表1表明了同步筛选实验(simultaneous screeningexperiments)的结果，使用平行反应器进行三种底物(等摩尔的苯乙烯、烯丙基腈和乙酸乙烯酯；根据Cobley，CJ.等人，Org.Lett.，2004，69，4031所述的方法)合并的混合物的铑-催化加氢甲酰基化反应，使用优选的配体，(R，R)-Ph-BPE(9)，与图1所示的几种可选择的配体直接比较。这些配体包括多种二(2，5-反式-二烷基磷杂环戊烷)、多种二(2，4-反式-二烷基磷杂环丁烷)以及公知的亚磷酸盐-基配体Chiraphite、Kelliphite和代表性的二-二氮磷杂环戊烷配体。表1表明，出乎意料地，对二膦类，(R，R)-Ph-BPE能对苯乙烯和烯丙基腈两者的加氢甲酰基化反应诱导出最高的公知的对映选择性。通过(R，R)-Ph-BPE和第三底物乙酸乙烯酯的组合，观察到好的对映选择性和尤其高的有利于支化的醛产物的区域选择性。实施例1中的表2在更高的底物:铑比率上确认了这些发现。实施例1中的表1也强调了异丙基取代的二磷杂环戊烷相对于甲基和正烷基基团取代的类似物的高选择性。实施例1中的表3表明了其中Ar＝Ph的通式(4)、通式(9)、(10)、(11)、(12)所示配体的应用。与新型二磷杂环戊烷(图1中13)做了进一步的比较；与其更高级的同系物比较，Ph-BPE(9)、(13)是不对称加氢甲酰基化反应明显的差配体。如copending申请中所述，(13)是催化的不对称氢化反应的多用配体。配体(10)也与其公知的甲基取代的对应物(图1中14)比较，证明了后者是不对称加氢甲酰基化反应明显的差配体。
原料
苯乙烯和乙酸乙烯酯均购自Aldrich，烯丙基腈购自Fluka。苯乙烯通过活化的氧化铝纯化。其余试剂和溶剂除通过氮气spurge脱气以外，直接使用。
实施例1：不对称加氢甲酰基化反应方法
通过将配体和Rh(CO)2(acac)原液加入甲苯溶剂中，然后加入烯烃溶液制备加氢甲酰基化反应溶液。每个反应器单元(reactor cell)中的液体总量为4.5mL。配体溶液(0.03M二齿配体和Rh(CO)2(acac)(0.05M)通过室温下在甲苯中溶解适量化合物在干燥箱中制备。烯丙基腈溶液通过混合15.3206g烯丙基腈、3.2494g十二烷(如GC内部标准)和6.3124g甲苯(摩尔比1:0.1:0.3)制备。苯乙烯溶液通过混合14.221g苯乙烯和6.978g十二烷(摩尔比1:0.3)制备。乙酸乙烯酯溶液通过混合13.426g乙酸乙烯酯、7.969g十二烷(摩尔比1:0.3)制备。苯乙烯:烯丙基腈:乙酸乙烯酯:十二烷溶液通过混合11.712g苯乙烯，7.544g烯丙基腈，9.681g乙酸乙烯酯和5.747g十二烷(摩尔比1:1:1:0.3)制备。
加氢甲酰基化反应在居于惰性气氛手套箱之内的Argonaut
反应器体系中进行。反应器体系由八个平行的、机械搅拌的、具有独立的温度和压力控制的压力反应器组成。一充入催化剂溶液，反应器就由150psi的合成气体(H2:CO 1:1)增压，然后将其加热到所需温度，同时以800rpm的速率搅拌。三小时后通过对系统通风和用氮气吹扫停止操作。
对底物和催化剂比为5,000:1的实验(表1)，34μL 0.05M的Rh(CO)2(acac)原液与68μL0.03M的配体原液混合，然后加入1mL烯烃混合物溶液和3.5mL甲苯。溶液在150psi下由合成气增压并在80℃加热3小时。在反应过程中，合成气压力保持在150psi(要求的气体)。
对底物和催化剂比为30,000:1的实验(表2)，25μL 0.05M的Rh(CO)2(acac)原液与50μL 0.03M的配体原液混合，然后加入4.430mL烯烃混合物溶液。溶液在150psi下由合成气增压并在80℃加热3小时。在反应过程中，合成气压力保持在150psi(要求的气体)。
对底物和催化剂比为3,000:1的实验(表3)，56μL 0.05M的Rh(CO)2(acac)原液与187μL 0.03M的配体原液混合，然后加入1mL烯烃混合物溶液。溶液在150psi下由合成气增压并在80℃加热3小时。在反应过程中，合成气压力保持在150psi(要求的气体)。
3小时后，冷却反应器并通风。一打开反应器，就从每个反应器中取出样品并用1.6mL甲苯稀释，用气相色谱分析该溶液。采用Supelco’sBeta Dex 225柱进行苯乙烯和乙酸乙烯酯产物分析。温度设定为100℃保持5min，然后以4℃/min的速度升温至160℃；保持时间：乙酸乙烯酯2.40min，乙酸1-甲基-2-氧代-乙基酯(支化区域异构体(regioisomer))对映异构体(R)6.76min，(S)8.56min，乙酸3-氧代-丙基酯(线性区域异构体(regioisomer))11.50min，2-苯基-丙醛(支化区域异构体)对映异构体(R)12.11min，(S)12.34min，3-苯基-丙醛(线性区域异构体)16.08min。采用Astec Chiraldex A-TA柱进行烯丙基腈产物分析。温度设定为90℃保持7min，然后以5℃/min的速度升温至180℃；保持时间：烯丙基腈5.55min，3-甲基-4-氧代-丁腈(支化区域异构体)的对映异构体(S)14.79min，(R)15.28min，5-氧代-戊腈(线性区域异构体)19.46min。
以下配体用于加氢甲酰基化反应，其结果总结于表1-3。
表1.苯乙烯、烯丙基腈和乙酸乙烯酯在手性磷配体存在情况下的百分比转化率(Conv.)、支化:线性比(b:l)和对映选择性(％e.e.)
表2.苯乙烯、烯丙基腈和乙酸乙烯酯在手性磷配体存在情况下的百分比转化率(Conv.)、支化:线性比(b:l)和对映选择性(％e.e.)
表3.苯乙烯、烯丙基腈和乙酸乙烯酯在手性磷配体存在情况下的百分比转化率(Conv.)、支化:线性比(b:l)和对映选择性(％e.e.)
实施例2：合成二磷杂环戊烷配体(10)
将(S，S)-1-羟基-1-氧代-2，5-反式-二苯基磷杂环戊烷(600mg，2.20mmol)悬浮在甲苯(6ml)中。通过抽空和充入氮气(×5)将混合物脱气，然后在110℃(外部温度)油浴中加热混合物。一步加入苯基硅烷(0.54ml，4.41mmol)，并加热混合物2h(在此期间可观察到猛烈沸腾，并形成透明溶液)。将溶液冷却到室温并减压蒸发出溶剂。在高真空度(2.9mbar，60℃)下进一步干燥粗膦。将残留物冷却到室温并在氮气下溶解在THF(3ml)中。加入三乙基胺(0.31ml，2.20mmol)，然后加入2，3-二氯马来酸酐(167mg，1.00mmol)的THF(2ml)溶液。在60℃(外部温度)油浴中加热该混合物，并搅拌18h(形成深紫色溶液)。将溶液冷却到室温并减压蒸发出溶剂。在二氧化硅上进行残留物色谱分析，用DCM/庚烷(2:3)洗提，以产生静置时(180mg，0.31mmol，31％)固化的深红色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 7.51-7.34(10H，m)，6.90(4H，d，J 8Hz)，6.80(2H，t，J 7Hz)，6.56(4H，t，J 8Hz)，4.60-4.53(2H，m)，4.05-3.93(2H，m)，2.73-2.61(2H.m)，2.58-2.45(2H.m)，2.44-2.35(2H，m)和1.97-1.85(2H，m)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ ppm161.7，156.2(m)，141.1(t，J 11Hz)，136.6，127.1，127.0，126.9，126.8，125.0，124.9，124.7，48.2(d，J 7Hz)，41.1(d，J 5Hz)，38.0和31.6。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ ppm 3.5。
实施例3：合成二磷杂环戊烷配体(11)
在氮气下，将(S，S)-2，5-反式-二苯基磷杂环戊烷-硼烷加合物(381mg，1.50mmol)溶解在无水THF(3ml)中。溶液冷却至-20℃。滴加入n-BuLi(2.5M溶于己烷中，0.6ml，1.50mmol)溶液，并搅拌混合物30分钟(形成黄色溶液)。一步加入2，3-二氯喹喔啉(136mg，0.68mmol)，并用无水THF(1ml)(喹喔啉仅能少量溶于THF)洗涤残留物。使该混合物升至室温(观察到红/橙溶液)。将反应混合物搅拌过夜，然后用1M HCl(5ml)水溶液猝灭(观察到沸腾)，并用乙酸乙酯(10ml)萃取。有机溶液用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。在二氧化硅上进行残留物色谱分析，用DCM/庚烷(2:3)洗提，以产生黄色固体(200mg，0.33mmol，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 8.11-8.06(2H，m)，7.77-7.73(2H，m)，7.36-7.21(10H，m)，6.37(2H，t，J 8Hz)，6.29(4H，d，J 8Hz)，6.07(4H，t，J 8Hz)，4.53-4.46(2H，m)，3.83-3.73(2H，m)，2.58-2.45(2H，m)，2.09-1.99(4H，m)和1.87-1.75(2H，m)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ ppm 163.2(br d)，144.2(t，J 10Hz)，141.2，139.8，129.4，129.2，129.1(t，J 5Hz)，128.1，127.4，126.9，125.7，125.4，49.6(t，J10Hz)，43.3，37.9和33.7。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ ppm 9.1。
实施例4：合成二磷杂环戊烷配体(12)
在氮气下，将(R，R)-2，5-反式-二苯基磷杂环戊烷-硼烷加合物(518mg，2.04mmol)溶解在无水THF(3ml)中。溶液冷却至-20℃。滴加入n-BuLi(2.5M溶于己烷中，0.82ml，2.04mmol)溶液，并搅拌混合物30分钟(形成黄色溶液)。加入2，3-二氯吡嗪(137mg，0.92mmol)溶于THF(2ml)的溶液，并使溶液升至室温(加入吡嗪时，立刻观察到红/橙色)。五小时后，加入TMEDA(0.45ml，3.0mmol，1.5eq.)并将混合物搅拌过夜。用1M HCl(5ml)水溶液猝灭反应然后用乙酸乙酯(10ml)萃取。用半饱和的盐水(10ml)洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。在二氧化硅上进行残留物色谱分析，用乙酸乙酯/庚烷(1:8)洗提，以产生黄色固体产品(105mg，0.19mmol，21％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 8.36(2H，s)，7.35-7.21(10H，m)，6.48(2H，t，J 7Hz)，6.40(4H，d，J 8Hz)，6.24(4H，t，J 8Hz)，4.27-4.20(2H，m)，3.80-3.69(2H，m)，2.54-2.43(2H，m)，2.07-1.99(4H，m)和1.80-1.66(2H，m)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ ppm 163.9(br d)，144.6(t，J 10Hz)，142.4，139.9，129.4(t，J 5Hz)，128.5，127.5(m)，126.1，125.9，50.0(t，J 10Hz)，43.8，38.9和33.5。
31P NMR(162MHz，CDCl3)δ ppm 7.2。
Claims (38)
1、一种使烯烃经历选自于由加氢甲酰基化反应、氢氰化反应、氢羧基化反应、加氢酯化反应构成的组的不对称反应的方法，该方法在作为催化剂的对映富集的手性二(磷杂环戊烷)配体的过渡金属配合物存在下进行，配体包括根据通式(1)所述的部分结构，其中(a)R每次出现独立地选自于由取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、在键合到磷杂环戊烷环上的碳原子上枝化的烷基构成的组；(b)n为1或大于1的整数；和(c)虚线每次出现表示任选的附加键，以使所键合的原子可被单键、双键或形成芳环体系的部分的键连接
2、根据权利要求1所述的方法，其中过渡金属选自于由铑、钌、铱、钯、钴、铂、镍、铁和锇构成的组。
3、根据权利要求2所述的方法，其中过渡金属为铑。
4、根据权利要求1所述的方法，其中不对称反应为加氢甲酰基化反应或为氢氰化反应。
5、根据权利要求4所述的方法，其中反应为烯烃与合成气反应的不对称加氢甲酰基化反应，配合物为铑配合物。
6、根据权利要求5所述的方法，包括前手性烯烃的对映选择性加氢甲酰基化反应。
7、根据权利要求5所述的方法，包括对映富集的手性烯烃的非对映选择性加氢甲酰基化反应。
8、根据权利要求6所述的方法，其中烯烃为α-烯烃。
9、根据权利要求8所述的方法，其中反应中产生的支化的醛具有至少为60％的对映体过量(ee)。
10、根据权利要求9所述的方法，其中支化的醛具有至少为80％的ee。
11、根据权利要求8所述的方法，其中支化：线性的醛产物的比率至少为3∶1。
12、根据权利要求9所述的方法，其中支化：线性的醛产物的比率至少为8∶1。
13、根据权利要求8所述的方法，其中α烯烃具有通式R’CH＝CH2，其中α-烯烃中的R’可能为未官能化的或为官能化的C1-30的烃，即芳基、烷基(包括环烷基)、芳烷基或烷芳基，或杂原子-基取代基。
14、根据权利要求13所述的方法，其中α烯烃选自于由苯乙烯、乙酸乙烯酯、烯丙基腈构成的组。
15、根据权利要求5所述的方法，其进一步包括衍生化醛产物。
16、根据权利要求15所述的方法，其中衍生化反应包括氧化、还原、氨基化、烯化、缩合、酯化、烷基化、芳基化或酰化反应。
17、根据权利要求1所述的方法，其中配合物在使用前预形成或分离出来，在溶液中预形成，然后在反应容器中和反应中的底物结合，或在反应过程中原位生成。
18、根据权利要求17所述的方法，其中配合物在溶液中预形成，然后在反应容器中和反应中的底物结合。
19、根据权利要求1所述的方法，其中每个磷杂环戊烷环的3-和/或4-位置未被取代或被取代。
20、根据权利要求18所述的方法，其中二(磷杂环戊烷)配体包括根据通式(2)所述的部分结构，或其反向对映体(opposite enantiomer)，R每次出现独立地选自于由取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、在键合到磷杂环戊烷环上的碳原子上枝化的烷基构成的组
21、根据权利要求20所述的方法，其中n＝1或2。
22、根据权利要求21所述的方法，其中n＝1。
23、根据权利要求22所述的方法，其中连接膦基团的二碳主链为取代的或为非取代的，并可以任选形成孤立的环或稠环的部分。
24、根据权利要求20所述的方法，其中R为异丙基。
25、根据权利要求20所述的方法，其中R为芳基或杂芳基(共同地，Ar)。
26、根据权利要求25所述的方法，其中配体选自通式(3)-(8)所示基团；在(5)中的X为O或为N-烷基；在(8)中的R为H或为烷基
27、根据权利要求25所述的方法，其中Ar为苯基或取代的苯基。
28、根据权利要求26所述的方法，其中Ar为苯基。
29、根据权利要求28所述的方法，其中配体为Ph-BPE，如通式(9)所示
30、根据权利要求28所述的方法，其中配体为根据通式(10)所述的二磷杂环戊烷
31、根据权利要求28所述的方法，其中配体为根据通式(11)所述的二磷杂环戊烷
32、根据权利要求28所述的方法，其中配体为根据通式(12)所述的二磷杂环戊烷
33、根据权利要求20所述的方法，其中反应为α-烯烃与合成气反应的不对称加氢甲酰基化反应，配合物为铑配合物。
34、根据权利要求36所述的方法，其中铑∶配体的比率为0.5-5。
35、根据权利要求36所述的方法，其中烯烃∶铑的比率为100-100,000。
36、根据权利要求36所述的方法，其中合成气比例(H2∶CO)为0.1-10。
37、根据权利要求36所述的方法，其中操作压力为1-1000psia。
38、根据权利要求36所述的方法，其中操作温度为20-140℃。
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