CN101426772A - 激酶的苯并三嗪抑制物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了具有分子式(I)的苯并三嗪化合物。本发明的苯并三嗪化合物能够抑制激酶，Src激酶家族的这样的成员，和各种其它特异性受体和非受体激酶。

Description

激酶的苯并三嗪抑制物

相关申请的交叉参考

【0001】本申请要求在35U.S.A.§119(e)下于2004年4月8日提交的美国系列号60/561,237和于2005年1月12日提交的美国系列号60/643,439专利申请的优先权权益，在此以其全部内容并入本文作为参考。

发明领域

【0002】本发明一般地涉及使用化合物治疗多种病症、疾病和病理状态，更具体地涉及使用苯并三嗪治疗病症。

背景

【0003】c-Src在很多癌的生长、进展和转移方面发挥着主要作用。c-Src可能是致癌的劳斯肉瘤反转录病毒的转化因子。随后，已证明c-Src激酶具有致癌潜力。基因敲除实验表明抑制Src家族的某些成员有可能具有潜在的治疗好处。

【0004】酪氨酸激酶(Tyrosine kinases(TKs))使肽和蛋白中的酪氨酸残基磷酸化。这些酶在包括细胞增殖和细胞分化的细胞信号调控过程中是关键的因素。蛋白质TKs包括受体TKs，其包括表皮生长家族成员(例如HER1和HER2)、血小板衍生生长因子(PDGF)和在血管发生过程中发挥作用的激酶(例如Tie-2和KDR)；以及细胞或非受体激酶，其包括Src家族的成员。

【0005】c-Src TK是普遍表达的Src家族的三个成员之一。c-Src在大多数细胞类型中，在缺乏适当的细胞外刺激时以低水平表达，并通过Tyr530处的调节酪氨酸域的磷酸化作用以保持无活性构象。通过Tyr530位点的去磷酸化和存在于该酶的激酶域的第二个酪氨酸，Tyr419的磷酸化，发生c-Src的活化。

【0006】Src激酶通过多条致癌途径，包括EGFR、HER2、PDGFR、FGFR和VEGFR来调节信号转导。因此，通过抑制Src的激酶活性来阻碍发信号可能是调节驱动细胞致癌性转化的异常途径的有效手段。

【0007】在若干人类肿瘤类型中，存在大量关于错误调节后Src激酶活性增加的证据，最著名的是结肠癌和乳腺癌。错误调节的Src TK活性同样与肿瘤细胞以及其它类型细胞的黏附和细胞骨架的改变相关，最终导致可以是移动型的扩散性表型。已表明c-Src TK活性是上皮向间充质转化过程中的一个重要组成成分，该转化发生于癌细胞扩散的早期。同样已知c-Src活性在局部黏附的转换过程中是必不可少的，是一种关键的细胞-运动性组分。在体内转移模型中，对c-Src的抑制作用显著减少了淋巴和肝脏的转移率。临床数据支持错误调节的Src活性与增加的肿瘤细胞扩散潜力之间的联系。在结肠肿瘤中，已表明增加的c-Src TK活性与肿瘤的进展相关，在转移组织中发现了该酶的最高活性。结肠肿瘤中增加的Src活性可能是对不良预后的一种指示。在乳腺癌和卵巢癌中，Src激酶活性的增强已有报道；在膀胱的移行细胞癌中，当表皮肿瘤变为向肌肉扩散时，c-Src活性出现峰值。

【0008】从生物化学角度讲，导致Src活化作用的细胞刺激会引起Src与细胞骨架之间相关性的增加。因此，Src介导了许多细胞内底物，诸如EGFR、FAK、PYK2、桩蛋白、Stat3和细胞周期蛋白D的磷酸化。这些相互作用的生物学效应影响了细胞的活动性、黏附、细胞周期进程和细胞凋亡，并且可能与上述效应有关的疾病有着某些联系。因此，Src在针对区域性低氧、有限养分以及自毁的内部细胞效应进行反应的过程中发挥作用。

【0009】增加的c-Src TK活性导致了E-钙黏着蛋白-介导的上皮细胞-细胞黏附的破坏，这种黏附可以通过对Src的抑制作用得以恢复。同样已经证明增加的VEGF活性，Src活性和涉及血管裂缝的细胞屏障功能之间有着密切联系。当在体内研究中施用外源VEGF时，对Src的抑制作用导致血管裂缝的减少。过分的血管通透性导致非常有害的效果的实例包括肺水肿、脑水肿和心脏水肿。

【0010】导致内皮屏障功能损失的级联事件复杂且未被充分理解。有数据支持在此过程中激酶发挥了某些作用。例如，已表明VEGF-介导的水肿涉及通过Src家族的激酶、蛋白激酶C、Akt激酶进行的细胞内信号传导。ρ因子-相关激酶已经与凝血酶-介导的血管渗漏相联系，且蛋白激酶C与TNF-诱导的渗漏相联系。激酶被确信介导了连接蛋白诸如β-联蛋白和血管内皮VE-钙黏着蛋白的磷酸化，导致黏着连接的溶解和钙黏着蛋白-联蛋白复合物从其细胞骨架锚定物上解离。调节胞间收缩的装置诸如肌球蛋白轻链激酶(MLCK)和肌球蛋白轻链(MLC)的蛋白也被活化，导致细胞收缩，并因此打开胞间连接。

【0011】抑制血管渗漏的一般方法可以是要么通过抑制激酶的信号传导或细胞间收缩装置，要么通过抑制其它的细胞过程来干扰任何潜在的机械论途径。然后，这可以达成针对水肿及其相关病理学的潜在治疗。例如，抑制水肿形成应当对处于各种状态诸如炎症、变应性疾病、癌症、脑中风、心肌梗塞、心肺功能不全、肾衰竭、和视网膜病的所有病人的结果都有利，这里只列举了几种疾病。而且，由于水肿是组织缺氧的一般结果，也可以推论抑制血管渗漏提供了潜在的治疗组织缺氧的方法。例如，由于病理条件(诸如血栓形成)或医疗介入(诸如心脏麻痹、器官移植和血管成形术)造成的血流中断可以使用血管渗漏抑制物，特别是在使用Src抑制物的情况下，而紧急地和预防性地得以治疗。

【0012】因此，c-Src的小分子抑制物可以有利于若干疾病状态的治疗。

发明概述

【0013】本发明提供了某些化合物诸如激酶抑制物的使用方法，这些化合物用于治疗各种疾病、病症和病理状况，例如癌症和血管病症，诸如心肌梗塞(myocardialinfarction(MI))、中风、或局部缺血。

【0014】除阻碍其它受体和非受体激酶的活性之外，本发明中描述的苯并三嗪化合物可以阻碍Src家族的有些或许多成员的酶活性。这些化合物可能有利于治疗发生影响细胞运动性、黏附和细胞周期进程的病症的疾病，以及另外，与低氧状态有关的疾病，骨质疏松症和由于或涉及血管通透性增加的疾病，炎症或呼吸窘迫，肿瘤的生长、扩散、血管生成、转移和凋亡。

【0015】根据本发明的实施方案，可以用于带来有益的治疗效果的激酶抑制物的一些实施例包括Src激酶的抑制物。

【0016】根据本发明的一个实施方案，提供了具有结构(I)的化合物，以及制药上可容许的盐、水合物、溶剂化物、晶形、N-氧化物及其个别非对映异构体：

【0017】其中A中的每一个可以是(CH)_0-1、N、NH、O、S、或稠合形成第二环的一个环的一部分，其中第二环可以是芳香族的、芳香杂环的、二环芳香族的、二环芳香杂环、或者仅第一环为芳香族的或芳香杂环的二环的；

【0018】B中的每一个可以是(CH)_0-1、N、NH、O、S、或稠合形成第二环的一个环的一部分，其中第二环可以是芳香族的、芳香杂环的、二环芳香族的、二环芳香杂环、或者仅第一环为芳香族的或芳香杂环的二环的，进一步的限定是如果每一个B是(CH)₀，那么R₃可以是除氢原子之外直接键合到相邻环位置7的任何下述取代基；

【0019】R₀可以是H或低级烷基；

【0020】L可以是键、或者取代或非取代烷基、烯基或炔基连接的部分；

【0021】R₁可以是C(R’)₃、OR’、N(R’)₂、NR’C(O)R’、NR’C(O)O(R’)、NR’C(O)N(R’)₂、SR’、C(O)(O)R’、C(O)、C(O)N(R’)₂、SO₃R’、OSO₂R’、SO₂R’、SOR’、S(O)N(R’)₂、OS(O)(O)N(R’)₂、S(O)(O)N(R’)₂、S(O)N(R’)₂、PO₄R’、OPO₂R’、PO₃R’、PO₂R’、或带有一个或多个杂环原子的3-6元杂环，且每一个杂原子都能够带有任何R’基团在它上面，其中R’可以是氢、低级烷基、烷基-羟基、硫羟-烷基(thiol-alkyl)、烷基-巯基(alkyl-thiol)、氨烷基、烷基氨基、支链烷基、支链烷基羟基、支链硫羟-烷基、支链烷基-巯基、支链氨烷基、支链烷基氨基、或闭合3-6元碳环或杂环，该3-6元杂环中的每一个杂原子都能够带有任何R’基团在它上面，并且其中每一个R’可以是独立的，如果有一个以上的R’存在时；

【0022】R₂是位于该环的位置5、6或8处的取代基，其中R₂可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、苯基、取代苯基、卤素、支链或非支链烷基氨基、支链或非支链氨烷基、支链或非支链烷基氧代(alkyloxo)、支链或非支链烷氧基、支链或非支链硫代烷基、支链或非支链烷基巯基、CF₃、亚磺酰氨基、取代亚磺酰氨基、磺酸盐、磺酸酯、磷酸盐、磷酸酯、膦酸盐、膦酸酯、carboxo、酰氨基、脲基、取代carboxo、取代酰氨基、取代脲基、或者直接或通过基团L连接在位置5、6或8的3-6元碳环或杂环，每一个杂原子都能够带有任何R₂基团，进一步的限定是在该环中可以有一个、两个或三个取代基R2存在，并且每一个取代基R₂可以是相同的或不同的；

【0023】R₃可以是氢、烷基、烷氧基、卤素、CF₃、氰基、取代烷基、或羟基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、C(R”)₃、OR”、N(R”)₂、NR”C(O)R”、NR”C(O)NR”、R”、C(O)(O)R”、OC(O)R”、C(O)N(R”)₂、C(O)、OC(O)N(R”)₂、SO₃R”、OSO₂R”、SO₂R”、SOR”、PO₄R”、OPO₂R”、PO₃R”、PO₂R”，其中R”可以是氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、低级烷基、支链低级烷基、烷基-羟基、支链烷基-羟基、氨烷基、支链氨烷基、烷基-氨基、支链烷基-氨基、硫羟-烷基、支链硫羟-烷基、烷基-巯基、支链硫羟-烷基，或者可以形成含有一个或多个杂环原子、支链烷基、支链烷基羟基的闭合3-6元杂环，其中每一个R”可以是独立的，如果有一个以上的R”存在时；

【0024】n是值为1到5之间的整数，且进一步的限定是如果n≥2，那么每一个R₃基团都独立于其它R₃基团，

【0025】进一步的限定是如果A是(CH)₀，则L是键。

【0026】在又一个实施方案中，提供的加工制品包括包装材料和包含在包装材料中的药物组合物，其中包装材料包括标签，该标签指明该药品组合物可以用于治疗与受危害的血管稳定相关的病症，且其中药物组合物包括至少一种结构(I)的化合物。

【0027】在另一种实施方案中，提供的加工制品包括包装材料和包含在包装材料中的药物组合物，其中包装材料包括标签，该标签指明该药品组合物可以用于治疗与血管通透性渗漏或受危害的血管稳定相关的病症，诸如心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭、缺血或再灌注损伤、癌症、关节炎或其它关节病、视网膜病或玻璃体视网膜病、黄斑变性、自身免疫疾病、血管渗漏综合征、炎症性疾病、水肿、移植物排斥反应、烧伤、或者急性或成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)，和其中药物组合物包括至少一种结构(I)的化合物。

【0028】在另一种实施方案中，提供了治疗与受危害的血管稳定相关的病症的方法，该方法包括给需要这样的治疗的对象施用治疗上有效数量的至少一种结构(I)的化合物或者在药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、晶形及其个别非对映异构体。

【0029】在又一种实施方案中，提供了治疗与受危害的血管稳定相关的病症的方法，该方法包括给需要这样的治疗的对象施用治疗上有效数量的至少一种结构(I)的化合物、或者在制药上可容许的盐、水合物、溶剂化物、晶形及其个别非对映异构体，并与抗炎症的化学治疗剂、免疫调节剂、治疗抗体或蛋白激酶抑制物相结合使用。

【0030】在其它的实施方案中，提供了治疗已患病症或有患病症危险的对象的方法，该病症选自心肌梗塞、血管渗漏综合征(VLS)、癌症、中风、ARDS、烧伤、关节炎、水肿、视网膜病或玻璃体视网膜病、缺血或再灌注相关组织损伤(injury)或损害(damage)、自身免疫疾病、移植物排斥反应、炎症性疾病，该方法包括给治疗对象施用治疗上有效数量的至少一种结构(I)的化合物，从而治疗该对象。

【0031】在另一种实施方案中，提供了制备药物组合物的方法，包括使至少一种结构(I)的化合物、或者在制药上可容许的盐、水合物、溶剂化物、晶形盐及其个别非对映异构体和制药上可容许的载体的组合相结合。

发明详述

A.术语和定义

【0032】以下术语和定义的应用，如本申请书中所使用的，一般与国际纯粹化学和应用化学联合会(IUPAC)所推荐的术语相一致。

【0033】术语“杂环的”当被用于表述芳香环时，指含有至少一个杂原子的芳香环。

【0034】术语“杂原子”指除碳原子之外的任何原子，例如N、O、或S。

【0035】术语“芳香族的”指环状共轭分子实体，由于非定域作用，其稳定性明显大于假设的定域结构，诸如凯库勒结构。

【0036】术语“杂环的”当未被用于描述芳香族环时，指环状(即含有环的)基团，而非芳香族基团，该环状基团是由3至大约14个碳原子和至少一个上文所述的杂原子构成。

【0037】术语“取代杂环的”指对于芳香族的和非芳香族的结构，杂环基团都进一步包含一个或多个上述取代基。

【0038】术语“烷基”指一价的直链或直链烃基，该烃基含有1至大约12个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基(n-pentyl)(也称为正戊基(n-amyl))、正己基，和类似的。

【0039】术语“取代烷基”指烷基基团进一步包含一个或多个取代基诸如羟基、烷氧基、巯基、环烷基、取代环烷基、杂环、取代杂环、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、芳氧基、取代芳氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、酰氨基、醛基、酰基、氧酰基(oxyacyl)、羧基、磺酰基(sulfonyl)、氨磺酰基、磺酰基(sulfuryl)，和类似的。

【0040】术语“低级烷基”指含有1至大约6个碳原子的烷基基团。

【0041】术语“烯基”指直链或支链烃基基团，含有至少一个碳-碳双键，并含有大约2至大约12个碳原子，且术语“取代烯基”指烯基基团进一步包含一个或多个上述取代基。

【0042】术语“炔基”指直链或支链烃基基团，含有至少一个碳-碳三键，并含有大约2至大约12个碳原子，且术语“取代炔基”指炔基基团进一步包含一个或多个上述取代基。

【0043】术语“芳基”指含有大约5至大约14个碳原子的芳香基团，术语“取代芳基”指芳香基团进一步包含一个或多个上述取代基。

【0044】术语“杂芳基”指芳香环，其中环结构是由3至大约14个碳原子和至少一个上述杂原子构成，术语“取代杂芳基”指杂芳基基团进一步包含一个或多个上述取代基。

【0045】术语“烷氧基”指-O-烷基部分，其中烷基如上所定义，术语“取代烷氧基”指烷氧基基团进一步包含一个或多个上述取代基。

【0046】术语“环烷基”指含有3至大约8个排布成环形的碳原子的烷基基团，术语“取代环烷基”指环烷基基团进一步包含一个或多个上述取代基。

【0047】术语“烷基芳基”指烷基取代的芳基基团，术语“取代烷基芳基”指烷基芳基基团进一步包含一个或多个上述取代基。

【0048】术语“芳基烷基”指芳基取代的烷基基团，术语“取代芳基烷基”指芳基烷基基团进一步包含一个或多个上述取代基。

【0049】术语“芳基烯基”指芳基取代的烯基基团，术语“取代芳基烯基”指芳基烯基基团进一步包含一个或多个上述取代基。

【0050】术语“芳基炔基”指芳基取代的炔基基团，术语“取代芳基炔基”指芳基炔基基团进一步包含一个或多个上述取代基。

【0051】术语“亚芳基”指含有5至大约14个碳原子的二价芳香基团，术语“取代亚芳基”指亚芳基基团进一步包含一个或多个上述取代基。

【0052】术语“激酶”指任何催化磷酸基团加入到蛋白质残基的酶；例如丝氨酸和苏氨酸激酶催化磷酸基团加入到丝氨酸和苏氨酸残基。

【0053】术语“Src激酶”、“Src激酶家族”和“Src家族”指属于哺乳动物Src激酶家族的相关同系物或类似物，包括例如c-Src、Fyn、Yes及Lyn激酶和造血-限制性激酶(the hematopoietic-restricted kinases)Hck、Fgr、Lck和Blk。

【0054】术语“Src激酶信号传导通路”和“Src级联”指Src信号传导级联的上游和下游组件。

【0055】术语“治疗上有效的数量”指化合物或药物化合物的数量，该化合物或药物化合物将引发组织、系统、动物或人的生物学或医学反应，这样的反应是研究者、兽医、内科医生、临床医生一直在探寻的，例如血管稳定的恢复或保持，或者危害或损害血管稳定的预防；肿瘤负荷的降低；发病率和/或死亡率的降低。

【0056】术语“制药上可容许的”指载体、稀释液或赋形剂必须与配方中其它成分相容并对其接受者无害的事实。

【0057】术语“化合物的施用”或“施用化合物”指给需要治疗的对象提供本发明的化合物或药物化合物的行为。

【0058】术语“抗体”指能够结合抗原表位决定簇的多克隆或单克隆抗体的完整分子，及其片段，诸如Fab和F(ab’)₂、Fv和SCA片段。

【0059】术语“血管稳定”指保持内环境稳定的血管活动，导致正常的生理活动。术语“血管稳定剂”指试图处理这些状态的试剂，在该状态下，血管稳定是通过防止血管稳定的损失或者恢复或保持血管稳定而被折中处理的。

B.本发明的实施方案

【0060】根据本发明的实施方案，提供具有结构(I)的化合物用于治疗各种疾病、病症和病理状态，以及制药上可容许的盐、水合物、溶剂化物、晶形、N-氧化物及具有结构(I)的化合物的个别非对映异构体：

【0061】其中A中的每一个可以是(CH)_0-1、N、NH、O、S、或稠合形成第二环的一个环的一部分，其中第二环可以是芳香族的、芳香杂环的、二环芳香族的、二环芳香杂环、或者仅第一环为芳香族的或芳香杂环的二环；

【0062】B中的每一个可以是(CH)_0-1、N、NH、O、S、或稠合形成第二环的一个环的一部分，其中第二环可以是芳香族的、芳香杂环的、二环芳香族的、二环芳香杂环、或者仅第一环为芳香族的或芳香杂环的二环，进一步的限定是如果每一个B是(CH)₀，那么R₃可以是除氢原子之外直接键合到相邻环位置7的任何下述取代基；

【0063】R₀可以是H或低级烷基；

【0064】L可以是键、或者取代或非取代烷基、烯基或炔基连接的部分；

【0065】R₁可以是C(R’)₃、OR’、N(R’)₂、NR’C(O)R’、NR’C(O)O(R’)、NR’C(O)N(R’)₂、SR’、C(O)(O)R’、C(O)、C(O)N(R’)₂、SO₃R’、OSO₂R’、SO₂R’、SOR’、S(O)N(R’)₂、OS(O)(O)N(R’)₂、S(O)(O)N(R’)₂、S(O)N(R’)₂、PO₄R’、OPO₂R’、PO₃R’、PO₂R’、或含有一个或多个杂环原子的3-6元杂环，且每一个杂原子都能够带有任何R’基团在它上面，其中R’可以是氢、低级烷基、烷基-羟基、硫羟-烷基、烷基-巯基、氨烷基、烷基氨基、支链烷基、支链烷基羟基、支链硫羟-烷基、支链烷基-巯基、支链氨烷基、支链烷基氨基、或者闭合3-6元碳环或杂环，该3-6元杂环中的每一个杂原子都能够带有任何R’基团在它上面，并且其中每一个R’可以是独立的以防有一个以上的R’存在；

【0066】R₂是位于该环的位置5、6或8处的取代基，其中R₂可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、苯基、取代苯基、卤素、支链或非支链烷基氨基、支链或非支链氨烷基、支链或非支链烷基氧代、支链或非支链烷氧基、支链或非支链硫代烷基、支链或非支链烷基巯基、CF₃、亚磺酰氨基、取代亚磺酰氨基、磺酸盐、磺酸酯、磷酸盐、磷酸酯、膦酸盐、膦酸酯、carboxo、酰氨基、脲基、取代carboxo、取代酰氨基、取代脲基、或者直接或通过基团L连接在位置5、6或8的3-6元碳环或杂环，每一个杂原子都能够带有任何R₂基团，进一步的限定是在该环中可以有一个、两个或三个取代基R₂存在，并且每一个取代基R₂可以是相同的或不同的；

【0067】R₃可以是氢原子、烷基、烷氧基、卤素、CF₃、氰基、取代烷基、或羟基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、C(R”)₃、OR”、N(R”)₂、NR”C(O)R”、NR”C(O)NR”、R”、C(O)(O)R”、OC(O)R”、C(O)N(R”)₂、C(O)、OC(O)N(R”)₂、SO₃R”、OSO₂R”、SO₂R”、SOR”、PO₄R”、OPO₂R”、PO₃R”、PO₂R”，其中R”可以是氢原子、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、低级烷基、支链低级烷基、烷基-羟基、支链烷基-羟基、氨烷基、支链氨烷基、烷基-氨基、支链烷基-氨基、硫羟-烷基、支链硫羟-烷基、烷基-巯基、支链硫羟-烷基，或者可以形成含有一个或多个杂环原子、支链烷基、支链烷基羟基的闭合3-6元杂环，其中每一个R”可以是独立的以防有一个以上的R”存在；

【0068】n是值为1到5之间的整数，且进一步的限定是如果n≥2，那么每一个R₃基团都独立于其它R₃基团，

【0069】进一步的限定是如果A是(CH)₀，则L是键。

【0070】一些通过分子式(I)描述的可以使用的代表性化合物包括以下化合物：

和

【0071】本发明的化合物和方法，当被单独施用或与其它制剂(例如下述化学治疗剂或蛋白治疗剂)配合施用时，在治疗各种与受危害的血管稳定相关的病症和其它病症方面是有用的，这些病症包括但不限于，例如：中风、心血管疾病、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、缺血性心脏病、冠心病、心源性休克、血管性休克、肺动脉高压、肺水肿(包括心源性肺水肿)、癌症、胸腔积液、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、和视网膜病变，包括糖尿病性视网膜病变和早产儿视网膜病变、炎症性疾病、再狭窄、水肿(包括与病理状态诸如癌症相关的水肿和由医疗介入诸如化学治疗而诱发的水肿)、哮喘、急性或成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、狼疮、血管渗漏、移植物(诸如器官移植物、急性移植物或者异种移植物或同种移植物(诸如被应用于烧伤治疗的))排斥反应；缺血或再灌注损伤，诸如器官移植过程中承受的缺血或再灌注损伤，移植的耐受诱导；血管成形术后的缺血或再灌注损伤；关节炎(诸如类风湿性关节炎、银屑病关节炎或骨关节炎)；多发性硬化；炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克隆病；狼疮(全身性狼疮crythematosis)；移植物抗宿主病；T细胞介导的过敏性疾病，包括接触性过敏、迟发型超敏反应，和麸质-敏感性肠病(乳糜泻)；I型糖尿病；银屑病；接触性皮炎(包括由毒葛引起的)；桥本甲状腺炎；舍格伦综合征；自身免疫性甲状腺功能亢进，诸如格雷夫斯病；艾迪生病(肾上腺自身免疫病)；自身免疫多腺病(也称为自身免疫性多腺综合征)；自身免疫性脱发；恶性贫血；白斑；自身免疫性垂体功能减退症；吉-巴综合征；其它自身免疫性疾病；癌症，包括那些激酶诸如Src-家族激酶被活化或过表达的，如结肠癌和胸腺瘤，或者激酶活性有利于肿瘤生长或存活的癌症；肾小球肾炎，血清病；uticaria；过敏性疾病诸如呼吸变态反应(哮喘、枯草热、变应性鼻炎)或皮肤变态反应；蕈样肉芽肿病；急性炎症性反应(诸如急性或成人型呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)；皮肌炎；斑秃；慢性光化性皮炎；湿疹；贝赫切特病；掌跖脓疱病；坏疽性脓皮病；塞泽里综合征；过敏性湿疹；全身性硬化(systemic schlerosis)；外周肢体缺血和缺血性肢体病(peripheral limb ischemia and ischemic limb disease)；骨病诸如骨质疏松症、骨软化、甲状旁腺功能亢进、佩吉特病、和肾性骨营养不良；血管渗漏综合征，包括由化学治疗或免疫调节剂诸如IL-2诱发血管渗漏综合征；脊髓和脑损伤和创伤；青光眼；视网膜病，包括黄斑变性；玻璃体视网膜病；胰腺炎；血管炎(vasculatides)，包括脉管炎、Kawasaki病、闭塞性血栓性脉管炎、韦格纳肉芽肿病、和贝赫切特病；硬皮病；先兆子痫；地中海贫血；卡波西肉瘤；希-林病；及类似的。

【0072】除Lck以外的Src-家族酪氨酸激酶，诸如Hck和Fgr，在Fcγ受体引发的嗜中性粒细胞的呼吸爆发以及单核细胞和巨噬细胞的Fcγ受体反应中是重要的。本发明的合成物和方法可以用于抑制Fcγ受体引发的嗜中性粒细胞的呼吸爆发反应，也可以用于抑制Fcγ依赖型TNFα的生成。对于发明方法中所应用的化合物，抑制Fcγ受体依赖型嗜中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞反应的能力将产生额外的抗炎症活性。这种活性将是非常有价值的，例如在治疗炎症疾病，诸如关节炎或炎症性肠炎时。本发明的合成物和方法也可以用于治疗自身免疫性肾小球肾炎和由于肾脏中免疫复合物的沉积而诱发的肾小球肾炎，该免疫复合物引发了Fcγ受体反应并可以导致肾脏损害。

【0073】此外，某些Src-家族酪氨酸激酶，诸如Lyn和Src，在Fcε受体诱导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱粒作用中可能是重要的，这种脱粒作用在哮喘、过敏性鼻炎和其它过敏性疾病中发挥着重要作用。Fcε受体由IgE-抗原复合物激活。本发明的方法中应用的化合物可以抑制Fcε诱导的脱粒反应。对于这些化合物，除它们对T细胞的作用外，其抑制Fcε受体依赖型肥大细胞和嗜碱性粒细胞反应的能力可以产生额外的抗炎症活性。

【0074】本发明也提供了加工制品，包括包装材料和包含在包装材料中的药物组合物，其中包装材料包括标签，该标签指明该药品组合物可以用于治疗病症，且其中药物组合物包括以本发明为依据的化合物。因此，在一方面，本发明提供了药物组合物，包括治疗剂和本发明的化合物，其中该组合物是以能够减少与适应症或与有血管渗漏副作用的治疗剂有关的血管渗漏的浓度提供的。例如本发明的化合物可以与IL-2、免疫毒素、抗体或化疗药物配合施用。在这些病例中，IL-2、免疫毒素、抗体或化疗药物的浓度可以由本领域的普通技术人员根据标准治疗制度或者例如由体内动物试验所确定的来确定。

【0075】本发明也提供了药物组合物，包括IL-2、免疫毒素、抗体或化疗药物和至少一种本发明的化合物，其用量能够有效抑制血管通透性、以及制药上可接受的载体或稀释液。本发明的组合物可以包含其它治疗剂，并可以，例如，通过使用常规的固体或液体载体或稀释液、以及适合于所需施用方式的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)，根据药物配制领域已知的技术来配制。

【0076】本发明的化合物可以以天然形式或盐的形式配制成治疗组合物。制药上可容许的非毒性盐包括碱加成盐(the base addition salts)(用自由羧基或其它阴离子基团来形成)，该盐可以来源于无机碱诸如，例如，钠、钾、铵、钙、铁的氢氧化物和有机碱诸如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因及类似物。这样的盐也可以用任何自由阳离子基团以酸加成盐(the acid addition salts)形式形成，并且一般用无机酸诸如，例如盐酸、硫酸、或磷酸，或者有机酸诸如乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、扁桃酸、和类似物。本发明的盐包括用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、和类似的酸使氨基基团质子化而形成的胺盐。本发明的盐也包括用适当的有机酸诸如对甲苯磺酸、乙酸、和类似的酸使氨基基团质子化而形成的胺盐。被考虑用于本发明实践的额外的赋形剂是本领域普通技术人员可得到的赋形剂，例如那些在the United StatesPharmacopeia Vol.XXII和National Formulary Vol.XVII，U.S.PharmcopeiaConvention，Inc.，Rockville，MD(1989)中能够找到的，其相关内容被并入本文作为对比文献。此外，本发明化合物的多晶形物包括在本发明中。

【0077】本发明的药物组合物可以通过任何适当的方法来施用，例如口服，诸如以片剂、胶囊、颗粒或粉末的形式；舌下含服；向颊部服用；肠道外服用，诸如皮下、静脉内、肌内、鞘内、或脑池内注射或者输注技术(例如灭菌的可注射水溶液或非水溶液或悬浮液)；经鼻部施用诸如通过吸入式喷雾；局部施用，诸如以乳剂或软膏形式；或者直肠施用诸如以栓剂形式；在含有非毒性的、制药上可容许的载体或稀释液的剂量单位制剂中。本化合物可以，例如以适合于立即释放和长期释放的形式来施用。通过施用合适的包括本化合物的药物组合物，特别是在长期释放的情况下，通过使用诸如皮下植入物或渗透泵装置，可以达到立即释放或长期释放的效果。本化合物也可以以脂质体方式施用。

【0078】除灵长类诸如人类以外，多种其它哺乳动物可以根据本发明的方法来治疗。例如，哺乳动物包括，但不限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或者其它牛类的、羊类的、马类的、狗类的、猫类的、啮齿动物类或鼠类的物种可以被治疗。然而，该方法也可以被应用于其它物种诸如鸟类(例如鸡)。

【0079】单独施用本实施方案的化合物或者与IL-2、免疫毒素、抗体或化疗药物配合施用的药物组合物可以方便地以剂量单位的形式提供并可以通过制药领域所熟知的任何方法来制备。所有方法包括将活性成分与由一种或多种补充成分组成的载体相配合加入的步骤。一般而言，药物组合物是通过一致地和密切地将活性成分与液体载体或者精细分割的固体载体或者两者一起配合加入，然后如果必要，将该产品制成所需制剂的外形。在药物组合物中包括活性目标化合物，其用量足以对疾病的进程或状态产生所需的效果。含活性成分的药物组合物可以是适合口服的形式，例如片剂、锭剂(troches)、糖锭(lozenges)、水的或油的悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或者糖浆或酏剂。

【0080】欲口服使用的组合物可以按照药物组合物制造工艺中已知的任何方法来制备，并且为了提供制药上一流的可口制剂，这样的组合物可以包括一种或多种试剂，选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂。片剂在与赋形剂的混合物中包含了活性成分，该赋形剂是非毒性的、制药上可容许的且适于制造片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒和崩解剂，例如玉米淀粉、或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或金合欢胶，和脱模剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包被或者用已知技术包被以延迟其在肠道中的崩解和吸收，并因此在较长时期内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料诸如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。片剂也可以被包被以形成渗透性治疗片剂用于可控制的释放。

【0081】用于口服使用的制剂也可以以硬的明胶胶囊的形式提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者以软的明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油介质混合，例如花生油、液体石蜡、或橄榄油。

【0082】水悬浮液在与适于制造水悬浮液的赋形剂的混合物中含有活性物质。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和金合欢胶；分散或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如heptadecaethyleneoxycetanol(十七烷乙烯氧基十六(烷)醇，或者环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。作为加溶剂同样有用的是例如聚乙二醇。水悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂，例如乙基、或正丙基、对羟基苯甲酸盐，一种或多种着色剂，一种或多种增香剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。

【0083】油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油中，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰油，或者在矿物油诸如液体石蜡。油悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬质石蜡或鲸蜡醇。可以加入脱硫剂诸如上面所阐明的，和增香剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂诸如抗坏血酸来防腐。

【0084】在与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物中，适合于通过加水来制备水悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了活性成分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂已通过上面所述进行了举例说明。其它赋形剂，例如脱硫剂、增香剂和着色剂也可以存在。

【0085】糖浆和酏剂可以用脱硫剂，例如丙三醇、丙二醇、山梨醇或蔗糖来配制。这样的制剂也可以含有润药、防腐增香并着色的试剂。

【0086】药物组合物可以是灭菌的可注射的水质或油质悬浮液的形式。此悬浮液可以通过已知的工艺使用那些合适的分散或湿润剂和上已述及的悬浮剂来配制。灭菌的可注射制剂也可以是灭菌的可注射溶液或悬浮液，该灭菌的可注射溶液或悬浮液是在肠外可容许的稀释液或溶剂或助溶剂或络合剂或分散剂或赋形剂或其组合之中，例如1，3-丁二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇或其它醇、聚乙烯吡咯烷酮、各种品牌的TWEEN表面活性剂、十二烷基磺酸钠、脱氧胆酸钠、二甲基乙酰胺、多乙氧基醚(polysorbates)、聚羟亚烃(poloxamers)、环糊精、脂类、和赋形剂诸如无机盐(例如氯化钠)、缓冲剂(例如柠檬酸钠、磷酸钠)、和糖类(例如蔗糖和葡萄糖)。可以使用的可容许载体和溶剂是水、葡萄糖溶液、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外按常规，灭菌的固定油也用作溶剂或悬浮介质。为此，任何温和的固定油都可以被使用，包括合成的单脂酰或二脂酰甘油酯。此外，脂肪酸诸如油酸可以用于制备可注射制剂。

【0087】根据被治疗的症状，这些药物组合物可以被配制并全身或局部施用。配制和施用技术可以在最新版的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”(MackPublishing Co，Easton Pa.)中查到。合适的给药途径可以，例如包括，口服和透粘膜给药；和肠外输送，包括肌内、舌下、髓内、鞘内、心室内、静脉内、腹膜内、或鼻内给药。对于注射，本发明的药物组合物可以在水溶液中，优选地在生理相容缓冲液，诸如Hanks’溶液、林格氏溶液、或生理缓冲盐溶液。对于组织或细胞给药，适合于所要渗透的独特障碍的渗透剂被用在该制剂中。这样的渗透剂一般是本领域已知的。用于肠外给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液被制成合适的油质注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，诸如芝麻油，或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水质注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇、或葡聚糖。任选地，悬浮液也可以含有合适的稳定剂或增加该化合物溶解性以使其能够配制高浓度溶液的试剂。

【0088】本发明的化合物也可以以直肠给药的栓剂形式来施用。这些组合物可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，并且将因此在直肠中熔化并释放出该药物。这样的物质是可可油和聚乙二醇。

【0089】对于局部使用，可以使用乳剂、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等，其含有本发明的化合物。(为此应用，局部应用将包括嗽口剂和含漱液)。

【0090】在一方面，本发明的组合物是与抗炎症剂、抗组胺药、化学治疗剂、免疫调节剂、治疗抗体或蛋白激酶抑制物，例如酪氨酸激酶抑制物联合施用于需要这样治疗的对象。然而并非想要限制，化学治疗剂包括抗代谢物，诸如甲氨蝶呤，DNA交联剂，诸如顺氯氨铂(cisplatin)/卡铂(carboplatin)；烷基化剂，诸如canbusil；拓扑异构酶I抑制物诸如放线菌素D；微管抑制物诸如紫杉酚(帕尼特西(paclitaxol))，及类似物。其它化学治疗剂包括，例如，长春花生物碱、丝裂霉素类抗生素、博来霉素类抗生素、叶酸拮抗药、秋水仙碱、脱羰秋水仙碱、表鬼臼毒吡喃葡糖苷、紫杉烷、蒽环类抗生素、阿霉素、柔红霉素、洋红霉素、表柔吡星、去甲氧基柔红霉素、米托蒽醌(mithoxanthrone)、4-二甲氧基-柔红霉素、11-脱氧柔红霉素、13-脱氧柔红霉素、盐酸阿霉素-14-苯甲酸酯、盐酸阿霉素-14-辛酸酯、盐酸阿霉素-14-萘乙酸酯、安吖啶(amsacrine)、卡莫司汀(carmustine)、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、依托泊甙(etoposide)、洛伐他汀(lovastatin)、左旋溶肉瘤素、topetecan、oxalaplatin、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、洛莫司汀(lomustine)、硫鸟嘌呤、天冬酰胺酶、长春花碱、长春地辛、他莫昔芬(tamoxifen)、或氮芥。然而并非想要限制，治疗性抗体包括针对HER2蛋白的抗体，诸如曲妥珠单抗(trastuzumab)；针对生长因子或生长因子受体的抗体，诸如贝伐单抗(bevacizumab)，其将血管内皮生长因子确定为靶标，和OSI-774，其将表皮生长因子确定为靶标；以整联蛋白受体为靶标的抗体，诸如Vitaxin(也称为MEDI-522)，及类似物。适用于本发明的组合物和方法的抗癌剂种类包括，但不限于：1)生物碱，包括微管抑制物(例如长春花新碱、长春花碱、和长春地辛等)、微管稳定剂(例如帕尼特西[紫杉酚]、多烯紫杉醇、泰索帝(Taxotere)等)、和染色质功能抑制物，包括拓扑异构酶抑制物，诸如表鬼臼毒(例如依托泊甙[VP-16]和鬼臼毒的半合成衍生物[VM-26]等)，和以拓扑异构酶I为靶标的试剂(例如喜树碱和Isirinotecan[CPT-11]等)；2)共价DNA-结合试剂[烷基化剂]，包括氮芥(例如氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安(Busulfan)[白消安(Myleran)]等)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀(Semustine)等)，和其它烷基化剂(例如达卡巴嗪(Dacarbazine))、羟甲基蜜胺、硫替派(Thiotepa)、和Mitocycin等)；3)非共价DNA-结合试剂[抗肿瘤抗生素]，包括核酸抑制物(例如放线菌素D(Dactinomycin)[actinomycin D]等)、蒽环类药(例如柔红霉素(Daunorubicin)[Daunomycin及Cerubidine]、阿霉素(Doxorubicin)[盐酸阿霉素(Adriamycin)]、去甲氧基柔红霉素(Idarubicin)[伊达霉素(Idamycin)]等)、蒽二酮(例如蒽环类药类似物，诸如[米托蒽醌]等)、博来霉素(硫酸博来霉素)等，和普卡霉素(光辉霉素(Mithramycin))等；4)抗代谢物，包括叶酸拮抗药(例如甲氨蝶呤(Methotrexate)、甲氨蝶呤(Folex)、氨甲喋呤钠(Mexate)等)、嘌呤抗代谢物(例如6-巯基嘌呤[6-MP，Purinethol]、6-硫鸟嘌呤[6-TG]、硫唑嘌呤(Azathioprine)、无环鸟苷、更昔洛韦(Ganciclovir)、氯脱氧腺苷(Chlorodeoxyadenosine)、2-氯脱氧腺苷(2-ChlorodeoxyAdenosine)[CdA]、和2’-脱氧助间型霉素(2’-Deoxycoformycin)[喷司他丁(Pentostatin)]等)、吡啶拮抗药(例如氟吡啶[例如5-氟尿吡啶(氟尿吡啶注射液(Adrucil))、5-氟脱氧尿苷(FdUrd)(Floxuridine)]等)、胞吡啶阿拉伯糖苷(例如阿糖胞苷[ara-C]和氟达拉滨(Fludarabine)等)；5)酶，包括L-天冬酰胺酶和羟脲等；6)激素，包括糖皮质激素，诸如抗雌激素(例如他莫昔芬等)、非类固醇抗雄激素(例如氟他胺(Flutamide)等)、和芳香酶抑制物(例如阿纳托唑(anastrozole)[瑞宁得(Arimidex)]等)；7)铂化合物(例如顺氯氨铂(cisplatin)/卡铂(carboplatin)等)；8)与抗癌药物、毒素和/或放射性核素等偶联的单克隆抗体；9)生物学反应调节物(例如干扰素[例如IFN-α等]和白介素[例如IL-2等]等)；10)过继性免疫治疗；11)造血生长因子；12)诱导肿瘤细胞分化的试剂(例如全反视黄酸等)；13)基因治疗技术；14)反义治疗技术；15)肿瘤疫苗；16)针对肿瘤转移(例如Batimistat等)的治疗；和17)血管生成抑制物。

【0091】本发明的药物组合物和方法可以进一步包括其它在本文中提到的治疗上的活性化合物，其通常被应用于治疗上述疾病症状。其它治疗剂的实例包括如下所述：环孢菌素(例如环孢菌素A)、CTLA4-Ig、抗体诸如ICAM-3、抗-IL-2-受体(抗-Tac)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86、阻碍CD40和gp39间相互作用的试剂，诸如CD40和/或gp39(即CD154)的特异性抗体、由CD40和gp39构建的融合蛋白(CD40Ig和CD8gp39)、NF-κB功能抑制物如核易位抑制物，诸如脱氧精胍菌素(deoxyspergualin)(DSG)、胆固醇生物合成抑制物，诸如HMG CoA还原酶抑制物(洛伐他汀和昔伐司丁(simvastatin))、非类固醇抗炎症药(NSAIDs)诸如布洛芬(ibuprofen)和环加氧酶抑制物诸如rofecoxib、类固醇诸如泼尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)、金化合物、抗增殖剂诸如甲氨蝶呤、FK506(他克罗姆(tacrolimus)，Prograf)、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、细胞毒性药物诸如硫唑嘌呤和环磷酰胺、TNF-α抑制物诸如替尼达普(tenidap)、抗-TNF抗体或可溶性TNF受体、和雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)或雷帕鸣(Rapamune))或其衍生物。

【0092】可与本发明化合物联合施用的其它试剂包括蛋白质治疗剂诸如细胞因子、免疫调节剂和抗体。如本文所用的，术语“细胞因子”包括趋化因子、白介素、淋巴因子、单核因子、集落刺激因子、和受体相关蛋白、及其功能性片段。如本文所用的，术语“功能性片段”指具有生物学功能或活性的多肽或肽，该生物学功能或活性是通过规定的功能性试验来鉴定的。

【0093】细胞因子包括内皮-单核细胞激活多肽II(EMAP-II)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12、和IL-13、干扰素、和类似物，以及与细胞或细胞机制的特定生物学、或形态学、或表型变化相关的细胞因子。

【0094】当其它治疗剂与本发明的化合物联合使用时，它们可以按the PhysicianDesk Reference(PDR)所注的或者另外按本领域普通技术人员所确定的用量来使用。

【0095】在治疗或预防涉及受危害的血管稳定的症状时，合适的剂量水平一般是每天患者每公斤体重在大约0.01至大约500mg之间，其可以按单剂量或多剂量施用。例如，剂量水平可以是每天大约0.01至大约250mg/kg；更精细地，每天大约0.5至大约100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天大约0.01至大约250mg/kg，每天大约0.05至大约100mg/kg，或者每天大约0.1至大约50mg/kg，或者每天大约1.0mg/kg。例如，在此范围内，剂量可以是每天大约0.05至大约0.5mg/kg，或者每天大约0.5至大约5mg/kg，或者每天大约5至大约50mg/kg。对于口服，该组合物可以根据症状调整剂量，以片剂的形式提供给将要接受治疗的患者，该片剂含有大约1.0至大约1,000mg的活性成分，例如大约1.0、大约5.0、大约10.0、大约15.0、大约20.0、大约25.0、大约50.0、大约75.0、大约100.0、大约150.0、大约200.0、大约250.0、大约300.0、大约400.0、大约500.0、大约600.0、大约750.0、大约800.0、大约900.0、大约1000.0mg的活性成分。该化合物可以按每天1至4次的制度来服用，如每天一次或者两次。在开始另一种服用制度之前可以有一段时间不服药。优选地，该组合物的施用与IL-2的施用时间表密切相关。例如，施用可以在IL-2的施用之前，同时与IL-2的施用一起进行或者紧跟在IL-2的施用之后。

【0096】然而，应当理解到：对于任何特定的患者，具体的剂量水平和剂量频率是可以改变的，并且将决定于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间的长短、年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、服用方式和时间、排泄速率、药物组合情况、特定症状的严重程度、以及接受治疗的接受者。

【0097】本发明的化合物可以被单独使用，或者与有效数量的治疗性抗体(或其治疗性片段)、化学治疗剂或免疫毒性剂联合使用，以治疗肿瘤。尽管在本申请书中阿霉素、多烯紫杉醇、或紫杉醇被作为化学治疗剂的说明性实例来描述，但是应当理解，本发明包括包含本发明化合物的组合治疗，该化合物包括但不限于血管稳定剂，诸如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸激酶抑制剂，例如Src-家族抑制物，以及任何化学治疗剂或治疗性抗体。

C.实施例

【0098】提供以下实施例是为了进一步说明本发明的优势和特征，而不是意欲限制本发明的范围。

1.一般方法学

【0099】除特殊说明外，所有实验均在无水条件下(即无水溶剂(dry solvents))、在氩气气氛中，使用烘干设备并采用处理空气敏感材料(air-sensibive materials)的标准技术来完成。碳酸氢钠(NaHCO₃)和氯化钠(盐溶液)的水溶液是饱和的。

【00100】在Merck Kieselgel 60F₂₅₄板上进行分析薄层色谱，并通过紫外线辐射和/或茴香醛、高锰酸钾或磷钼酸浸渍对其进行可视观察。

【0100】反相HPLC色谱在配备Waters SymmetryShield^TM RP 187μm(40×100mm)Prep-Pak柱的Gilson215液体处理器上进行。流动相包括标准乙腈(ACN)和DI水，每一种都添加了0.1％TFA。以40mL/min的流速和梯度条件下进行纯化，以便在30分钟的操作过程中在12-15分钟期间将感兴趣的峰洗脱下来。

【0101】NMR谱：在500MHz记录1H核磁共振谱。数据用如下来表示：化学位移、峰裂数(s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qn＝五重峰、dd＝双峰的二重峰、m＝多重峰、bs＝宽单峰)、偶合常数(J/Hz)和整合作用。偶合常数直接取自核磁共振谱并且未作校正。

【0102】低分辨率质谱：采用电喷雾(ES+)电离。标出质子化的母离子(M+H)或最高质量的片段。除非另作说明，分析梯度包括在5分钟内由水中10％ACN斜线上升至100％ACN。

2.一般合成步骤

【0103】不论Suzuki偶合被用在何处，都使用下列一般步骤。向在4：1的DME/EtOH中由硼酸、芳基溴、和的钯四(三苯膦)钯(0)(Pd(Ph₃)₄)组成的混合物中，加入2M的碳酸钠水溶液。将该混合物用氩气冲洗5分钟并，在氩气流下加上冷凝器。该反应被加热回流(大约(ca.)100℃)2-18小时。过滤该粗制混合物并用MeOH和DCM彻底洗涤固体滤饼。真空浓缩该滤液并用柱色谱纯化。

【0104】不论Buchwald偶合被用在何处，都使用下列一般步骤。用氩气将在二噁烷中的由胺、溴化物、Cs₂CO₃、Xantphos Pd₂(dba)₃组成的混合物清洗5分钟，随后在氩气流下附加上冷凝器。该反应被加热回流(大约110℃)4-18小时。过滤该粗制混合物并用MeOH和DCM彻底洗涤固体滤饼。真空浓缩该滤液并用柱色谱纯化。

【0105】在有必要去保护(depretection)芳基甲氧基的任何地方，都使用下列一般步骤。向DCM中的芳基甲氧基化合物溶液中加入BBr₃(DCM中1M的BBr₃或纯的BBr₃)。检查反应是否完成，如需要可加入额外的BBr₃。用NaHCO₃中止反应并碱化至大约(ca.)pH10-11。过滤该两阶段混合物，并用水洗涤该收集的固体。真空去除痕量溶剂。

【0106】一般而言，A、B、或C三种方法之一可以用于合成某些本发明的化合物。本领域的普通技术人员可以决定是否选择方法A、B、或C，这决定于各种因素，包括设法制备的特定化合物。

方法A：

【0107】合成方法A用反应设计方案(II)表示。大约1当量的化合物1与2当量的氨腈在小瓶中混合。将混合物加热到100℃直至其完全熔解。将混合物冷却至室温并加入浓HCl。然后在100℃再次加热该混合物大约40分钟并在冰水中冷却。将14摩尔NaOH小心加入上面的反应混合物，随后在100℃将该混合物加热大约2小时，并冷却至室温。

【0108】过滤分离反应设计方案(II)所示的化合物2，并用水、甲醇和二乙醚洗涤若干次。将大约1当量的化合物2溶解于N，N-二甲基乙酰胺，并加入含大约4当量硼酸的乙醇溶液和含大约0.15当量碳酸钾的水溶液。将大约0.1当量的三苯膦和大约0.0246当量的三(二亚苄基丙酮)二钯(tris(dibenzyllideneatone)dipalladium)(0)加入混合物。将该混合物回流过夜。将该粗制产物倒入饱和NaHCO₃溶液，并用CH₂Cl₂抽提该产物。

【0109】通过去除有机相中的溶剂分离出反应设计方案(II)所示的化合物3。将化合物3溶解于带有隔板的小瓶中的N，N-二甲基乙酰胺。将催化剂用量的碳负载10％的钯(10％palladium on carbon)加入混合物中。将充有氢的球形大烧瓶放置于小瓶顶部。室温下搅拌该混合物大约2小时。C盐(Celite)被用于去除钯和碳。真空条件下去除溶剂并分离出反应设计方案(II)所示的化合物4。将大约1当量的化合物4溶解于含大约1.2当量R₃Br、大约0.025当量Pd(dba)₃、大约0.07当量BINAP、和大约0.6当量KOt-Bu的无水甲苯溶液中。在氩气下将该混合物保持在大约100℃，24小时。然后通过高压液相色谱(HPLC)分离反应设计方案(II)所示的化合物5。

方法B：

【0110】合成方法B用反应设计方案(III)表示。如方法A所述，连续制备和分离化合物1、2、3、和4。将大约1当量的化合物4溶解于苯胺中，随后加入大约2当量的氨基磺酸。将该混合物加热至大约200℃过夜。通过HPLC分离化合物5。

方法C：

【0111】合成方法C用反应设计方案(IV)表示。如方法A所述，连续制备和分离化合物1、2、3、和4。将大约1当量的化合物4溶解于取代苯胺中，随后加入大约2当量的氨基磺酸。将该混合物加热至大约200℃过夜。通过HPLC分离出化合物5，并将其溶解于无水CH₂Cl₂中。使用干冰-丙酮浴将该混合物冷却至大约-78℃。在氮气气氛下，在大约-78℃下，逐滴将大约2当量BBr₃(在CH₂Cl₂中的1M溶液)加入到该混合物中。然后使该混合物能够升温至大约0℃并在大约0℃下搅拌过夜，随后在大约0℃下加入饱和NaHCO₃水溶液并在分液漏斗中分离该混合物。用CH₂Cl₂萃取水层两次，并用盐溶液洗涤合并的有机层，在Na₂SO₄上干燥。通过在真空下去除溶剂，分离出化合物6。将化合物6溶解于丙酮中，并在该混合物中加入大约6当量K₂CO₃和大约2当量R₃Cl。将该混合物加热回流并搅拌过夜，冷却后加入水。通过制备型HPLC(prep HPLC)分离化合物7。

实施例1 7-溴-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物的合成

【0112】将大约2.48g(11.4毫摩尔)4-溴-2-硝基-苯胺与大约1.51g(大约36毫摩尔)氨腈在一20ml小瓶中混合。将混合物加热到大约100℃直至其完全熔解。将混合物冷却至室温并加入大约6.5ml浓HCl。在100℃加热该混合物大约40分钟并在冰水中冷却。将大约6.5ml14M的NaOH小心加入上面的反应混合物中。在100℃将所产生的混合物加热大约2小时，然后冷却至室温并过滤。过滤后，用水、甲醇和二乙醚将沉淀物洗涤若干次以去除起始物质。得到大约0.739g具有分子式(V)的产物。收率：大约27％。ESI-MS：[M+H]+，241，243；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，7.89(dd，J₁＝9.0Hz，J₂＝2.1Hz，1H)，8.26(d，J＝2.1Hz，1H)

实施例2 7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物的合成

【0113】将大约1g(4.33毫摩尔)4-溴-2-甲基-6-硝基-苯胺与大约0.5g(12毫摩尔)氨腈和大约5g盐酸吡啶在一20ml小瓶中混合。将混合物加热回流过夜。该混合物冷却至室温并小心加入10％的NaOH。在100℃将所产生的混合物加热大约2小时，然后冷却至室温并过滤。过滤后，用水、丙酮和二乙醚将沉淀物洗涤若干次以去除反应起始阶段的物质。得到大约0.4g具有分子式(VI)的产物。收率：大约36％。ESI-MS：[M+H]⁺，255，257；¹HNMR(DMSO-d₆)：δ2.45(s，3H)，7.81(s，1H)，8.26(s，1H)。

实施例3 7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺的合成

【0114】将如实施例2中所述制备的大约4.26g7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物(VI)溶解在大约100ml乙酸中，并在该溶液中加入大约1g铁粉。将混合物回流大约10分钟。过滤去除铁粉。真空下去除滤液中的溶剂。加入水以便从产物中除盐。得到大约3.9g具有分子式(VII)的纯产物。

实施例4 1-(3-氯丙基)吡咯烷的合成

【0115】在大约0℃下，在含有大约186g(1.18mol)1-溴-3-氯丙烷的大约200ml乙醚溶液中加入2当量吡咯烷。加入后，使该混合物升至室温并搅拌过夜。去除产生的白色固体残渣并向该澄清溶液中加入冰冷的10％盐酸。弃去该乙醚层并用冰冷的20％NaOH碱化该酸层，用乙醚萃取并在Na₂SO₄上干燥。除去乙醚并在真空下(95℃/30mmHg)蒸馏该残留物。得到大约91g具有分子式(VIII)的浅黄色液体形式的产物。收率为大约53％。

实施例5 [7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙 氧基)-苯基]-胺的合成

【0116】将大约1g(3.78mol)7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺和大约2.04g(7.56mol)1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷溶解在大约500ml甲苯中。在该溶液中加入大约174mg(0.19mmol)Pd(dba)₃、大约340mg(0.54mmol)BINAP和大约500mg(4.46mmol)KO^t-Bu。在氩气下将该混合物保持在大约100℃约24小时。通过制备型高压液相色谱(HPLC)纯化该粗制产物。分离出大约90mg[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺(具有分子式(IX)的产物)。收率：大约5.2％。ESI-MS：[M+H]⁺，454.6；¹HNMR(DMSO-d₆)：δ1.90-2.05(m，10H)，2.64(s，3H)，3.15(m，2H)，3.59-3.64(m，4H)，4.31(t，J＝5.2Hz，2H)，7.09(d，J＝9.2Hz，2H)，7.18(d，J＝7.4Hz，2H)，7.23(m，1H)，7.60(s，1H)，7.91(s，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，2H)。

实施例6 1-{4-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯基}-环丙 烷腈的合成

【0117】将大约50mg(0.2mmol)7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺和大约84mg(0.38mmol)1-(4-溴-苯基)-环丙烷腈溶解在大约10ml甲苯中。在该溶液中加入大约8mg(0.009mmol)Pd(dba)₃、大约17mg(0.027mmol)BINAP和大约50mg(0.226mmol)KO^t-Bu。在氩气下将该混合物保持在大约100℃约24小时。通过制备型高压液相色谱(HPLC)纯化该粗制产物。分离出大约5mg1-{4-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯基}-环丙烷腈(具有分子式(X)的产物)。ESI-MS：[M+H]⁺，406.5；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.49(q，2H，J＝5.3Hz)，1.71(q，2H，J＝5.3Hz)，2.05(s，6H)，2.67(s，3H)，7.18(d，J＝7.4Hz，2H)，7.23(m，1H)，7.38(d，J＝6.85Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.91(s，1H)，8.06(d，J＝6.85Hz，2H)。

实施例7 [7-(2，6-二甲基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)- 苯基]-胺的合成

【0118】将大约100mg(0.42mmol)7-溴-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺-1-氧化物溶解于20ml小瓶内的大约6ml N，N-二甲基乙酰胺中，向该溶液中加入大约240mg(1.6mmol)溶解于大约1ml乙醇的2，6-二甲基苯基硼酸和大约64mg(0.6mmol)溶解于大约1ml水的碳酸钾。在该混合物中加入大约9mg(0.034mmol)三苯膦和大约9mg(9.83mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(tris(dibenzyllideneatone)dipalladium)(0)。将该混合物回流过夜。将粗制产物倒入大约50ml饱和NaHCO₃水溶液中，并用CH₂Cl₂萃取产物。真空下除去有机相中的溶剂。将残留物溶解于带隔板的20ml小瓶内的大约2ml N，N-二甲基乙酰胺和大约1ml乙醇的混合物中。将催化剂用量的碳负载10％的钯(10％ palladium on carbon)加入混合物中。将充有氢的球形大烧瓶放置于小瓶顶部。室温下搅拌该混合物大约2小时。C盐(Celite)被用于去除钯和碳。将粗制产物和大约200mg(0.74mmol)1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷溶解在大约10ml甲苯中。在该溶液中加入大约17mg(0.018mmol)Pd(dba)₃、大约34mg(0.054mmol)BINAP和大约50mg(0.226mmol)KO^t-Bu。在氩气下将该混合物保持在大约100℃约24小时。通过制备型高压液相色谱(HPLC)纯化该粗制产物。分离出大约2mg[7-(2，6-二甲基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺(具有分子式(XI)的产物)。收率：大约1.6％；ESI-MS：[M+H]⁺，440.6；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.90-2.05(m，10H)，3.15(m，2H)，3.59-3.64(m，4H)，4.31(t，J＝5.15Hz，2H)，7.09(d，J＝9.06Hz，2H)，7.18(d，J＝7.4Hz，2H)，7.23(m，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝9.06Hz，2H)，8.08(s，1H)。

实施例8 通过方法A合成[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-喹啉 -8-基-胺

【0119】将大约100mg(0.4mmol)7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺和大约158mg(0.8mmol)8-溴-喹啉溶解在大约10ml甲苯中。在该溶液中加入大约17mg(0.018mmol)Pd(dba)₃、大约17mg(0.027mmol)BINAP和大约50mg(0.226mmol)KO^t-Bu。在氩气下将该混合物保持在大约100℃约24小时。通过制备型高压液相色谱(HPLC)纯化该粗制产物。分离出大约50mg[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-喹啉-8-基-胺(具有分子式(XII)的产物)。收率：大约33.8％。ESI-MS：[M+H]⁺，392；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.07(s，6H)，2.79(s，3H)，7.19(d，J＝7.4Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.71-7.79(m，4H)，8.04(s，1H)，8.50(d，J＝8.3Hz，1H)，9.05(m，2H)。

实施例9 通过方法A合成[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-吡啶 -2-基-胺

【0120】具有分子式(XIII)的标题中的产物是使用上述方法A合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，342；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ2.05(s，6H)，2.71(s，3H)，7.18-7.26(m，4H)，7.71(s，1H)，8.00(m，2H)，8.44(m，2H)，11.42(s，1H，NH)。

实施例10 通过方法A合成[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-喹 啉-8-基-胺

【0121】具有分子式(XIV)的标题中的产物是使用上述方法A合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，392；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ2.07(s，6H)，2.77(s，3H)，7.18(d，J＝7.4Hz，2H)，7.23(m，1H)，7.62(m，2H)，7.70(s，1H)，7.94(dd，J₁＝8.14Hz，J₂＝1.48Hz，1H)，8.01(m，2H)，9.16(s，1H)，9.30(s，1H)，11.44(s，1H，NH)。

实施例11 通过方法B合成[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-间- 甲苯基-胺

【0122】具有分子式(XV)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，355；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.10(s，6H)，2.44(s，3H)，2.74(s，3H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，2H)，7.22(m，1H)，7.33(m，1H)，7.49(s，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.99(s，1H)。

实施例12 通过方法B合成[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-对- 甲苯基-胺

【0123】具有分子式(XVI)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，355；¹HNMR(CDCl₃)：δ2.09(s，6H)，2.38(s，3H)，2.72(s，3H)，7.16(d，J＝7.6Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.47(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(s，1H)。

实施例13 通过方法B合成(2，3-二甲基-苯基)-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并 [1，2，4]三嗪-3-基]-胺

【0124】具有分子式(XVII)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，369；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.09(s，6H)，2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，2.72(s，3H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，2H)，7.20-7.24(m，2H)，7.45(s，1H)，7.95(s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)。

实施例14 通过方法B合成(2，4-二甲基-苯基)-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并 [1，2，4]三嗪-3-基]-胺

【0125】具有分子式(XVIII)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，369；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.09(s，6H)，2.36(s，3H)，2.44(s，3H)，2.66(s，3H)，7.11-7.20(m，5H)，7.45(s，1H)，7.95(s，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)。

实施例15 通过方法B合成(2，5-二甲基-苯基)-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并 [1，2，4]三嗪-3-基]-胺

【0126】具有分子式(XIX)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，369；¹HNMR(CDCl₃)：δ2.09(s，6H)，2.42(s，3H)，2.43(s，3H)，2.69(s，3H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.47(s，1H)，7.95(s，1H)，8.40(s，1H)。

实施例16 通过方法B合成(3，4-二甲基-苯基)-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并 [1，2，4]三嗪-3-基]-胺

【0127】具有分子式(XX)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，369；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.09(s，6H)，2.29(s，3H)，2.34(s，3H)，2.72(s，3H)，7.17-7.23(m，4H)，7.47(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.95(s，1H)。

实施例17 通过方法B合成(3-氯-4-氟-苯基)-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并 [1，2，4]三嗪-3-基]-胺

【0128】具有分子式(XXI)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，393；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.09(s，6H)，2.74(s，3H)，7.17(d，J＝7.6Hz，2H)，7.24(m，1H)，7.54(s，1H)，7.65(m，1H)，8.06(s，1H)，8.30(s，1H)，8.32(dd，J₁＝6.8Hz，J₂＝3.2Hz，1H)。

实施例18 通过方法B合成[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]- 苯基-胺

【0129】具有分子式(XXII)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，347；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.75(s，3H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.39(m，2H)，7.44-7.48(m，3H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，2H)，8.24(s，1H)。

实施例19 通过方法B合成(4-甲氧基-苯基)-[7-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并 [1，2，4]三嗪-3-基]-胺

【0130】具有分子式(XXIII)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，373；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.70(s，3H)，3.83(s，3H)，3.87(s，3H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.09(m，1H)，7.38(m，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(s，1H)，8.29(s，1H)。

实施例20 通过方法B合成(4-丁基-苯基)-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并 [1，2，4]三嗪-3-基]-胺

【0131】具有分子式(XXIV)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，397.3；¹H NMR(CDCl₃)：δ0.95(t，J＝7.6Hz，3H)，1.32(m，2H)，1.64(m，2H)，2.10(s，6H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(s，3H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝7.6Hz，2H)，7.22(m，1H)，7.47(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(s，1H)。

实施例21 通过方法B合成[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3- 基]-(2-甲氧基-苯基)-胺

【0132】具有分子式(XXV)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，371.2；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.10(s，6H)，2.75(s，3H)，4.01(s，3H)，6.98(dd，J₁＝7.6Hz，J₂＝2Hz，1H)，7.10(m，2H)，7.16(d，J＝7.6Hz，2H)，7.22(m，1H)，7.49(s，1H)，7.97(s，1H)，8.84(dd，J₁＝7.6Hz，J₂＝2.4Hz，1H)。

实施例22 通过方法B合成[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-(3- 甲氧基-苯基)-胺

【0133】具有分子式(XXVI)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，371.2；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.10(s，6H)，2.75(s，3H)，3.92(s，3H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，2H)，7.22(m，1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.49(s，1H)，7.88(s，1H)，7.98(s，1H)。

实施例23 通过方法B合成[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-(4- 甲氧基-苯基)-胺(产品TG100-412-1)

【0134】具有分子式(XXVII)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，371.2；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.10(s，6H)，2.70(s，3H)，3.86(s，3H)，7.0(d，J＝9.2Hz，2H)，7.16(d，J＝7.6Hz，2H)，7.22(m，1H)，7.46(s，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz，2H)，7.94(s，1H)。

实施例24 通过方法B合成[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-(3- 乙氧基-苯基)-胺

【0135】具有分子式(XXVIII)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，385.3；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，2.10(s，6H)，2.70(s，3H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，6.98(d，J＝9.2Hz，2H)，7.16(d，J＝7.2Hz，2H)，7.22(m，1H)，7.46(s，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz，2H)，7.94(s，1H)。

实施例25 通过方法B合成(3-氯-苯基)-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4] 三嗪-3-基]-胺

【0136】具有分子式(XXIX)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，375.3；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.10(s，6H)，2.76(s，3H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，2H)，7.22(m，1H)，7.37(m，1H)，7.49(s，1H)，7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，8.0(s，1H)，8.25(s，1H)。

实施例26 通过方法B合成(3，4-二氯-苯基)-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并 [1，2，4]三嗪-3-基]-胺

【0137】具有分子式(XXX)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，409.3；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.09(s，6H)，2.75(s，3H)，7.17(d，J＝7.6Hz，2H)，7.24(m，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.38(s，1H)。

实施例27 通过方法B合成[7-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]- 间-甲苯基-胺

【0138】具有分子式(XXXI)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，387.4；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.43(s，3H)，2.76(s，3H)，3.89(s，6H)，6.53(s，1H)，6.85(s，2H)，6.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.72(m，2H)，7.94(s，1H)，8.36(s，1H)。

实施例28 通过方法B合成[7-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]- 对-甲苯基-胺

【0139】具有分子式(XXXII)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，387.4；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.38(s，3H)，2.74(s，3H)，3.89(s，6H)，6.53(s，1H)，6.85(s，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.35(s，1H)。

实施例29 通过方法B合成[7-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3- 基]-(2，4-二甲基-苯基)-胺

【0140】具有分子式(XXXIII)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，401.4；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.36(s，3H)，2.43(s，3H)，2.69(s，3H)，3.89(s，6H)，6.53(s，1H)，6.85(s，2H)，7.11(s，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.35(s，1H)。

实施例30 通过方法B合成[7-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3- 基]-(2，5-二甲基-苯基)-胺

【0141】具有分子式(XXXIV)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，401.4；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.43(s，6H)，2.72(s，3H)，3.89(s，6H)，6.53(s，1H)，6.86(s，2H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.36(s，1H)，8.40(s，1H)。

实施例31 通过方法B合成[7-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3- 基]-(3，4-二甲基-苯基)-胺

【0142】具有分子式(XXXV)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，401.4；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.29(s，3H)，2.34(s，3H)，2.75(s，3H)，3.89(s，6H)，6.53(s，1H)，6.86(s，2H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.92(s，1H)，8.36(s，1H)。

实施例32 通过方法B合成(4-丁基-苯基)-[7-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并 [1，2，4]三嗪-3-基]-胺

【0143】具有分子式(XXXVI)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，429.4；¹H NMR(CDCl₃)：δ0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，1.40(m，2H)，1.64(m，2H)，2.64(t，J＝8Hz，2H)，2.75(s，3H)，3.89(s，6H)，6.53(s，1H)，6.86(s，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.35(s，1H)。

实施例33 通过方法B合成[7-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3- 基]-(4-乙氧基-苯基)-胺

【0144】具有分子式(XXXVII)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，417.3；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.44(t，J＝6.8Hz，3H)，2.73(s，3H)，3.89(s，6H)，4.07(q，J＝6.8Hz，2H)，6.53(s，1H)，6.86(s，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.34(s，1H)。

实施例34 通过方法B合成[7-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]- 吡啶-4-基-胺

【0145】具有分子式(XXXVIII)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，374.4；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.82(s，3H)，3.89(s，6H)，6.53(s，1H)，6.87(s，2H)，7.87(d，J＝5.2Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.43(s，1H)，8.60(d，J＝5.2Hz，2H)。

实施例35 通过方法B合成[7-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3- 基]-(2，3-二甲基-苯基)-胺

【0146】具有分子式(XXXIX)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，401.4；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.36(s，3H)，2.39(s，3H)，2.68(s，3H)，3.89(s，6H)，6.53(s，1H)，6.86(s，2H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.90(s，1H)，8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，8.35(s，1H)。

实施例36 通过方法B合成[7-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3- 基]-(2-甲氧基-苯基)-胺

【0147】具有分子式(XL)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，403.4；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.77(s，3H)，3.89(s，6H)，3.99(s，3H)，6.53(s，1H)，6.86(s，2H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(m，2H)，7.93(s，1H)，8.36(s，1H)，8.80(d，J＝7.6Hz，1H)。

实施例37 通过方法B合成[7-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3- 基]-(4-甲氧基-苯基)-胺

【0148】具有分子式(XLI)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，403.4；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.73(s，3H)，3.86(s，3H)，3.89(s，6H)，6.53(s，1H)，6.86(s，2H)，7.00(d，J＝9.2Hz，2H)，7.82(d，J＝9.2Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.35(s，1H)。

实施例38 通过方法A合成[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-吡 啶-4-基-胺

【0149】具有分子式(XLII)的标题中的产物是使用上述方法A合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，442.4；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.04(s，6H)，2.75(s，3H)，7.18(d，2H)，7.25(m，1H)，7.84(s，1H)，8.15(s，1H)，8.40(d，2H)，8.75(d，2H)。

实施例39 通过方法B合成[7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-(3-甲 氧基-苯基)-胺

【0150】具有分子式(XLIII)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，411.3；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.68(s，3H)，3.83(s，3H)，6.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30(t，J＝8.2Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.96(s，1H)，8.12(s，1H)。

实施例40 通过方法B合成[7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-(4-甲 氧基-苯基)-胺

【0151】具有分子式(XLIV)的标题中的产物是使用上述方法B合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，411.3；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.72(s，3H)，3.86(s，3H)，7.0(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(m，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，8.09(s，1H)。

实施例41 通过方法A合成[7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-吡啶 -4-基-胺

【0152】具有分子式(XLV)的标题中的产物是使用上述方法A合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，382.4；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.77(s，3H)，7.5(t，1H)，7.70(d，2H)，7.90(s，1H)，8.30(s，1H)，8.40(d，2H)，8.70(d，2H)。

实施例42 通过方法A合成[7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-吡啶 -3-基-胺

【0153】具有分子式(XLVI)的标题中的产物是使用上述方法A合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，382.4；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.68(s，3H)，7.5(t，1H)，7.70(m，3H)，7.80(s，1H)，8.20(s，1H)，8.40(m，1H)，8.60(d，1H)，9.35(s，1H)。

实施例43 通过方法C合成[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-[7-(2，6-二甲基-苯 基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-胺

【0154】具有分子式(XLVIII)的标题中的产物是使用上述方法C合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，456.3；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.25(t，J＝7.2Hz，6H)，2.05(s，6H)，2.63(s，3H)，3.23(m，4H)，3.59(t，J＝5.0Hz，2H)，4.44(t，J＝5.0Hz，2H)，7.10(d，J＝9.2Hz，2H)，7.16(d，J＝7.4Hz，2H)，7.21(m，1H)，7.60(s，1H)，7.91(s，1H)，8.0(d，J＝9.2Hz，2H)。

实施例44 通过方法C合成[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3- 基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺

【0155】具有分子式(XLIX)的标题中的产物是使用上述方法C合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，470.3；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.06(s，6H)，2.64(s，3H)，3.20(br，2H)，3.52-3.58(b，4H)，3.75(b，t，2H)，3.99(b，2H)，4.38(b，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝7.6Hz，2H)，7.21(m，1H)，7.58(s，1H)，7.89(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)。

实施例45 通过方法C合成[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3- 基]-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-胺

【0156】具有分子式(L)的标题中的产物是使用上述方法C合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，468.3；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.09-2.21(m，10H)，2.32(m，2H)，2.70(s，3H)，2.84(m，2H)，3.33(b，2H)，3.91(m，2H)，4.10(t，J＝5.6Hz，2H)，6.95(d，J＝9.2Hz，2H)，7. 16(d，J＝7.6Hz，2H)，7.21(m，1H)，7.48(s，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.04(s，1H，NH)。

实施例46 通过方法C合成[7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2- 吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺

【0157】具有分子式(LI)的标题中的产物是使用上述方法C合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，494.3；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.90(m，2H)，2.04(m，2H)，2.63(s，3H)，3.15(m，2H)，3.60(m，4H)，3.98(m，b，2H)，4.32(t，J＝4.8Hz，2H)，7.10(d，J＝9.2Hz，2H)，7.51(t，J＝8.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，2H)，8.08(s，1H)。

实施例47 通过方法C合成[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3- 基]-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-胺

【0158】具有分子式(LII)的标题中的产物是使用上述方法C合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，483.3；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.10(s，6H)，2.69(s，3H)，3.10-3.50(b，10H)，4.29(b，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝7.6Hz，2H)，7.21(m，1H)，7.47(s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.05(s，1H，NH)。

实施例48 通过方法C合成[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3- 基]-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺

【0159】具有分子式(LIII)的标题中的产物是使用上述方法C合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，454.3；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.85-2.06(br，m，10H)，2.68(s，3H)，3.15(br，2H)，3.60(br，4H)，4.37(br，2H)，6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝7.4Hz，2H)，7.22(m，1H)，7.34(m，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.95(s，1H)，7.98(s，1H)。

实施例49 通过方法C合成[3-(2二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-[7-(2，6-二甲基-苯 基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-胺

【0160】具有分子式(LIV)的标题中的产物是使用上述方法C合成的。ESI-MS：[M+H]⁺，456.3；¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.27(t，J＝7.2Hz，6H)，2.05(s，6H)，2.68(s，3H)，3.25(br，4H)，3.58(br，2H)，4.38(br，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.3Hz，2H)，7.24(m，1H)，7.33(m，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.96(s，1H)，8.02(s，1H)。

实施例50 7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基- 苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺的合成

【0161】将7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(33.47mmol，1.0当量)、1-氯-4-甲氧基-2-硼酸(50.21mmol，1.5当量)、Pd(PPH₃)₄(3.347mmol，0.1当量)、和Na₂CO₃(133.9mmol，4.0当量)溶解于6:1:1的DME/EtOH/水中，并在氩气层下在100℃回流4小时。将该反应冷却至室温，用100mL DCM稀释并过滤。将回收的沉淀物悬浮在水中、过滤并用乙醚漂洗。沉淀物提供产品：7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺，一种绿色固体(8.37g，84％收率)。R_f＝0.85(9：1DCM/MeOH)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ3.35(s，6H)，7.01(dd，J＝8.8Hz，J＝3.0Hz，1H)，7.09(d，J＝3.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(bm，2H)。MS(ES+)m/z＝303。LC保留时间3.03分钟。

实施例51 3-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0162】将3-溴苯磺酰氯(4.56mmol，1.0当量)和N，N-二甲基乙二胺(9.11mmol，2.0当量)溶解于20mL无水DCM中，并在氩气下放置。通过注射器将Et₃N(22.8mmol，5.0当量)加入该溶液混合物中，并在室温下搅拌18小时。在混合物中加入EtOAc，并用饱和NaHCO₃和盐水洗涤该有机物，干燥(Na₂SO₄)，减压条件下浓缩以提供3-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺，一种浅黄色油(1.20g，86％收率)。该物质原样用于下一步反应。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ2.17(s，6H)，2.40(t，J＝6.8Hz，2H)，3.35(q，J＝6.7Hz，2H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.53(t，J＝2.3Hz，1H)。MS(ES+)m/z＝227(m-Br)。LC保留时间1.54分钟。

实施例52 3-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺]-N-(2-二甲基 氨基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0163】将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.333mmol，1.0当量)、3-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺(0.499mmol，1.5当量)、Cs₂CO₃(0.999mmol，3.0当量)、Pd₂(dba)₃(0.0333mmol，0.1当量)和Xantphos(0.0666mmol，0.2当量)溶解于7mL二噁烷中。将反应置于氩气下并在100℃回流18小时。过滤该有机物以除去过量无机物，将其溶解于EtOAc，用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压条件下浓缩以提供3-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺，使用EtOAc/己烷(1:5v/v)将其沉淀以提供深橘黄色固体(168.4mg，96％收率)。R_f＝0.50MS(ES+)m/z＝527。

实施例53 3-[7-(2-氯-5-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺]-N-(2-二甲基氨 基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0164】将3-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺(0.32mmol，1.0当量)溶解于10mL无水DCM中并在氩气下放置。通过注射器加入4mL BBr₃(0.1M)并且将该反应在室温下搅拌2小时。用饱和NaHCO₃调至pH＝7，中止BBr₃。过滤并用水和Et₂O洗涤该混合物以提供3-[7-(2-氯-5-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺，一种橘黄色固体(132.2mg，81％回收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.71(s，2H)，3.01(bs，2H)，6.87(dd，J＝8.8Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.94(d，J＝3.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(t，J＝8.1Hz，2H)，7.90(s，1H)，8.06(d，J＝6.7Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.89(s，1H)，9.93(s，1H)，11.34(s，1H)。MS(ES+)m/z≈513。LC保留时间2.24分钟。

实施例54 4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺]-N-甲基 -N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0165】将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.33mmol，1.0当量)、4-溴-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.5mmol，1.5当量)、Cs₂CO₃(0.99mmol，3.0当量)、Pd₂(dba)₃(0.033mmol，0.10当量)和Xantphos(0.066mmol，0.2当量)溶解于10mL二噁烷中并将其在氩气下在100℃回流18小时。反应冷却至室温并过滤。将过滤物溶解于EtOAc并用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)该有机相。在减压条件下浓缩该有机物以提供残留物，通过在30分钟内使用10-50-75梯度的反相HPLC将其纯化，并在减压条件下再次浓缩以提供4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺]-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺，一种棕褐色残留物(168mg，90％收率)。R_f＝0.50(9：1DCM/MeOH)MS(ES+)m/z＝567。LC保留时间2.82分钟。

实施例55 4-[7-(2-氯-5-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺]-N-甲基-N-(2- 吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0166】将4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺]-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.297mmol，1.0当量)溶解于10mL无水DCM中并在氩气下放置。通过注射器加入4mL BBr₃(0.1M)并且将该反应在室温下搅拌2小时。用饱和NaHCO₃调至pH＝7中止BBr₃。过滤并用水和Et₂O洗涤该混合物以提供4-[7-(2-氯-5-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺]-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺，一种深绿色固体(120.5mg，74％收率)。R_f＝0.61 ¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.90(m，2H)，2.01(m，2H)，2.72(s，6H)，3.06(m，2H)，3.30(t，J＝5.6Hz，2H)，3.38(t，J＝6.0Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.8Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.96(d，J＝2.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.9Hz，2H)，7.92(d，J＝0.9Hz，1H)，8.21(d，J＝1.7Hz，1H)，8.30(d，J＝9.0Hz，H)，11.50(s，1H)。MS(ES+)m/z＝553。LC保留时间2.41分钟。就C₂₇H₃₀Cl₂N₆O₃S 5H₂O的元素，计算值：C47.42，H5.93，N11.37。实测值：C46.59，H5.67，N11.42。

实施例56 [7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-苯基]-胺的合成

【0167】将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.67mmol，1.0当量)、1-[2-(4-溴苯氧基)-乙基]吡咯烷(0.005mmol，1.5当量)、Cs₂CO₃(2.01mmol，3.0当量)、Pd₂(dba)₃(0.067mmol，0.1当量)和Xantphos(0.134mmol，0.2当量)溶解于20mL二噁烷中，将其放置于在氩气下并在100℃回流18小时。反应冷却至室温并过滤。将过滤物溶解于EtOAc，用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，并干燥有机相(Na₂SO₄)。在减压条件下浓缩该有机物以提供残留物，通过使用EtOAc/己烷(1:5v/v)将其沉淀出来以提供[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-胺，一种橘黄色固体(271.2mg，83％收率)。R_f＝0.56(9:1 DCM/MeOH)。MS(ES+)m/z＝491。LC保留时间2.72分钟。

实施例57 4-氯-3-{6-甲基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-苯并[1，2，4]三嗪 -7-基}-苯酚的合成

【0168】将[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-胺(0.553mmol，1.0当量)溶解于10mL无水DCM中并在氩气气氛下搅拌。通过注射器加入6mL BBr₃(0.1M)并且将该反应在室温下搅拌2小时。用饱和NaHCO₃调至pH＝7中止BBr₃。过滤并用水和Et₂O洗涤该混合物以提供4-氯-3-{6-甲基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-苯并[1，2，4]三嗪-7-基}-苯酚，一种深绿色固体(245.2mg 93％收率)。R_f＝0.65(9:1 DCM/MeOH)¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69(m，4H)，2.24(s，3H)，2.54(m，4H)，2.79(t，J＝5.9Hz，2H)，4.07(t，J＝5.9Hz，2H)，6.78(d，J＝2.9Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.95(d，J＝11.9Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.8Hz，J＝3.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.85(s，J＝9.1Hz，2H)，7.98(s，1H)，9.93(s，1H)，10.67(s，1H)。MS(ES+)m/z＝476。LC保留时间2.32分钟。

实施例58 7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基- 苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺的合成

【0169】将7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(33.47mmol，1.0当量)、1-氯-4-甲氧基-2-硼酸(50.21mmol，1.5当量)、Pd(PPH₃)₄(3.347mmol，0.1当量)、和Na₂CO₃(133.9mmol，4.0当量)溶解于6:1:1的DME/EtOH/水中，并在氩气层下在100℃回流4小时。将该反应冷却至室温，用100mL DCM稀释并过滤。将回收的沉淀物悬浮在水中、过滤并用乙醚漂洗。该沉淀物提供7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺，一种绿色固体(8.37g，84％收率)。R_f＝0.85(9:1DCM/MeOH)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ3.35(s，6H)，7.01(dd，J＝8.8Hz，J＝3.0Hz，1H)，7.09(d，J＝3.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(bm，2H)。MS(ES+)m/z＝303。LC保留时间3.03分钟。

实施例59 1-(3-溴-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪的合成

【0170】将3-溴苯磺酰氯(3.914mmol，1.0当量)和1-甲基哌嗪(7.83mmol，2.0当量)溶解于15mL无水DCM中。通过注射器将Et₃N(15.66mmol，4.0当量)加入该反应中并在室温下搅拌2小时。用DCM稀释该反应，用饱和NaHCO₃和盐水萃取该有机相，并将其干燥(Na₂SO₄)。减压条件下取下该有机物以提供1-(3-溴-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪，一种白色固体(1.1g，88％回收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.14(s，3H)，2.35(m，4H)，2.92(m，4H)，7.62(t，J＝7.9Hz，2H)，7.55(dd，J＝7.9Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.85(t，J＝1.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.1Hz，J＝0.9Hz，1H)MS(ES+)m/z＝321(m-Br)LC保留时间1.74分钟。

实施例60 [7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[3-(4-甲基-哌嗪 -1-磺酰)-苯基]-胺的合成

【0171】将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.315mmol，1.0当量)、1-(3-溴-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪(0.472mmol，1.5当量)、Pd₂(dba)₃(0.0315mmol，0.1当量)、Cs₂CO₃(0.945mmol，3.0当量)和Xantphos(0.063mmol，0.2当量)溶解于10mL二噁烷中，将其用空气清洗并放置于在氩气下在100℃回流18小时。反应冷却至室温并过滤以去除过量Cs₂CO₃。用EtOAc萃取过滤物并用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)有机相。在减压条件下取下该有机物以提供棕色残留物，通过使用DCM/Et₂O(1:5v/v)将其沉淀出来以提供[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-苯基]-胺，一种黄色固体(45mg，27％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.12(s，3H)，2.37(m，4H)，2.71(s，3H)，2.95(m，4H)，3.83(s，3H)，7.06(dd，J＝8.9Hz，J＝3.1Hz，1H)，7.14(d，J＝3.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝6.3Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(t，J＝8.1Hz，2H)，8.06(dd，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H)，8.27(d，J＝1.9Hz，1H)，8.9(bs，1H)。MS(ES+)：m/z＝540 LC保留时间2.70分钟。

实施例61 4-氯-3-{5-甲基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯氨基]-苯并[1，2，4]三嗪 -7-基}-苯酚的合成

【0172】将[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-苯基]-胺(0.0742mmol，1.0当量)溶解于5mL无水DCM中并放置在氩气下。通过注射器将200mL BBr₃(0.1M)加入该胺溶液并在室温下搅拌2小时。用饱和NaHCO₃调至pH＝7中止BBr₃。过滤并用水和Et₂O洗涤该混合物以提供4-氯-3-{5-甲基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯氨基]-苯并[1，2，4]三嗪-7-基}-苯酚，一种棕褐色固体(24.3mg，62％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.71(s，6H)，2.72(bs，2H)，3.16(m，2H)，3.46(m，2H)，3.78(m，2H)，6.88(dd，J＝8.8Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.95(d，J＝2.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.9Hz，J＝1.7Hz，1H)，7.72(t，J＝8.1Hz，2H)，7.91(d，J＝1.7Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.3Hz，J＝1.7Hz，1H)，8.21(d，J＝1.9Hz，1H)，8.93(d，J＝1.9Hz，1H)，9.99(s，1H)，11.46(s，1H)。MS(ES+)m/z＝526。关于C₂₅H₃₆Cl₂N₆O₈S 5H₂O的元素，计算值：C46.08，H5.57，N12.90。实测值：C46.84，H5.04，N12.66。

实施例62 7-(2-氯-5-硝基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺的合成

【0173】将7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(3.35mmol，1.0当量)、2-氯-5-硝基苯基-硼酸(5.02mmol，1.5当量)、Pd(PPH₃)₄(0.335mmol，0.1当量)、和Na₂CO₃(13.4mmol，4.0当量)溶解于(4:1:1 v/v/v)的DME/EtOH/H₂O混合物中并在100℃回流18小时。将该反应用50mL DCM稀释并过滤。将沉淀物悬浮在水中以去除过量Na₂CO₃并用终Et₂O洗涤再次过滤以去除水。该粗制沉淀物提供7-(2-氯-5-硝基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺，为一种深绿色固体(1.0g，94％收率)。R_f＝0.55MS(ES+)m/z＝316 LC保留时间2.96分钟。

实施例63 4-[7-(2-氯-5-硝基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷 -1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0174】将7-(2-氯-5-硝基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.65mmol，1.0当量)、4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.95mmol，1.5当量)、Xantphos(0.065mmol，0.10当量)、Pd(OAc)₂(0.033mmol，0.05当量)、和叔丁醇钾(1.3mmol，2.0当量)溶解于45mL二噁烷中并放置于在氩气下。将反应混合物在100℃回流18小时，然后将其冷却至室温。将无机盐从溶液中滤去并在减压条件下浓缩该有机物。使用EtOAc/己烷(1:5 v/v)沉淀该残留物以提供4-[7-(2-氯-5-硝基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺，为一种红色固体(232mg，63％收率)。R_f＝0.42MS(ES+)：m/z＝570。LC保留时间2.56分钟。

实施例64 4-[7-(5-氨基-2-氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷 -1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0175】将4-[7-(2-氯-5-硝基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.41mmol，1.0当量)溶解于20mL MeOH中，通过真空将该反应的空气抽空并放置于在氩气层下。向该反应中加入Pd/C(以重量计，10％)，随后再一次抽空氩气，并用氢气覆盖。该反应在氢气层下搅拌4小时，用C盐过滤，并通过减压浓缩以提供粗制残留物，使用EtOAc/己烷(1:5 v/v)将其沉淀以提供4-[7-(5-氨基-2-氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺，为一种深绿色固体(89.4mg，41％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.61(m，4H)，2.34(m，4H)，2.42(t，J＝6.9Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.85(t，J＝7.1Hz，2H)，5.43(s，1H)，6.65(dd，J＝8.7Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.73(d，J＝2.7Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，2H)，7.89(s，1H)，8.15(s，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)。MS(ES+)m/z＝538，LC保留时间2.13分钟。

实施例65 {4-[7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯基}-哌嗪-1- 基-甲酮

【0176】将4-(4-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5当量，0.49mmol)、7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(1.0当量，0.33mmol)、Xantphos(0.1当量，0.123mmol)、乙酸铂(0.05当量，0.0165mmol)、和叔丁醇钾(2.0当量，0.66mmol)溶解于10mL二噁烷中；在100℃回流18小时之前，用空气清洗并放置于在氩气层下。在用EtOAc萃取以及用饱和碳酸氢盐和盐水洗涤之前，将该反应冷却至室温并过滤，随后在Na₂SO₄上干燥。在减压条件下浓缩该有机物以提供棕色油，使用EtOAc/己烷(1:5 v/v)将其沉淀出来以提供棕色/棕褐色沉淀物。用30％ TFA/DCM(v/v)室温下搅拌1小时去除BOC保护基团。

【0177】浓缩该产物，然后将其悬浮于DCM中，用饱和碳酸氢盐和盐水萃取，在Na₂SO₄上干燥，并再次浓缩以提供{4-[7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮，一种橘黄色固体(26.7mg，34％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.69(s，3H)，3.19(bt，J＝4.85Hz，4H)，3.74(bs，4H)，7.52(d，J＝8.05Hz，2H)，7.56(d，J＝8.75Hz，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.76(s，1H)，8.13(d，J＝14.4Hz，2H)，8.15(s，1H)，11.25(s，1H)。MS(ES+)：m/z＝492，LC保留时间2.45分钟。

实施例66 4-[7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-甲基-N-(2-吡 咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0178】将4-溴-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(1.0当量，0.82mmol)、7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(1.5当量，1.23mmol)、Cs₂CO₃(3.0当量，2.46mmol)、Pd₂(dba)₃(0.1当量，0.082mmol)、和Xantphos(0.2当量，0.1634mmol)溶解于15mL二噁烷中，用空气清洗，然后放置于在氩气层下并在100℃回流18小时。将该反应冷却至室温并过滤，在减压条件下浓缩。将回收的残留物溶解于EtOAc中并用饱和碳酸氢盐和盐水萃取；然后干燥(Na₂SO₄)该有机物并将其以提供棕色油。使用EtOAc/己烷(1:5 v/v)将该残留物沉淀出来以提供4-[7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺，一种棕褐色固体(297.2mg，76％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.95(dm，4H)，2.72(s，3H)，2.73(s，3H)，3.04(q，J＝7.5Hz，2H)，3.35(dt，J＝5.3Hz，J＝5.4Hz，4H)，3.58(q，J＝5.2Hz，2H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.67(d，J＝3.2Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.87(d，J＝3.2Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.31(s，J＝9.0Hz，2H)，10.51(bs，1H)，11.55(s，1H)。MS(ES+)：m/z＝574，LC保留时间2.80分钟。

实施例67 [7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(4-甲基-哌嗪 -1-磺酰基)-苯基]-胺的合成

【0179】将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(1.0当量，0.75mmol)、1-(4-溴-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪(1.5当量，1.125mmol)、Xantphos(0.1当量，0.074mmol)、乙酸铂(0.05当量，0.0375mmol)、和叔丁醇钾(2.0当量，1.5mmol)溶解于20mL二噁烷中并用氩气充气。在氩气层下该反应在100℃油浴中搅拌18小时。将该反应冷却至室温并过滤以去除无机物，在减压条件下浓缩，然后转移到EtOAc中并用饱和NaHCO₃和盐水萃取。在Na₂SO₄上干燥有机物并在减压条件下浓缩，然后使用EtOAc/己烷(1：5 v/v)将其沉淀出来以提供棕色固体(182.3mg，45％收率)。MS(ES+)：m/z＝540 LC保留时间：2.67分钟。

实施例68 4-氯-3-{5-甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯氨基]-苯并[1，2，4]三嗪 -7-基}-苯酚的合成

【0180】将[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-胺(1.0当量，0.339mmol)溶解于10mL无水DCM中，并通过室内真空装置去除空气，然后用氩气覆盖。用注射器滴加纯BBr₃(4.0当量，1.355mmol)并使其在室温下搅拌2小时。用饱和NaHCO₃中止该反应；过滤该沉淀物并用Et₂O洗涤以提供粗制橘黄色固体。通过制备型HPLC，使用10-50-75梯度，收集9-14分钟的样品峰来纯化该化合物。回收得到黄色固体(70.5mg，40％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.98(s，3H)，2.37(bs，4H)，2.72(s，3H)，2.90(bs，4H)，6.88(dd，J＝2.94Hz，8.81Hz，1H)，6.95(d，J＝2.92Hz，1H)，7.41(d，J＝8.79Hz，1H)，7.78(d，J＝8.89Hz，2H)，7.92(m，1H)，8.21(d，J＝1.35Hz，1H)，8.28(d，J＝8.88Hz，2H)，11.47(s，1H)。MS(ES+)：m/z＝526 LC保留时间2.30分钟。

实施例69 1-[2-(3-溴-苯硫烷基)-乙基]-吡咯烷的合成

【0181】将盐酸1-(2-氯乙基)吡咯烷(1.0当量，8.82mmol)和3-溴苯硫酚(1.5当量，13.23mmol)溶解于乙腈(100mL)中。向反应中边搅拌边加入碳酸钾(10.0当量，88.2mmol)。将该反应保持在80℃油浴中回流18小时。然后将该反应冷却至室温并过滤以去除过量无机物，并用饱和NaHCO₃和盐水萃取有机物。在Na₂SO₄上干燥有机物并在减压条件下浓缩。通过使用4:6 EtOAc/己烷进行快速分离色谱来纯化该产生出的粗制油。将该部分浓缩以提供黄色油质产物(792.3mg，32％收率)。R_f＝0.75MS(ES+)：m/z＝287LC保留时间：1.87分钟。

实施例70 [7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[3-(2-吡咯烷-1- 基-乙硫烷基)-苯基]-胺的合成

【0182】将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(1.0当量，083mmol)、1-[2-(3-溴-苯硫基)-乙基]-吡咯烷(1.5当量，1.25mmol)、Xantphos(0.1当量，0.084mmol)、乙酸铂(0.05当量，0.042mmol)、和叔丁醇钾(2.0当量，1.66mmol)溶解于10mL二噁烷中并用氩气为该溶液充气。该反应在氩气层下进行，在100℃下回流18小时。然后将该反应冷却至室温，过滤以去除无机物，使用带有饱和NaHCO₃和盐水的EtOAc进行萃取，在Na₂SO₄上干燥并在减压条件下浓缩。使用1:5(v/v)EtOAc/己烷沉淀该粗制物质以提供亮橘黄色固体(311.8mg，74％收率)。R_f＝0.48。

实施例71 4-氯-3-{5-甲基-3-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙硫基)-苯氨基]-苯并[1，2，4]三嗪 -7-基}-苯酚的合成

【0183】将[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙硫基)-苯基]-胺(1.0当量，0.62mmol)溶解于无水DCM中，使用室内真空装置去除空气，并放置于氩气层下。然后用注射器加入纯BBr₃(4.0当量，2.5mmol)并使其在室温下搅拌2小时。用饱和NaHCO₃中止该反应；过滤该沉淀物并用水和Et₂O洗涤以提供深橘黄色/棕色固体。通过使用90:10 DCM/MeOH进行快速分离色谱来纯化该化合物以回收得到深橙黄色固体(64.6mg，22％收率)。R_f＝0.32 ¹HNMR(DMSO-d₆)：δ1.68(bs，4H)，2.68(s，3H)，2.73(bs，2H)，3.14(t，J＝6.87Hz，2H)，6.87(d，J＝8.10Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.03(d，J＝7.42Hz，1H)，7.34(t，J＝7.58Hz，1H)，7.40(d，J＝8.65Hz，1H)，7.77(d，J＝7.95Hz，1H)，8.16(s，2H)，9.93(s，1H)，11.01(s，1H)。MS(ES+)：m/z＝493

实施例72 4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-甲基 -N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0184】将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(1.0当量，0.28mmol)、4-溴-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(1.5当量，0.42mmol)、Cs₂CO₃(3.0当量，0.84mmol)、Pd₂(dba)₃(0.1当量，0.028mmol)、和Xantphos(0.2当量，0.056mmol)溶解于20mL二噁烷中并用氩气为反应混合物充气。将反应保持在油浴中100℃回流18小时。然后将该反应冷却至室温，过滤以去除无机物，用经饱和NaHCO₃和盐水饱和的EtOAc萃取，并在Na₂SO₄上干燥该有机物，然后在减压条件下浓缩以提供橘黄色固体(147.2mg，93％收率)。所产生的粗制物质用于制备下一个实施例中所述的4-[7-(2-氯-5-羟基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺。

实施例73 4-[7-(2-氯-5-羟基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-甲基 -N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0185】将如实施例72中所述得到的4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(1.0当量，0.26mmol)溶解于无水DCM中，使用室内真空装置去除空气，并放置于氩气层下。然后用注射器加入纯BBr₃(4.0当量，1.04mmol)并使其在室温下搅拌2小时。用饱和NaHCO₃中止该反应，并过滤所产生的该沉淀物，用水和Et₂O洗涤以提供橄榄绿色固体。通过使用90:10 DCM/MeOH进行快速分离色谱来纯化该化合物以回收得到黄色/橘黄色固体(88.2mg，62％回收率)。R_f＝0.19¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.19(t，J＝7.32Hz，2H)，1.89(m，2H)，2.01(m，2H)，2.29(s，3H)，2.73(s，3H)，3.06(m，4H)，6.82(d，J＝2.85Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.91Hz，8.61Hz，1H)，7.40(d，J＝8.81Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.83(d，J＝8.95Hz，2H)，8.11(s，1H)，8.26(d，J＝8.90Hz，2H)。MS(ES+)：m/z＝555 LC保留时间：2.28分钟。

实施例74 乙酸4-氯-3-{5-甲基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-苯并[1，2，4] 三嗪-7-基}-苯酯的合成

【0186】在富含氩气的气氛下，向盐酸4-氯-3-{5-甲基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-苯并[1，2，4]三嗪-7-基}-苯酚(1.0当量，0.978mmol)的DCM(30mL)溶液中加入纯Et3N(10当量，4.89mmol)并搅拌10分钟。通过注射器将纯乙酰氯(1.2当量，1.17mmol)滴加入该反应混合物并使其在室温下搅拌24小时。使用饱和NaHCO₃中止该反应；在Na₂SO₄上干燥有机物，然后在减压条件下将其浓缩。随后将所产生的粗制固体溶解在DCM中，并通过使用85:10:5(v/v/v)DCM/MeOH/Et₃N的溶剂系统进行快速分离色谱将其纯化。在减压条件下将该部分浓缩并使用1：5(v/v)DCM/己烷将其沉淀出来以提供橘黄色固体(409.1mg，75％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.68(m，4H)，2.29(s，3H)，2.51(m，4H)，2.63(s，3H)，2.78(t，J＝5.94Hz，2H)，4.07(t，J＝5.99Hz，2H)，6.91(dd，J＝7.05Hz，12.55Hz，2H)，7.27(dd，J＝5.90Hz，8.75Hz，1H)，7.41(d，J＝2.80Hz，1H)，7.67(d，J＝8.75Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.93(d，J＝9.05Hz，2H)，8.17(m，1H)，10.83(s，1H)。R_f＝0.29MS(ES+)m/z＝520 LC保留时间：2.57分钟。

实施例75 乙酸4-氯-3-{5-甲基-3-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-苯并[1，2，4] 三嗪-7-基}-苯酯的合成

【0187】标题中的产物是合成的，并具有以下特征。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.73(m，4H)，2.30(s，3H)，2.65(m，4H)，2.68(s，3H)，2.92(m，2H)，4.16(t，J＝5.85Hz，2H)，6.67(dd，J＝2.49Hz，8.24Hz，1H)，7.29(t，J＝8.45Hz，2H)，7.43(d，J＝2.74Hz，1H)，7.48(d，J＝9.58Hz，1H)，7.68(d，J＝8.69Hz，1H)，7.92(d，J＝11.72Hz，2H)，8.23(s，1H)。MS(ES+)m/z＝519，LC保留时间：2.61分钟。

实施例76 4-甲基-苯甲酸4-氯-3-{5-甲基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-苯 并[1，2，4]三嗪-7-基}-苯酯的合成

【0188】标题中的产物是合成的并具有以下特征。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.69(m，4H)，2.42(s，3H)，2.52(m，4H)，2.64(s，3H)，2.78(t，J＝5.96Hz，2H)，4.06(t，J＝5.97Hz，2H)，6.99(d，J＝5.0Hz，2H)，7.42(d，J＝7.5Hz，2H)，7.44(d，J＝2.8Hz，1H)，7.58(d，J＝2.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(d，J＝0.85Hz，1H)，7.92(d，J＝9.15Hz，2H)，8.05(d，J＝6.55Hz，2H)，8.21(d，J＝1.75Hz，1H)，10.83(s，1H)。MS(ES+)m/z＝594.5，LC保留时间：3.08分钟。

实施例77 2，2-二甲基-丙酸4-氯-3-{5-甲基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]- 苯并[1，2，4]三嗪-7-基}-苯酯的合成

【0189】标题中的产物是合成的并具有以下特征。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.31(s，9H)，1.69(m，4H)，2.54(m，4H)，2.64(s，3H)，2.80(t，J＝5.67Hz，2H)，4.07(t，J＝5.95Hz，2H)，7.0(d，J＝2.2Hz，2H)，7.25(dd，J＝2.55Hz，8.45Hz，1H)，7.39(d，J＝2.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.75Hz，1H)，7.85(d，J＝0.9Hz，1H)，7.93(d，J＝9.15Hz，2H)，8.19(d，J＝1.65Hz，1H)，10.84(s，1H)。MS(ES+)m/z＝560.4，LC保留时间：2.98分钟。

实施例77 异丁酸4-氯-3-{5-甲基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-苯并[1，2，4] 三嗪-7-基}-苯酯的合成

【0190】标题中的产物是合成的并具有以下特征。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.23(s，3H)，1.25(s，3H)，1.69(m，4H)，2.53(m，4H)，2.64(s，3H)，2.79(t，J＝5.88Hz，2H)，4.07(t，J＝5.94Hz，2H)，6.99(d，J＝7.05Hz，2H)，7.25(dd，J＝2.85Hz，8.8Hz，1H)，7.41(d，J＝2.85Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝1.1Hz，1H)，7.93(d，J＝9.05Hz，2H)，8.18(d，J＝1.85Hz，1H)，10.84(s，1H)。MS(ES+)m/z＝548.7，LC保留时间：2.80分钟。

实施例79 7-溴-1-氧-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺的合成

【0191】称量4-溴-2-硝基-苯胺(11.0g)与氨腈(11.0g)放入在一1000ml圆底烧瓶中，并加热到大约100℃直至其完全熔解。移开加热装置并少量多次地缓慢加入浓HCl(35mL)，因为此添加是大量放热的。待HCl全部添加完，重新开始加热110℃ 4小时。然后移开反应加热装置并缓慢加入足量的30％ NaOH以使该反应pH至大约13-14。这样产生大量黄色沉淀。重新开始加热反应1小时。将反应混合物冷却，用水(400mL)稀释并过滤。将分离所得固体干燥，溶于DCM中，并再次过滤以提供纯物质。黄色固体(9.56g，80％收率)。MS(ESI+)：m/z＝243.0，¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.46(d，J＝9.1Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.0Hz，J＝2.4Hz，1H)，8.25(d，J＝2.3Hz，1H)。

实施例80 7-溴-5-硝基-1-氧-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺的合成

【0192】在一1000mL圆底烧瓶中，将7-溴-1-氧-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(9.5g，39.4mmol，1当量)完全溶解于硫酸(24mL)，并使用冰浴将其冷却至0℃。在搅拌该溶液的同时，在几分钟内分三次加入发烟硝酸(24mL)。然后使反应温度达到室温并继续搅拌16小时。随后将内容物小心倒在冰上，并收集和干燥所产生的黄色固体(10.75g，95％收率)。MS(ESI+)：m/z＝288.0，LC保留时间：2.39分钟。R_f＝0.65，30％ EtOAc/己烷。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.99(bs，2H)，8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，8.59(d，J＝2.4Hz，1H)。

实施例81 7-(2，6-二甲基-苯基)-5-硝基-1-氧-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺的合成

【0193】在一烘箱烘干的25mL圆底烧瓶中装入7-溴-5-硝基-1-氧-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.1g，0.35mmol，1当量)、2，6-二甲基-苯基硼酸(0.105g，0.69mmol，2当量)、碳酸钠(0.15g，1.39mmol，4当量)和四(三苯膦)铂(0)(0.04g，0.035mmol，0.1当量)。用氩气冲洗该反应物并用乙二醇二甲醚(6mL)、乙醇(1mL)、DI水(去离子水)(1mL)稀释。在该反应容器上装上冷凝器并回流18小时。将该反应冷却至室温，过滤粗制产物，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。用新的乙酸乙酯反向萃取一次盐水层。将有机相合并，并在硫酸钠(Na₂SO₄)上干燥。过滤后挥发，硅胶色谱(2:3 EtOAc/己烷)提供了所需产物，一种黄色粉末(0.08g，74％收率)。MS(ESI+)：m/z＝312.4，LC保留时间：2.96分钟。R_f＝0.42，30％ EtOAc/己烷。

实施例82 4-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-硝基-1-氧-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡 咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0194】在一干燥的25mL圆底烧瓶中，将7-(2，6-二甲基-苯基)-5-硝基-1-氧-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.069g，0.22mmol，1当量)、4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.11g，0.33mmol，1.5当量)、碳酸铯(0.22g，0.67mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.026g，0.044mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.021g，0.022mmol，0.1当量)合并。用氩气冲洗该反应物，用二噁烷(8mL)稀释并装上回流冷凝器。加热该反应，回流6小时，然后热过滤，并用乙酸乙酯稀释该溶剂以及用盐水洗涤。用新的乙酸乙酯反向萃取一次盐水层。将有机相合并，并在硫酸钠(Na₂SO₄)上干燥。过滤后挥发，硅胶色谱(6:1DCM/MeOH)提供了所需产物，一种黄色粉末(0.079g，63％收率)。MS(ESI+)：m/z＝564.4，LC保留时间：2.73分钟。

实施例83 4-[5-氨基-7-(2，6-二甲基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷 -1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0195】将4-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-硝基-1-氧-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.079g，0.14mmol，1当量)与碳负载10％的钯(0.029g)合并，并用氩气冲洗。然后用甲醇(5mL)稀释该反应物，将反应气氛抽空并用氢气代替。接上充有氢的球形大烧瓶，使该反应搅拌3小时。随后用氩气给反应混合物充气并用C盐(Celite)垫过滤其内容物。使溶剂挥发以提供绿色固体产物(0.045g，62％收率)。MS(ESI+)：518.4(M+H)，r.t.＝2.56分钟。

实施例84 N-{7-(2，6-二甲基-苯基)-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨磺酰)-苯氨基]-苯并 [1，2，4]三嗪-5-基]-乙酰胺三氟乙酸盐的合成

【0196】用乙酰氯(0.011g，0.14mmol，1.6当量)处理4-[5-氨基-7-(2，6-二甲基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.045g，0.087mmol，1当量)的0℃的在DCM(3mL)中的溶液，并使其温度上升至室温。18小时后，使反应溶剂挥发以提供粗制残留物。HPLC纯化提供了所需产物的三氟乙酸(TFA)盐，一种黄色粉末(0.011g，23％收率)。MS(ESI+)：m/z＝560.4，LC保留时间：2.67分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.85-1.88(m，2H)，1.99-2.01(m，2H)，2.07(s，6H)，2.28(s，3H)，3.02-3.08(m，4H)，3.23-3.27(m，2H)，3.54-3.57(m，2H)，7.20(d，J＝7.6Hz，2H)，7.24-7.27(m，1H)，7.87(d，J＝8.9Hz，2H)，7.89(t，J＝6.1Hz，1H)，7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，8.26(d，J＝8.9Hz，3H)，9.56(bs，1H)，9.84(s，1H)，11.48(s，1H)。

实施例85 N-[3-{4-[乙酰基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨磺酰]-苯氨基}-7-(2，6-二甲基- 苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-5-基]-乙酰胺的合成

【0197】用乙酰氯(0.011g，0.14mmol，1.6当量)处理4-[5-氨基-7-(2，6-二甲基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.045g，0.087mmol，1当量)的在DCM(3mL)中的0℃溶液，并使其温度上升至室温。18小时后，使反应溶剂挥发以提供粗制残留物。HPLC纯化提供了所需产物的三氟乙酸(TFA)盐，一种黄色粉末(0.004g，8％收率)。MS(ESI+)：m/z＝602.4，LC保留时间：2.83分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.87-1.89(m，2H)，2.04-2.08(m，8H)，2.29(s，3H)，2.36(s，3H)，3.09-3.11(m，2H)，3.64-3.66(m，2H)，4.08(t，J＝7.0Hz，2H)，7.20(d，J＝7.6Hz，2H)，7.24-7.27(m，1H)，7.96(d，J＝1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，8.26-8.30(m，3H)，9.73(bs，1H)，9.85(s，1H)，11.60(s，1H)。

实施例86 4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯 烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0198】在一干燥的25mL圆底烧瓶中，将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.157g，0.523mmol，1当量)、4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.261g，0.785mmol，1.5当量)、碳酸铯(0.512g，1.57mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.061g，0.10mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.048g，0.052mmol，0.1当量)合并。用氩气冲洗该反应物，用二噁烷(5mL)稀释并装上回流冷凝器。加热该反应，回流18小时，然后热过滤，并用乙酸乙酯稀释该溶剂以及用盐水洗涤。用新的乙酸乙酯反向萃取一次盐水层。将有机相合并，并在硫酸钠(Na₂SO₄)上干燥。过滤后挥发，提供了含微量杂质的产物。用最少量的DCM稀释此固体，并使用过量己烷将其沉淀出来。滤出所产生的固体并将其干燥以产生一种黄色粉末(0.276g，95％收率)。MS(ESI+)：m/z＝553.3，LC保留时间：2.77分钟。

实施例87 4-[7-(2-氯-5-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷 -1-基-乙基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐的合成

【0199】将4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.055g，0.099mmol，1当量)用15mL DCM稀释并使用冰浴将其冷却至0℃。然后一次性加入1.0M BBr₃的DCM溶液(0.25mL，0.25mmol，2.5当量)制成暗反应混合物。使该反应温度上升至室温并搅拌15小时，然后将其小心倒在碳酸氢钠饱和溶液中以中止反应，随后超声波处理3-5分钟。加入额外的DCM，用碳酸氢钠洗涤此混合物，接着用盐水洗涤。分离有机相，将其在硫酸钠(Na₂SO₄)上干燥、过滤并挥发至干燥。HPLC纯化提供了所需产物的三氟乙酸(TFA)盐，一种黄色固体(0.013g，25％收率)。MS(ESI+)：m/z＝539.3，LC保留时间：2.50分钟。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ1.86(bs，2H)，1.99(bs，2H)，2.71(s，3H)，2.28(s，3H)，3.04-3.07(m，4H)，3.23(bs，2H)，3.55(s，2H)，6.53(s，1H)，6.89(dd，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.94(d，J＝2.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(bs，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.22(d，J＝1.7Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，2H)，9.55(bs，1H)，9.96(s，1H)，11.44(s，1H)。

实施例88 3-(3-氨基-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基)-4-氯-苯酚的合成

【0200】将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.158g，0.527mmol，1当量)用10mL DCM稀释并使用冰浴将其冷却至0℃。然后一次性加入1.0M BBr₃的DCM溶液(3.16mL，3.16mmol，6.0当量)制成暗反应混合物。使该反应温度上升至室温并搅拌3.5小时，然后将其小心倒在饱和碳酸氢钠溶液中、随后超声波处理3-5分钟以便中止反应。加入额外的DCM，用碳酸氢钠洗涤此混合物，接着用盐水洗涤。分离有机相，将其在硫酸钠(Na₂SO₄)上干燥、过滤并挥发至干燥。然后用最少量的乙酸乙酯稀释此固体，并使用己烷将其沉淀出来。滤出所产生的固体并将其干燥以产生一种黄色固体(0.110g，73％收率)。MS(ESI+)：m/z＝287.1，LC保留时间：2.46分钟。

实施例89 N-{5-[7-(2-氯-5-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-吡啶-2- 基}-乙酰胺三氟乙酸盐的合成

【0201】在一干燥的25mL圆底烧瓶中，将3-(3-氨基-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基)-4-氯-苯酚(0.0641g，0.224mmol，1当量)、N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺(0.0723g，0.336mmol，1.5当量)、碳酸铯(0.220g，0.672mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.026g，0.0448mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0205g，0.0224mmol，0.1当量)合并。用氩气冲洗该反应物，用二噁烷(8mL)稀释并装上回流冷凝器。加热该反应，回流18小时，然后热过滤，并用乙酸乙酯稀释该溶剂以及用盐水洗涤。用新的乙酸乙酯反向萃取一次盐水层。将有机相合并，并在硫酸钠(Na₂SO₄)上干燥。过滤后挥发，HPLC纯化提供了所需产物的三氟乙酸(TFA)盐，一种黄色粉末(0.004g，4％收率)。MS(ESI+)：m/z＝421.1，LC保留时间：2.44分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.09(s，3H)，2.65(s，3H)，6.87(dd，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.93(d，J＝2.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.11(d，J＝8.9Hz，1H)，8.16(d，J＝1.7Hz，1H)，8.39(dd，J＝9.0Hz，J＝2.7Hz，1H)，8.93(d，J＝2.5Hz，1H)，9.92(bs，1H)，10.47(s，1H)，11.05(s，1H)。

实施例90 1-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷的合成

【0202】将3-溴-苯酚(5.34g，30.9mmol，1当量)、1-(2-氯-乙基)-吡咯烷(5.24g，30.9mmol，1当量)和碳酸钾(K₂CO₃)(34g，24.7mmol，8当量)称入一500mL圆底烧瓶中，用150mL DMF(二甲基甲酰胺)稀释并搅拌2天。将该内容物倒在乙酸乙酯/水的混合物上并萃取一次。分离有机层，用盐水洗涤并在硫酸钠(Na₂SO₄)上干燥。过滤后浓缩提供粗制产物，一种浅黄色油(3.6g，43％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.65-1.69(m，4H)，2.72(s，1H)，2.75(t，J＝5.8Hz，2H)，2.88(s，1H)，4.06(t，J＝5.8Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.35Hz，1H)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H)，7.13-7.14(m，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)。

实施例91 [7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[3-(2-吡咯烷-1- 基-乙氧基)-苯基]-胺的合成

【0203】在一干燥的25mL圆底烧瓶中，将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.113g，0.337mmol，1当量)、1-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(0.153g，0.565mmol，1.5当量)、碳酸铯(0.368g，1.13mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.044g，0.0753mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.034g，0.0376mmol，0.1当量)合并。用氩气冲洗该反应物，用二噁烷(8mL)稀释并装上回流冷凝器。加热该反应，回流18小时，然后热过滤，并用乙酸乙酯稀释该溶剂以及用盐水洗涤。用新的乙酸乙酯反向萃取一次盐水层。将有机相合并，并在硫酸钠(Na₂SO₄)上干燥。过滤后挥发，柱色谱(1:5 MeOH/DCM)提供了所需产物，一种黄色粉末(0.12g，65％收率)。MS(ESI+)：m/z＝491.1，LC保留时间：2.94分钟。

实施例92 4-氯-3-{5-甲基-3-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-苯并[1，2，4]三嗪 -7-基}-苯酚三氟乙酸盐的合成

【0204】将[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺(0.120g，0.245mmol，1当量)用8mL DCM稀释并使用冰浴将其冷却至0℃。然后一次性加入1.0M BBr₃的DCM溶液(2mL，1.96mmol，8.0当量)制成暗反应混合物。使该反应温度上升至室温并搅拌3.5小时，然后将其小心倒在饱和碳酸氢钠溶液上以中止反应，随后超声波处理5分钟。加入额外的DCM，用碳酸氢钠洗涤此混合物，接着用盐水洗涤。分离有机相，将其在硫酸钠(Na₂SO₄)上干燥、过滤并挥发至干燥。然后用最少量的乙酸乙酯稀释此固体，并用己烷将其沉淀出来。将产物滤出并干燥。HPLC纯化提供了所需产物的三氟乙酸(TFA)盐，一种黄色固体(0.008g，7％收率)。MS(ESI+)：m/z＝476.1，LC保留时间：2.64分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.88-1.91(m，2H)，2.04-2.07(m，2H)，2.68(s，3H)，3.17-3.20(m，2H)，3.64-3.66(m，4H)，4.36(t，J＝4.7Hz，2H)，6.74(dd，J＝8.1Hz，J＝2.3Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.5Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.93(d，J＝2.9Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.95-7.96(m，1H)，8.17(d，J＝1.7Hz，1H)，8.39(dd，J＝9.0Hz，J＝2.7Hz，1H)，8.93(d，J＝2.5Hz，1H)，9.79(bs，1H)，9.95(s，1H)，11.04(s，1H)。

实施例93 {4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯基}-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的合成

【0205】在一干燥的25mL圆底烧瓶中，将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.282g，0.94mmol，1当量)、(4-溴-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0.399g，1.41mmol，1.5当量)、碳酸铯(0.919g，2.82mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.109g，0.188mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.086g，0.094mmol，0.1当量)合并。用氩气冲洗该反应物，用二噁烷(12mL)稀释并装上回流冷凝器。加热该反应，回流18小时，然后热过滤，并使溶剂挥发。用甲苯和水(大约2:1)稀释该残留物，并将混合物加热至70℃，搅拌20分钟。然后将内容物倒入250mL分液漏斗并摇振。滤出所产生的沉淀，用水洗涤并将其干燥以产生一种黄色粉末(0.275g，58％收率)。MS(ESI+)：m/z＝504.1，LC保留时间：1.75分钟。

实施例94 {4-[7-(2-氯-5-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯基}-(4-甲 基-哌嗪-1-基)-甲酮三氟乙酸盐的合成

【0206】将{4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0.139g，0.276mmol，1当量)用10mL DCM稀释并使用冰浴将其冷却至0℃。然后一次性加入1.0M BBr₃的DCM溶液(1.66mL，1.66mmol，6.0当量)制成暗反应混合物。使该反应温度上升至室温并搅拌1小时，然后将其小心倒在饱和碳酸氢钠溶液上以中止反应，随后超声波处理5分钟。将产生的固体滤出并干燥。HPLC纯化提供了所需产物的三氟乙酸(TFA)盐，产生一种黄色固体(0.024g，18％收率)。MS(ESI+)：m/z＝489.1，LC保留时间：2.11分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.69(s，3H)，2.84(s，3H)，3.22(bs，2H)，6.88(dd，J＝8.8Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.93(d，J＝2.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89(s，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，2H)，8.19(d，J＝1.3Hz，1H)，9.88(bs，1H)，9.95(bs，1H)，11.24(s，1H)。

实施例95 5-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-吡啶-2-羧 酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺的合成

【0207】在一干燥的25mL圆底烧瓶中，将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.090g，0.299mmol，1当量)、5-溴-吡啶-2-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺(0.134g，0.449mmol，1.5当量)、碳酸铯(0.293g，0.899mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.035g，0.059mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.027g，0.0299mmol，0.1当量)合并。用氩气冲洗该反应物，用二噁烷(8mL)稀释并装上回流冷凝器。加热该反应，回流24小时，然后超声波处理并用水慢慢稀释。将所产生的橘黄色沉淀过滤并干燥。柱色谱(1:5MeOH/DCM)提供了所需产物，一种黄色固体(0.085g，55％收率)。

实施例96 5-[7-(2-氯-5-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-吡啶-2-羧酸 (2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺盐酸盐的合成

【0208】将5-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-吡啶-2-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺(0.085g，0.164mmol，1当量)用20mL DCM稀释并使用冰浴将其冷却至0℃。然后一次性加入1.0M BBr₃的DCM溶液(1mL，0.984mmol，6.0当量)制成暗反应混合物。使该反应温度上升至室温并搅拌6小时，然后将其小心倒在饱和碳酸氢钠溶液上以中止反应，随后超声波处理5分钟。将产生的固体滤出，干燥并溶解在DCM(10mL)和MeOH(20mL)的混合物中，用2.0M HCl的二乙醚溶液(0.16mL，0.317mmol，2当量)处理。将溶剂挥发，留下所需产物的黄色固体形式的盐酸盐(0.084g，95％收率)。MS(ESI+)：m/z＝504.1，LC保留时间：2.23分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.86-1.88(m，2H)，1.99-2.02(m，2H)，2.70(s，3H)，3.01-3.05(m，2H)，3.33-3.37(m，2H)，6.90(dd，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.97(d，J＝2.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92-7.93(m，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，8.22(d，J＝1.5Hz，1H)，8.51(dd，J＝8.6Hz，J＝2.5Hz，1H)，9.06(t，J＝5.9Hz，1H)，9.43(d，J＝2.4Hz，1H)，10.17(bs，1H)，11.50(s，1H)。

实施例97 [7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(3-吡咯烷-1- 基-丙烷-1-磺酰)-苯基]-胺的合成

【0209】在一干燥的25mL圆底烧瓶中，将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.0361g，0.122mmol，1当量)、1-[3-(4-溴-苯磺酰)-丙基]-吡咯烷(0.061g，0.184mmol，1.5当量)、碳酸铯(0.120g，0.367mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.014g，0.0244mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.012g，0.0122mmol，0.1当量)合并。用氩气冲洗该反应物，用二噁烷(6mL)稀释并装上回流冷凝器。加热该反应，回流18小时，热过滤，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。用新的乙酸乙酯反向萃取一次盐水层。将有机相合并，并在硫酸钠(Na₂SO₄)上干燥。过滤后挥发，提供了粗制产物，用最少量的DCM将其溶解，并用过量己烷将其沉淀出来。将该固体滤出并干燥以产生一种黄色粉末(0.06g，91％收率)。

实施例98 4-氯-3-{5-甲基-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酰)-苯氨基]-苯并[1，2，4] 三嗪-7-基}-苯酚三氟乙酸盐的合成

【0210】将[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酰)-苯基]-胺(0.080g，0.145mmol，1当量)用10mL DCM稀释并使用冰浴将其冷却至0℃。然后一次性加入1.0M BBr₃的DCM溶液(0.87mL，0.87mmol，6.0当量)制成暗反应混合物。使该反应温度上升至室温并搅拌6小时，然后将其小心倒在饱和碳酸氢钠溶液上以中止反应，随后超声波处理3-5分钟。将产生的固体滤出并干燥。HPLC纯化提供了所需产物的黄色固体形式的三氟乙酸(TFA)盐(0.013g，17％收率)。MS(ESI+)：m/z＝538.1，LC保留时间：2.35分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.81-1.84(m，2H)，1.93-2.00(m，4H)，3.20-3.24(m，2H)，3.53-3.54(m，2H)，6.89(dd，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.94(d，J＝2.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，8.23(d，J＝1.6Hz，1H)，8.31(d，J＝8.9Hz，2H)，9.61(bs，1H)，9.98(s，1H)，11.52(s，1H)。

实施例99 N-[3-(3-氨基-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基)-苯基]-甲磺酰胺的合成

【0211】在一烘箱烘干的25mL圆底烧瓶中装入7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.889g，3.72mmol，1当量)、3-(甲磺酰氨基)苯基硼酸(1.12g，5.21mmol，1.4当量)、碳酸钠(1.57g，14.9mmol，4当量)和四(三苯膦)铂(0)(0.43g，0.372mmol，0.1当量)。用氩气冲洗该反应物并用乙二醇二甲醚(20mL)、乙醇(5mL)、DI水(5mL)稀释。在该反应容器上装上冷凝器并回流4小时。将该反应热过滤并乙酸乙酯稀释。将有机层分离并浓缩为深色残留物。将该残留物溶解于DMF(6mL)中并用水慢慢稀释以沉淀出产物。将该固体滤出并干燥以产生橘黄色固体(1g，82％收率)。

实施例100 4-[7-(3-甲磺酰氨基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡 咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐的合成

【0212】在一干燥的25mL圆底烧瓶中，将N-[3-(3-氨基-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基)-苯基]-甲磺酰胺(0.12g，0.365mmol，1当量)、4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.182g，0.55mmol，1.5当量)、碳酸铯(0.357g，1.09mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.0422g，0.073mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.033g，0.036mmol，0.1当量)合并。用氩气冲洗该反应物，用二噁烷(10mL)稀释并装上回流冷凝器。加热该反应，回流2小时，然后热过滤，将溶剂挥发。HPLC纯化提供了所需产物的黄色粉末形式的三氟乙酸(TFA)盐(0.02g，9％收率)。MS(ESI+)：m/z＝582.1，LC保留时间：2.21分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.85-1.87(m，2H)，1.99-2.01(m，2H)，2.74(s，3H)，3.04-3.08(m，3H)，3.04-3.07(m，7H)，3.23-3.25(m，2H)，3.56(bs，2H)，7.29(dd，J＝8.0Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.9Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(bs，1H)，7.83-7.88(m，3H)，8.18(bs，1H)，8.25(d，J＝8.9Hz，2H)，8.43(d，J＝1.7Hz，1H)，9.57(bs，1H)，9.92(s，1H)，11.43(s，1H)。

实施例101 5-甲基-7-(3-硝基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺的合成

【0213】在一烘箱烘干的25mL圆底烧瓶中装入7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(1.05g，4.49mmol，1当量)、3-硝基苯基硼酸(1.05g，6.29mmol，1.4当量)、碳酸钠(1.9g，18mmol，4当量)和四(三苯膦)铂(0)(0.519g，0.449mmol，0.1当量)。用氩气冲洗该反应物并用乙二醇二甲醚(6mL)、乙醇(1mL)、DI水(1mL)稀释。在该反应容器上装上冷凝器并回流2.5小时。将该反应冷却至室温并用水稀释。滤出所产生沉淀，用水彻底洗涤并干燥。棕色固体(0.9g，73％收率)。MS(ESI+)：m/z＝282.4，LC保留时间：2.77分钟。

实施例102 4-[5-甲基-7-(3-硝基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0214】在一干燥的25mL圆底烧瓶中，将5-甲基-7-(3-硝基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.223g，0.7935mmol，1当量)、4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.396g，1.19mmol，1.5当量)、碳酸铯(0.776g，2.38mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.092g，0.159mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.073g，0.079mmol，0.1当量)合并。用氩气冲洗该反应物，用二噁烷(10mL)稀释并装上回流冷凝器。加热该反应，回流5小时，然后热过滤，将溶剂挥发。硅胶柱纯化提供所需产物，一种黄色粉末(0.16g，39％收率)。MS(ESI+)：m/z＝582.

实施例103 4-[5-甲基-7-(3-甲氨基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷 -1-基-乙基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐的合成

【0215】将4-[7-(3-氨基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.031g，0.062mmol，1当量)和碳酸铯(0.012g，0.037mmol，0.6当量)合并，并用二噁烷(5mL)稀释。然后用甲基碘化物处理该混合物(0.013g，0.092mmol，1.5当量)并在室温下搅拌。最初的5-10分钟搅拌之后，加入DMF(1mL)以提高溶解性，随后搅拌16小时，此后使溶剂挥发并通过HPLC色谱纯化所产生的残留物以产生一种黄色固体，三氟乙酸盐(0.07g，22％收率)。MS(ESI+)：m/z＝518.7，LC保留时间：1.86分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.08(bs，4H)，2.74(s，3H)，3.02(s，3H)，3.24(m，2H)，3.46-3.49(m，5H)，3.52-3.56(m，3H)，6.8(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.26-7.29(m，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(t，J＝7.7Hz，1H)，8.16(d，J＝1.7Hz，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，2H)，8.36(d，J＝1.7Hz，1H)，11.44(s，1H)。

实施例104 4-[7-(3-氨基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0216】将4-[5-甲基-7-(3-硝基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.16g，0.3mmol，1当量)与10％碳负载铂(0.135g)合并，并用氩气冲洗。然后用甲醇(15mL)稀释该反应物，抽空反应气体并用氢气代替。接上氢气球并使该反应搅拌3小时。然后将氩气通入该反应混合物充气，并将内容物滤过C盐垫。使溶剂挥发以提供产物，一种橘黄色固体(0.15g，98％收率)。MS(ESI+)：m/z＝504.6，LC保留时间：1.84分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.64(bs，4H)，2.72(s，3H)，2.87(bs，2H)，5.26(s，2H)，6.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(m，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，8.12(s，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.27(d，J＝1.7Hz，1H)，11.44(s，1H)。

实施例105 4-(4-溴-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成

【0217】向搅拌中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.17g，6.29mmol，1.05当量)和TEA(1.67mL，11.98mmol，2.0当量)的DCM(10mL)0℃溶液中加入4-溴-苯磺酰氯(1.53g，5.99mmol，1当量)。使该反应温度上升至室温，并搅拌3小时。使反应溶剂挥发，并将所产生的固体干燥，用水洗涤并过滤，产生一种白色粉末(2.24g，92％收率)。MS(ESI+)：m/z＝306.9，LC保留时间：3.17分钟。R_f＝0.56(30％EtOAc/己烷)。

实施例106 4-{4-[7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯磺酰}-哌 嗪-1-羧酸叔丁酯的合成

【0218】在一干燥的25mL圆底烧瓶中，将7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.205g，0.672mmol，1当量)、4-(4-溴-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.408g，1.01mmol，1.5当量)、碳酸铯(0.657g，2.02mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.078g，0.134mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0615g，0.067mmol，0.1当量)合并。用氩气冲洗该反应物，用二噁烷(20mL)稀释并装上回流冷凝器。加热该反应，回流2小时，然后热过滤，将溶剂挥发。硅胶快速分离柱纯化提供所需产物，一种黄色固体(0.185g，44％收率)。MS(ESI+)：m/z＝529.0(M-100)，LC保留时间：3.51分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.33(s，9H)，2.72(s，3H)，2.87(m，4H)，3.4(m，4H)，7.5(m，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(m，3H)，8.18(d，J＝1.7Hz，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，2H)，11.53(s，1H)。

实施例107 [7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(哌嗪-1-磺酰)-苯 基]-胺三氟乙酸盐的合成

【0219】用DCM(5mL)稀释4-{4-[7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯磺酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.0696g，0.111mmol，1当量)并用TFA(0.051mL，0.664mmol，6当量)处理。将所产生的该红色溶液在室温下搅拌6小时。然后加入额外的6当量TFA，并将该反应搅拌12小时。然后使溶剂挥发，收集并干燥所产生的固体以产出一种黄色粉末(0.062g，99％收率)。MS(ESI+)：m/z＝528.9，LC保留时间：2.70分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.72(s，3H)，3.13(m，4H)，3.22(m，4H)，7.53(m，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，8.20(d，J＝1.7Hz，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，2H)，8.62(bs，2H)，11.53(s，1H)。

实施例108 4-溴-N-异丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0220】将4-溴-N-异丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(1.03g，3.09mmol，1当量)、2-溴-丙烷(3.8g，31mmol，10当量)和碳酸铯(2g，6.2mmol，2.0equiv)在丙酮中回流24小时。然后去除溶剂，将所产生的残留物溶于乙酸乙酯并用水洗涤。随后用盐水再次洗涤有机相，将其在硫酸钠上干燥，过滤并挥发以产生油质残留物(0.86g，74％收率)。MS(ESI+)：m/z＝377.5，LC保留时间：2.16分钟。R_f＝0.48(10％ MeOH：DCM)。

实施例109 [7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(哌嗪-1-磺酰基)- 苯基]-胺盐酸盐的合成

【0221】在一干燥的25mL圆底烧瓶中，将7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.162g，0.533mmol，1当量)、4-溴-N-异丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.3g，0.8mmol，1.5当量)、碳酸铯(0.522g，1.59mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.062g，0.106mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.049g，0.0533mmol，0.1当量)合并。用氩气冲洗该反应物，用二噁烷(20mL)稀释并装上回流冷凝器。加热该反应，回流2小时，然后热过滤并将溶剂挥发。硅胶快速分离柱纯化提供所需产物，0.144g黄色固体，该固体被溶于5mL DCM中，并用2mL 2M HCl的乙醚溶液处理。然后将溶剂挥发并收集所产生的固体，将其干燥以产生一种黄色固体(0.16g，50％收率)。MS(ESI+)：m/z＝599.2，LC保留时间：2.99分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ0.98(d，6H)，1.88(m，2H)，2.01(m，2H)，2.72(s，3H)，3.02-3.08(m，2H)，3.37(m，2H)，3.46(m，2H)，3.62(m，2H)，4.02(m，1H)，7.53(m，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，8.18(d，J＝1.6Hz，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，2H)，10.7(m，1H)，11.51(s，1H)。

实施例110 4-[7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷 -1-基-乙基)-苯磺酰胺盐酸盐的合成

【0222】在一干燥的25mL圆底烧瓶中，将7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.193g，0.633mmol，1当量)、4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.316g，0.95mmol，1.5当量)、碳酸铯(0.62g，1.89mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.073g，0.127mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.058g，0.0533mmol，0.1当量)合并。用氩气冲洗该反应物，用二噁烷(20mL)稀释并装上回流冷凝器。加热该反应，回流16小时，然后热过滤并将溶剂挥发。HPLC纯化提供所需产物。将纯的HPLC部分合并，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将该有机相挥发至干燥，用DCM(10mL)稀释并用2mL2M HCl的乙醚溶液处理。然后将溶剂挥发并收集所产生的固体，将其干燥以产生一种黄色固体(0.091g，26％收率)。MS(ESI+)：m/z＝559.6，LC保留时间：2.71分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.86(bs，2H)，1.98(bs，2H)，2.71(s，3H)，2.98-3.01(m，2H)，3.09-3.13(m，2H)，3.21-3.25(m，2H)，3.51-3.53(m，2H)，7.52(m，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(m，1H)，7.89(dd，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz，1H)，7.95(t，J＝6.1Hz，1H)，8.18(d，J＝1.7Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，2H)，10.37(bs，1H)，11.44(s，1H)。

实施例111 7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺的合成

【0223】在一干燥的25mL圆底烧瓶中，将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.214g，0.713mmol，1当量)、4-溴-N-异丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.321g，0.856mmol，1.2当量)、碳酸铯(0.698g，2.14mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.083g，0.143mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.065g，0.071mmol，0.1当量)合并。用氩气冲洗该反应物，用二噁烷(20mL)稀释并装上回流冷凝器。加热该反应，回流18小时，然后冷却至室温并去除溶剂。用DCM稀释残留物并通过ISCO硅胶柱色谱法(含0％至6％甲醇的氯仿作为溶剂系统)加以纯化，产生一种黄色粉末(0.265g，62％收率)。MS(ESI+)：m/z＝597.7，LC保留时间：2.94分钟。R_f＝0.45(10％MeOH：DCM)。

实施例112 4-[7-(2-氯-5-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-异丙基 -N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺盐酸盐的合成

【0224】将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.158g，0.527mmol，1当量)用10mL DCM稀释，并使用冰浴将其冷却至0℃。然后一次性加入1.0M BBr₃的DCM溶液(3.16mL，3.16mmol，6.0当量)制成暗反应混合物。使该反应温度上升至室温并搅拌3.5小时，然后将其小心倒在饱和碳酸氢钠溶液上以中止反应，随后超声波处理3-5分钟。加入额外的DCM，用碳酸氢钠洗涤此混合物，随后用盐水洗涤。将有机相分离，在硫酸钠(Na₂SO₄)上干燥，过滤并挥发至干燥。然后用最少量的乙酸乙酯稀释所产生的该固体，并用己烷将其沉淀出来。滤出该产物并干燥，产生一种黄色固体(0.110g，73％收率)。MS(ESI+)：m/z＝582.0，LC保留时间：2.57分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ0.97(d，J＝6.7Hz，6H)，1.87(m，2H)，2.02(m，2H)，2.71(s，3H)，3.04(m，2H)，3.29-3.37(m，2H)，3.49(m，2H)，3.61(m，2H)，4.00(m，1H)，6.89(dd，J＝8.7Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.96(d，J＝2.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91-7.94(m，3H)，8.21(d，J＝1.5Hz，1H)，8.26(d，J＝8.9Hz，2H)，10.0(s，1H)，11.17(bs，1H)11.47(s，1H)。

实施例113 4-(4-溴-苯磺酰基)-哌啶-1-羧酸苯酯的合成

【0225】将4-(4-溴-苯基硫基)-哌啶-1-羧酸苄酯(1.2g，2.96mmol，1当量)和四水合过硼酸钠(NaBO₃·4H₂O)(1.36g，8.87mmol，3当量)在HOAc中加热至55℃并搅拌18小时。将该反应冷却至室温并将其倒在水上。用EtOAc(3×100mL)萃取水相。将有机相合并，并用饱和碳酸氢钠溶液小心洗涤(警告：有大量气体释放)，在硫酸钠上干燥，过滤并挥发以产生一种白色固体(1.2g，93％收率)。R_f＝0.16(20％EtOAc/己烷)。

实施例114 4-(4-溴-苯硫基)-哌啶-1-羧酸苯酯的合成

【0226】将4-溴-苯硫醇(0.634g，3.36mmol，1当量)，4-溴-哌啶-1-羧酸苄酯(1g，3.36mmol，1当量)和碳酸铯(2.18g，6.7mmol，2当量)在丙酮中回流2小时。然后去除反应溶剂，将所产生的白色固体溶于EtOAc并用水洗涤，随后用盐水洗涤。然后将有机相在硫酸钠上干燥，过滤并挥发以产生清亮的油(1.2g，88％收率)。R_f＝0.45(20％EtOAc：己烷)。

实施例115 4-{4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯磺 酰基}-哌啶-1-羧酸苯酯的合成

【0227】在一干燥的25mL圆底烧瓶中，将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.132g，0.44mmol，1当量)、4-(4-溴-苯磺酰基)-哌啶-1-羧酸苄酯(0.232g，0.529mmol，1.2当量)、碳酸铯(0.432g，1.33mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.051g，0.088mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.040g，0.044mmol，0.1当量)合并。用氩气冲洗该反应物，用二噁烷(12mL)稀释并装上回流冷凝器。加热该反应，回流18小时，然后冷却至室温并用水慢慢稀释。收集并干燥所产生的沉淀物，产生一种黄色粉末(0.271g，93％收率)。MS(ESI+)：m/z＝658.2，LC保留时间：3.41分钟。

实施例116 4-氯-3-{5-甲基-3-[4-(哌啶-4-磺酰基)-苯基氨基]-甲基-苯并[1，2，4]三 嗪-7-基}-苯酚盐酸盐的合成

【0228】将4-{4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯磺酰基}-哌啶-1-羧酸苄酯(0.165g，0.251mmol，1当量)用15mL DCM稀释，并使用冰浴将其冷却至0℃。然后一次性加入1.0M BBr₃的DCM溶液(2.5mL，2.5mmol，10当量)制成暗反应混合物。使该反应温度上升至室温并搅拌3.5小时，然后将其小心倒在饱和碳酸氢钠溶液上以中止反应，随后超声波处理3-5分钟。滤出所产生的产物并干燥。HPLC纯化提供了所需产物的三氟乙酸盐，一种黄色固体形式(0.028g，22％收率)。MS(ESI+)：m/z＝510.0，LC保留时间：2.27分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.68-1.77(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，2.72(s，3H)，2.82-2.88(m，2H)，3.51-3.58(m，1H)，6.89(dd，J＝8.8Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.95(d，J＝2.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.22(d，J＝1.7Hz，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，2H)，10.01(s，1H)，11.56(s，1H)。

实施例117 1-[2-(4-溴-苯硫基)-乙基]-吡咯烷的合成

【0229】将4-溴-苯硫醇(7.05g，37.3mmol，1当量)、1-(2-氯-乙基)-吡咯烷盐酸(8.8g，52.2mmol，1.4当量)和碳酸铯(26.8g，82.06mmol，2.2当量)在丙酮中回流18小时。然后将反应溶剂挥发，用EtOAc稀释所产生的残留物并用水洗涤。然后将有机相在硫酸钠上干燥，过滤并挥发以产生一种浅棕色油(8g，75％收率)。R_f＝0.1(40％EtOAc：己烷)。

实施例118 [7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯烷 -1-基-乙硫基)-苯基]-胺的合成

【0230】在一干燥的25mL圆底烧瓶中，将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(0.625g，2.08mmol(毫摩尔)，1当量)、1-[2-(4-溴-苯基硫基)-乙基]-吡咯烷(0.894g，3.12mmol，1.5当量)、碳酸铯(2.04g，6.25mmol，3当量)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.24g，0.417mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.19g，0.208mmol，0.1当量)合并。用氩气冲洗该反应物，用二噁烷(12mL)稀释，装上回流冷凝器并加热回流16小时。然后过滤该反应并去除溶剂。将残留物溶于最少量的DCM(大约(ca.)5mL)中，并用过量己烷将其沉淀出来。收集并干燥所产生的沉淀。得到0.5g这种粗制产物，并用ISCO硅胶色谱加以纯化以提供一种橘黄色固体产物(0.224g，22％收率)。MS(ESI+)：m/z＝506.1，LC保留时间：2.91分钟。

实施例119 4-氯-3-{5-甲基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙硫基)-苯基氨基]-苯并[1，2，4]三 嗪-7-基}-苯酚三氟乙酸盐的合成

【0231】将[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨磺酰基)-苯基]-胺(0.22g，0.435mmol，1当量)用20mL DCM稀释，并使用冰浴将其冷却至0℃。然后一次性加入1.0M BBr3的DCM溶液(3.4mL，3.5mmol，10当量)制成暗反应混合物。使该反应温度上升至室温并搅拌3.5小时，然后将其小心倒在饱和碳酸氢钠溶液上以中止反应，随后超声波处理5分钟。滤出所产生的产物并干燥。HPLC纯化提供了所需产物的三氟乙酸盐，一种橘黄色固体形式(0.088g，41％收率)。MS(ESI+)：m/z＝492.1，LC保留时间：2.52分钟。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.83-1.86(m，2H)，1.98-2.01(m，2H)，2.67(s，3H)，3.01-3.05(m，2H)，3.23-3.26(m，2H)，3.31-3.35(m，2H)，3.57-3.58(m，2H)，6.88(dd，J＝8.8Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.93(d，J＝2.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，8.17(d，J＝1.7Hz，1H)，9.64(bs，1H)，9.95(bs，1H)，11.11(s，1H)。

实施例120 4-(3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪 -7-基)-3，5-二甲基苯酚的合成

【0232】如反应方案(CXXVI)所示，合成本标题化合物。

【0233】向方案(CCXXVI)中用1表示的7-溴-5-甲基苯并[1，2，4]三嗪-3-基-胺-1-氧化物(100mg，0.39mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液中(6mL)加入4-甲氧基-2，6-二甲基苯基硼酸2(210mg，1.17mmol)的EtOH(1mL)溶液、K₂CO₃(90mg，0.65mmol)的水(1mL)溶液、三(二亚苄基丙酮)二钯[O](Pd₂(dba)₃，9mg，0.01mmol)和PPh₃(9mg，0.034mmol)。在回流状态下加热该悬浮液18小时。将冷却的反应混合物倒入饱和NaHCO₃中，并用CH₂Cl₂萃取产物。用色谱(SiO₂/己烷:EtOAc＝1:1)纯化该粗制产物以提供黄色固体3。如方案(CCXXVI)所示，通过氢化作用将3还原成4。向4的CH₂Cl₂溶液中加入1.0M BBr₃的CH₂Cl₂(1mL，1mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜。加入饱和NaHCO₃并分离有机层。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)以提供5。

【0234】如方案(CCXXVI)进一步所示，向5的无水PhMe悬浮液(1mL)中加入1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷6(44.4mg，0.16mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基-膦基)-1，1′-联萘(BINAP，8mg，0.012mmol)、Pd₂(dba)₃(4mg，0.004mmol)和KOBut(38mg，0.33mmol)。在氩气下将该混合物加热回流48小时。滤出固体并用PhMe洗涤。通过制备型HPLC(Symmetry Shield-C18，200×40mm，7μm，从30％的溶剂A(0.1％ TFA水溶液)开始至100％的溶剂B(0.1％ TFA的MeCN溶液)，流速40ml/min，λ＝282nm)纯化该产物。合并含有产物的部分以提供标题中的产物(CXXV)的TFA盐(1.3mg，3％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ2.02-2.04(m，2H)；2.12-2.17(m，2H)；2.93(s，3H)；3.01(s，6H)；3.59-3.61(m，2H)；3.94-4.00(m，4H)；4.40(t，J＝4.9Hz，2H)；6.65(s，1H)；7.30(s，1H)；7.48(d，J＝7.9Hz，2H)；7.61(s，1H)；8.06(s，1H)；8.09(d，J＝7.9Hz，1H)；8.92(br，1H)。MS(ESI+)：m/z＝470.3。

实施例121 [7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-(4-甲氧基 -苯基)-胺的合成

【0235】反应方案(CXXVIII)包括合成标题中化合物的图解。

【0236】将5-甲基-7-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺(方案(CXXVIII)中的化合物7)(107mg，0.42mmol)、氨基磺酸(81.4mg，0.84mmol)和4-甲氧基苯胺8(774mg，6.3mmol)的混合物加热至180℃过夜。通过色谱(SiO₂/CH₂Cl₂)纯化产物，得到标题中的产物(48.7mg，32％)，一种黄色固体。¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ2.34(s，3H)；2.49(s，3H)；2.70(s，3H)；3.84(s，3H)；6.99(d，J＝8.9Hz，2H)；7.57(s，1H)；7.83(d，J＝8.9Hz，2H)；8.03(s，1H)；8.10(br，1H)。MS(ESI+)：m/z＝362.1。

实施例122 [7-(3，5-甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-{4-[2-(4-甲 基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-胺的合成

【0237】反应方案(CXXVIII)也举例说明了本标题化合物的合成。通过使用BBr₃/CH₂Cl₂使如实施例121中描述的所得化合物(CXXVII)(48.7mmg，0.13mmol)脱甲基化以获得方案(CXXVIII)所示的化合物9(46mg，99％)。向9(18.8mg，0.054mmol)的无水1，4-二噁烷溶液(10mL)中加入Cs₂CO₃(176mg，0.54mmol)和方案(CXXVIII)所示的1-(2-溴乙基)-4-甲基哌嗪10(40mg，0.11mmol)。在回流状态下将该混合物加热过夜。通过制备型HPLC(Symmetry Shield-C18，200×40mm，7μm，从30％的溶剂A(0.1％TFA水溶液)开始至100％的溶剂B(0.1％TFA的MeCN溶液)，流速40ml/min，λ＝288nm)纯化该产物。合并含有产物的部分。得到本标题化合物的TFA盐(0.8mg，3％)。¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ2.24(s，3H)；2.39(s，3H)；2.61(s，3H)；2.73(s，3H)；3.17(t，J＝4.5Hz，2H)；3.25-3.40(m，8H)；4.20(t，J＝4.5Hz，2H)；6.91(d，J＝9.0Hz，2H)；7.48(s，1H)；7.75(d，J＝9.0Hz，2H)；7.94(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝474.2。

实施例123 3-(5-甲基-7-(2，6-二甲基苯基)苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨基)苯-磺酰胺 的合成

【0238】如反应方案(CXXXI)所示，合成本标题化合物。

【0239】向方案(CXXXI)所示的化合物11(200mg，0.75mmol)的无水PhMe悬浮液(5mL)中加入3-溴苯磺酰胺12(268mg，1.13mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP，141mg，0.23mmol)、Pd₂(dba)₃(69mg，0.075mmol)和KOBut(170mg，1.51mmol)。在回流状态下将该混合物加热20小时。滤出固体并用PhMe洗涤。通过制备型HPLC(Symmetry Shield-C18，200×40mm，7μm，从30％的溶剂A(0.1％TFA水溶液)开始至100％的溶剂B(0.1％TFA的MeCN溶液)，流速40ml/min，λ＝288nm)纯化该产物。合并含有产物的部分。得到本标题化合物的TFA盐(0.8mg，3％)。以提供标题中的产物(CXXV)的TFA盐(10.4mg，3％)。¹HNMR(DMSO-d⁶)：δ2.06(s，6H)；2.71(s，3H)；7.19(d，J＝7.3Hz，2H)；7.24(m，1H)；7.35(br，2H)；7，53(d，J＝7.9Hz，1H)；7.60(t，J＝7.9Hz，1H)；7.65(s，1H)；7.97(s，1H)；8.05(d，J＝7.9Hz，1H)；8.85(s，1H)；11.24(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝420.1。

实施例124 3-(5-甲基-7-(2，6-二甲基苯基)苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-(2-吡咯 烷-1-基)乙基)苯磺酰胺盐酸的合成

【0240】如反应方案(CXXXIII)所示，合成本标题化合物。

【0241】向方案(CXXXIII)所示的3-溴苯磺酰氯13(930mg，3.7mmol)的无水CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入2-(吡咯烷-1-基)乙胺14(840mg，7.32mmol)和Et₃N(1.85g，18.3mmol)。室温下将该混合物搅拌24小时。加入饱和NaHCO₃(50mL)，分离有机层并用盐水洗涤(3×20mL)，干燥(Na₂SO₄)。去除溶剂，得到方案(CXXXIII)所示的产物15，一种无色油。

【0242】通过与合成化合物(CXXX)(实施例123)所使用的方法相类似的方法，制备本标题化合物，使用化合物15(780mg，2.54mmol)和11(447mg，1.69mmol)以提供本标题化合物(260mg，31％)，一种橘黄色固体。¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ1.57-163(m，4H)；2.10(s，6H)；2.29(br，4H)；2.50(t，J＝5.9Hz，2H)；2.80(s，3H)；3.04(t，J＝5.6Hz，2H)；7.17(d，J＝7.7Hz，2H)；7.21-7.24(m，1H)；7.57-7.60(m，3H)；8.03(s，2H)；8.87(br，1H)；8.97(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝517.4。

实施例125 3-(5-甲基-7-(2，6-二甲基苯基)苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-(2-(二 甲基氨基)乙基)苯磺酰胺盐酸的合成

【0243】如反应方案(CXXXV)所示，合成本标题化合物。

【0244】除使用化合物16(700mg，7.9mmol)和13(1.2g，3.9mmol)产生化合物17(1.2g，99％)，一种无色油之外，通过与制备方案(CXXXIII)中所示化合物15时所使用的方法相类似的方法，也可以制备方案(CXXXV)中所示的化合物17。除了使用化合物17(840mg，2.53mmol)和11(450mg，1.69mmol)，如方案(CXXXV)所示，以提供本标题化合物(CXXXIV)(260mg，31％)，一种橘黄色固体之外，通过与合成化合物(CXXX)(实施例123)所使用的方法相类似的方法，也可以制备本标题化合物(CXXXIV)。¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ2.11(s，6H)；2.84(s，9H)；3.30(br，2H)；3.59(br，2H)；7.15-7.18(m，3H)；7.21-7.24(m，1H)；7.45(d，J＝7.6Hz，1H)；7.56(s，1H)；7.84-7.86(m，2H)；7.93(s，1H)；9.06(s，1H)；9.37(s，1H)；11.87(br，1H)。MS(ESI+)：m/z＝491.3。

实施例126 2-(5-甲基-7-(2，6-二甲基苯基)苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-(2-(吡 咯烷-1-基)乙基)噻唑-4-酰胺的合成

【0245】如反应方案(CXXXVII)所示，合成本标题化合物。

【0246】向方案(CXXXVII)所示的11(646mg，2.44mmol)的无水DMF溶液(20mL)中加入2-溴噻唑-4-羧酸乙酯18(750mg，3.17mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP，304mg，0.48mmol)、Pd₂(dba)₃(223mg，0.24mmol)和Cs₂CO₃(1.6g，4.88mmol)。在回流状态下将该混合物加热20小时。滤出固体并用DMF洗涤。浓缩滤液。将该残留物溶于CH₂Cl₂并用盐水洗涤(3×100mL)。将粗制产物2-(5-甲基-7-(2，6-二甲基苯基)苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨基)噻唑-4-羧酸乙酯19溶于MeOH(10mL)和THF(10mL)中，随后加入LiOH(586mg，24.4mmol)的水溶液(10mL)。将该混合物在60℃加热2小时。真空去除溶剂。用色谱(SiO₂/CH₂Cl₂：MeOH：NH₃.H₂O＝100：10：2.5和随后的100：100：50)纯化产物。得到2-(5-甲基-7-(2，6-二甲基苯基)苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨基)噻唑-4-羧酸(750mg，78％)(方案(CXXXVII)所示的化合物20)，一种橘黄色固体。

【0247】通过将化合物20(400mg，1.02mmol)溶解于CH₂Cl₂(20mL)，继续进行合成，随后加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三(trizine)(CDMT，198mg，1.12mmol)和4-甲基吗啉(NMM，0.23mL，2.04mmol)。室温下将该混合物搅拌0.5小时，随后加入2-(吡咯烷-1-基)乙胺21(198mg，1.12mmol)。室温下将该反应搅拌过夜。滤出固体并用CH₂Cl₂洗涤。用饱和NaHCO₃(1×50mL)洗涤滤液，然后用盐水洗涤(2×50mL)。将有机溶液干燥(Na₂SO₄)。

【0248】通过制备型HPLC(Symmetry Shield-C18，200×40mm，7μm，从30％的溶剂A(0.1％TFA水溶液)开始至100％的溶剂B(0.1％TFA的MeCN溶液)，流速40ml/min，λ＝282nm)纯化该产物。合并含有产物的部分。得到本标题化合物的TFA盐(110mg，20％)。¹H NMR(DMSO-d⁶)：δ1.86-1.89(m，2H)；2.02-2.05(m，2H)；2.05(s，6H)；2.80(s，3H)；3.05-3.09(m，2H)；3.35-3.38(m，2H)；3.64-3.67(m，4H)；7.20(d，J＝7.7Hz，2H)；7.24-7.27(m，1H)；7.78(s，1H)；7.97(s，1H)；8.10(s，1H)；8.25(t，J＝6.1Hz，1H)；9.42(br，1H)；12.56(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝488.2。

实施例127 3-(5-甲基-7-(2，6-二甲基苯基)苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-甲基 -N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯磺酰胺盐酸的合成

【0249】如反应方案(CXXXIX)所示，合成本标题化合物。

【0250】向甲酸乙酯(10mL)的无水Et₂O溶液中加入如方案(CXXXIX)所示的化合物21(2mL)。室温下搅拌该溶液2小时。真空去除溶剂，随后加入1.0MLiAlH₄的THF(5mL)。在回流状态下将该混合物加热过夜并冷却。然后缓慢加入水。滤出固体并用THF洗涤。浓缩滤液并保持其含水，用Et₂O(3×20mL)萃取，并干燥(Na₂SO₄)。去除溶剂并将残留物溶解于CH₂Cl₂(10mL)，随后加入4-溴苯磺酰氯24(1.2g，4.72mmol)和Et₃N(3mL)。在室温下搅拌该混合物3小时，然后加入饱和NaHCO₃(100mL)。分离有机层并用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水层。将合并的有机溶液干燥(Na₂SO₄)。真空去除溶剂，提供方案(CXXXIX)所示的化合物25，一种黄色油。

【0251】除使用化合物25(600mg，1.72mmol)和11(351mg，1.33mmol)来提供本标题化合物(CXXXVIII)的盐酸盐(276mg，37％)之外，通过使用与合成化合物(CXXX)(实施例123)所使用的方法相类似的方法，也可以制备本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d⁶)：δ1.88-1.91(m，2H)；2.02-2.05(m，2H)；2.06(s，6H)；2.72(s，3H)；2.74(s，3H)；3.05-3.09(m，2H)；3.30-3.38(m，4H)；3.58-3.61(m，2H)；7.19(d，J＝7.3Hz，2H)；7.23-7.26(m，1H)；7.70(s，1H)；7.86(d，J＝8.9Hz，2H)；8.01(s，1H)；8.31(d，J＝8.9Hz，2H)；10.18(br，1H)；11.47(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝531.3。

实施例128 [7-(2，6-甲基-苯基)-5-硝基-1-氧-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯烷 -1-基-乙氧基)-苯基]-胺的合成

【0252】如反应方案(CXLI)所示，合成本标题化合物。方案(CXLI)所示的中间化合物27和28具有以下光谱特征：

【0253】化合物27：¹H NMR(DMSO-d⁶)：δ7.30(d，J＝8.8Hz，1H)；7.97(dd，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，1H)；8.25(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(ESI+)：m/z＝241。化合物28：¹HNMR(DMSO-d6)：δ8.22(d，J＝2.3Hz，1H)；8.27(d，J＝2.3Hz，1H)。MS(ESI+)：m/z＝286。

【0254】向化合物28(500mg，1.75mmol)的1，2-二甲氧基乙烷溶液(DME，20mL)中加入化合物29(526mg，3.5mmol)的EtOH溶液(2mL)、Na₂CO₃(750mg，7.0mmol)的水溶液(2mL)和Pd(PPh₃)₄(202mg，0.2mmol)，如方案(CXLI)所示。在回流状态下将该混合物加热过夜。滤出固体并用EtOAc洗涤。用盐水洗涤(1×100mL)滤液。分离并干燥(Na₂SO₄)该有机溶液。用色谱(SiO₂/己烷:EtOAc＝1:1)纯化产物以产生化合物30(450mg，82％)，一种黄色固体。

【0255】向30(450mg，1.45mmol)的1，4-二噁烷溶液(20mL)中加入化合物6(586mg，2.17mmol)、Cs₂CO₃(1.90g，5.8mmol)、Pd₂(dba)₃(133mg，0.14mmol)和4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，251mg，0.43mmol)。在氩气下将该混合物加热回流4小时。滤出固体并用盐水洗涤(1×100mL)。分离并干燥(Na₂SO₄)有机溶液。去除溶剂至5mL，加入己烷(50mL)，过滤收集固体。通过色谱(SiO₂/CH₂Cl₂，然后CH₂Cl₂:MeOH:NH_3·H₂O＝100:10:2.5)纯化粗制产物并提供本标题化合物(CXL)(124mg，17％)。¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ1.82(br，4H)；2.08(s，6H)；2.69(br，4H)；2.95(br，2H)；4.16(t，J＝5.5Hz，2H)；6.99(d，J＝7.1Hz，2H)；7.17(d，J＝7.5Hz，2H)；7.24-7.27(m，1H)；7.52(br，1H)；7.72(d，J＝7.1Hz，2H)；8.13(d，J＝1.9Hz，1H)；8.35(d，J＝1.9Hz，1H)。MS(ESI+)：m/z＝501.3。

实施例129 7-(2，6-二甲基-苯基)-N3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-苯并[1，2，4] 三嗪-3，5-二胺的合成

【0256】如实施例128所述，将合成的化合物(CXL)氢化(方案(CXLI))以提供本标题化合物(CXLII)(收率，73％)。¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ1.84(br，4H)；2.10(s，6H)；2.75(br，4H)；2.99(br，2H)；4.16(t，J＝4.25Hz，2H)；4.78(br，2H)；6.80(d，J＝1.6Hz，1H)；6.99(d，J＝6.9Hz，2H)；7.13(d，J＝7.6Hz，2H)；7.17-7.20(m，1H)；7.42(d，J＝1.6Hz，1H)；7.71(d，J＝6.9Hz，2H)；7.96(br，1H)。MS(ESI+)：m/z＝455.4。

实施例130 N-(3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)-7-(2，6-二甲基苯基)苯并 [e]-[1，2，4]三嗪-5-基)乙酰胺盐酸

【0257】如实施例129所述，向所得的化合物(CXLII)(122mg，0.27mmol)的无水CH₂Cl₂溶液(5mL)中加入乙酰氯(25mg，0.32mmol)。室温下搅拌该溶液0.5小时，并真空去除溶剂。将残留物溶解于CH₂Cl₂(2mL)并加入Et₂O沉淀产物。过滤收集产物并干燥。得到标题中化合物(CXLIII)的盐酸盐(92mg，64％)。¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ2.06-2.12(m，2H)；2.10(s，6H)；2.18-2.21(m，2H)；2.28(s，3H)；2.97-3.02(m，2H)；3.48-3.51(m，2H)；3.83-3.85(m，2H)；4.57(t，J＝4.8Hz，2H)；7.06(d，J＝6.8Hz，2H)；7.14(d，J＝7.4Hz，2H)；7.19-7.22(m，1H)；7.73(d，J＝6.8Hz，2H)；7.77(d，J＝1.8Hz，1H)；8.48(s，1H)；8.57(br，1H)；8.94(s，1H)；12.4(br，1H)。MS(ESI+)：m/z＝497.4。

实施例131 N-(3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)-7-(2，6-二甲基苯基)苯并 [e]-[1，2，4]三嗪-5-基)甲硫酰胺盐酸的合成

【0258】如反应方案(CXLV)所示，合成本标题化合物。

【0259】如方案(CXLV)所示，向实施例129中所述得到的化合物(CXLII)(40mg，0.09mmol)的无水PhMe溶液(5mL)中加入甲磺酰氯(13mg，0.11mmol)。在回流状态下将该溶液加热18小时，并真空去除溶剂。将残留物溶于CH₂Cl₂(2mL)并加入Et₂O沉淀产物。通过HPLC纯化该产物。得到本标题化合物(CXLIV)的盐酸盐(30mg，60％)。¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ2.00-2.02(m，2H)；2.12(s，6H)；2.08-2.12(m，2H)；3.14(s，3H)；3.18-3.21(m，2H)；3.61-3.64(m，2H)；3.73-3.76(m，2H)；4.62(t，J＝5.0Hz，2H)；7.13(d，J＝9.1Hz，2H)；7.19(d，J＝7.1Hz，2H)；7.20-7.25(m，1H)；7.69(d，J＝1.8Hz，1H)；7.88(d，J＝1.8Hz，1H)；7.95(d，J＝9.1Hz，1H)；8.49(s，1H)；9.92(s，1H)；12.4(br，1H)。MS(ESI+)：m/z＝533.4。

实施例132 {4-[7-(2-溴-5-羟基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯基}-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐的合成

【0260】如反应方案(CXLVII)所示，合成本标题化合物。

【0261】如方案(CXLVII)所示，向MeSO₃H中的一种甲氧基化产物(50mg，0.083mmol)的无水CH₂Cl₂溶液(2mL)中加入1.0M BBr₃(0.2mL，0.2mmol)的CH₂Cl₂溶液。室温下将该反应混合物加热过夜。加入饱和NaHCO₃(10mL)。收集固体并用水和氯仿洗涤。通过HPLC进一步纯化粗制产物，并将其转变为盐酸盐。得到标题中的产物(CXLVI)(30mg，69％)，橘黄色固体。¹H NMR(DMSO-d⁶)：δ2.28(s，3H)；2.72(s，3H)；2.79(s，3H)；2.75-2.80(m，4H)；3.06-3.11(m，4H)；6.81(d，J＝2.9Hz，1H)；6.81(dd，J＝8.8Hz，J＝2.9Hz，1H)；7.40(d，J＝8.9Hz，1H)；7.52(d，J＝6.9Hz，1H)；7.76(s，1H)；8.07(s，1H)；8.09(d，J＝6.9Hz，2H)；9.98(br，1H)；10.78(br，1H)；11.13(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝489.2。

实施例133 7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯烷 -1-基-乙氧基)-苯基]-胺的合成

【0262】如反应方案(CXLIX)所示，合成本标题化合物。

【0263】除使用2-氯-5-甲氧基苯基硼酸(化合物31)(510mg，2.73mmol)和7-溴-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺(化合物32)(503mg，2.10mmol)来制备化合物33(500mg，80％)，一种黄色固体之外，通过使用方案(CXLI)所示的与制造化合物30的方法相类似的方法，也可以制备方案(CXLIX)所示的化合物33。除了如方案(CXLIX)所示，使用化合物33(500mg，1.55mmol)和6(674mg，2.49mmol)来提供本标题化合物(CXLVIII)，一种黄色固体(440mg，54％)之外，通过如实施例128所述的使用与制造化合物(CXL)所使用的方法相类似的方法，也可以制备本标题化合物(CXLVIII)。

实施例134 3-(3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪 -7-基)-4-氯苯酚盐酸的合成

【0264】除了如实施例133所述，使用化合物(CXLVIII)(440mg，0.9mmol)来制备本标题化合物(CL)的盐酸盐(387mg，84％)，橘黄色固体之外，通过使用与实施例133中所述的制造化合物(CXLVI)所使用的方法相类似的方法，也可以制备本标题化合物(CL)。¹H NMR(DMSO-d⁶)：δ1.88-1.92(m，2H)；1.97-2.05(m，2H)；2.64(s，3H)；3.09-3.14(m，2H)；3.57-3.61(m，4H)；4.36(t，J＝4.9Hz，2H)；6.87(dd，J＝8.8Hz，J＝2.9Hz，1H)；6.94(d，J＝2.9Hz，1H)；7.09(d，J＝9.0Hz，2H)；7.39(d，J＝8.8Hz，1H)；7.83(d，J＝1.6Hz，1H)；7.98(d，J＝9.0Hz，2H)；8.12(d，J＝1.6Hz，1H)；9.97(s，1H)；10.55(br，1H)；10.87(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝476.3。

实施例135 3-(7-(2-氯-5-羟基苯基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-(2-(吡 咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺盐酸的合成

【0265】如反应方案(CLII)所示，合成本标题化合物。

【0266】除使用化合物34(3-溴苯甲酸乙酯)(84mg，0.37mmol)和33(74mg，0.24mmol)来提供化合物36(72mg，71％)，一种黄色固体之外，通过使用与制造方案(CXXXVII)所示的化合物30时所用方法相类似的方法，也可以制备方案(CLII)所示的化合物36。除使用化合物36(35mg，0.083mmol)和37(N¹，N¹-二甲基乙烷-1，2-二胺)(15mg，0.17mmol)来提供本标题化合物(CLI)的盐酸盐，黄色固体(6.3mg，15％)之外，通过使用与制造如实施例126所述的化合物(CXXXVI)时所用方法相类似的方法，也可以制备本标题化合物(CLI)。¹H NMR(DMSO-d⁶)：δ2.71(s，3H)；2.85(s，6H)；3.28(t，J＝5.3Hz，2H)；3.55-3.76(m，2H)；6.88(dd，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz，1H)；6.95(d，J＝2.9Hz，1H)；7.40(d，J＝8.8Hz，1H)；7.52(t，J＝7.9Hz，1H)；7.61(d，J＝7.9Hz，1H)；7.87(d，J＝1.7Hz，1H)；8.10(dd，J＝8.1Hz，J＝1.8Hz，1H)；8.17(d，J＝1.8Hz，1H)；8.74(s，1H)；8.77(t，J＝5.6Hz，1H)；9.30(br，1H)；9.97(s，1H)；11.14(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝477.1。

实施例136 3-(3-(3-(二甲基氨基)苯基氨基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氯 苯酚盐酸的合成

【0267】如反应方案(CLIV)所示，合成本标题化合物。

【0268】如方案(CLIV)所示，向化合物33(520mg，1.73mmol)的无水二噁烷溶液(20mL)中加入3-溴-N，N-二甲基苯胺(化合物38)(692mg，3.46mmol)、Cs₂CO₃(2.3g，6.92mmol)、Pd₂(dba)₃(158mg，0.17mmol)和xantphos(300mg，0.52mmol)。在回流状态下将所形成的混合物加热2小时。滤出固体并用EtOAc洗涤。用盐水洗涤滤液(1×100mL)。分离并干燥(Na₂SO₄)有机层。通过色谱(SiO₂/CH₂Cl₂，然后用含5％ MeOH的CH₂Cl₂)纯化该粗制产物，并提供如方案(CLIV)所示的化合物39。然后用BBr₃/CH₂Cl₂使化合物39脱甲基化以提供标题中的产物(CLIII)的盐酸盐，黄色固体(80mg，10％)。¹H NMR(DMSO-d⁶)：δ2.70(s，3H)；3.07(s，6H)；6.88(dd，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz，1H)；6.94(d，J＝2.9Hz，1H)；7.36(br，2H)；7.40(d，J＝8.8Hz，1H)；7.48(br，1H)；7.86(s，1H)；8.10(br，1H)；8.16(d，J＝1.7Hz，1H)；9.98(br，1H)；11.02(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝406.1。

实施例137 3-(3-(6-甲氧基哌啶-3-基氨基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氯苯 酚盐酸的合成

【0269】如反应方案(CLVI)所示，合成本标题化合物。

【0270】除使用方案(CLVI)所示的化合物33(37mg，0.13mmol)和40(5-溴-2-甲氧基吡啶)(36.4mg，0.20mmol)来提供本标题化合物(CLV)的一种红色固体形式的盐酸盐(13mg，23％)之外，通过使用与制造化合物(CLIII)时所用方法相类似的方法，如实施例136所述，也可以制备本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d⁶)：δ64(s，3H)；3.87(s，3H)；6.88(dd，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz，1H)；6.92(d，J＝8.9Hz，1H)；6.95(d，J＝2.9Hz，1H)；7.39(d，J＝8.8Hz，1H)；7.84(dd，J＝1.9Hz，J＝1.0Hz，1H)；8.14(d，J＝1.7Hz，1H)；8.24(dd，J＝8.9Hz，J＝2.9Hz，1H)；8.88(d，J＝2，6Hz，1H)；10.00(br，1H)；10.92(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝394.0。

实施例138 3-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-7-基)-4-氯 苯酚盐酸的合成

【0271】如反应方案(CLVIII)所示，合成本标题化合物。

【0272】如方案(CLVIII)所示，向化合物33(320mg，1.06mmol)的无水DMF溶液(20mL)中加入K₂CO₃(1.2g，8.51mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷42(217mg，1.27mmol)。将该混合物加热至150℃，72小时。滤出固体并用CH₂Cl₂洗涤。真空浓缩滤液。将残留物溶解于CH₂Cl₂并用盐水洗涤(2×50mL)。分离并干燥(Na₂SO₄)有机层。去除溶剂并用BBr₃/CH₂Cl₂使残留物脱甲基化。通过制备型HPLC纯化产物。得到标题中的产物(CLVII)的黄色固体形式的盐酸盐，(90mg，21％)。¹H NMR(DMSO-d⁶)：δ1.88-1.90(m，2H)；1.97-2.02(m，2H)；2.58(s，3H)；3.05-3.10(m，2H)；3.44-3.48(m，4H)；6.86(dd，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz，1H)；6.94(d，J＝2.9Hz，1H)；7.37(d，J＝8.6Hz，1H)；7.76(dd，J＝1.8Hz，J＝1.0Hz，1H)；8.05(d，J＝1.8Hz，1H)；10.05(br，1H)；10.78(br，1H)。MS(ESI+)：m/z＝384.1。

实施例139 3-(5-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-3-(哌啶-3-基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪 -7-基)-4-氯苯酚二氯化氢的合成

【0273】如反应方案(CLX)所示，合成本标题化合物。

【0274】如方案(CLX)所示，向2-氨基-3-硝基苯酚44(10g，65mmol)的无水1，4-二噁烷(1L)溶液中加入溴(12.5g，78mmol)。室温下将该混合物搅拌过夜。过滤收集固体，用二噁烷洗涤并干燥。得到2-氨基-5-溴-3-硝基苯酚45的黄色固体形式的溴化氢盐(18g，90％)¹H NMR(DMSO-d⁶)：δ6.28(br，2H)；6.99(d，J＝2.2Hz，1H)；7.57(d，J＝2.1Hz，1H)。MS(ESI+)：m/z＝234。通过使用与合成化合物27相类似的方法，如方案(CXLI)所示，将化合物45(6g，19.1mmol)转变为化合物46。化合物46的氢化提供了化合物47(3.1g，67％)，一种红色固体。

【0275】然后除使用化合物47(870mg，3.6mmol)和31(740mg，4.0mmol)以提供化合物48(108mg，10％)，黄色固体之外，通过使用与合成化合物33相类似的方法，如实施例133(方案(CXLIX))所述，也可以制备化合物48。¹H NMR(DMSO-d⁶)：δ7.02(dd，J＝8.9Hz，J＝3.1Hz，1H)；7.07(d，J＝3.1Hz，1H)；7.16(d，J＝1.9Hz，1H)；7.49(d，J＝8.9Hz，1H)；7.60(br，2H)；7.69(d，J＝1.9Hz，1H)。MS(ESI+)：m/z＝303.7。

【0276】然后向化合物48(47mg，0.15)的Me₂CO溶液(20mL)中加入Cs₂CO₃(202mg，0.62mmol)、1-(2-氯乙基)吡咯烷43(26.4mg，0.15mmol)和NaI(15mg，0.1mmol)。在回流状态下将该混合物加热过夜。滤出固体并用Me₂CO洗涤。真空浓缩滤液。将残留物溶解于CH₂Cl₂并用盐水洗涤(2×50mL)。分离并干燥(Na₂SO₄)有机层。真空去除溶剂，得到化合物49，一种黄色固体。除使用化合物49(62mg，0.15mmol)和50(3-溴吡啶)(36.7mg，0.23mmol)以提供化合物51，一种黄色固体之外，通过使用与合成化合物39(方案(CLIV)，实施例136)相类似的方法，也可以制备化合物51。

【0277】如方案(CLX)所示，用BBr₃/CH₂Cl₂使化合物51脱甲基化以提供本标题化合物(CLIX)的黄色固体形式的盐酸盐(60mg，56％)。¹H NMR(DMSO-d⁶)：δ1.82-1.84(m，2H)；1.99-2.01(m，2H)；3.36-3.40(m，2H)；3.69-3.70(m，2H)；3.90-3.92(m，2H)；4.68(t，J＝4.2Hz，2H)；6.92(dd，J＝8.6Hz，J＝2.9Hz，1H)；7.00(d，J＝2.9Hz，1H)；7.43(d，J＝8.8Hz，2H)；7.58(d，J＝1.5Hz，1H)；8.01(br，1H)；8.06(d，J＝1.5Hz，1H)；8.62(d，J＝4.9Hz，1H)；8.69(d，J＝8.8Hz，1H)；9.77(s，1H)；10.06(br，1H)；10.79(br，1H)；11.90(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝463.1。

实施例140 7-(1H-吲哚-4-基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基-胺的合成

【0278】如反应方案(CLXII)所示，合成本标题化合物。

【0279】如方案(CLXII)所示，将4-溴-1H-吲哚52(1.56g，7.96mmol)的无水Et₂O溶液(20mL)在冰水中冷却，随后加入NaH(0.22g，9.6mmol)。在0℃将该悬浮液搅拌30分钟。在干冰-丙酮中使烧瓶进一步冷却，并滴加2.5M BuLi的己烷(8mL，20mmol)。搅拌30分钟后，滴加纯B(OMe)₃，并在室温下将该混合物搅拌过夜。将该混合物分若干次倒入1M H₃PO₄中并搅拌30分钟。分离有机层，并用Et₂O萃取水层(2×20mL)。用1MNaOH洗涤合并的有机层(3×50mL)。用1M H₃PO₄(pH<2)再生合并的水层，并用Et₂O(3×20mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na₂SO₄)。去除溶剂，得到化合物53(1.16g，91％)，如方案(CLXII)所示，一种蜡质固体。

【0280】除使用化合物53(1.16g，7.2mmol)和31(在实施例133(方案(CXLIX))中也有描述)(1.15g，4.8mmol)以提供本标题化合物(CLXI)(220mg，17％)，一种黄色固体之外，通过使用与合成化合物33相类似的方法，如实施例133(方案(CXLIX))所述，也可以制备化合物(CLXI)。¹H NMR(DMSO-d⁶)：δ2.59(s，3H)；6.64(t，J＝1.1Hz，1H)；7.22-7.25(m，2H)；7.46-7.48(m，2H)；7.64(br，2H)；8.02(d，J＝1.9Hz，1H)；8.24(d，J＝1.9Hz，1H)；11.35(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝276.2。

实施例141 4-(7-(1H-吲哚-4-基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-(2-(吡咯 烷-1-基)乙基)苯磺酰胺盐酸的合成

【0281】除使用化合物(CLXI)(实施例140中所描述的)(37mg，0.13mmol)和化合物54(方案(CLXII)所示)(53mg，0.16mmol)以提供本标题化合物(CLXIII)的盐酸盐，橘黄色固体(5.7mg，8％)之外，通过使用与合成化合物(CXL)相类似的方法，如实施例128所述，也可以制备本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d⁶)：δ1.85-1.88(m，2H)；1.98-2.01(m，2H)；2.78(s，3H)；2.98-3.04(m，2H)；3.08-3.12(m，2H)；3.22-3.26(m，2H)；3.53-3.56(m，2H)；6.69(t，J＝1.9Hz，1H)；7.25-7.31(m，2H)；7.51-7.52(m，2H)；7.88(d，J＝9.0Hz，2H)；8.23(s，1H)；8.27(d，J＝9.0Hz，1H)；8.43(d，J＝1.8Hz，1H)；10.04(br，1H)；11.40(s，1H)；11.42(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝528.4。

实施例142 4-(7-(2-溴-5-羟基苯基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨 基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯磺酰胺盐酸的合成

【0282】如反应方案(CLXV)所示，合成本标题化合物。

【0283】方案(CLXV)所示的中间化合物57和58的制备过程如下。除使用2-溴-5-甲氧基苯基硼酸(化合物56)(233mg，1.1mmol)和7-溴-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺(化合物32)(240mg，1.0mmol)以提供化合物57(300mg，87％)，一种黄色固体之外，通过使用与合成化合物30相类似的方法，如方案(CXLI)所示以及实施例128所述，也可以制备化合物57。除使用化合物57(150mg，0.43mmol)和54(174mg，0.52mmol)，如方案(CLXV)所示，以提供化合物58，一种黄色固体之外，通过使用与合成化合物(CXL)相类似的方法，如实施例128所述，也可以制备化合物58。

【0284】除使用化合物58(0.90mmol)以提供本标题化合物(CLXIV)的盐酸盐，橘黄色固体(51mg，20％在两步骤中)之外，通过使用与合成化合物(CXLVI)相类似的方法，如实施例132所述，也可以制备本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d⁶)：δ1.83-1.86(m，2H)；1.95-2.05(m，2H)；2.71(s，3H)；2.95-3.01(m，2H)；3.12-3.16(m，2H)；3.21-3.24(m，2H)；3.48-3.53(m，2H)；6.84(dd，J＝8.8Hz，J＝2.9Hz，1H)；6.97(d，J＝2.9Hz，1H)；7.55(d，J＝8.8Hz，1H)；7.88(d，J＝8.8Hz，2H)；7.87(d，J＝1.8Hz，1H)；8.04(t，J＝6.0Hz，1H)；8.17(d，J＝1.8Hz，1H)；8.25(d，J＝8.8Hz，2H)；10.12(s，1H)；10.85(br，1H)；11.44(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝583.0。

实施例143 4-(7-(2-氯-6-羟基苯基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨 基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯磺酰胺盐酸的合成

【0285】如反应方案(CLXVII)所示，合成本标题化合物。

【0286】如方案(CLXVII)所示，除使用2-氯-6-甲氧基苯基硼酸59(1g，4.18mmol)和7-溴-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺32(1.2g，6.28mmol)以提供化合物60(7-(2-氯-6-甲氧基苯基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺)，一种黄色固体(1.12g，90％)之外，通过使用与合成化合物30相类似的方法，如方案(CXLI)所示以及实施例128所述，也可以制备化合物60。除使用化合物60(390mg，1.30mmol)和54(518mg，1.56mmol)以提供化合物61(4-(7-(2-氯-6-甲氧基苯基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯磺酰胺)，一种黄色固体(680mg，95％)之外，通过使用与合成化合物(CXL)相类似的方法，如实施例128所述，也可以制备化合物61。

【0287】除使用化合物61(680mg，1.23mmol)以提供本标题化合物4-(7-(2-氯-6-羟基苯基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯磺酰胺(CLXVI)的盐酸盐，黄色固体(529mg，75％)之外，通过使用与合成化合物(CXLVI)相类似的方法，如实施例132所述，也可以制备本标题化合物。¹H NMR(DMSO-d⁶)：δ1.83-1.87(m，2H)；1.95-2.01(m，2H)；2.70(s，3H)；2.97-3.04(m，2H)；3.09-3.13(m，2H)；3.21-3.25(m，2H)；3.51-3.56(m，2H)；7.01(d，J＝8.3Hz 1H)；7.06(d，J＝7.9Hz，1H)；7.27(t，J＝8.0Hz，1H)；7.77(s，1H)；7.88(d，J＝8.9Hz，2H)；7.92(t，J＝6.0Hz，1H)；8.09(s，1H)；8.26(d，J＝8.9Hz，2H)；10.09(s，1H)；10.22(br，1H)；11.40(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝540.5。

实施例144 3-{6-甲基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨磺酰基)-苯基氨基]-苯并[1，2，4] 三嗪-7-基}-苯甲酰胺的合成

【0288】将化合物52(方案(CLXII)，实施例140)(0.11g，0.22mmol)、3-氨基甲酰基苯基硼酸(45mg，0.27mmol)、Pd(PPh₃)₄(25mg，0.022mmol和2M Na₂CO₃(0.5mL，1.0mmol)悬浮于DME/乙醇(4:1，10mL)的混合物中。在回流状态下将所形成的混合物加热6小时。使该混合物冷却至室温，过滤并用DCM洗涤。浓缩滤液并通过HPLC纯化该残留物。将校正后的部分倒入饱和NaHCO₃中并用EtOAc萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并过滤。浓缩该滤液以提供自由碱化合物(the free base compound)，按照方法C将其转变为盐酸盐并提供本标题化合物，一种黄色固体(40mg，32％总收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.78-1.90(m，2H)，1.90-2.03(m，2H)，2.45(s，3H)，2.95-3.10(m，2H)，3.12(q，J＝6.2Hz，2H)，3.23(q，J＝6.1Hz，2H)，3.48-3.55(m，2H)，7.47(s，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.95-8.05(m，3H)，8.12(s，1H)，8.20-8.24(m，3H)，10.55(br s，1H)，11.33(s，1H)。MS(ESI+)：m/z533。

实施例145 2-(4-{6-[7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-2-甲 基-嘧啶-4-基}-哌嗪-1-基)-乙醇的合成

【0289】为合成本标题化合物(CLXIX)，使用了下面所示的两种中间化合物62(2-[4-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙醇)和63(7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺)。

【0290】为合成化合物62，向4，6-二氯-2-甲基-嘧啶(5.0g，31mmol)和2-哌嗪-1-基-乙醇(2.7g，21mmol)的二噁烷溶液(25mL)中加入DIPEA(3.0mL，17mmol)。在回流状态下将该混合物加热16小时。使该混合物冷却至室温并倒入水中。用EtOAc萃取所形成的水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并过滤。浓缩滤液并通过硅胶快速分离色谱(5-10％ MeOH/DCM)纯化该残留物以提供化合物62，一种棕色液体(2.1g，39％)。MS(ESI+)：m/z257。

【0291】为合成本标题化合物(CLXIX)，将化合物62(0.15g，0.49mmol)、化合物(LXIII)(0.16g，0.62mmol)、Pd(OAc)₂(7mg，0.031mmol)、Xantphos(36mg，0.062mmol)和叔丁氧基钾(0.11g，0.98mmol)的二噁烷/DMF悬浮液(4mL，3/1v/v)封装进一微波反应管中并在160℃下用微波辐照20分钟。冷却至室温后，去掉盖子，过滤所形成的混合物，并用DCM洗涤滤出的固体。浓缩滤液并通过硅胶快速分离色谱(5-10％ MeOH/DCM)纯化该残留物以提供自由碱化合物。按照方法C将该游离碱化合物转变成盐酸盐并提供本标题化合物，一种黄色固体(0.18g，65％总收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.54(s，3H)，2.75(s，3H)，3.15-3.25(m，4H)，3.59-3.72(m，6H)，3.82(t，J＝4.6Hz，2H)，4.56(br s，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.91-7.93(m，1H)，8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，10.93(br s，1H)，11.83(br s，1H)。MS(ESI+)：m/z525。

实施例146 4-氯-3-(3-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基氨基}-5- 甲基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基)-苯酚的合成

【0292】为合成本标题化合物(CLXX)，使用如下所示的中间化合物64(2-(4-{6-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-哌嗪-1-基)-乙醇)。

【0293】为合成化合物64，将化合物16(方案(CXXXV)，实施例124)(0.10g，0.33mmol)、化合物53(实施例145)(0.10g，0.39mmol)、Pd(OAc)₂(5mg，0.022mmol)、Xantphos(26mg，0.045mmol)和叔丁氧基钾(80mg，0.71mmol)的二噁烷/DMF悬浮液(2.5mL，4/1 v/v)封装进一微波反应管中并在160℃下用微波辐照20分钟。冷却至室温后，去掉盖子，过滤所形成的混合物，并用DCM洗涤滤出的固体。浓缩滤液并通过硅胶快速分离色谱(5-10％ MeOH/DCM)纯化该残留物以产生化合物64，一种黄色固体(43mg，25％)。MS(ESI+)：m/z521。

【0294】按照方法B并且不经过进一步纯化，从化合物64制备自由碱形式的本标题化合物(CLXX)。然后按照方法C将该自由碱化合物转变成盐酸盐，一种黄色固体(25mg，60％总收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.74(s，3H)，3.15-3.25(m，4H)，3.55-3.75(m，6H)，3.82(t，J＝5.1Hz，2H)，4.54(br s，1H)，6.91(dd，J＝8.8Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.98(d，J＝2.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.03(dd，J＝1.8Hz，J＝0.9Hz，1H)，8.30(d，J＝1.8Hz，1H)，10.05(br s，1H)，10.78(br s，1H)，11.73(br s，1H)。MS(ESI+)：m/z507。

实施例147 4-[7-(2-氯-5-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-乙基 -N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0295】为合成本标题化合物(CLXXI)，使用如下所示中间化合物65(4-溴-N-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺)和66(4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺)。

【0296】为合成化合物65，将化合物38(方案(CLIV)，实施例135)(1.0g，3.0mmol)、碘乙烷(0.25mL，3.1mmol)和碳酸铯(1.5g，4.6mmol)的乙腈溶液(25mL)室温下搅拌16小时。将该混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶快速分离色谱(8％ MeOH/DCM)纯化该残留物以提供化合物65，一种白色固体(0.80g，74％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.03(t，J＝7.1Hz，3H)，1.55-1.75(m，4H)，2.35-2.75(m，4H)，3.15-3.25(m，4H)，3.32(br s，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)。MS(ESI+)：m/z363。

【0297】为合成化合物66，将化合物16(方案(CXXXV)，实施例124)(0.10g，0.33mmol)、化合物65(0.15g，0.42mmol)、Pd(OAc)₂(5mg，0.022mmol)、Xantphos(26mg，0.045mmol)和叔丁氧基钾(80mg，0.71mmol)的二噁烷/DMF悬浮液(3mL，2/1 v/v)封装进一微波反应管中并在160℃下用微波辐照20分钟。冷却至室温后，去掉盖子，过滤所形成的混合物，并用DCM洗涤滤出的固体。浓缩滤液并将该残留物滴定入MeOH中。过滤后得到化合物66，一种黄色固体(0.17g，89％)，并用MeOH洗涤。MS(ESI+)：m/z581。

【0298】按照方法B并且粗制产品经硅胶快速分离色谱(10％ MeOH/DCM)纯化，从化合物66制备自由碱形式的本标题化合物(CLXXI)。然后按照方法C将该自由碱化合物转变成盐酸盐以产生一种黄色固体(0.13g，77％总收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.04(t，J＝7.1Hz，3H)，1.80-1.92(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，2.72(s，3H)，3.00-3.15(m，2H)，3.23(q，J＝7.1Hz，2H)，3.28-3.38(m，2H)，3.40-(m，2H)，3.53-3.63(m，2H)，6.89(dd，J＝8.7Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.95(d，J＝2.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(dd，J＝1.8Hz，J＝0.9Hz，1H)，8.23(d，J＝1.8Hz，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，2H)，9.97(s，1H)，10.01(br s，1H)，11.48(s，1H)。MS(ESI+)：m/z567。

实施例148 4-[7-(2-氯-5-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-甲基 -N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0299】为合成本标题化合物(CLXXII)，使用如下所示中间化合物67(4-溴-N-甲基-苯磺酰胺)、68(4-溴-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺)和69(4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺)。

【0300】为合成化合物67，向4-溴磺酰氯(5.0g，20mmol)的DCM溶液(30mL)中加入甲胺(THF中2M，20mL，40mmol)。室温下将该混合物搅拌1小时，然后去除溶剂。将饱和NaHCO₃溶液加入该残留物中，并随后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，在Na₂SO₄无水上干燥并过滤。浓缩滤液，并在己烷中将残留物研碎。过滤后得到化合物67，一种白色固体(4.0g，82％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.41(d，J＝5.0Hz，3H)，7.56(q，J＝4.9Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)。

【0301】为合成化合物68，将化合物67(1.0g，4.0mmol)、4-(2-氯-乙基)-吗啉(0.85g，4.6mmol)和碳酸铯(3.3g，10mmol)的乙腈溶液(30mL)在回流状态下加热15小时。将该混合物冷却并倒入水中。用EtOAc萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并过滤。浓缩滤液，并将残留物在Et₂O/己烷(1/1)中研碎，过滤后提供了化合物68，一种灰白色固体(1.2g，83％)。MS(ESI+)：m/z363。

【0302】为合成化合物69，将化合物16(方案(CXXXV)，实施例124)(0.10g，0.33mmol)、化合物68(0.15g，0.41mmol)、Pd(OAc)₂(5mg，0.022mmol)、Xantphos(26mg，0.045mmol)和叔丁氧基钾(80mg，0.71mmol)的二噁烷/DMF悬浮液(3mL，2/1 v/v)封装进一微波反应管中并在160℃下用微波辐照20分钟。冷却至室温后，去掉盖子，过滤所形成的混合物，并用DCM洗涤滤出的固体。浓缩滤液并将该残留物在DCM/己烷(1/5)中研碎。过滤后得到化合物69，一种绿色固体(0.18g，93％)，并用己烷洗涤。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ2.35-2.42(m，4H)，2.46(t，J＝6.7Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.73(s，3H)，3.10(t，J＝6.7Hz，2H)，3.55(t，J＝4.5Hz，2H)，3.84(s，3H)，7.07(dd，J＝8.9Hz，J＝3.0Hz，1H)，7.16(d，J＝3.1Hz，1H)，7.54(d，J＝8.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.26(d，J＝8.9Hz，2H)，8.28(d，J＝1.8Hz，1H)，11.45(s，1H)。MS(ESI+)：m/z583。

【0303】按照方法B并且粗制产品经硅胶快速分离色谱(10％ MeOH/DCM)纯化，从化合物69制备自由碱形式的本标题化合物(CLXXII)。然后按照方法C将该自由碱化合物转变成盐酸盐，一种棕色固体(0.10g，57％总收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ3.10-3.20(m，2H)，3.30-3.40(m，4H)，3.50(br d，J＝11.9Hz，2H)，3.78(br t，J＝11.8Hz，2H)，3.99(br d，J＝11.9Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.8Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.96(d，J＝2.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，2H)，7.91-7.93(m，1H)，8.22(d，J＝1.8Hz，1H)，8.31(d，J＝8.9Hz，2H)，10.00(s，1H)，10.56(br s，1H)，11.50(s，1H)。MS(ESI+)：m/z569(M+H)⁺。

实施例149 4-氯-3-[3-(4-{[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基氨基)-5- 甲基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基]-苯酚的合成

【0304】为合成本标题化合物(CLXXIII)，使用如下所示中间化合物70(N-(4-溴-苯基)-N′，N′-二乙基-N-甲基-乙烷-1，2-二胺)和71(N-{4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苄基}-N′，N′-二乙基-N-甲基-乙烷-1，2-二胺)。

【0305】为合成化合物70，将N，N-二乙基-N′-甲基-乙烷-1，2-二胺(3.4g，26mmol)、4-溴苄基溴(5.0g，20mmol)和碳酸铯(13g，40mmol)的乙腈溶液(60mL)在回流状态下加热18小时。将该混合物冷却并倒入水中。用EtOAc萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并过滤。浓缩滤液，并且不经过纯化将粗制化合物70用于下一步骤。

【0306】为合成化合物71，将化合物16(方案(CXXXV)，实施例124)(0.10g，0.33mmol)、化合物70(0.15g，0.50mmol)、Pd(OAc)₂(5mg，0.022mmol)、Xantphos(26mg，0.045mmol)和叔丁氧基钾(80mg，0.71mmol)的二噁烷/DMF悬浮液(3mL，2/1 v/v)封装进一微波反应管中并在160℃下用微波辐照20分钟。冷却至室温后，去掉盖子，过滤所形成的混合物，并用DCM洗涤滤出的固体。浓缩滤液并通过硅胶快速分离色谱(10％ MeOH/DCM至20％ MeOH，DCM中2％TEA)纯化该残留物以提供化合物71，一种橘黄色固体(0.10g，59％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ0.93(t，J＝7.1Hz，6H)，2.15(s，3H)，2.35-2.46(m，8H)，2.66(s，3H)，3.47(s，2H)，3.83(s，3H)，7.05(dd，J＝8.9Hz，J＝3.1Hz，1H)，7.14(d，J＝3.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.9Hz，2H)，7.87-7.89(m，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，2H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，10.95(s，1H)。MS(ESI+)：m/z519。

【0307】按照方法B并且粗制产品经HPLC纯化，从化合物71制备自由碱形式的本标题化合物(CLXXIII)。将校正后的部分倒入饱和NaHCO₃中并用EtOAc萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，并过滤。浓缩该滤液以提供自由碱化合物(the free base compound)，按照方法C将其转变为盐酸盐并提供本标题化合物，一种橘黄色固体(40mg，19％总收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.26(t，J＝7.2Hz，6H)，2.69(s，3H)，2.71(br s，3H)，3.10-3.25(m，4H)，3.45-3.62(m，4H)，4.20-4.30(m，1H)，4.51(br d，J＝11.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.95(d，J＝2.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.89(s，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，8.18(d，J＝1.7Hz，1H)，10.00(s，1H)，10.81(br s，1H)，11.19(s，1H)，11.23(br s，1H)。MS(ESI+)：m/z505。

实施例150 4-[7-(2-氟-3-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡 咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0308】为合成本标题化合物(CLXXIV)，使用如下所示中间化合物72(7-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺)和73(4-[7-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺)。

【0309】为合成化合物72，将化合物2(方案(CXXVI)，实施例120)(1.0g，4.2mmol)、2-氟，3-甲氧基苯硼酸(0.87g，5.1mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.40g，0.35mmol)、2MNa₂CO₃(5mL，10mmol)悬浮于DME/乙醇(4:1，25mL)的混合物中。在回流状态下将所形成的混合物加热1小时。将该混合物冷却至室温，过滤并用DCM洗涤。浓缩滤液，并在MeOH中研碎该残留物。过滤所形成的绿色固体，并用MeOH洗涤。不经过进一步纯化，将所形成的粗制化合物72用于下一步骤。MS(ESI+)：m/z285。

【0310】为合成化合物73，将化合物72(0.10g，0.35mmol)、化合物38(方案(CLIV)，实施例135)(0.14g，0.42mmol)、Pd(OAc)₂(5mg，0.022mmol)、Xantphos(26mg，0.045mmol)和叔丁氧基钾(80mg，0.71mmol)的二噁烷/DMF悬浮液(3mL，2/1 v/v)封装进一微波反应管中并在160℃下用微波辐照20分钟。冷却至室温后，去掉盖子，过滤所形成的混合物，并用DCM洗涤滤出的固体。浓缩滤液并通过硅胶快速分离色谱(10-20％ MeOH/DCM)纯化该残留物以提供化合物73，一种黄色固体(80mg，43％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.55-1.65(m，4H)，2.30-2.40(m，4H)，2.44(t，J＝7.0Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.80-2.90(m，2H)，3.92(s，3H)，7.20-7.35(m，3H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，2H)，8.04(s，1H)，8.21(d，J＝8.9Hz，2H)，8.35(s，1H)，11.40(s，1H)。MS(ESI+)：m/z537。

【0311】按照方法B从化合物73(71mg，0.13mmol)制备自由碱形式的本标题化合物(CLXXIV)。然后按照方法C将该自由碱化合物(the free base compound)转变为盐酸盐，一种橘黄色固体(48mg，66％总收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.80-1.90(m，2H)，1.95-2.03(m，2H)，2.73(s，3H)，2.95-3.05(m，2H)，3.10(q，J＝6.2Hz，2H)，3.24(q，J＝6.1Hz，2H)，3.48-3.58(m，2H)，7.00-7.20(m，3H)，7.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.91(t，J＝6.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.25(d，J＝9.0Hz，2H)，8.34(s，1H)，10.05(br s，1H)，10.10(s，1H)，11.45(s，1H)。MS(ESI+)：m/z523。

实施例151 4-[7-(2-氟-6-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡 咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0312】为合成本标题化合物(CLXXV)，使用如下所示中间化合物74(7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺)和75(4-[7-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺)。

【0313】为合成化合物74，将化合物2(方案(CXXVI)，实施例120)(1.0g，4.2mmol)、2-氟，6-甲氧基苯硼酸(0.87g，5.1mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.40g，0.35mmol)、2MNa₂CO₃(5mL，10mmol)悬浮于DME/乙醇(4:1，25mL)的混合物中。在回流状态下将所形成的混合物加热1小时。将该混合物冷却至室温，过滤并用DCM洗涤。浓缩滤液，并在MeOH中研碎该残留物。过滤所形成的绿色固体，并用MeOH洗涤。不经过进一步纯化，将所形成的粗制化合物74用于下一步骤。MS(ESI+)：m/z285。

【0314】为合成化合物75，将化合物74(0.10g，0.35mmol)、化合物38(方案(CLIV)，实施例135)(0.14g，0.42mmol)、Pd(OAc)₂(5mg，0.022mmol)、Xantphos(26mg，0.045mmol)和叔丁氧基钾(80mg，0.71mmol)的二噁烷/DMF悬浮液(3mL，2/1v/v)封装进一微波反应管中并在160℃下用微波辐照20分钟。冷却至室温后，去掉盖子，过滤所形成的混合物，并用DCM洗涤滤出的固体。浓缩滤液并通过硅胶快速分离色谱(10-20％MeOH/DCM)纯化该残留物以提供化合物75，一种黄色固体(0.14g，74％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.60-1.72(m，4H)，2.69(s，3H)，2.40-2.60(m，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.27-3.40(m，4H)，3.81(s，3H)，7.00(t，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝15.3Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.22(d，J＝8.9Hz，2H)，11.37(s，1H)。MS(ESI+)：m/z537。

【0315】按照方法B从化合物75(0.14g，0.26mmol)制备自由碱形式的本标题化合物(CLXXV)。然后按照方法C将该自由碱化合物(the free base compound)转变为盐酸盐，一种橘黄色固体(0.10g，69％总收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.80-1.90(m，2H)，1.95-2.03(m，2H)，2.70(s，3H)，2.97-3.05(m，2H)，3.10(q，J＝6.3Hz，2H)，3.24(q，J＝6.1Hz，2H)，3.50-3.60(m，2H)，6.81(t，J＝9.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(dd，J＝15.2Hz，J＝8.3Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.8Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.90(t，J＝6.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.26(d，J＝9.0Hz，2H)，10.04(br s，1H)，10.20(s，1H)，11.40(s，1H)。MS(ESI+)：m/z523。

实施例152 苯甲酸4-氯-3-{5-甲基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-苯并 [1，2，4]三嗪-7-基}-苯酯的合成

【0316】本标题化合物被合成，且具有以下特征。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.65-1.72(m，4H)，2.50-2.56(m，4H)，2.63(s，3H)，2.79(t，J＝5.9Hz，2H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，7.00(d，J＝9.1Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.7Hz，J＝2.8Hz，1H)，7.60-7.65(m，3H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(t，J＝7.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝1.8Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，2H)，8.16(d，J＝8.4Hz，2H)，8.22(d，J＝1.8Hz，1H)，10.84(br s，1H)。MS(ESI+)：m/z581。

【0317】对于以下实施例153-159，所使用的合成方法对应于一般合成方案(CLXXVII)。

实施例153 N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-6-甲基-7-(4-甲基哌啶-3-基)苯并 [e][1，2，4]三嗪-3-胺的合成

【0318】本标题化合物(CLXXVIII)的合成可以用反应方案(CLXXIX)一般性地描述。

【0319】为合成本标题化合物，使用化合物76(124mg，0.5mmol)、77(171mg，0.6mmol)、Cs₂CO₃(660mg，2.0mmol)、Xantphos(58mg，0.1mmol)、Pd₂(dba)₃(47mg，0.05mmol)、3分子筛(大约(ca.)500mg)和10mL二噁烷，应用普通Buchwald方法18小时。真空浓缩反应混合物，并用柱色谱(1:9 MeOH/CHCl₃)纯化以提供本标题化合物，一种橙红色固体(128mg，49％)。R_f＝0.24(1：9MeOH/CHCl₃)；¹H NMR DMSO-d₆1.87-1.94(m，2H)，2.02-2.11(m，2H)，2.12(s，3H)，2.19(s，3H)，2.30(s，1.7H)，3.12-3.20(m，2H)，3.60-3.66(m，4H)，4.31(t，J＝5.0Hz，2H)，7.07(d，J＝9.1Hz，2H)，7.45(d，J＝5.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.41(s，1H)，8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，9.72(br s，1H)，10.75(s，1H)。

实施例154 5-(5-甲基-7-(2，6-二甲基苯基)苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨基)-1-(3-(吡 咯烷-1-基)丙基)哌啶-2(1H)-酮的合成

【0320】本标题化合物(CLXXX)的合成可以用反应方案(CLXXXI)一般性地描述。

【0321】首先，合成2-(3-溴丙氧基)-5-硝基吡啶(方案(CLXXXI)中的化合物80)。为了合成，向化合物78(5.0g，32mmol)和79(4.1mL，47mmol)的甲苯混合物(160mL)中加入50％含水NaOH(1.9mL，49mmol)，随后加入Adogen464(0.6g，1.6mmol)。60℃下将该双相反应混合物搅拌5小时，冷却，并真空浓缩。通过柱色谱(3:7-4:7 EtOAc/己烷)纯化该粗制混合物以提供化合物80，一种不纯的灰白-黄色油(3.7g，45％)。R_f＝0.5(3:7 EtOAc/己烷)¹H NMR CDCl₃：δ2.35(五重峰(quintet)，J＝6.4Hz，2H)，3.56(t，J＝6.7Hz，2H)，4.57(t，J＝5.9Hz，2H)，6.82(d，J＝9.6Hz，1H)，8.36(dd，J＝9.5，3.0Hz，1H)，9.07(d，J＝2.6Hz，1H)。

【0322】下一步，通过在乙腈(70mL)中将溴化物80(3.7g，14mmol)回流5小时，冷却并真空浓缩以合成化合物81(1-(3-溴丙基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮)。通过柱色谱(1:1 EtOAc/己烷)纯化该粗制混合物以提供化合物81，一种灰白-黄色油(2.5g，68％，相对于最初杂质被校正后的收率90％)。R_f＝0.2(3:7 EtOAc/己烷)；¹H NMR CDCl₃：δ2.38(五重峰，J＝6.4Hz，2H)，3.43(d，J＝6.1Hz，2H)，4.20(t，J＝6.9Hz，2H)，6.57(d，J＝10.1Hz，1H)，8.11(dd，J＝10.1，3.1Hz，1H)，8.67(d，J＝3.0Hz，1H)。

【0323】下一步，通过将吡咯烷(14mL，169mmol)加入到化合物81(2.5g，9.5mmol)的乙腈溶液(50mL)中，以合成化合物83(5-硝基-1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)吡啶-2(1H)-酮)；溶液立即变成黄色。放置14小时以确保反应完成，将该反应真空浓缩，并用柱色谱(1:10:189 NH₄OH/MeOH/CH₃Cl)纯化以提供化合物83，一种灰白-黄色油(2.3g，95％)。LC保留时间：1.09分钟。MS(ESI+)m/z＝252.1 ¹HNMR CDCl₃：δ1.73-1.75(m，4H)，1.92(五重峰，J＝6.5Hz，2H)，2.38-2.46(m，6H)，4.10(t，J＝6.5Hz，2H)，6.48(d，J＝10.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝10.1，3.1Hz，1H)，8.84(d，J＝3.0Hz，1H)；¹³C NMR CDCl₃：δ23.7，26.7，49.2，51.8，53.8，119.3，130.2，133.1，141.2，161.7。

【0324】向化合物83(2.1g，8.3mmol)的MeOH溶液(65mL)中加入乙酸铂(178.4mg，0.8mmol)，并用H₂为该悬浮液通气，直至铂变黑(大约(ca.)10分钟)。在H₂下将该悬浮液搅拌3小时，用氩气冲洗，并经C盐过滤，用甲醇彻底洗涤该滤饼。真空浓缩有机溶液以提供化合物84(5-氨基-1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)吡啶-2(1H)-酮)，一种黑色油(1.8g，定量)。LC保留时间＝0.5分钟MS(ESI+)m/z＝222.2 ¹H NMR CDCl₃：δ1.91-2.00(m，4H)，2.15(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，2.88-2.95(m，4H)，3.63(br s，2H)，3.99(t，J＝7.0Hz，2H)，6.49(d，J＝9.5Hz，1H)6.91(d，J＝3.0Hz，1H)，7.04(dd，J＝9.5，3.0Hz，1H)。

【0325】向溴化铜(I)(581mg，4.1mmol)的CH₃CN溶液(25mL)中加入90％亚硝酸异戊酯(0.5mL，3.4mmol)，并将该溶液加热至65℃。加入胺85的CH₃CN悬浮液(10mL)并将该反应回流90分钟。将该黑色溶液过滤，用20％HCL(80mL)稀释并用乙醚萃取(2×80mL)。将合并的有机层用20％ HCl洗涤(2×40mL)，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩以提供化合物86(3-溴-5-甲基-7-(2，6-二甲基苯基)苯并[e][1，2，4]三嗪)，一种油质固体，将其立即用于下一步反应(717mg，54％)。R_f＝0.58(3:7 EtOAc/己烷)。

【0326】向化合物86(167mg，0.5mmol)的THF溶液(2mL)中加入如上述所得的0.1M(1:1:2:6 THF/二噁烷/DMF/水)化合物84(5.0mL，0.5mmol)溶液。在回流状态下经过22小时，以最小程度的正向反应，加入TEA(140μL，1.0mmol)并继续回流42小时。将该反应用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。通过HPLC纯化该粗制混合物以提供本标题的产物，一种橘黄色固体(3.7mg，1.3％)。LC保留时间＝2.54min，MS(ESI+)m/z＝469.4 ¹H NMR DMSO-d₆：δ1.81-1.88(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，2.05(s，6H)，2.08-2.16(m，2H)，2.65(s，3H)，2.95-3.05(m，2H)，3.15-3.24(m，2H)，4.05(t，J＝6.8Hz，2H)，6.58(d，J＝9.7Hz，1H)，7.15-7.28(m，3H)，7.63(s，1H)，7.79(dd，J＝9.8，2.9Hz，1H)，7.94(d，J＝1.6Hz，1H)，8.62(br s，1H)，9.51(br s，1H)，10.71(br s，1H)。

实施例155 2-(7-(2-氯-5-羟基苯基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨 基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)噻唑-4-酰胺的合成

【0327】本标题化合物(CLXXXII)的合成可以用反应方案(CLXXXIII)一般性地描述。

【0328】用化合物85(254mg，0.84mmol)、86(214mg，0.70mmol)、Cs₂CO₃(937mg，2.88mmol)、Xantphos(83mg，0.14mmol)、Pd₂(dba)₃(66mg，0.07mmol)和15mL二噁烷，应用普通Buchwald方法22小时。将该粗制反应混合物用50mL水稀释并用DCM(4×75mL)萃取。真空浓缩合并后的有机层，并用柱色谱(1:5:94NH₄OH/MeOH/DCM)纯化以提供化合物87，一种黄色固体(188mg，51％)。R_f＝0.06(1:20:179％ NH₄OH/MeOH/CHCl₃)；LC保留时间：2.67分钟，MS(ESI+)m/z＝524.2/526.4。

【0329】然后用芳基甲氧基化合物87(188mg，0.36mmol)和1M BBr₃的DCM溶液(2.1mL，2.1mmol)，在12mL DCM中应用普通的芳基甲氧基去保护方法1小时。将该反应中止并过滤以提供本标题化合物(CLXXXII)，一种棕褐色固体(132mg，72％)。LC保留时间：2.20分钟，MS(ESI+)m/z＝510.5/512.3 ¹H NMRDMSO-d₆：δ1.72(s，4H)，2.52(在DMSO条件下的肩峰)，2.62(t，J＝6.4Hz，2H)，2.76(s，3H)，3.43(q，J＝6.1Hz，2H)，6.88(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.95(d，J＝2.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.86(t，J＝5.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.23(s，1H)，9.94(br s，1H)。计算值C₂₄H₂₄ClN₇O₂S·2.5H₂O·0.1Br：C51.14，H5.36，N17.39.实测值C50.74，H4.79，N17.03。

实施例156 3-(3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)-6-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪 -7-基)-4-氟苯酚的合成

【0330】本标题化合物(CLXXXIV)的合成可以用反应方案(CLXXXV)一般性地描述。

【0331】用化合物88(2-(7-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)噻唑-4-酰胺)(254mg，0.94mmol)、77(如上所述)(177μL，0.85mmol)、Cs₂CO₃(1.1g，3.42mmol)、Xantphos(102mg，0.18mmol)、Pd₂(dba)₃(78mg，0.09mmol)和17mL二噁烷，应用普通Buchwald方法18小时，以获得化合物89(N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-7-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺)。在1:10:189 NH₄OH/MeOH/CHCl₃条件下进行色谱以提供本标题化合物，一种红色固体(181mg，45％)。R_f＝0.06(1：20：179％NH₄OH/MeOH/CHCl₃)；LC保留时间：2.65min，MS(ESI+)m/z＝474.2。

【0332】然后用芳基甲氧基化合物89(181mg，0.38mmol)和1M BBr₃的DCM溶液(2.3mL，2.3mmol)，在10mL DCM中应用普通的芳基甲氧基去保护方法90分钟。将该反应中止并过滤。通过EtOAc(50mL)萃取以回收该水溶性产物。将有机层与滤出固体合并，真空浓缩，并用HPLC纯化以提供本标题化合物(CLXXXV)，一种红色固体(30mg，14％)。LC保留时间：2.26min，MS(ESI+)m/z＝460.2 ¹H NMR DMSO-d₆：δ1.86-1.94(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)，2.32(s，3H)，3.11-3.20(m，2H)，3.58-3.66(m，4H)，4.30(t，J＝5.0Hz，2H)，6.76(dd，J＝6.2，3.1Hz，1H)，6.86(dt，J＝8.9，3.6Hz，1H)，7.07(d，J＝9.1Hz，2H)，7.16(t，J＝9.2Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.91(d，J＝9.1Hz，2H)，8.09(s，1H)，9.63(s，1H)，9.71(br s，1H)，10.75(s，1H)。

实施例157 4-[7-(2-氟-5-羟基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡 咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0333】本标题化合物(CLXXXVI)的合成可以用反应方案(CLXXXVII)一般性地描述。

【0334】用化合物90(79mg，0.47mmol)、91(157mg，0.32mmol)、Pd(Ph₃)₄(39mg，0.03mmol)和2M含水Na₂CO₃(0.6mL，1.2mmol)，应用普通Suzuki方法2.5小时以提供，经色谱(1:10:189 NH₄OH/MeOH/CHCl₃)后，化合物92(4-[7-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺)，一种橘黄色固体(89mg，52％)。LC保留时间：2.66分钟，MS(ESI+)m/z＝537.2。

【0335】然后用芳基甲氧基化合物92(89mg，0.17mmol)和1M BBr₃的DCM溶液(1mL，1.0mmol)，在20mL DCM中应用普通的芳基甲氧基去保护方法90分钟。将该反应中止，过滤并用HPLC纯化以提供本标题化合物(CLXXXVI)，一种橘黄色固体(19mg，22％)。LC保留时间：2.24分钟，MS(ESI+)m/z＝523.2 ¹HNMR DMSO-d₆：δ1.83-1.91(m，2H)，1.96-2.04(m，2H)，2.36(s，3H)，2.99-3.08(m，4H)，3.21-3.27(m，2H)，3.52-3.60(m，2H)，6.78(dd，J＝6.2，3.1Hz，1H)，6.88(dt，J＝9.2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，2H)，8.86(t，J＝6.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.22(d，J＝8.9Hz，2H)，9.52(br s，1H)，9.66(s，1H)。

实施例158 4-[6-甲基-7-(1H-吡唑-4-基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷 -1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0336】本标题化合物(CLXXXVIII)的合成可以用反应方案(CLXXXIX)一般性地描述。

【0337】用化合物93(117mg，2.2mmol)、91(206mg，0.42mmol)、Pd(Ph₃)₄(53mg，0.05mmol)和CsF(128mg，0.84mmol)的4:1 DME/MEOH(4mL)混合物以及2M含水的Na₂CO₃(0.8mL，1.2mmol)，应用普通Suzuki方法16小时。加入额外量的化合物93(308mg，1.6mmol)、Pd(Ph₃)₄(53mg，0.05mmol)和CsF(178mg，1.2mmol)并将该反应回流7小时以提供，经HPLC纯化，本标题化合物(CLXXXVIII)，一种黄色固体(62mg，31％)。LC保留时间：1.94min，MS(ESI+)m/z＝479.2 ¹H NMR DMSO-d₆：δ1.82-1.91(m，2H)，7.97-2.04(m，2H)，2.64(s，3H)，2.99-3.08(m，4H)，3.22-3.27(m，2H)，3.53-3.59(m，2H)，7.76(s，1H)，7.84(d，J＝7.1Hz，2H)，7.86(t，J＝6.2Hz，1H)，8.11(br s，1H)，8.20(d，J＝7.1Hz，2H)，8.35(s，1H)，9.57(br s，1H)，11.24(s，1H)。

实施例159 4-[7-(2-氯-5-羟基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-苯磺酰胺的合成

【0338】本标题化合物(CXC)的合成可以用反应方案(CXCI)一般性地描述。

【0339】用化合物94(194mg，1.0mmol)、91(252mg，0.5mmol)、Pd(Ph₃)₄(59mg，0.05mmol)和2M含水的Na₂CO₃(1.0mL，2.0mmol)，应用普通Suzuki方法15小时。用DCM(10mL)和水(10mL)稀释该反应，并过滤该双相混合物以提供化合物95(4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺)，一种橘黄色固体(85mg，15％)。LC保留时间：2.75分钟，MS(ESI+)m/z＝553.2/555.4。

【0340】然后用芳基甲氧基化合物95(86mg，0.16mmol)和1M BBr₃的DCM溶液(0.93mL，0.93mmol)，在5mL DCM中应用普通的芳基甲氧基去保护方法3小时。将该反应中止，过滤并用HPLC纯化以提供本标题化合物(CXC)，一种橘黄色固体(19mg，23％)。LC保留时间：2.42分钟，MS(ESI+)m/z＝539.1/541.4 ¹HNMR DMSO-d₆：δ1.83-1.89(m，2H)，1.94-2.03(m，2H)，2.29(s，3H)，2.98-3.05(m，2H)，3.09(q，J＝6.2Hz，2H)，3.22-3.25(m，2H)，3.50-3.57(m，2H)，6.81(d，J＝2.9Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.92(t，J＝4.5Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.21(d，J＝8.9Hz，2H)，9.98(s，2H)，11.33(s，1H)。

实施例160 4-[7-(3-羟甲基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯 烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0341】本标题化合物(CXCII)的合成可以用反应方案(CXCIII)和(CXCIV)一般性地描述。

【0342】将7-溴-6-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺(240mg，1.0mmol)、3-(羟甲基)苯基硼酸(310mg，2.0mmol)、乙二醇二甲醚(10mL)、EtOH(1mL)、水(1mL)、Pd(PPh₃)₄(120mg，0.1mmol)和Na₂CO₃(1.1g，10mmol)的混合物用氩气脱气5分钟，并在氩气下回流过夜。使该反应混合物回复室温，并过滤以去除固体。待挥发物蒸发后，用10％ CH₃OH/CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱纯化该粗制产物以提供一种黄色固体产物(200mg，75％)。

【0343】方案(CXCIII)所示反应的产物进一步反应，如方案(CXCIV)所示。

【0344】将(3-(3-氨基-6-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-7-基)苯基)甲醇(200mg，0.75mmol)、4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(380mg，1.13mmol)、碳酸铯(730mg，2.25mmol)、Xantphos(90mg，0.15mmol)、Pd₂(dba)₃(70mg，0.075mmmol)的15mL无水二噁烷混合物用氩气脱气5分钟并回流4小时。使该反应混合物回复室温，并在减压条件下去除溶剂。用含30％ CH₃OH的CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱纯化该粗制产物。用丙酮洗涤该固体以提供本标题化合物(CXCII)，一种鲜黄色固体(200mg，52％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.67(br s，4H)，2.44(s，3H)，2.50(br s，4H)，2.88(br s，2H)，4.60(d，J＝3.6Hz，2H)，5.28(br s，1H)，7.43(m，5H)，7.80(m，3H)，8.12(s，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H)，11.25(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝519。

实施例161 4-[7-(5-氯-噻吩-2-基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯 烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0345】本标题化合物(CXCV)的合成可以用反应方案(CXCVI)和(CXCVII)一般性地描述。

【0346】将7-溴-6-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺(310mg，1.3mmol)、5-氯-2-噻吩硼酸(320mg，2.0mmol)、乙二醇二甲醚(10mL)、EtOH(1mL)、水(1mL)、Pd(PPh₃)₄(150mg，0.13mmol)和Na₂CO₃(1.38g，13mmol)的混合物用氩气脱气5分钟，并在氩气下回流16小时。使该反应混合物回复室温，并过滤以去除固体。待挥发物蒸发后，用10％ CH₃OH/CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱纯化该粗制产物以提供一种黄色固体(220mg，61％)。

【0347】方案(CXCVI)所示反应的产物进一步反应，如方案(CXCVII)所示。

(0348]将7一(5-氯噻吩-2-基)一6一甲基苯并[e][1，2,4]三嗪-3-胺(110mg，0.4mmol)、4．溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)苯磺酰胺(260mg，0.78mmo1)、碳酸铯(390mg，1.2mmol)、Xantphos(46mg，0.08mmol)、Pd₂(dba)₃(36mg，0．04mmmol)的无水二噁烷混合物(15mL)用氩气脱气5分钟并将该反应混合物回流16小时。在减压条件下去除溶剂，并用含30％ CH₃OH的CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱(3．5×16cm)色谱纯化该粗制产物以提供本标题化合物(CXCV)，一种橘黄色固体(110mg，52％)。¹H NMR DMSO-d₆：61．65(br s，4H)，2．43(br s，4H)，2．60(s，3H)，2.86(t，J＝6.5Hz，2H)，7.26(d，J＝3.9Hz，1H)，7.31(d，J＝3.9Hz，1H)，7.45(br s，1H)，7.81(m，3H)，8.16(d，J＝9.3Hz，2)，8.32(s，1H)，11.33(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝529。

实施例162 4-(6-甲氧基-7-邻甲苯基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0349】本标题化合物(CXCVIII)的合成可以用反应方案(CXCIX)、(CC)、(CCI)、(CCII)、(CCIII)和(CCIV)一般性地描述。

【0350】向用钠(900mg，39mmol)和无水甲醇(20mL)新鲜制备的甲醇钠中加入3-氯-6-硝基苯胺(2.55g，15mmol)。在密闭试管中，将该反应混合物在120℃下加热4小时。在减压条件下去除溶剂，将该粗制固体溶于水(50mL)中并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。在硫酸钠上干燥合并后的乙酸乙酯层。过滤除去硫酸钠，并去除溶剂。将此粗制物干燥以产生一种黄色固体(1.75g，69％)。

【0351】方案(CXCIX)所示反应的产物进一步反应，如方案(CC)所示。

【0352】在氩气下，将3-甲氧基-6-硝基苯胺(940mg，5.6mmol)和NBS(1.1g，6.2mmol)在冰乙酸(25mL)中的混合物加热，回流3小时。使该反应混合物回复室温，并用水(100mL)稀释该混合物。过滤收集黄色沉淀，用水洗涤以产生一种黄色固体(1g，72％)。

【0353】方案(CC)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCI)所示。

【0354】将4-溴-3-甲氧基-6-硝基苯胺(1g，4.05mmol)与氨腈(1.7g，40mmol)混合，并在90℃下加热至熔化。在20分钟内小心滴加浓盐酸(10mL)。将该反应混合物加热回流直至所有初始物质都反应完毕(大约2小时)。加入另一批氨腈(1.7g，40mmol)和浓盐酸(10mL)将该反应继续进行1小时。用30％氢化钠将冰冷的该反应混合物调至pH13。将该混合物加热回流3小时。过滤收集沉淀物，并用水洗涤以提供一种黄色固体(900mg，82％)。

【0355】方案(CCI)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCII)所示。

【0356】将7-溴-6-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺-1-N-氧化物(350mg，1.3mmol)、2-甲基苯基硼酸(350mg，2.6mmol)、乙二醇二甲醚(30mL)、EtOH(3mL)、水(3mL)、Pd(PPh₃)₄(150mg，0.13mmol)和Na₂CO₃(1.38g，13mmol)的混合物用氩气脱气5分钟，并在氩气下回流16小时。使该反应混合物冷却至室温，并过滤以去除固体。待挥发物蒸发后，用5％ CH₃OH/CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱纯化该粗制产物以提供一种固体。用二氯甲烷/己烷(1:1)洗涤该固体以提供一种黄色固体(220mg，61％)。

【0357】方案(CCII)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCIII)所示。

【0358】将6-甲氧基-7-邻甲苯基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺-1-N-氧化物(230mg，0.82mmol)、4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(540mg，1.64mmol)、碳酸铯(800mg，2.45mmol)、Xantphos(94mg，0.16mmol)、Pd₂(dba)₃(75mg，0.08mmmol)的15mL无水二噁烷混合物用氩气脱气5分钟并回流4小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压条件下去除溶剂。用含20％CH₃OH的CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱纯化该粗制产物。用最少量的甲醇(大约5mL)洗涤该固体以提供一种橘黄色固体(340mg，66％)。

【0359】方案(CCIII)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCIV)所示。

【0360】在甲醇(25mL)和乙酸乙酯(25mL)混合物中，用催化量的阮内镍以及氢还原4-(6-甲氧基-1-氧-7-邻甲苯基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(140mg，0.26mmol)4小时。过滤去除催化剂，并在减压条件下去除溶剂以提供本标题的产物(CXCVIII)，一种黄色固体(60mg，44％)。¹HNMR DMSO-d₆：δ1.63(br s，4H)，2.11(s，3H)，2.37(br s，4H)，2.44(br s，2H)，2.85(t，J＝6.8Hz，2H)，3.97(s，3H)，7.27(m，5H)，7.42(br s，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.18(d，J＝8.9Hz，2H)，11.12(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝519。

实施例163 4-(6-羟基-7-邻甲苯基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基- 乙基)-苯磺酰胺的合成

【0361】本标题化合物(CCV)的合成可以用反应方案(CCVI)一般性地描述。

【0362】在一密闭的试管中，将4-(6-甲氧基-7-邻甲苯基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(70mg，0.14mmol)和盐酸吡啶(1.0g，8.6mmol)在160℃加热4小时。将粗制物悬浮于稀盐酸(30mL)，并用含20％CH₃OH的CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱纯化该粗制产物以提供本标题化合物(CCVI)，一种黄色固体(15mg，22％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.65(br s，4H)，2.17(s，3H)，2.43(br s，4H)，2.86(br s，2H)，3.97(s，3H)，7.27(m，5H)，7.42(br s，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.18(d，J＝8.9Hz，2H)，11.12(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝519。

实施例164 4-(6-乙氧基-7-邻甲苯基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0363】本标题化合物(CCVII)的合成可以用反应方案(CCVIII)、(CCIX)、(CCX)和(CCXI)一般性地描述。

【0364】在一密闭试管中将7-溴-6-甲氧基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺-1-N-氧化物(170mg，0.6mmol)和盐酸吡啶(1.0g，8.6mmol)的混合物在170℃加热2小时。在稀盐酸(30mL)中将该粗制物研碎。过滤分离所形成的黄色沉淀(100mg，62％)。

【0365】方案(CCVIII)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCIX)所示。

【0366】在甲醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中，用催化量的阮内镍以及氢在室温下还原3-氨基-7-邻甲苯基苯并[e][1，2，4]三嗪-6-醇-1-N-氧化物(60mg，0.2mmol)4小时。过滤去除催化剂，并除去溶剂。用丙酮洗涤该固体以提供一种黄色固体(50mg，89％)。

【0367】方案(CCIX)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCX)所示。

【0368】在丙酮/甲醇(5:1，20mL)中，将3-氨基-7-邻甲苯基苯并[e][1，2，4]三嗪-6-醇(0.06g，0.22mmol)、乙基溴(0.24g，2.2mmol)、碳酸铯(0.3g，0.92mmol)和KI(0.1g，0.6mmol)的混合物回流3小时。去除溶剂后，用5％的甲醇/氯仿作为洗脱液，通过硅胶柱纯化该粗制产物，一种橘黄色固体(0.046g，73％)。

【0369】方案(CCX)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCXI)所示。

【0370】将6-乙氧基-7-邻甲苯基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺(0.046g，0.21mmol)、4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.14g，0.43mmol)、碳酸铯(0.21g，0.63mmol)、Xantphos(25mg，0.15mmol)、Pd₂(dba)₃(20mg，0.021mmol)的10mL无水二噁烷混合物用氩气脱气5分钟并回流16小时。去除溶剂，并用含20％CH₃OH的CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱纯化该粗制产物以提供本标题化合物(CCVII)，一种黄色固体(61mg，52％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.27(t，J＝7Hz，3H)，1.62(m，4H)，2.13(s，3H)，2.35(br s，4H)，2.43(t，J＝7.3Hz，2H)，2.85(t，J＝6.9Hz，2H)，4.29(m，2H)，7.30(m，5H)，7.42(br s，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz)，8.02(s，1H)，8.18(d，J＝8.9Hz，2H).11.09(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝533。

实施例165 4-[7-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯 烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0371】本标题化合物(CCXII)的合成可以用反应方案(CCXIII)、(CCXIV)、(CCXV)和(CCXVI)一般性地描述。

【0372】将7-溴-6-甲氧基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺-1-N-氧化物(0.14g，0.52mmol)、3-苄氧基苯基硼酸(0.24g，0.10mmol)、乙二醇二甲醚(15mL)、EtOH(1.5mL)、水(1.5mL)、Pd(PPh₃)₄(60mg，0.05mmol)和Na₂CO₃(0.55g，5.2mmol)的混合物用氩气脱气5分钟，并在氩气下回流16小时。滤去固体，并使挥发物蒸发。用10％CH₃OH/CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱纯化该粗制产物以提供一种黄色固体(0.14g，72％)。

【0373】方案(CCXIII)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCXIV)所示。

【0374】将7-(3-(苄氧基)苯基)-6-甲氧基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺-1-N-氧化物(0.11g，0.29mmol)、4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.20g，0.6mmol)、碳酸铯(0.29g，0.89mmol)、Xantphos(34mg，0.06mmol)、Pd₂(dba)₃(27mg，0.029mmol)的15mL无水二噁烷混合物用氩气脱气5分钟并回流过夜。使反应混合物回复室温并在减压条件下去除溶剂。用含30％CH₃OH的CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱纯化该粗制产物。用丙酮洗涤该固体以提供一种黄色固体(0.1g，54％)。

【0375】方案(CCXIV)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCXV)所示。

【0376】将4-[7-(3-苄氧基-苯基)-6-甲氧基-1-氧-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.1g，0.16mmol)与催化量的阮内镍以及氢气溶解于甲醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中，在室温下4小时。过滤去除催化剂。减压以除去溶剂。不经过进一步纯化，将该固体用于下一步反应。

【0377】方案(CCXV)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCXVI)所示。

【0378】将氯仿(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中的上述4-[7-(3-苄氧基-苯基)-6-甲氧基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺与1M BBr₃的二氯甲烷(10mL，10mmol)在室温下一起搅拌5小时。用甲醇(1mL)中止反应。去除溶剂后，用20％CH₃OH/CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化该粗制产物以提供一种固体。用丙酮洗涤该固体以提供本标题化合物(CCXII)，一种黄色固体(0.03g，两步反应的收率36％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.62(br s，4H)，2.36(br s，4H)，2.43(t，J＝7Hz，2H)，2.85(t，J＝6.9Hz，2H)，4.02(s，3H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，6.99(m，2H)，7.27(t，J＝8.7Hz)，7.42(br s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，8.12(s，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，2H)，9.55(s，1H)，11.10(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝521。

实施例166 4-[6-(2-羟基-乙氧基)-7-邻甲苯基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2- 吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0379】本标题化合物(CCXVII)的合成可以用反应方案(CCXVIII)和(CCXIX)一般性地描述。

【0380】在丙酮/甲醇(5:1，20mL)中，将3-氨基-7-邻甲苯基苯并[e][1，2，4]三嗪-6-醇(0.1g，0.4mmol)、2-溴乙醇(0.5g，4mmol)、碳酸铯(0.3g，0.92mmol)和KI(0.1g，0.6mmol)在室温下搅拌过夜。待冷却后，减压去除溶剂。用20％的甲醇/氯仿作为洗脱液，通过硅胶柱纯化该粗制产物，以提供一种橘黄色固体(0.04g，34％)。

【0381】方案(CCXVIII)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCXIX)所示。

【0382】将2-(3-氨基-7-邻甲苯基苯并[e][1，2，4]三嗪-6-基氧)乙醇(0.04g，0.13mmol)、4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(0.09g，0.27mmol)、碳酸铯(0.13g，0.4mmol)、Xantphos(20mg，0.03mmol)、Pd₂(dba)₃(10mg，0.01mmol)的10mL无水二噁烷混合物用氩气脱气5分钟并回流过夜。使反应混合物回复室温并在减压条件下去除溶剂。用含30％ CH₃OH的CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱纯化该粗制产物以提供本标题化合物(CCXVII)，一种橘黄色固体(0.01g，14％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.65(br s，4H)，2.10(s，3H)，2.41(br s，4H)，2.87(t，J＝6.9Hz，2H)，3.87(t，J＝5.0Hz，2H)，4.42(t，J＝4.9Hz，2H)，5.92(s，1H)，7.10(d，J＝7.3Hz，1H)，7.24(m，4H)，7.48(br s，1H)，7.76(m，4H)。MS(ESI+)m/z＝549。

实施例167 [7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[2-甲基-6-(2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-胺的合成

【0383】本标题化合物(CCXX)的合成可以用反应方案(CCXXI)和(CCXXII)一般性地描述。

【0384】在氩气下，将4，6-二氯-2-甲基嘧啶(1g，6.1mmol)边搅拌边加入新鲜制备的来自2-(吡咯烷-1-基)乙醇(0.35g，3.1mmol)和钠(0.08g，3.5mmol)的2-(吡咯烷-1-基)乙氧基钠的无水THF(10mL)中。氩气下将该混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温并在减压条件下去除溶剂。用CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱纯化该粗制产物以提供一种浅黄色油(540mg，73％)。¹HNMR CDCl₃：δ1.78(m，4H)，2.56(s，3H)，2.58(m，4H)，2.84(t，J＝5.8Hz，2H)，4.48(t，J＝5.8Hz，2H)，6.59(s，1H)。

【0385】方案(CCXXI)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCXXII)所示。

【0386】将7-(2，6-二氯苯基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺(170mg，0.56mmol)、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-氯-2-甲基嘧啶(270mg，1.12mmol)、碳酸铯(550mg，1.7mmol)、Xantphos(65mg，0.11mmol)、Pd₂(dba)₃(51mg，0.056mmol)的无水二噁烷混合物(25mL)用氩气脱气5分钟并回流1小时。将反应混合物冷却至室温并在减压条件下去除溶剂。用含10％CH₃OH的CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱纯化该粗制产物以提供本标题化合物(CCXX)，一种黄色固体(100mg，35％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.72(br s，4H)，2.6(m，7H)，2.92(br s，2H)，4.49(br s，2H)，7.53(t，J＝8.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.69(s，1H)，7.79(s，1H)，7.83(d，J＝1.9Hz，1H)，8.238.23(d，J＝1.8Hz，1H)，11.59(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝510。

实施例168 4-氯-3-{5-甲基-3-[2-甲基-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-嘧啶-4-基氨 基]-苯并[1，2，4]三嗪-7-基}-苯酚的合成

【0387】本标题化合物(CCXXIII)的合成可以用反应方案(CCXXIV)和(CCXXV)一般性地描述。

【0388】将7-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺(340mg，1.3mmol)、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-氯-2-甲基嘧啶(270mg，1.12mmol)、碳酸铯(1.1g，3.37mmol)、Xantphos(130mg，0.22mmol)、Pd₂(dba)₃(100mg，0.11mmol)的无水二噁烷混合物(25mL)用氩气脱气5分钟并回流1小时。将反应混合物冷却至室温并在减压条件下去除溶剂。通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱用含10％ CH₃OH的CHCl₃纯化该粗制产物。用丙酮/己烷(1:5)洗涤该固体以产生一种黄色固体(300mg，53％)。

【0389】方案(CCXXIV)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCXXV)所示。

【0390】将氯仿(10mL)中的N-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-7-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺(270mg，0.53mmol)与1M BBr₃的二氯甲烷(5mL，5mmol)在室温下一起搅拌3小时。用甲醇(1mL)中止反应。去除溶剂后，用饱和碳酸氢钠中和该粗制产物(1×25mL)。用乙酸乙酯萃取该粗制产物(2×50mL)。将合并后的乙酸乙酯在硫酸钠上干燥。过滤除盐并真空去除溶剂。用20％CH₃OH/CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化该粗制产物以提供本标题化合物(CCXXIII)，一种黄色固体(100mg，38％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.68(m，4H)，2.48(s，3H)，2.53(m，4H)，2.65(s，3H)，2.81(t，J＝6.0Hz，2H)，4.44(t，J＝5.8Hz，2H)，6.88(dd，J＝8.8Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.94(d，J＝2.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.93(s，1H)，8.24(d，J＝1.6Hz，1H)，9.95(s，1H)，11.55(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝492。

实施例169 4-[7-(6-氯-2-氟-3-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨 基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0391】本标题化合物(CCXXVI)的合成可以用反应方案(CCXXVII)、(CCXXVIII)、(CCXXIX)和(CCXXX)一般性地描述。

【0392】在-78℃下，将2.5M nBuLi(正丁基锂)(14.9mL，37.4mmol)在5分钟内滴加入4-氯-2-氟-1-甲氧基苯(5g，31.1mmol)的无水THF混合物(30mL)中。在-78℃下将该混合物搅拌20分钟后，将无水三甲基硼酸盐(4.9g，46.6mmol)在-78℃下加入此溶液。使该反应混合物回复到室温，时间期间达到2小时以上。用2N HCl(1mL)中止反应。真空去除THF。将粗制产物用2N HCl(100mL)稀释。用乙酸乙酯萃取该酸性溶液(2×50mL)。将合并的乙酸乙酯部分在硫酸钠上干燥。过滤除去硫酸钠，并真空去除溶剂。用己烷/氯仿(1:1)滴定该油以产生固体。过滤收集此沉淀并用己烷洗涤以产生一种白色固体(2.5g，39％)。¹H NMRDMSO-d₆：δ3.81(s，3H)，7.12(m，2H)，8.66(s，2H)。

【0393】方案(CCXXVII)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCXXVIII)所示。

【0394】将7-溴-5-甲氧基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺(420mg，1.8mmol)、6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(350mg，5.4mmol)、乙二醇二甲醚(20mL)、EtOH(2mL)、水(2mL)、Pd(PPh₃)₄(200mg，0.17mmol)和Na₂CO₃(1.87g，18mmol)的混合物用氩气脱气5分钟，并在氩气下回流16小时。将反应混合物冷却至室温，并过滤除去固体。使挥发物蒸发后，用5％ CH₃OH/CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱纯化该粗制产物以提供固体。用氯仿洗涤该固体以提供一种黄色固体(220mg，39％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ2.52(s，3H)，3.90(s，3H)，7.29(t，J＝9Hz，1H)，7.43(dd，J＝9Hz，J＝1.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.78(br s，2H)，8.02(d，J＝1.6Hz，1H)。MS(ESI+)m/z＝319。

【0395】方案(CCXXVIII)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCXXIX)所示。

【0396】将7-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺(240mg，0.75mmol)、4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(330mg，0.99mmol)、碳酸铯(740mg，2.27mmol)、Xantphos(90mg，0.16mmol)、Pd₂(dba)₃(70mg，0.08mmol)的无水二噁烷混合物(30mL)用氩气脱气5分钟并回流2小时。将反应混合物冷却至室温并在减压条件下去除溶剂。通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱，用含10％CH₃OH的CHCl₃纯化该粗制产物。用丙酮/己烷(2:1)洗涤该固体以产生一种黄色固体(250mg，58％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.62(m，4H)，2.36(br s，4H)，2.43(t，J＝7Hz，3H)，2.70(s，3H)，2.86(t，J＝7Hz，2H)，3.92(s，3H)，7.32(t，J＝9Hz，1H)，7.42(br s，1H)，7.46(dd，J＝9Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.84(m，3H)，8.21(m，3H)，11.43(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝571。

【0397】方案(CCXXIX)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCXXX)所示。

【0398】将4-[7-(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(170mg，0.53mmol)的氯仿混合物(5mL)与1M BBr₃的二氯甲烷(5mL，5mmol)在室温下一起搅拌过夜。用甲醇(1mL)中止反应。去除溶剂后，用饱和碳酸氢钠中和该粗制产物(1×25mL)。用乙酸乙酯萃取该粗制产物(2×50mL)。将合并后的乙酸乙酯在硫酸钠上干燥。过滤除盐并真空去除溶剂。用20％CH₃OH/CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化该粗制产物以提供本标题化合物(CCXXVI)，一种黄色固体(10mg，6％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.62(m，4H)，2.36(br s，4H)，2.44(t，J＝7Hz，3H)，2.70(s，3H)，2.86(t，J＝7Hz，2H)，7.08(t，J＝9Hz，1H)，7.29(dd，J＝9Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.42(br s，1H)，7.85(m，3H)，8.22(m，3H)，10.4(br s，1H)，11.42(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝557。

实施例170 4-[7-(5-羟基-2-甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2- 吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0399】本标题化合物(CCXXXI)的合成可以用反应方案(CCXXXII)、(CCXXXIII)、(CCXXXIV)、(CCXXXV)和(CCXXXVI)一般性地描述。

【0400】将含5-甲氧基-2-甲基苯胺(1.3g，9.48mmol)的48％ HBr(13mL)和EtOH(10mL)的溶液冷却至0℃，并在15分钟内滴加入NaNO₂(0.78g，11.30mmol)的水(5mL)溶液，同时将反应温度保持在0-5℃之间。此清亮的浅棕色溶液保持在0℃搅拌1小时后，将其转入沸腾的含CuBr(6.8g，47.4mmol)的48％HBr(25mL)溶液中。将此溶液回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释反应。用乙酸乙酯萃取该酸性溶液(2×50mL)。将合并后的乙酸乙酯用饱和NaCl洗涤(1×50mL)并在硫酸钠上干燥。过滤去除硫酸钠并真空去除溶剂。用己烷作为洗脱液，通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱纯化该粗制产物以产生无色的油(750mg，39％)。

【0401】方案(CCXXXII)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCXXXIII)所示。

【0402】在-78℃下，将2.5M nBuLi(1.8mL，4.5mmol)在5分钟内滴加入2-溴-4-甲氧基-1-甲基苯(750mg，3.73mmol)的无水THF混合物(30mL)中。在-78℃下将该混合物搅拌20分钟后，将无水三甲基硼酸盐(0.62g，6mmol)在-78℃下加入此溶液。使该反应混合物达到室温，维持2小时以上的时间期间。用2NHCl(1mL)中止反应。真空去除THF。将粗制产物用2N HCl(100mL)稀释。用乙酸乙酯萃取该酸性溶液(2×50mL)。将合并的乙酸乙酯部分在硫酸钠上干燥。过滤除去硫酸钠，并真空去除溶剂以产生一种浅黄色固体(0.43g，69％)。

【0403】方案(CCXXXIII)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCXXXIV)所示。

【0404】将7-溴-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺(500mg，2.1mmol)、5-甲氧基-2-甲基苯基硼酸(430mg，2.6mmol)、乙二醇二甲醚(10mL)、EtOH(1mL)、水(1mL)、Pd(PPh₃)₄(240mg，0.21mmol)和Na₂CO₃(2.2g，21mmol)的混合物用氩气脱气5分钟，并在氩气下回流16小时。将反应混合物冷却至室温，并过滤除去固体。使挥发物蒸发后，用5％ CH₃OH/CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱纯化该粗制产物以提供固体。用氯仿洗涤该固体以提供一种深黄色固体(220mg，38％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ2.22(s，3H)，2.54(s，3H)，3.77(s，3H)，6.89(s，1H)，6.90(d，J＝3Hz，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.66(br s，1H)，7.68(s，1H)，7.95(d，J＝1.6Hz，1H)。MS(ESI+)m/z＝281。

【0405】方案(CCXXIV)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCXXXV)所示。

【0406】将7-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺(220mg，0.79mmol)、4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(340mg，1.0mmol)、碳酸铯(770mg，2.36mmol)、Xantphos(90mg，0.16mmol)、Pd₂(dba)₃(70mg，0.08mmol)的无水二噁烷混合物(30mL)用氩气脱气5分钟并回流2小时。将反应混合物冷却至室温并在减压条件下去除溶剂。通过硅胶柱(3.5×16cm)色谱，用含10％CH₃OH的CHCl₃纯化该粗制产物。用丙酮/己烷(2:1)洗涤该固体以产生一种黄色固体(150mg，36％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.62(m，4H)，2.25(s，3H)，2.36(br s，4H)，2.43(t，J＝7Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.86(t，J＝7Hz，2H)，3.79(s，3H)，6.93(m，2H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，7.40(br s，1H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，8.15(d，J＝9Hz，2H)，11.35(br s，1H)。

【0407】方案(CCXXV)所示反应的产物进一步反应，如方案(CCXXXVI)所示。

【0408】将4-[7-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(80mg，0.15mmol)的氯仿混合物(10mL)与1M BBr₃的二氯甲烷(10mL，10mmol)在室温下一起搅拌过夜。用甲醇(1mL)中止反应。去除溶剂后，用饱和碳酸氢钠中和该粗制产物(1×25mL)。用乙酸乙酯萃取该粗制产物(2×50mL)。将合并后的乙酸乙酯在硫酸钠上干燥。过滤除盐并真空去除溶剂。用20％CH₃OH/CHCl₃作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化该粗制产物以提供本标题的产物(CCXXXI)，一种黄色固体(20mg，26％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.62(m，4H)，2.20(s，3H)，2.35(br s，4H)，2.43(t，J＝7Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.85(t，J＝6.6Hz，2H)，6.75(m，2H)，7.15(d，J＝9Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.40(br s，1H)，7.84(m，3H)，8.09(d，J＝1.4Hz，1H)，8.21(d，J＝9Hz，2H)，9.38(br s，1H)，11.34(br s，1H)。MS(ESI+)m/z＝519。

实施例171 [7-(2′-羟乙基-异丙氨基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-苯-4-磺酰胺的合成

【0409】向含2-(异丙基氨基)乙醇(48μL，0.416mmol)和4-(7-溴-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(245mg，0.5mmol)的二噁烷溶液中加入xantphos(13mg，0.02mmol)和碳酸铯(202mg，0.62mmol)。用氩气使该溶液脱气，并加入Pd₂(dba)₃(11mg，0.012mmol)。在氩气下将该反应回流过夜，并用2mL水中止反应。用旋转蒸发器蒸发此粗制反应混合物，用水(15mL)稀释并用氯仿萃取(2×50mL)。在硫酸钠上干燥此氯仿萃取物，并将氯仿蒸发。用制备型HPLC纯化该残留物，分离产物以提供本标题产物(CCXXXVII)，一种黄色固体(3mg，％收率)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.05(d，J＝6.2Hz，6H)，1.6-1.7(m，4H)，2.3-2.4(m，4H)，2.42(s，3H)，2.4-2.5(m，2H)，2.8-2.95(m，3H)，3.0-3.1(m，2H)，4.23-4.35(m，2H)，7.35-7，45(br s，1H)，7.67(s，1H)，7.7(d，J＝0.9Hz)，7.76(d，J＝8.95Hz，2H)，8.1(d，J＝7Hz，2H)，10.94(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝514.2。

实施例172 4-(7-{[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-异丙基-氨基}-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基 氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0410】本标题产物被合成并具有以下特征。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.0(d，J＝6.6Hz，6H)，1.53-1.65(m，4H)，2.33-2.39(m，4H)，2.35(s，3H)，2.42-2.47(m，2H)，2.58(t，J＝6.7Hz，2H)，2.83(t，J＝6.7Hz，2H)，2.90(t，J＝5.6Hz，2H)，2.95-3.05(m，1H)，3.42(t，J＝6.6Hz，2H)，4.03(br s，2H)，4.19(t，J＝5.6Hz，2H)，7.35-7.45(br s，1H)，7.69(s，1H)，7.7(d，J＝0.9Hz)，7.76(d，J＝8.95Hz，2H)，8.1(d，J＝7.05Hz，2H)，10.93(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝558.3。

实施例173 4-(7-溴-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺 酰胺的合成

【0411】将胺1(2.5g，10.45mmol)、溴化物2(4.18g，12.54mmol)、Cs₂CO₃(5.1g，15.67mmol)、Xantphos(363mg，0.627mmol)、Pd₂(dba)₃(286mg，0.31mmol)和二噁烷(70mL)中的3

分子筛的混合物用氩气冲洗5分钟，并在氩气下加热回流16小时。真空去除二噁烷并将所产生的混合物在CHCl₃和水之间分配(每次200mL)。分离各层，并将水层用CHCl₃(200mL)萃取两次以上。合并有机层并将其真空浓缩。通过快速分离柱色谱(0.5％NH₄OH/10％MeOH/89.5％二氯甲烷)纯化该粗制产物，橘黄色-黄色固体(1.5g，30％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.82-1.92(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.59(s，3H)，2.96-3.08(m，4H)，3.2-3.28(m，2H)，3.53-3.61(m，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.87(t，J＝6.1Hz，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，8.68(s，1H)，9.46-9.57(br s，1H)，11.4(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝493。

实施例174 [6-甲基-7-(3-甲基-噻吩-2-基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯烷-1- 基-乙氧基)-苯基]-胺的合成

【0412】向甲基噻吩-2-基-2-硼酸(252mg，2mmol)、3-氨基-7-溴-6-甲基苯并-1，2，3-三嗪(239mg，1mmol)和Pd(Ph₃)₄(58mg，0.05mmol)的4：1DME/EtOH混合物中加入2M碳酸钠水溶液(4mL)。用氩气将该混合物冲洗5分钟并在回流状态下(大约100℃)加热16小时。使挥发物蒸发并用氯仿-水(1:1，200mL)研碎残留物。分离氯仿层并通过小石英塞将其过滤。用200mL含10％甲醇的氯仿洗涤石英塞。通过蒸发作用，得到该粗制产物，一种棕色固体(255mg)。

【0413】将上面的粗制胺产物(125mg，0.5mmol)、1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷(121μL，0.58mmol)、Cs₂CO₃(638mg，1.96mmol)、Xantphos(28mg，0.049mmol)、Pd₂(dba)₃(22mg，0.02mmol)和二噁烷(5mL)中的3

分子筛的混合物用氩气冲洗5分钟，并在氩气下加热回流16小时。使挥发物蒸发并用氯仿-水(1:1，200mL)研碎残留物。分离氯仿层并通过小石英塞将其过滤。用200mL含10％甲醇的氯仿洗涤石英塞。将溶剂蒸发，并用HPLC纯化该粗制产物以提供本标题产物，一种红色固体(29mg，13％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.67-1.76(m，4H)，2.06(s，3H)，2.31(s，3H)，2.54-2.6(m，4H)，2.81(t，J＝5.57Hz，2H)，4.07(t，J＝5.9Hz，2H)，6.95(d，J＝6.95Hz，2H)，7.07(d，J＝5.1Hz，1H)，7.58(d，J＝5.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.85(d，J＝6.95Hz，2H)，8.09(s，1H)，10.71(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝446.1。

实施例175 {4-[6-甲基-7-(4-甲基-吡啶-3-基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮甲磺酸盐的合成

【0414】向4-甲基吡啶-3-基-3-硼酸(272mg，2mmol)、3-氨基-7-溴-6-甲基苯并-1，2，3-三嗪(239mg，1mmol)和Pd(Ph₃)₄(58mg，0.05mmol)的4:1 DME/EtOH混合物中加入2M碳酸钠水溶液(4mL)。用氩气将该混合物冲洗5分钟并在回流状态下(大约100℃)加热16小时。使挥发物蒸发并用氯仿-水(1:1，200mL)研碎残留物。分离氯仿层并通过小石英塞将其过滤。用200mL含10％甲醇的氯仿洗涤石英塞。通过蒸发作用，得到该粗制产物，一种棕色固体(260mg)。

【0415】将上面的粗制胺产物(125mg，0.5mmol)、1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷(170mg，0.6mmol)、Cs₂CO₃(651mg，2.0mmol)、Xantphos(58mg，0.1mmol)、Pd₂(dba)₃(45mg，0.05mmol)和二噁烷(5mL)中的3分子筛的混合物用氩气冲洗5分钟，并在氩气下加热回流16小时。使挥发物蒸发并用氯仿-水(1:1，200mL)研碎残留物。分离氯仿层并通过小石英塞将其过滤。用200mL含10％甲醇的氯仿洗涤石英塞。将溶剂蒸发，并用HPLC纯化该粗制产物以提供本标题产物(CCXXLI)，一种橘黄色固体(91mg，40.2％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ2.16，2.22，2.31，2.84(4s，3H每一个)，3.05-3.18(m，4H)，3.45-3.55(m，4H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58(d，J＝4.95Hz，1H)，7.81(s，3H)，8.10(d，J＝8.6Hz，2H)，8.17(s，1H)，8.5(s，1H)，8.62(d，J＝4.5Hz，1H)，9.67-9.76(br s，1H)，11.15(s，3H)。MS(ESI+)m/z＝454.3。

实施例176 {4-[7-(4-氯-吡啶-3-基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯基-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-甲酮甲磺酸盐的合成

【0416】向4-氯吡啶-3-基-3-硼酸(314mg，2mmol)、3-氨基-7-溴-6-甲基苯并-1，2，3-三嗪(239mg，1mmol)和Pd(Ph₃)₄(58mg，0.05mmol)的4:1 DME/EtOH混合物中加入2M碳酸钠水溶液(4mL)。用氩气将该混合物冲洗5分钟并在回流状态下(大约100℃)加热16小时。使挥发物蒸发并用氯仿-水(1:1，200mL)研碎残留物。分离氯仿层并通过小石英塞将其过滤。用200mL含10％甲醇的氯仿洗涤石英塞。通过蒸发作用，得到该粗制产物，一种棕色固体(260mg)。

【0417】将上面的粗制胺产物(125mg，0.46mmol)、1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷(156mg，0.55mmol)、Cs₂CO₃(600mg，1.84mmol)、Xantphos(53mg，0.1mmol)、Pd₂(dba)₃(45mg，0.05mmol)和二噁烷(10mL)中的3

分子筛的混合物用氩气冲洗5分钟，并在氩气下加热回流16小时。使挥发物蒸发并用氯仿-水(1:1，200mL)研碎残留物。分离氯仿层并通过小石英塞将其过滤。用200mL含10％甲醇的氯仿洗涤石英塞。将溶剂蒸发，并用HPLC纯化该粗制产物。用甲磺酸将该纯化产物转变为甲磺酸盐，一种黄色固体形式(51mg，18％收率)。¹HNMR DMSO-d₆：δ2.30，2.44，2.80(3s，3H每一个)，3.05-3.17(m，2H)，3.3-3.52(m，4H)，7.53(d，J＝6.9Hz，2H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(s，3H)，8.07(d，J＝2.65Hz，2H)，8.09(d，J＝8.65，1H)，8.27(s，1H)，8.59(d，J＝2.4Hz，1H)，9.67-9.76(br s，1H)，11.17(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝474.2。

实施例177 {4-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯基}-哌 嗪-1-基-甲酮

【0418】将7-(2，6-二甲基苯基)-3-氨基-5-甲基-1，2，3-三嗪(1.66，6.29mmol)、4-(4-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.79g，7.55mmol)、叔丁氧基钾(1.05g，9.43mmol)、BINAP(235mg、0.377mmol)、Pd₂(dba)₃(172mg，0.18mmol)和甲苯(120mL)中的3

分子筛的混合物用氩气冲洗5分钟，并在氩气下加热回流16小时。使挥发物蒸发并用氯仿-水(1:1，500mL)研碎残留物。分离氯仿层并通过小石英塞将其过滤。用400mL含10％甲醇的氯仿洗涤石英塞。将溶剂蒸发，并在二氯甲烷(25mL)中用三氟乙酸(25mL)处理该粗制产物。将溶剂蒸发，并通过柱色谱用氯仿、甲醇、氨(85:10:5)纯化该粗制产物。一些数量转变为甲磺酸盐，一种锈红色固体形式(1.51g，54％收率)。¹H NMR DMSO-d₆：δ2.05(s，6H)，2.69(s，3H)，2.69-2.75(m，4H)，3.37-3.57(m，4H)，7.19(d，J＝7.6Hz，2H)，7.25(dd，J＝6.2和8.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.75和6.85Hz，2H)，7.64(dd，J＝1和1.85Hz，1H)，7.95(d，J＝1.85Hz，1H)，8.09(dd，J＝1.7和6.85Hz，2H)，11.12(s，1H)。MS(ESI+)m/＝453.3

实施例178 [7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[2-(2-吡咯烷-1- 基-乙氧基)-吡啶-4-基]-胺甲磺酸盐的合成

【0419】本标题产物被合成，具有以下特征。¹H NMR DMSO-d₆：δ2.85-2.95(m，2H)，1.99-2.08(m，2H)，2.05(s，3H)，2.29(s，3H)，2.71(s，3H)，3.07-3.2(m，2H)，3.56-3.7(m，4H)，4.6(t，J＝5.2Hz，2H)，7.19(d，J＝7.45Hz，2H)，7.25(dd，J＝6.3和8.6Hz，2H)，7.61(dd，J＝1.75和5.8Hz，1H)，7.66(d，J＝1.75Hz，1H)，7.29(d，J＝1.0Hz，1H)，8.08(d，J＝1.9Hz，1H)，8.12(d，J＝5.8Hz，1H)，11.39(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝455.3。

实施例179 7-(2，6-二氯-3-甲氧基苯基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺的合成

【0420】为制备本标题化合物(CCXLV)，首先合成中间化合物96(2，6-二氯-3-甲氧基苯基硼酸)。

【0421】为合成化合物96，在-78℃下，向含2，4-二氯茴香醚(5mL，36mmol)的THF(22mL)中加入温度保持在-65℃以下的2.5M nBuLi(17mL，43mmol)。30分钟后，将该反应物倒入冰冻的(-78℃)三甲基硼酸盐(14mL，215mmol)中，随后加入另一份三甲基硼酸盐(10mL，90mmol)，并使之16小时内升温至室温。将该固体悬浮液倒入1N HCl水溶液中并搅拌1小时。过滤此悬浮液以提供3.6g(46％)白色固体，该固体很可能被B(OH)₄污染。第二批晶体形成，其以灰白色固体被收集，是化合物96(5.8g，74％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ8.53(s，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，3.83(s，3H)。

【0422】然后用化合物32(实施例140)(794mg，3.32mmol)、化合物96(816mg，3.70mmol)、Pd(Ph₃)₄(386mg，0.33mmol)和4:1 DME/EtOH(34mL)中的2M含水的Na₂CO₃(7mL，14.0mmol)，应用普通Suzuki方法16小时，经过滤，以提供本标题化合物(CCXLV)，一种浅橘黄色固体(922mg，83％)，其不经进一步纯化即可使用。LC保留时间：2.98min，MS(ESI+)m/z＝334.9。

实施例180 4-[7-(2，6-二氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨 基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0423】用粗制化合物(CCXLV)(实施例179)(305mg，0.91mmol)、化合物54(实施例140)(304mg，0.91mmol)、Cs₂CO₃(1.2g，3.62mmol)、Xantphos(104mg，0.18mmol)、Pd₂(dba)₃(82mg，0.09mmol)和18mL二噁烷，应用普通Buchwald方法3小时。以含0-10％梯度MeOH的CHCl₃(含0.1％NH₄OH)进行色谱以提供本标题化合物(CCXLVI)，一种黄-棕色固体(373mg，63％)。LC保留时间：2.69min，MS(ESI+)m/z＝587.1。

实施例181 4-[7-(2，6-二氯-3-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1， 基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺的合成

【0424】然后用芳基甲氧基化合物(CCXLVI)(实施例180)(337mg，0.57mmol)和BBr3(271μL，2.9mmol)，在15mL DCM中应用普通的芳基甲氧基去保护方法3小时。将该反应中止，滤出固体并用HPLC纯化。用饱和NaHCO₃水溶液中和该含水HPLC部分(100mL)并用EtOAc萃取(2×150mL)。将合并的有机层干燥，经C盐过滤，并真空浓缩。使用MeOH和含4M HCl的二噁烷以形成本产物的盐酸盐，用Et₂O粉碎，并过滤收集一种黄色固体(204mg，58％)。LC保留时间：2.34分钟，MS(ESI+)m/z＝573.1 ¹H NMR DMSO-d₆：δ1.80-1.87(m，2H)，1.92-1.99(m，2H)，2.71(s，3H)，2.93-3.02(m，2H)，3.14(q，J＝6.3Hz，2H)，3.18-3.24(m，2H)，3.47-3.55(m，2H)，7.17(d，J＝8.9，Hz，1H)，7.43(d，J＝8.9，Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，2H)，8.02(t，J＝5.8Hz1H)，8.11(d，J＝1.7Hz，1H)，8.26(d，J＝8.9Hz，2H)，10.78(br s，1H)，10.85(s，1H)，11.47(s，1H)。

实施例182 4-氯-3-[3-(4-{[(2-羟基-乙基)-异丙基-氨基]-甲基}-苯基氨基)-5-甲基- 苯并[1，2，4]三嗪-7-基]-苯酚的合成

【0425】为合成本标题产物，使用了如下所示的中间化合物97和98。

【0426】用化合物97(142mg，0.50mmol)、98(104mg，0.38mmol)、Cs₂CO₃(473mg，1.45mmol)、Xantphos(44mg，0.08mmol)、Pd₂(dba)₃(34mg，0.04mmol)和7mL二噁烷，应用普通Buchwald方法2小时。用HPLC纯化该产物以提供本标题化合物(CCXLVIII)的TFA盐，一种黄棕色固体(45mg，21％)。LC保留时间：2.32分钟，MS(ESI+)m/z＝478.0¹H NMR DMSO-d₆：δ1.31(d，J＝6.6，Hz，3H)，1.37(d，J＝6.6，Hz，1H)，2.69(s，3H)，3.01-3.11(m，1H)，3.22-3.28(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.62-3.72(m，2H)，4.29(dd，J＝13.2，6.4，Hz，1H)，4.36(dd，J＝13.2，4.1，Hz，1H)，5.31(br s，1H)，6.88(dd，J＝8.7，2.9，Hz，1H)，6.93(d，J＝2.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7，Hz，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，8.13(d，J＝8.7Hz，1H)，8.19(d，J＝1.7Hz，1H)，8.94(br s，1H)，9.95(s，1H)，11.17(s，1H)。

实施例183 N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-7-(2，6-二氯-3-甲氧基苯基)-5-甲 基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-胺的合成

【0427】用粗制化合物(CCXLV)(实施例179)(159mg，0.47mmol)、化合物6(实施例120)(134mg，0.50mmol)、Cs₂CO₃(628mg，1.93mmol)、Xantphos(56mg，0.10mmol)、Pd₂(dba)₃(46mg，0.05mmol)和10mL二噁烷，应用普通Buchwald方法16小时。以含0-10％梯度MeOH的CHCl₃(含0.1％ NH₄OH)进行色谱，随后进行HPLC并用NaHCO₃萃取以提供本标题化合物(CCXLIX)，一种红色固体(110mg，44％)。LC保留时间：2.74min，MS(ESI+)m/z＝524.1。

实施例184 3-(3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪 -7-基)-2，4-二氯苯酚的合成

【0428】然后用芳基甲氧基化合物(CCXLIX)(实施例183)(110mg，0.21mmol)和BBr₃(120μL，1.27mmol)，在4mL DCM中应用普通的芳基甲氧基去保护方法20分钟。将该反应中止，滤出固体并用HPLC纯化。用饱和NaHCO₃水溶液中和该含水HPLC部分(100mL)并用EtOAc萃取(2×150mL)。将合并的有机层干燥，经C盐过滤并真空浓缩。使用MeOH和含4M HCl的二噁烷以形成本产物的盐酸盐，用Et₂O粉碎，并过滤收集本标题化合物(CCL)，一种橘黄色固体(28mg，24％)。LC保留时间：2.34分钟，MS(ESI+)m/z＝510.0 ¹H NMR DMSO-d₆：δ1.90(br s，2H)，2.03(br s，2H)，2.64(s，3H)，3.12-3.16(m，2H)，3.59(br s，4H)，4.34(t，J＝5.0，Hz，2H)，7.10(d，J＝9.1，Hz，2H)，7.10(d，J＝8.9，Hz，1H)，7.42(d，J＝8.9，Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，7.99(d，J＝9.1Hz，2H)，8.02(d，J＝1.7Hz，1H)，10.18(br s，1H)，10.71(s，1H)，10.90(s，1H)。

实施例185 4-(4-(7-(2，6-二氯-3-甲氧基苯基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-3-基氨基) 苯磺酰基)哌啶-1-羧酸苯甲酸酯的合成

【0429】为合成本标题产物，使用了如下所示的中间化合物99。

【0430】用粗制化合物(CCLV)(实施例179)(114mg，0.34mmol)、中间化合物99(100mg，0.23mmol)、Cs₂CO₃(312mg，0.96mmol)、Xantphos(28mg，0.05mmol)、Pd₂(dba)₃(21mg，0.02mmol)和5mL二噁烷，应用普通Buchwald方法3小时。以含0-50％梯度EtOAc的己烷进行色谱以提供本标题化合物(CCLI)，一种粗制黄色固体(104mg，65％)。LC保留时间：3.37分钟，MS(ESI+)m/z＝692.2。

实施例186 3-(3-(4-(哌啶-4-基磺酰基)苯基氨基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪-7- 基)-2，4-二氯苯酚的合成

【0431】用芳基甲氧基化合物(CCLI)(实施例185)(104mg，0.15mmol)和BBr3(85μL，0.90mmol)，在3mL DCM中应用普通的芳基甲氧基去保护方法5分钟。将该反应中止，滤出固体并用HPLC纯化。用饱和NaHCO₃水溶液中和该含水HPLC部分(100mL)并用EtOAc萃取(2×150mL)。将合并的有机层干燥，经C盐过滤并真空浓缩。使用MeOH和含4M HCl的二噁烷以形成本标题产物的盐酸盐，用Et₂O粉碎，并过滤收集，一种黄色固体(34mg，41％)。LC保留时间：2.23分钟，MS(ESI+)m/z＝544.0 ¹H NMR DMSO-d₆：δ1.67-1.78(m，2H)，2.03-2.09(m，2H)，2.72(s，3H)，2.83-2.91(m，2H)，3.36(m针对H₂O峰)，3.55(tt，J＝11.9，0.8，Hz，1H)，7.13(d，J＝8.9，Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8，Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，8.14(d，J＝1.3Hz，1H)，8.34(d，J＝8.9Hz，2H)，8.43(br s，1H)，8.96(br s，1H)，10.75(s，1H)，11.59(s，1H)。

实施例187 {4-[7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]- 苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的合成

【0432】将上面的胺(化合物(CCLII)，实施例186)(125mg，0.46mmol)、1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷(156mg，0.55mmol)、Cs₂CO₃(600mg，1.84mmol)、Xantphos(53mg，0.1mmol)、Pd₂(dba)₃(45mg，0.05mmol)和二噁烷(10mL)中的3

分子筛的混合物用氩气冲洗5分钟，并在氩气下加热回流16小时。使挥发物蒸发并用氯仿-水(1:1，200mL)研碎残留物。分离氯仿层并通过小石英塞将其过滤。用200mL含10％甲醇的氯仿洗涤石英塞。将溶剂蒸发，并用HPLC纯化该粗制产物。用甲磺酸将该纯化产物转变为甲磺酸盐，以提供本标题产物(CCLIII)，一种橘黄色固体(54mg，％收率)。¹H NMR DMSO-d₆：δ2.16，2.22，2.31，2.84(4s，3H每一个)，3.05-3.18，3.24-3.36，3.43-3.55(3m，8H)，7.55(d，J＝7Hz，2H)，7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，8.13(d，J＝7.0Hz，2H)，8.22(d，J＝1.7Hz，1H)，9.86-9.97(br s，1H)，11.25(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝458.2。

【0433】以下实施例188-192描述了某些中间化合物

100(7-溴-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺)、

101(7-溴-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺)、

102((4-溴-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮)、

103(4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺)、

104(4-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺)、

105(3-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺)、

106(3R-(3-溴-苯甲酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)、

107(1-[3-(3-溴-苯磺酰基)-丙基]-吡咯烷)、

和108(7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺)的合成，它们被用于合成以下实施例188-190、193-205、208、209和213的标题化合物。

实施例188 (4-溴-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间化合物102)的合成

【0434】向含4-溴-苯甲酸(1.0g，5.0mmol)的50mL乙腈和5mL DMF的溶液中加入N-甲基哌嗪(566μl，5.1mmol)和EDC(980mg，5.1mmol)。室温下将该反应混合物搅拌16小时。去除溶剂并将残留物溶于60mL CH₂Cl₂，继而用水(50mL)和饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)并去除溶剂。用快速分离柱色谱(R_f＝0.54，CH₂Cl₂/MeOH，90:10)纯化该粗制产物以产生中间化合物102。¹H NMR CDCl₃：δ2.32(s，3H)，2.33(m，2H)，2.49(m，2H)，3.41(m，2H)，3.78(m，2H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)。MS(ESI+)m/z＝283/285。

实施例189 4-溴-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺(中间化合物104)的合成

【0435】向含4-溴-苯甲酸(5.02g，25mmol)的200mL乙腈中加入N¹，N¹-二甲基乙二胺(2.8mL，25mmol)和EDC(4.9g，25.5mmol)。室温下搅拌该混合物2小时。过滤除去白色沉淀并使溶剂蒸发。将残留物溶于150mL CH₂Cl₂，继而用水(150mL)和饱和NaHCO₃水溶液(150mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)并将溶剂蒸发。用快速分离柱色谱R_f＝0.2，(CH₂Cl₂/MeOH，90:10)纯化该粗制产物以提供本标题的中间化合物104(3.68g，54％)。MS(ESI+)m/z＝271/273。

实施例190 3-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺(中间化合物105)的合成

【0436】根据为合成中间化合物104(实施例189)所描述的方法制备本标题化合物。该粗制产物无需进一步纯化即可被使用(3.7g，50％)。MS(ESI+)m/z＝297/299。

实施例191 3R-(3-溴-苯甲酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间化合物106)的合成

【0437】将含3-溴苯甲酸(4.0g，20mmol)和EDC(3.83g，20mmol))的50mL乙腈溶液滴加入含(3R)-(+)-3-氨基吡咯烷(1.72g，20mmol)的100mL乙腈溶液中。室温下将该反应混合物搅拌2小时并去除溶剂。将残留物溶于50mL CH₂Cl₂中并用盐水(50mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)并去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(R_f＝0.22，CH₂Cl₂/MeOH，75:15)纯化该粗制产物以提供3-溴-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺，一种无色固体(2.0g，37％)。向上述母体(1.14g，4.24mmol)的30mL CH₂Cl₂溶液中加入二叔丁基碳酸氢盐(925mg，4.24mmol)和三乙基胺(596μl，4.24mmol)。室温下将该反应混合物搅拌1小时。去除溶剂并通过硅胶柱色谱法(R_f＝0.66，CH₂Cl₂/MeOH，90:10)纯化该粗制产物以提供本标题的中间化合物106，一种粘性的无色油(1.1g，70％)。MS(ESI+)m/z＝369/371。

实施例192 1-[3-(3-溴-苯磺酰基)-丙基]-吡咯烷(中间化合物107)的合成

【0438】向含3-溴苯硫酚(4.0g，21.2mmol)的50mL甲醇溶液中加入NaOMe(2.28g，42mmol)。室温下将该混合物搅拌1小时并在室温下将其滴加入22mL1，3-二溴丙烷(42.5g，210mmol)中。室温下将该反应混合物搅拌16小时并用水(50mL)中止反应。用CH₂Cl₂(100mL)萃取该粗制产物并将合并的有机相干燥(MgSO₄)。减压条件下去除挥发物。在0℃用3-氯过氧苯甲酸(4.9g，20mmol)处理150mL CH₂Cl₂中的粗制产物1小时。加入另一份mCPBA(4.9g，20mmol)并在该混合物能够回复室温之前，在0℃继续搅拌30分钟。用CH₂Cl₂和EtOAc(每种20mL)稀释该反应混合物，并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤两次。将该有机相干燥(MgSO₄)，并通过硅胶柱色谱法(R_f＝0.53，EtOAc/己烷50:50)纯化该产物以提供1-溴-3-(3-溴-丙烷-1-磺酰基)苯，一种无色固体(5.47g，76％)。

【0439】将含1-溴-3-(3-溴-丙烷-1-磺酰基)苯(5.47g，16.4mmol)、Cs₂CO₃(10.7g，32.8mmol)和吡咯烷(2.71mL，32.8mmol)混合物的100mL无水1.4-二噁烷在室温下搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中止该反应混合物并用CH₂Cl₂(140mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO₄)，并去除溶剂。真空干燥该产物以提供本标题的中间化合物107，一种棕色油(4.95g，91％)。

实施例193 [7-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯烷 -1-基-乙氧基)-苯基]-胺三氟乙酸盐的合成

【0440】向含中间化合物100(24mg，0.1mmol)的2mL DMA溶液中加入含5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(75mg，0.4mmol)的乙醇(500μl)、含K₂CO₃(2.8mg，0.02mmol)的水(200μl)、PPh₃(3mg，0.01mmol)和Pd₂(dba)₃(9mg，0.01mmol)。在氩气下将反应混合物在80℃搅拌16小时，冷却至室温并倒入含水的饱和NaHCO₃(50mL)中。用CH₂Cl₂(100mL)萃取该产物并用含0.1％TFA的梯度乙腈/水作为洗脱液，通过反相制备型HPLC对其进行纯化。用饱和NaHCO₃水溶液洗涤合并后的产物部分。用CH₂Cl₂萃取该产物，将合并的有机相干燥(MgSO₄)，并使溶剂蒸发以提供一种母体7-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(25.1mg，83％)。向含有此纯化后的母体的4mL无水甲苯溶液中加入1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(41μl，0.2mmol)、BINAP(3.7mg，6μmol)、Pd₂(dba)₃(2.3mg，2.5μmol)和KO-^tBu(9.3mg，0.083mmol)。在氩气下，将该反应混合物在100℃搅拌18小时。将其冷却至室温并倒入饱和NaCl水溶液中。用CH₂Cl₂萃取该产物并通过反相制备型HPLC进行纯化以提供本标题化合物(CCLIV)的三氟乙酸盐，一种红色固体形式(5mg，10％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.90(m，2H)，2.05(m，2H)，2.64(s，3H)，3.15(m，2H)，3.61(t，J＝5.0Hz，2H)，3.63(m，2H)，4.31(t，J＝5.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.47(dd，J＝8.9Hz，J＝2.6Hz，1H)，7.52(d，J＝2.6Hz，1H)，7.93(br s，1H)，7.99(d，J＝9.0Hz，2H)，8.25(br s，1H)，11.x(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝490。

实施例194 {4-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮三氟乙酸盐的合成

【0441】按照上述偶联方法，从中间化合物108和102制备本化合物。用反相制备型HPLC纯化该产物以提供三氟乙酸盐形式的本标题产物，一种黄色-橘黄色固体(收率，56％)。¹H NMR甲醇-d₄：δ2.09(s，6H)，2.76(s，3H)，2.98(s，3H)，3.30-3.50(m，8H)，7.16(br d，J＝6.9Hz，2H)，7.21(dd，J＝6.2Hz，J＝8.7，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(br s，1H)，7.91(br s，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz)，11.12(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝467。

实施例195 [7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基- 乙氧基)-苯基]-胺的合成

【0442】按照方案(CCLVII)合成本标题产物。

【0443】按照上述偶联方法，从上述中间化合物100和3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸制备7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(命名为方案(CCLVII)中的化合物10)。将含中间物(160mg，0.627mmol)和氨基磺酸(122mg，1.25mmol)的甲氧基苯胺(1.2g，9.4mmol)溶液在135℃搅拌6小时以形成[7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(命名为方案(CCLVII)中的化合物11)，通过硅胶柱色谱法(R_f＝0.24，己烷/EtOAc，70:30)将其纯化(24.2mg，11％)。将纯化后的该母体溶解于4mL CH₂Cl₂，在室温下，用BBr₃(32μl，0.34mmol)处理2小时。用CH₂Cl₂(20mL)稀释该反应混合物并用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。

【0444】将有机相干燥(Na₂SO₄)并使溶剂蒸发以产生4-[7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯酚(命名为方案(CCLVII)中的化合物12)(15mg，65％)，向该化合物(4.5mg，0.013mmol)的3mL1，4-二噁烷溶液中加入Cs₂CO₃(21mg，0.065mmol)和1-(2-氯-乙基)-吡咯烷(4.4mg，0.026mmol)。在回流状态下加热该混合物2小时并去除溶剂。用CH₂Cl₂/甲醇/NEt₃(90:10:0.1)作为流动相，通过硅胶柱色谱法纯化该粗制产物以提供本标题产物(CCLVI)，一种红色固体(2.6mg，45％)。¹H NMR甲醇-d₄：δ1.89(m，4H)，2.34(s，3H)，2.50(s，1H)，2.70(s，3H)，2.79(m，4H)，3.02(t，J＝5.6Hz，2H)，4.18(t，J＝5.6Hz，2H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，8.02(br s，1H)。MS(ESI+)m/z＝445。

实施例196 4-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡 咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺的合成

【0445】按照上述偶联方法从中间化合物108和103制备本化合物。用反相制备型HPLC纯化该粗制产物以提供本标题产物(CCLVIII)，一种黄色-橘黄色固体。¹HNMR甲醇-d₄：δ2.06(m，2H)，2.09(s，6H)，2.20(m，2H)，2.77(s，3H)，3.18(m，2H)，3.46(t，J＝5.8Hz，2H)，3.78(t，J＝5.8Hz，2H)，3.82(m，2H)，7.16(br d，J＝6.9Hz，2H)，7.21(dd，J＝6.2Hz，J＝8.7，1H)，7.60(br s，1H)，7.91(br s，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz)，8.16(d，J＝8.9Hz，2H)。MS(ESI+)m/z＝481。

实施例197 [7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺三氟乙酸的合成

【0446】按照上述偶联方法从中间化合物100，2-氯-5-甲氧基苯基硼酸和1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷制备本产物。用反相制备型HPLC纯化该粗制产物以提供三氟乙酸盐形式的本标题产物(CCLIX)，一种橘黄色固体(100mg，10％)。¹H NMRmethanol-d₄：δ2.08(m，2H)，2.22(m，2H)，2.70(s，3H)，3.27(m，2H)，3.68(t，J＝5.0Hz，2H)，3.75(m，2H)，4.37(t，J＝5.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.8Hz，J＝3.0，1H)，7.05(d，J＝3.0，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(br s，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，8.11(br s，1H)。MS(ESI+)m/z＝490。

实施例198 N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4] 三嗪-3-基氨基]-苯甲酰胺二水合物甲磺酸盐的合成

【0447】按照上述偶联方法从中间化合物108和104制备本化合物。用甲醇/CH₂Cl₂/NEt₃(50:50:0.1)作为流动相，通过硅胶柱色谱法纯化该粗制产物，并从CH₂Cl₂中将其重结晶以提供N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯甲酰胺，向含有80mg该化合物的甲醇溶液中加入甲磺酸(9.5μl，0.146mmol)，并将此混合物搅拌5分钟直至清亮。将此清亮溶液滴加入20mL Et₂O中。过滤分离黄色沉淀并将其真空干燥以提供本标题产物(CCLX)，一种黄色固体(71mg，80％)。¹H NMR甲醇-d₄：δ2.09(s，6H)，2.70(s，3H)，2.77(s，3H)，3.00(s，6H)，3.39(t，J＝5.9Hz，2H)，3.78(t，J＝5.9Hz，2H)，7.16(br d，J＝7.9Hz，2H)，7.21(dd，J＝6.2Hz，J＝8.8，1H)，7.60(br s，1H)，7.91(br s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz)，8.17(d，J＝8.8Hz，2H)。经分析：(C₂₈H₃₈N₆O₆S)，计算值：C，57.32，H，6.53，N，14.32，实测值：C，57.00，H，6.55，N，14.30。MS(ESI+)m/z＝455。

实施例199 3-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡 咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成

【0448】按照上述偶联方法从中间化合物108和104制备本化合物。用反相制备型HPLC纯化该粗制产物以提供本标题产物(CCLXI)，一种黄色固体(140mg，31％)。¹H NMR甲醇-d₄：δ2.05(m，2H)，2.09(s，6H)，2.21(m，2H)，2.78(s，3H)，3.18(m，2H)，3.47(t，J＝5.9Hz，2H)，3.80(t，J＝5.9Hz，2H)，3.83(m，2H)，7.16(br d，J＝7.5Hz，2H)，7.21(dd，J＝6.2Hz，J＝8.7，1H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8，1H)，7.58(br s，1H)，7.89(br s，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，8.70(br s，1H)。MS(ESI+)m/z＝481。

实施例200 3-[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-吡咯烷 -3-基-苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成

【0449】向含中间化合物108(66mg，0.25mmol)的4mL无水甲苯溶液中加入7(92mg，0.25mmol)、BINAP(16mg，25μmol)、Pd₂(dba)₃(12mg，12.5μmol)和Cs₂CO₃(122mg，0.375mmol)。在氩气下将该反应混合物在90℃搅拌18小时。在170℃用微波加热此混合物10分钟并将其倒入饱和NaCl水溶液中。用CH₂Cl₂萃取该产物并通过反相制备型HPLC将其纯化以提供本标题产物(CCLXII)，一种黄色固体(45mg，32％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ2.01(m，1H)，2.06(s，6H)，2.24(m，1H)，2.67(s，3H)，3.53-3.95(m，5H)，7.19(br d，J＝7.6Hz，2H)，7.24(dd，J＝6.2Hz，J＝8.7，1H)，7.50(br t，J＝7.8Hz，1H)，7.65(br s，1H)，7.96(br s，1H)，8.07(br s，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，2H)，11.07(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝453。

实施例201 [7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[3-(3-吡咯烷-1- 基-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-胺一水合物甲磺酸盐的合成

【0450】按照上述偶联方法从中间化合物108和107制备本化合物。通过反相制备型HPLC纯化该粗制产物以提供[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-胺的三氟乙酸盐，通过饱和NaHCO₃水溶液洗涤并用CH₂Cl₂萃取可以将其转变为自由胺。将合并的有机相干燥(MgSO₄)并去除溶剂以产生[7-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-胺，一种黄色固体，将其(132mg，0.256mmol)与含甲磺酸(15.78ul，0.24mmol)的3mL CH₂Cl₂和Et₂O(80mL)合并在一起。过滤分离黄色沉淀并将其真空干燥以提供本标题产物(CCLXIII)，一种固体(145mg，93％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.82(m，2H)，1.98(m，4H)，2.06(s，6H)，2.30(s，3H)，2.72(s，3H)，2.97(m，2H)，3.23(m，2H)，3.45(t，J＝7.8Hz，2H)，3.51(m，2H)，7.19(d，J＝7.0Hz，2H)，7.24(dd，J＝6.3Hz，J＝8.6，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.13(d，8.0Hz，1H)，9.04(s，1H)，9.38(br s，1H)，11.40(s，1H)。经分析：(C₃₀H₃₉N₅O₆S₂)，计算值C，57.21，H，6.24，N，11.12，实测值C，56.56，H，5.79，N，11.04MS(ESI+)m/z＝516。

实施例202 {4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮·一水合物甲磺酸盐的合成

【0451】按照上述偶联方法，从中间化合物101、102和2-氯-5-甲氧基苯基硼酸合成本标题产物。通过反相制备型HPLC纯化该粗制产物，并通过饱和NaHCO₃水溶液洗涤以及用CH₂Cl₂萃取将所形成的三氟乙酸盐转变为自由胺，以提供{4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，一种黄色固体(49.5％)。将此自由碱转变为本标题产物(CCLXIV)(189mg，96％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ2.29(s，3H)，2.31(s，3H，甲磺酸盐)，2.85(br s，3H)，3.11(m，2H)，3.30-3.50(m，6H)，3.85(s，3H)，7.03(d，J＝3.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.9，J＝3.0Hz，1H)，7.52-7.55(m，3H)，7.76(s，1H)，8.09(d，J＝8.9Hz，2H)，8.10(s，1H)，9.72(br s，1H)，11.13(s，1H).经分析.(C₂₈H₃₃ClN₆O₆S)，计算值C，54.50，H，5.39，N，13.62，实测值54.31，H，5.64，N，13.38MS(ESI+)m/z＝503。

实施例203 {4-[7-(5-氯-2-甲基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯 基-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮·一水合物甲磺酸盐的合成

【0452】除使用5-氯-2-甲基苯基硼酸而非2-氯-5-甲氧基苯基硼酸之外，本标题产物也可以如用于化合物(CCLXIV)的实施例202所述被合成和纯化。¹H NMRDMSO-d₆：δ2.04(s，3H)，2.21(s，3H)，2.32(s，3H，甲磺酸盐)，2.84(br s，3H)，3.11(m，2H)，3.30-3.50(m，6H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.78(s，1H)，8.08(s，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，2H)，9.75(br s，1H)，11.12(s，1H)。经分析；(C₂₈H₃₃ClN₆O₅S)，计算值：C，55.95，H，5.53，N，13.98，实测值：C，55.59，H，5.57，N，13.78。MS(ESI+)m/z＝487。

实施例204 [7-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯烷-1- 基-乙氧基)-苯基]-胺三氟乙酸盐的合成

【0453】用上述偶联方法制备一种母体，7-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺。将含有此母体(113mg，0.42mmol)、1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(174μl，0.84mmol)、Xantphos(49mg，0.084mmol)、Pd₂(dba)₃(39mg，0.042mmol)和Cs₂CO₃(274mg，0.84mmol)混合物的无水二烷(4mL)在氩气下加热回流2小时。将该反应混合物冷却至室温并用盐水中止反应。用CH₂Cl₂萃取该产物并通过反相制备型HPLC将其纯化，以提供本标题产物(CCXVI)，一种橘黄色固体(10.3mg，4.3％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.90(m，2H)，2.02(s，3H)，2.03(m，2H)，2.19(s，3H)，3.15(m，2H)，3.61(m，4H)，4.31(t，J＝5.0，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝9Hz，J＝2.8Hz，1H)，7.21(ddd，J＝8.7Hz，J＝8.7Hz，J＝2.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝6Hz，J＝8.7，1H)，7.67(s，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，2H)，8.00(s，1H)，9.77(br s，1H)，10.73(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝458。

实施例205 3-{6-甲基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-苯并[1，2，4]三嗪 -7-基}-苯酚盐酸的合成

【0454】用上述偶联从中间化合物101和3-羟基苯基硼酸来制备一种母体，3-(3-氨基-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基)-苯酚。按照上述方法从上面的母体(0.73mmol，185mg)和1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(303μl，1.46mmol)合成最终产物。通过反相制备型HPLC纯化该产物，并通过用饱和NaHCO₃水溶液洗涤及用CH₂Cl₂萃取将其转变为自由胺(94.6mg，29％)。将此自由胺转变为本标题化合物(CCLXVII)，一种橘红色固体(81.3mg，80％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.90(m，2H)；2.04(m，2H)，2.40(s，3H)，3.13(m，2H)，3.59(m，4H)，4.34(t，J＝5.0Hz，2H)，6.84(s，1H)，6.84-6.88(m，2H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.8Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，2H)，9.64(s，OH)，10.39(br s，1H)，10.70(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝442。

实施例206 N-{3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氨磺酰基)-苯基氨基]-7-邻甲苯基-苯并 [1，2，4]三嗪-6-基}-乙酰胺三氟乙酸盐的合成

【0455】作为预备步骤，本标题产物的合成包括反应方案(CCLXIX)所示的过程。

【0456】反应方案(CCLXIX)举例说明了一种合成方法，包括将6.4g溴(40mmol)滴加入4-硝基苯-1，3-二胺(5.56g，36.3mmol)的50mL 1，4-二噁烷溶液中，随后在室温下搅拌该溶液16小时。将黄色沉淀过滤分离，用1，4-二噁烷(30mL)洗涤并将其真空干燥，以提供在反应方案(CCLXIX)中被称为化合物13的4-溴-6-硝基-苯-1，3-二胺的二氢溴酸盐(8g，95％)。

【0457】将化合物13(6.0g，15.3mmol)和氨腈(3.9g，92mmol)的混合物在90℃加热至熔化。向该熔化物中小心加入浓盐酸(45mL)并在95℃搅拌此反应混合物2小时。使其冷却至室温，并用30％氢化钠(大约65mL)将该反应混合物调至pH12。将该混合物加热至90℃2小时，冷却至室温并倒入水(1L)中。过滤分离黄色沉淀，用水(100mL)和丙酮(20mL)洗涤，并将其干燥以提供在反应方案中被称作化合物14的7-溴-1-氧-苯并[1，2，4]三嗪-3，6-二胺(1.3g，33％)。向此粗制产物的140mL MeOH悬浮液中加入阮内镍，并将此混合物氢化2小时。经短硅胶柱过滤除去固体。使溶剂蒸发以提供7-溴-苯并[1，2，4]三嗪-3，6-二胺，在反应方案(CCLXIX)中被称为化合物15(1.0g，82％)。向化合物15(1.0g，4mmol)的60mL DMA溶液中加入含2-甲基苯基硼酸(884mg，6.5mmol)的16mL乙醇、含K₂CO₃(332mg，2.4mmol)的6mL水、PPh₃(262mg，1mmol)和Pd₂(dba)₃(184mg，0.2mmol)。在氩气下将该反应混合物在100℃搅拌4小时，冷却至室温并倒入饱和NaHCO₃水溶液(100mL)中。用CH₂Cl₂(150mL)萃取该产物，并通过反相制备型HPLC将其纯化。用饱和NaHCO₃水溶液洗涤该产物并用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)并去除溶剂。从MeOH中将该粗制产物重结晶以提供7-邻甲苯基-苯并[1，2，4]三嗪-3，6-二胺，在反应方案(CCLXIX)中被称为化合物16(133.7mg，13％)。

【0458】向化合物16(80mg，0.32mmol)的10mL1，4-二噁烷溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(127mg，0.64mmol)，并在氩气下将该混合物在室温下搅拌1小时。向此暗红色溶液中加入乙酰氯(45μl，0.64mmol)，并在室温下继续搅拌30分钟。将产物倒入饱和NaHCO₃水溶液(40mL)并用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)并使溶剂蒸发。通过反相制备型HPLC纯化该粗制产物以提供一种母体，N-(3-氨基-7-邻甲苯基-苯并[1，2，4]三嗪-6-基)-乙酰胺的三氟乙酸盐，通过用饱和NaHCO₃水溶液洗涤将其转变为自由碱(53.1mg，57％)。按照上述偶联方法，从该纯化的母体和4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺合成最终产物。使用反相HPLC进行的纯化提供了本标题产物(CCLXVIII)，一种黄色固体(81.7mg，68％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.87(m，2H)；2.01(m，2H)，2.02(s，3H)，2.11(s，3H)，3.04(m，2H)，3.07(td，J＝6.1Hz，J＝6.1Hz，2H)，3.25(td，J＝6.1Hz，J＝6.1Hz，2H)，3.57(m，2H)，7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.44(m，3H)，7.85(m，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，8.06(s，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，2H)，8.41(s，1H)，8.91(s，1H)，9.59(br s，1H)，11.27(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝546。

实施例207 4-[6-(3-叔丁基-脲基)-7-邻甲苯基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2- 吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐的合成

【0459】向含7-邻甲苯基-苯并[1，2，4]三嗪-3，6-二胺(方案(CCLXIX)中的化合物16)(0.12mmol，30mg)的5mL无水1，4-二噁烷溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(53mg，0.26mmol)，并在氩气下将该混合物在室温下搅拌1.5小时。向此红色溶液中加入叔丁基异氰酸盐(28.5μl，0.36mmol)，并在室温下继续搅拌2小时。将产物倒入饱和NaHCO₃水溶液(40mL)并用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)并使溶剂蒸发以提供1-(3-氨基-7-邻甲苯基-苯并[1，2，4]三嗪-6-基)-3-叔丁基-脲(28mg，67％)。按照上述偶联方法从以上中间化合物和4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺制备，并通过反相制备型HPLC纯化本标题产物，一种红色固体(27.8mg，48％)¹H NMR DMSO-d₆：δ1.37(s，9H)，1.87(m，2H)；2.01(m，2H)，2.16(s，3H)，3.04(m，4H)，3.24(td，J＝6.1Hz，J＝6.1Hz，2H)，3.56(m，2H)，7.21(s，1H)，7.33-7.40(m，4H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.88(t，J＝6.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.34(s，1H)，8.83(s，1H)，9.53(br s，1H)，10.21(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝603。

实施例208 4-[7-(5-羟甲基-噻吩-2-基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2- 吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐的合成

【0460】按照上述偶联方法，从中间化合物101和5-羟基甲基噻吩-2-硼酸制备一种母体，[5-(3-氨基-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基)-噻吩-2-基]-甲醇。按照上述偶联方法，从该母体和4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺合成最终化合物。通过反相制备型HPLC纯化该产物以提供本标题产物(CCLXXI)，一种橘黄色固体。¹HNMR DMSO-d₆：δ1.86(m，2H)；2.00(m，2H)，2.63(s，3H)，3.00-3.07(m，4H)，3.24(m，2H)，3.56(m，2H)，4.71(br s，2H)，5.60(m，1H)，7.07(d，J＝3.5Hz，1H)，7.27(d，3.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.88(t，6.1Hz，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，2H)，8.30(s，1H)，9.60(br s，1H)，11.35(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝525。

实施例209 4-[7-(5-氰基-2-甲基-苯基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2- 吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐的合成

【0461】按照上述偶联方法，从中间化合物101和2-甲基-5-氰基硼酸制备一种母体，3-(3-氨基-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基)-4-甲基-苄腈。通过硅胶柱色谱法(Rf＝0.2，EtOAc/己烷/NEt₃，60:40:0.5)纯化该粗制产物。按照上述偶联方法，从该母体和4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺合成该产物。通过反相制备型HPLC纯化该产物以提供本标题产物(CCLXXII)，一种橘黄色固体(42mg，50％)。¹H NMRDMSO-d₆：δ1.87(m，2H)；2.01(m，2H)，2.15(s，3H)，2.21(s，3H)，3.00-3.08(m，4H)，3.25(td，J＝6.1Hz，J＝6.1Hz，2H)，3.57(m，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.82-7.88(m，4H)，8.15(s，1H)，8.21(d，J＝9.0Hz，2H)，9.54(br s，1H)，11.34(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝528。

实施例210 4-氯-3-[5-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基-丁氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基]-苯 酚三氟乙酸盐的合成

【0462】将含7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(80mg，0.27mmol)和氨基磺酸(66mg，0.68mmol)的3mL4-吡咯烷基丁胺悬浮液在200℃搅拌16小时。用EtOAc(5mL)稀释该混合物，并通过硅胶柱色谱法(R_f＝0.22，CH₂Cl₂/MeOH/NEt₃，90:10:0.1)将其纯化(40mg，35％)。在室温下用BBr₃(80.3μl，0.47mmol)处理此纯化的中间产物(40mg，0.094mmol)2小时，并将其倒入饱和硫代硫酸钠水溶液中。用20mL CH₂Cl₂/甲醇(90:10)萃取该产物。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，并使溶剂蒸发。通过反相制备型HPLC纯化该粗制产物以提供本标题产物(CCLXXIII)，一种红色固体(43mg，87％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.68-1.79(m，4H)，1.87(m，2H)；2.00(m，1H)，2.09(m，1H)，2.56(s，3H)，2.97-3.03(m，2H)，3.18(m，2H)，3.40-3.55(m，4H)，6.85(dd，J＝8.6Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.89(d，J＝2.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.02(s，1H)，8.60(br s，1H)，9.50(br s，1H)，9.92(br s，1H)。MS(ESI+)m/z＝412。

实施例211 4-[7-(3-羟基-哌啶-1-基)-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡 咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐的合成

【0463】向含4-(7-溴-6-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(71mg，0.145mmol)的2mL无水二甲苯溶液中加入盐酸哌啶-3-醇(80mg，0.58mmol)、xantphos(34mg，0.058mmol)、Pd(OAc)₂(7mg，0.029mmol)和KOtBu(98mg，0.87mmol)。在150℃用微波加热该反应混合物20分钟并将其倒入饱和NaHCO₃水溶液中。用CH₂Cl₂(50mL)萃取该产物并通过反相制备型HPLC将其纯化以提供本标题产物(CCLXIV)，一种棕色固体(7.5mg，8.3％)。¹HNMR DMSO-d₆：δ1.86(m，4H)；2.00(m，4H)，2.50(s，3H)，3.00-3.08(m，4H)，3.20-3.30(m，4H)，3.55(m，4H)，4.90(m，1H)，7.67(s，1H)，7.73(s，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，8.15(d，J＝8.9Hz，2H)，9.50(br s，2H)，11.06(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝512。

实施例212 4-氯-3-{6-氯-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-苯并[1，2，4]三 嗪-7-基}-苯酚的合成

【0464】作为预备步骤，本标题产物的合成包括反应方案(CCLXXVI)所示的过程。

【0465】在100℃，向5-氯-2-硝基苯胺(5g，29mmol)和氨腈(9.8g，231mmol)的熔化物中小心加入浓盐酸(50mL)，并在100℃将该混合物搅拌2.5小时。将该反应混合物冷却至室温并用30％NaOH水溶液将pH调至pH11。在100℃搅拌此反应混合物2小时，冷却至室温并将其倒入水(200mL)中。过滤分离黄色沉淀，用CH₂Cl₂(20mL)洗涤并将其干燥以提供6-氯-1-氧-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺，在反应方案(CCLXXVI)被称为化合物17(3.42g，60％)。向化合物17(983mg，5mmol)的冰乙酸溶液中加入NBS(1.78g，10mmol)，并将该混合物加热回流4小时。将其冷却至室温并倒入水(700mL)中。过滤分离黄色沉淀并用阮内镍(1.0g)在MeOH(100mL)中将其氢化2小时。过滤除去固体并使溶剂挥发。用EtOAc作为流动相，通过硅胶柱色谱法纯化该粗制产物以提供7-溴-6-氯-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺，在反应方案(CCLXXVI)中被称为化合物18(95.6mg，7.4％)。

【0466】按照上述偶联方法，从化合物18和2-氯-5-甲氧基苯基硼酸制备6-氯-7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺，在反应方案(CCLXXVI)中被称为化合物19(54mg，68％)。通过硅胶柱色谱法(R_f＝0.41，EtOAc/己烷 50:50)纯化该粗制产物。按照上述偶联方法，从化合物19和1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷制备本标题化合物(CCLXXV)，然后进行脱甲基化。通过反相制备型HPLC纯化该偶联产物以提供[6-氯-7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺(28.7mg，27％)。在室温下用含BBr₃(22μl，0.23mmol)的2mL CH₂Cl₂进行甲氧基基团的去保护，产生4-氯-3-{6-氯-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-苯并[1，2，4]三嗪-7-基}-苯酚，通过反相制备型HPLC进行纯化并将其转变为自由胺以提供一种棕色固体(13mg，57％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.68(m，4H)，2.50-2.55(m，4H)，2.79(t，J＝5.9Hz，2H)，4.07(t，J＝5.9，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，1H)，6.77(d，J＝2.8，1H)，6.84(dd，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.8，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.90(s，1H)，8.22(s，1H)，10.90(br s，1H)。MS(ESI+)m/z＝496。

实施例213 4-[7-(5-氰基-2-甲基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N-(2-吡 咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐

【0467】按照上述偶联方法，从中间化合物100和2-甲基-3-氰基苯基硼酸制备3-(3-氨基-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基)-4-甲基-苄腈。通过硅胶柱色谱法(R_f＝0.35，EtOAc/己烷，50:50)纯化该粗制产物(72.4mg，77％)。将该产物纯化并按照按照上述偶联方法与4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺发生反应。通过反相制备型HPLC纯化该粗制产物以提供本标题产物(CCLXXVII)，一种黄色固体(30mg，18％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.87(m，2H)；2.01(m，2H)，2.41(s，3H)，2.72(s，3H)，3.04(m，2H)，3.07(td，J＝6.2Hz，J＝6.2Hz，2H)，3.25(td，J＝6.2Hz，J＝6.2Hz，2H)，3.57(m，2H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81-7.87(m，2H)，7.88(d，J＝8.9Hz，2H)，7.94(br s，1H)，8.26(d，J＝8.9Hz，2H)，8.27(br s，1H)，9.63(br s，1H)，11.46(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝528。

实施例214 {4-[7-(2-氯-5-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯 基}-(1，1-二氧-116-硫代吗啉-4-基)-甲酮的合成

【0468】为制备本标题化合物，首先合成以下所示的中间化合物109((4-溴-苯基)-(1，1-二氧-116-硫代吗啉-4-基)-甲酮)。

【0469】为制备中间化合物109，在含4-溴-苯甲酸(2.0g，10.0mmol)的20mL乙腈溶液中加入硫代吗啉(950μl，10mmol)和EDC(1.92g，10mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌16小时。去除溶剂，将残留物溶解于60mL CH₂Cl₂，并用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并去除溶剂。通过快速分离柱色谱(R_f＝0.45，EtOAc/己烷，50:50)纯化该粗制产物。在0℃下，向以上中间产物(100mg，0.35mmol)的CH₂Cl₂溶液(30mL)中加入mCPBA(79mg，0.35mmol)。搅拌此混合物2小时，然后加入另一份mCPBA(79mg，0.35mmol)。在室温下将此混合物搅拌16小时，然后用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)中止反应。用CH₂Cl₂(100mL)萃取中间化合物109，并且该化合物不经进一步纯化即可被使用(105mg，94％)。¹H NMR DMSO-d⁶：δ3.24(m，4H)，3.67(m，2H)，3.99(m，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)。MS(ESI+)m/z＝182/184。

【0470】将7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺(50mg，0.17mmol)、中间化合物109(80mg，0.25mmol)、Xantphos(20mg，0.0334mmol)、Pd₂(dba)₃(16mg，0.0167mmol)和Cs₂CO₃(109mg，0.334mmol)在无水二噁烷(4mL)中的混合物在氩气下回流4小时。将该反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂(20mL)稀释并过滤。通过快速分离柱色谱纯化该粗制产物以提供{4-[7-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯基}-(1，1-二氧-116-硫代吗啉-4-基)-甲酮，在0℃下用1.0M BBr₃(500μ，0.5mmol)的CH₂Cl₂溶液处理CH₂Cl₂(8mL)中的上述产物(54mg，0.1mmol)以提供{4-[7-(2-氯-5-羟基-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-苯基}-(1，1-二氧-116-硫代吗啉-4-基)-甲酮。通过反相制备型HPLC纯化该粗制产物以提供本标题化合物(CCLXXVIII)，一种黄色粉末(15.7mg，30％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ2.70(s，3H)，3.26-3.30(m，4H)，3.90(m，4H)，6.88(dd，J＝8.7Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.93(d，J＝2.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89(br s，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，2H)，8.19(br s，1H)，9.93(s，1H)，11.22(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝524。

实施例215 [7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基]-[4-(3-吡咯烷-1-yl- 丙烷-1-磺酰基)-苯基]-胺的合成

【0471】按照上述偶联方法从7-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基胺和中间化合物109制备本标题化合物，随后用反相制备型HPLC进行纯化以提供一种黄色固体(62mg，31％)。¹H NMR DMSO-d₆：δ1.84(m，2H)，1.99(m，4H)，2.72(s，3H)，2.95(m，2H)，3.20(m，2H)，3.40-3.53(m，4H)，7.53(t，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(br s，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，2H)，8.20(br s，1H)，8.31(d，J＝8.9Hz，2H)，10.25(br s，1H)，11.57(s，1H)。MS(ESI+)m/z＝556。

实施例216 4-[7-(2-氯-6-氟-5-羟基苯基)-5-甲基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基氨基]-N- 甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)苯磺酰胺的合成

【0472】使用标准Buchwald条件，随后用BBr3进行脱甲基化。黄色固体(17mg，18％)。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.85-1.95(m，2H)，1.97-2.09(m，2H)，2.72，2.73(2s，3H每一个)，3.05-3.15(m，2H)，3.25-3.3，3.37-3.45，3.6-3.68(3m，2H每一个)，7.08(t，J＝8.97Hz，1H)，7.29(dd，J＝1.5和9.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，2H)，8.24(d，J＝1.5Hz，1H)，8.31(d，J＝9.0Hz，2H)，9.55(br s，1H)，10.40(s，1H)，11.5(s，1H)。MS(ESI+)：m/z＝446.1。

实施例217 激酶抑制作用的体外检测

【0473】对本发明的化合物抑制三组激酶活性的能力进行了检测。所检测的激酶包括src家族(主要是src和yes)、某些血管生长因子受体(Fgfr1、Vegfr和Pdgfrβ)和肝配蛋白(ephrin)，EphB4。所有的激酶反应都在96-孔板中进行，最终反应体积为50ul。

Src家族

【0474】使重组的人c-Src或Yes(28ng/孔，Panvera/Invitrogen，Madison WI)、ATP(3μM)、酪氨酸激酶底物(PTK2，250μM，Promega Corp.，Madison WI)和检测试剂(浓度范围从大约1nM/1至大约100μM/1)，存在于Src激酶反应缓冲液中(Upstate USA，Lake PlacidNY)。室温下反应大约90分钟后，使用基于萤光素酶的试验(KinaseGlo，Promega Corp.)作为激酶活性的测量方法来测定残留的ATP。然后将来自四个孔的数据取平均值，并用于确定该测试化合物的IC₅₀值(Prismsoftware package，GraphPad Software，San Diego CA)。

生长因子受体

【0475】将Pdgfrβ(0.16ug/孔，Panvera/Invitrogen)、500nM ATP和PTK2多肽(700uM)与上面提及的用于src的化合物和反应缓冲液合并在一起。将该反应在37℃下温育60分钟，并使用上面提及的基于萤光素酶的技术测定残留ATP的浓度。

【0476】相似地进行了FGFR1和VEGFR2激酶的试验。FGFR1(76ng/孔，Panvera/Invitrogen)与12.5mg/ml poly(glu4tyr)(Sigma)和2.5uM ATP组合在一起。VEGFR2(14.1U/well，Cell Signaling/ProQinase)与0.3mg/ml poly(glu4tyr)和1.5uMATP一起使用。两者都在37℃下温育60分钟，并通过荧光，上述每一种方法来测量残留的ATP。

EphB4

【0477】使用上述基于萤光素酶的技术，对EphB4激酶的活性进行了相似的测量。28.9mU/孔的EphB4(Upstate)与1mg/ml poly(glu4tyr)、6uM ATP以及检测试剂发生反应。该反应在37℃下温育60分钟，并测量残留ATP的浓度。

【0478】对Src激酶抑制作用的检测结果表示在表1中，对其它一些激酶(即Yes、EphB4和Pdgfrβ)抑制作用的检测结果表示在表2中。缩写“IC₅₀”代表本发明的特定化合物，当以该具体浓度存在时，可以50％抑制该激酶。

表1.本发明某些化合物对Src激酶抑制作用的检测结果

表2.本发明的某些化合物对所选激酶的抑制作用的检测结果

所有数据均以nM的IC₅₀表示

【0479】尽管本发明已参照上述实施例进行了描述，但应当理解，在本发明的精神和范围内包含修改和变动。因此本发明仅通过以下权利要求加以限定。

Claims (74)

1.具有结构(I)的化合物：

其中A中的每一个独立地选自(CH)_0-1、N、NH、O、S、和稠合形成第二环的一个环的一部分，其中第二环是芳香族的、芳香杂环的、二环芳香族的、二环芳香杂环、或者仅第一环为芳香族的或芳香杂环的二环；

B中的每一个独立地选自(CH)_0-1、N、NH、O、S、和稠合形成第二环的一个环的一部分，其中第二环是芳香族的、芳香杂环的、二环芳香族的、二环芳香杂环、或者仅第一环为芳香族的或芳香杂环的二环；

R₀选自H和低级烷基；

L选自键、和取代或未取代烷基、烯基或炔基连接部分；

R₁选自C(R’)₃、OR’、N(R’)₂、NR’C(O)R’、NR’C(O)O(R’)、NR’C(O)N(R’)₂、SR’、C(O)(O)R’、C(O)、C(O)N(R’)₂、SO₃R’、OSO₂R’、SO₂R’、SOR’、S(O)N(R’)₂、OS(O)(O)N(R’)₂、S(O)(O)N(R’)₂、S(O)N(R’)₂、PO₄R’、OPO₂R’、PO₃R’、PO₂R’、和含有一个或多个杂环原子的3-6元杂环，且每一个杂原子都能够在它上面带有任何R’基团，其中R’选自氢、低级烷基、烷基-羟基、硫羟-烷基、烷基-巯基、氨烷基、烷基氨基、支链烷基、支链烷基羟基、支链硫羟-烷基、支链烷基-巯基、支链氨烷基、支链烷基氨基、和闭合3-6元碳环或杂环，该3-6元杂环中的每一个杂原子都能够在它上面带有任何R’基团，并且其中如果发生有一个以上的R’存在，每一个R’都是独立的；

R₂是位于该环的位置5、6或8处的取代基，其中R₂选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、苯基、取代的苯基、卤素、支链或非支链烷基氨基、支链或非支链氨烷基、支链或非支链烷基氧代、支链或非支链烷氧基、支链或非支链硫代烷基、支链或非支链烷基巯基、CF₃、亚磺酰氨基、取代亚磺酰氨基、磺酸盐、磺酸酯、磷酸盐、磷酸酯、膦酸盐、膦酸酯、carboxo、酰氨基、脲基、取代carboxo、取代酰氨基、取代脲基、或者直接或通过基团L连接在位置5、6或8上的的3-6元碳环或杂环，每一个杂原子都能够带有任何R₂基团，进一步的限定是在该环中可以有一个、两个或三个取代基R₂存在，并且每一个取代基R₂可以是相同的或不同的；

R₃选自氢、烷基、烷氧基、卤素、CF₃、氰基、取代烷基、或羟基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、C(R”)₃、OR”、N(R”)₂、NR”C(O)R”、NR”C(O)NR”、R”、C(O)(O)R”、OC(O)R”、C(O)N(R”)₂、C(O)、OC(O)N(R”)₂、SO₃R”、OSO₂R”、SO₂R”、SOR”、PO₄R”、OPO₂R”、PO₃R”、PO₂R”，其中R”是氢、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、低级烷基、支链低级烷基、烷基-羟基、支链烷基-羟基、氨烷基、支链氨烷基、烷基-氨基、支链烷基-氨基、硫羟-烷基、支链硫羟-烷基、烷基-巯基、支链硫羟-烷基，或者可以形成含有一个或多个杂环原子、支链烷基、支链烷基羟基的闭合3-6元杂环，其中如果发生有一个以上的R”存在，每一个R”都是独立的；

n是值为1到5之间的整数，且进一步的限定是如果n≥2，那么每一个R₃基团都独立于其它R₃基团，

进一步的限定是如果A是(CH)₀，则L是键，

进一步的限定是如果每一个B是(CH)₀，那么R₃可以是除氢原子之外的任何上述取代基，并且直接键合到相邻环的位置7；

和药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶形、N-氧化物、及它们的个别非对映异构体。

2.权利要求1所述的化合物选自：

和

3.权利要求1所述的化合物选自：

和

4.权利要求1所述的化合物选自：

和

5.权利要求1所述的化合物选自：

和

6.权利要求1所述的化合物选自：

和

7.权利要求1所述的化合物选自：

和

8.权利要求1所述的化合物选自：

和

9.权利要求1所述化合物具有如下分子式：

10.权利要求1所述的化合物选自：

和

11.权利要求1所述的化合物选自：

和

12.权利要求1所述化合物具有如下分子式：

13.权利要求1所述的化合物选自：

和

14.权利要求1所述的化合物选自：

和

15.权利要求1所述的化合物选自：

和

16.权利要求1所述的化合物选自：

和

17.权利要求1所述的化合物选自：

和

18.权利要求1所述的化合物选自：

和

19.权利要求1所述的化合物选自：

和

20.权利要求1所述的化合物选自：

和

21.一种治疗与受危害的血管稳定相关的病症的方法，包括向需要治疗的对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1的化合物。

22.权利要求21所述的方法，其中所述病症是心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭、缺血或再灌注损伤、癌症、关节炎或其它关节病、视网膜病或玻璃体视网膜病、黄斑变性、自身免疫疾病、血管渗漏综合征、炎症性疾病、水肿、移植物排斥反应、烧伤、或者急性或成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)。

23.权利要求21所述的方法，其中所述病症是血管渗漏综合征(VLS)。

24.权利要求21所述的方法，其中所述病症是癌症。

25.权利要求21所述的方法，其中所述病症是玻璃体视网膜病。

26.权利要求21所述的方法，其中所述病症是ARDS。

27.权利要求21所述的方法，其中所述病症是自身免疫疾病。

28.权利要求21所述的方法，其中所述病症是烧伤。

29.权利要求21所述的方法，其中所述病症是中风。

30.权利要求21所述的方法，其中所述病症是心肌梗塞。

31.权利要求21所述的方法，其中所述病症是缺血或再灌注损伤。

32.权利要求21所述的方法，其中所述病症是关节炎。

33.权利要求21所述的方法，其中所述病症是水肿。

34.权利要求21所述的方法，其中所述病症是移植物排斥反应。

35.权利要求21所述的方法，其中所述病症是炎症性疾病。

36.权利要求21所述的方法，其中所述病症是充血性心力衰竭。

37.权利要求21所述的方法，其中所述病症与激酶相关。

38.权利要求37所述的方法，其中所述激酶是酪氨酸激酶。

39.权利要求37所述的方法，其中所述激酶是丝氨酸激酶或苏氨酸激酶。

40.权利要求37所述的方法，其中所述激酶是Src家族激酶。

41.因此，药物组合物包括至少一种权利要求1的化合物和制药上可接受的载体。

42.一种制品，包括包装材料和包含在包装材料内的药物组合物，其中所述包装材料包括标签，该标签表明所述药物组合物可以被用于治疗与受危害的血管稳定相关的病症，并且其中所述药物组合物包含至少一种权利要求1的化合物。

43.一种制品，包括包装材料和包含在包装材料内的药物组合物，其中所述包装材料包括标签，该标签表明所述药物组合物可以被用于治疗与血管通透性渗漏或受危害的血管稳定相关的病症，该病症选自心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭、缺血或再灌注损伤、癌症、关节炎或其它关节病、视网膜病或玻璃体视网膜病、黄斑变性、自身免疫疾病、血管渗漏综合征、炎症性疾病、水肿、移植物排斥反应、烧伤、或者急性或成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)，并且其中所述药物组合物包含至少一种权利要求1的化合物。

44.权利要求43所述的制品，其中所述的病症是癌症。

45.一种治疗与受危害的血管稳定相关的病症的方法，包括向需要这样的治疗的对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1的化合物或者制药上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶形和它们的个别非对映异构体。

46.权利要求45所述的方法，其中所述的病症是血管渗漏综合征(VLS)。

47.权利要求45所述的方法，其中所述的病症是癌症。

48.权利要求45所述的方法，其中所述的病症是玻璃体视网膜病。

49.权利要求45所述的方法，其中所述的病症是ARDS。

50.权利要求45所述的方法，其中所述的病症是自身免疫疾病。

51.权利要求45所述的方法，其中所述的病症是烧伤。

52.权利要求45所述的方法，其中所述的病症是中风。

53.权利要求45所述的方法，其中所述的病症是心肌梗塞。

54.权利要求45所述的方法，其中所述的病症是缺血或再灌注损伤。

55.权利要求45所述的方法，其中所述的病症是关节炎。

56.权利要求45所述的方法，其中所述的病症是水肿。

57.权利要求45所述的方法，其中所述的病症是移植物排斥反应。

58.权利要求45所述的方法，其中所述的病症是炎症性疾病。

59.一种治疗与受危害的血管稳定相关的病症的方法，包括向需要这样的治疗的对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1的化合物，或者制药上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶形和它们的个别非对映异构体，与抗炎症制剂、化学治疗剂、免疫调节剂、治疗性抗体、或蛋白激酶抑制物配合使用。

60.一种治疗患有或者有风险患有心肌梗塞的对象的方法，包括向所述对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，从而治疗所述对象。

61.一种治疗患有或者有风险患有血管渗漏综合征(VLS)的对象的方法，包括向所述对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，从而治疗所述对象。

62.一种治疗患有或者有风险患有癌症的对象的方法，包括向所述对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，从而治疗所述对象。

63.一种治疗患有或者有风险患有中风的对象的方法，包括向所述对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，从而治疗所述对象。

64.一种治疗患有或者有风险患有ARDS的对象的方法，包括向所述对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，从而治疗所述对象。

65.一种治疗患有或者有风险患有烧伤的对象的方法，包括向所述对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，从而治疗所述对象。

66.一种治疗患有或者有风险患有关节炎的对象的方法，包括向所述对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，从而治疗所述对象。

67.一种治疗患有或者有风险患有水肿的对象的方法，包括向所述对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，从而治疗所述对象。

68.一种治疗患有或者有风险患有血管渗漏综合征(VLS)的对象的方法，包括向所述对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，从而治疗所述对象。

69.一种治疗患有或者有风险患有视网膜病或玻璃体视网膜病的对象的方法，包括向所述对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，从而治疗所述对象。

70.一种治疗患有或者有风险患有与缺血或再灌注有关的组织损伤或损害的对象的方法，包括向所述对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，从而治疗所述对象。

71.一种治疗患有或者有风险患有自身免疫疾病的对象的方法，包括向所述对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，从而治疗所述对象。

72.一种治疗患有或者有风险患有移植物排斥反应的对象的方法，包括向所述对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，从而治疗所述对象。

73.一种治疗患有或者有风险患有炎症性疾病的对象的方法，包括向所述对象施用治疗上有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，从而治疗所述对象。

74.一种制备药物组合物的方法，包括将至少一种权利要求1所述的化合物，或者其制药上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶形盐和它们的个别非对映异构体，与制药上可接受的载体组合成一种组合物。