CN101426422A - 使用生物电势可变性评估镇痛足够性的系统和方法 - Google Patents

Abstract

用于预测和测量对象的镇痛状态和镇痛足够性的系统和方法。通过电极从对象获得生物电势信号。处理器将计算代表对象的镇静状态和/或肌肉活动的测量。随后确定代表此类测量的度量。在对象的镇静状态和肌肉活动均被测量的情形中，这两个测量被组合成代表该对象的镇痛状态和镇痛足够性的指数。

Description

使用生物电势可变性评估镇痛足够性的系统和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2006年3月31日提交的美国临时申请S/N.60/787,992的优先权。

发明领域

本发明领域涉及医疗监控工具，尤其涉及用于预测和测量对象的镇痛状态和镇痛足够性的系统和方法。

发明背景

为外科手术过程经受麻醉的患者一般要接收一种或多种药理麻醉剂。不同的麻醉剂产生不同的作用，其中最重要的是镇静或催眠(对周围世界的意识或知觉的缺失)、镇痛(疼痛钝化或消失)以及麻痹(运动的缺失)。麻醉剂可以以变化的程度提供这些作用中的一种或多种。例如，神经肌肉阻断剂提供强麻痹但不提供镇静或镇痛。阿片类物质提供镇痛和相对轻度的镇静。挥发性麻醉剂提供显著级别的镇静和小很多级别的镇痛，而静脉注射镇静剂异丙酚提供镇静但基本不提供镇痛。出于此原因，麻醉师一般同时给予这些药剂中的几种以提供期望的一组作用。例如，麻醉师可为其镇静作用而给予挥发性麻醉剂，给予神经肌肉阻断剂用于麻痹以及给予阿片剂以提供镇痛。一般而言，由这些药剂提供的作用的大小是依赖于剂量的，剂量越高效果就越深。

给予的多种麻醉剂的多重效果使得麻醉给药变得复杂。例如，由于挥发性药剂具有镇痛和镇静作用，增加挥发性药剂的给药浓度会结果导致伴随的并且可能是不期望的镇痛作用的增加。所有的麻醉剂在使用过度剂量的情况下都具有有害作用。虽然对患者的作用可从给药剂量来估计，但各患者在其对具体剂量的反应上是大相径庭的，且因此此类估计是基于群规范的(平均效果)。虽然群规范可代表具体剂量对一群患者的作用，但对任一患者的实际作用可能变化极大。

因此监控所给麻醉剂的作用以确保患者接收到适当剂量的麻醉剂对患者来说会是有益的。在麻醉实践中常见的是通过使用分析患者的脑电图(EEG)的设备来监控麻醉剂的镇静作用。一种此类设备是Aspect Medical Systems，Inc.，Norwood，Massachusetts(美国马萨诸塞州诺伍德市的Aspect医疗系统公司)制造的计算脑电双频指

的监视器系列。作为示例，于1996年10月17日授权给Chamoun等人并转让给本发明受让人的题为“CEREBRAL BIOPOTENTIAL ANALYSIS SYSTEM AND METHOD(大脑生物电势分析系统和方法)”的美国专利No.5,458,117描述了用于从EEG信号生成脑电双频指数的系统和方法。该专利中讨论的脑电双频指

是基于脑电图(EEG)的测量，其根据从头皮、前额或太阳穴电极获取的EEG信号来量化患者在麻醉和镇静期间的知觉程度。BIS是一般指示患者的镇静状态的单个时变数并且在0到100内缩放，其中100是完全清醒和有意识而0表示等电位EEG活动。BIS可被麻醉师用于有效地监控患者在外科手术过程期间的镇静状态并且使患者的镇静或催眠状态维持在最佳范围，一般为50-60。

类似地，患者的麻痹程度也可由强直性痉挛神经模拟器来测量，这是一种向前臂中促使拇指的肌肉活动的神经传递一串四次电刺激的设备。每次电刺激结果导致患者的拇指痉挛，其可使用附连到患者拇指的应变仪来量化。相继更高程度的麻痹结果导致痉挛反应的消除，从第四也即最后反应开始并且最终消除第一痉挛反应。麻痹程度可按痉挛被消除到的程度来测量。常见的实践是给予神经肌肉阻断剂直到四次痉挛中的三次被消除。

虽然BIS可用于监控患者的镇静程度而强直性痉挛神经模拟器可用于监控麻痹程度，但对于镇痛没有类似测量。典型地，镇痛足够性是根据存在或不存在各种间接的自律迹象来测量的，诸如血液动力反应(血压过高或心动过速)、出汗、眼睛流泪或运动等。然而，这些测量是非特定性的，并且患者可能体验了显著的疼痛而未展示其任一。此外，为使血压和心率维持在期望的范围之内而给予的药剂可能消除血液动力学反应。

疼痛是主观的自报告现象。其通常与诸如出汗、运动等躯体反应相关联。疼痛的测量是困难的，因为患者的描述各不相同。诸如要求患者在数字标度(例如，0-10)上排行其疼痛的视觉模拟评分(VAS)等一些标准化测量技术提供了一定程度的可比性。然而，由于不同的患者具有不同的疼痛极限和期望，VAS评估固有地是有限的。此外，VAS评估在患者不能反应时，诸如在外科手术期间，是无用的。已经确定术后疼痛和更低剂量的阿片类物质是增加的术后谵妄风险的风险因素，其结论是对术后疼痛的更有效控制会通过减少术后谵妄的发生率而改进结果[Lynch EPMD，Lazor MAMD，Gellis JEMD等人，The Impact ofPostoperative Pain on the Development of Postoperative Delirium(术后疼痛对术后谵妄的发展的影响)，Anesthesia & Analgesia(麻醉&镇痛)1998；86(4)：781-5；Morrison RS，Magaziner J，Gilbert M等人，Relationship between Pain and OpioidAnalgesics on the Development of Delirium Following Hip Fracture(髋部骨折后谵妄发展方面的疼痛与阿片类镇痛剂之间的关系)]。术后疼痛也与术后认知功能障碍(POCD)相关。Duggleby确定是术后疼痛而非镇痛剂摄入预测了术后的精神状态下降，并推荐了改进的疼痛处理[Duggleby W，Lander J，Cognitive Status and Postoperative Pain：Older Adults(认知状态和术后疼痛：老年人)，J Pain Symptom Manage 1994；9∶19-27]。因此，术中和术后疼痛的最小化应结果导致改善的患者状况。

如较早所讨论的，挥发性麻醉剂具有镇静(催眠)和镇痛两种性质，并且通常被给予非常大的浓度以确保足够的镇痛和血液动力学稳定性，尤其是在使用了相对小剂量的阿片类物质和其他镇痛剂的情况下。挥发性麻醉剂最近已与导致细胞死亡和β-淀粉样蛋白聚集的过程相关联；β-淀粉样蛋白的过度聚集是Alzheimer疾病的特点[Xie Z，Dong Y，Maeda U等人，The Inhalation AnestheticIsoflurane Induces a Vicious Cycle of Apoptosis and Amyloid β-ProteinAccumulation(异氟醚吸入麻醉引发细胞凋亡和β-淀粉样蛋白累积的恶性循环)，J Neurosci，2007；27：12-1254]。此外，更深麻醉的术中催眠级别已与增加的术后死亡率相关[Monk TG，Saini V，Weldon BC，Sigl JC：AnestheticManagement and One-Year Mortality after Noncardiac Surgery(麻醉处理和非心脏外科手术后的一年死亡率)，Anesth Analg 2005；100：4-10]。

虽然过度剂量的各种麻醉剂可能具有有害作用，而不足剂量可能产生不同的但也是不合需的作用。因此，按患者的需要适当地给予和滴定麻醉剂的所有药理成分(镇静/催眠、镇痛、麻痹等)是重要的。虽然存在确定镇静/催眠和麻痹状态足够性的监控装置，但没有类似的监控技术允许对镇痛状态和镇痛足够性进行客观评估。患者的镇痛状态是给予的药剂提供的镇痛程度，而镇痛足够性是当前级别的镇痛剂足以阻断当前和期望级别的有害刺激的程度。在外科手术和麻醉期间评估镇痛状态和确定镇痛足够性的能力对于建立所需的镇痛剂量是非常有用的，并且会改善现存实践中的结果。

授权给Musha的美国专利No.US 5,601,090公开了用于确定人类对象的躯体状态的装置和方法。该方法获取该对象的特征值，其可以是脑电波、肌肉电势、心率、眼运动和眨眼频率、或其任意组合。向这些特性值应用神经网络模型以确定该对象的躯体状态，而Musha将由于诸如对象的情绪(例如，喜悦、生气、快乐、悲伤、得意、惊奇、厌恶或畏惧)、精神活动级别(例如作为做心算或写诗的结果)或运动活动(例如移动手或脚)等此类事情定义为精神状态。Musha专利不量化对象的镇痛状态或足够性，或与药物作用有关的任何状态。

授权给Lange等人的美国专利No.6,654,632、6,751,499、6,757,558和6,826,426公开了基于从关于对象前额上的中线对称放置的电极记录的两边生物电势的客观疼痛测量系统和方法。Lange等人的专利教导了一般而言，对象皮肤表面的生物电势是由几个源生成的，包括背景脑电图(EEG)活动、皮肤电活动、肌电图(EMG)活动、运动伪迹(诸如由眼球、眼睑和头运动导致的)、以及其他电生理现象。来自垂直中线的每一侧的背景EEG测量和诸如由眼球运动导致的那些伪迹是负相关的，而来自垂直中线的每一侧的疼痛信号一般是正相关的并且可超越负相关的EEG活动。因此，Lange等人的专利的疼痛检测系统和方法当从定位在对象的垂直中线的相反两侧的电极采纳测量时优选地使用正两边相关性作为对疼痛信号的判别式。Lange等人的专利进一步记载了疼痛检测也可使用信号线性性来区别疼痛，因为从垂直中线的每一侧检测到的疼痛信号一般是线性相关的。相反，检测到的信号中的各种伪迹，甚至正相关的那些(例如，眼睑或头运动)，通常不是线性相关的。Lange等人的专利教导了使用相关性来确定两边信号是否线性相关。Lange等人的专利进一步教导了约0.5赫兹与约2赫兹之间的信号看起来携带了疼痛强度信息的主体。Lange等人的专利中描述的系统和方法使用对0.1至2Hz的带通滤波、线性预测、频率转换、频率转换出的信号分量的非线性加权平均以及该加权平均的缩放来计算出量化的疼痛级别信号。Lange等人的专利没有讨论疼痛信号的源，也没讨论为什么这些信号是正相关的而非疼痛相关信号却不是，或为什么从垂直中线的每一侧检测到的疼痛信号一般是线性相关的而来自该垂直中线每一侧的非疼痛信号却不是线性相关的。Lange等人的专利教导了用于测量疼痛和用于区别疼痛信号与伪迹的系统和方法。然而，他们既没有教导确定镇痛状态或镇痛足够性的方法，也没教导如何解决该级别的知觉和疼痛对EEG信号的分开影响。

Shander评估了基于四种面部肌肉中的EMG活动之比的称为FACE的测量，并且确定了在外科手术期间FACE比>20的以分钟计的时间是与给予的术后镇痛剂的总量相关联的[Shander A，Qin F，Bennett H，Prediction ofPostoperative Analgesic Requirements by Facial Electromyography duringSimultaneous BIS Monitoring(通过BIS同时监控期间的面部肌电图预测术后镇痛要求)，European Journal of Anaesth(欧洲麻醉学杂志)2001；18(附录21)：A464]。

授权给

等人的美国专利No.6,731,975教导了用于确定患者的大脑状态，尤其是用于确定患者的麻醉深度的方法和装置。患者的EEG信号数据的熵被确定为大脑状态的指示。从患者的EMG信号数据获得频域功率谱量。EEG熵指示和EMG功率谱指示被组合成提供患者大脑状态中的改变的立即指示的复合指示符。在替换实施例中，在其上确定来自患者的生物电势信号的熵的频率范围被展宽为涵盖EEG信号数据和EMG信号数据两者，并且如此确定的熵被用作患者的大脑状态的指示。在继续专利美国专利No.US6,801,803中，

等人教导了不同长度的时间窗的使用。对于较低的频率成分，使用较长的时间窗。对于较高的频率成分，使用较短的时间窗。此类技术在小波分析领域中是常见的。这两篇专利均教导了来自EMG的功率谱测量与从EEG推导的熵测量的组合，以使用比单独用EEG度量更快的反应时间来确定患者的麻醉深度。

等人的专利中没有一篇教导确定患者的镇痛状态或镇痛足够性。

Bloom等人[Bloom M，Greenwald SD，Day R，Analgesics Decrease ArousalResponse to Stimulation as Measured by Changes in Bispectral Index(BIS)(由脑电双频指数(BIS)的改变测量的对刺激的镇痛降低唤醒反应)，Anesthesiology(麻醉学)1996；85(3A)：A481]调查了接收各种浓度的镇静和镇痛剂的志愿者的BIS的固有可变性。Bloom确定添加镇痛剂与单单使用镇静剂相比会降低无刺激情况下的可变性。Bloom和Jopling(Jopling MW，Cork R，Greenwald SD，Changes in the Bispectral Index(BIS)in the Presence of Surgical StimulationReflect the Level of Analgesia(有外科手术刺激的脑电双频指数(BIS)的改变反映麻醉级别)，Anesthesiology(麻醉学)1996；85(3A)：A478)报告了麻醉剂会钝化跟随外科手术刺激的BIS增加。在评估对疼痛刺激的反映的研究中，Iselin-Chaves证明了通过增加镇静剂的浓度和使用镇痛剂两者，疼痛刺激后BIS的绝对改变显著降低[Iselin-Chaves IA，Flaishon R，Sebel PS等人，TheEffect of the Interaction of Propofol and Alfentanil on Recall，Loss ofConsciousness，and the Bispectral Index(异丙酚和阿芬太尼的互动对回忆、失去知觉、以及脑电双频指数方面的作用)，Anesth Analg 1998；87(4)：949-55]。Guignard还以BIS对插管刺激的反应的形式调查了镇静剂添加镇痛剂的作用。他的小组的结论是“当施加疼痛刺激时将镇痛剂(瑞芬太尼)添加到异丙酚(镇静剂)只影响BIS”。此外，瑞芬太尼以可比较的剂量依赖方式减弱或去除BIS和MAP(平均动脉血压)的增加[Guignard B，Menigaux C，Dupont X等人，TheEffect of Remifentanil on the Bispectral Index Change and HemodynamicResponses after Orotracheal Intubation(瑞芬太尼对脑电双频指数改变的影响和经口气管插管后的血液动力反应)，Anesth Analg 2000；90(1)：161-7]。在后来的发布中，Bloom建议基于BIS使用可变性测量(在三分钟的时窗上用最大减去最小BIS值)，宽的短期BIS可变性可以是不充足镇痛的指示符[Bloom M，Jurmann A，CuffG，Bekker A，BIS Variability Reflects Analgesia(BIS可变性反应镇痛)，J Neurosurg Anesthesiol 2005；17(4)：254-5]。

由

等人提交的美国专利申请No.11/211,137教导了用于测量有低级别知觉的对象的反应的方法和装置。在

等人的申请的系统中，从患者测量到的EEG信号被数字化，被滤波以排除高频和低频伪迹并被处理成几组5秒时窗或即“历元”。该处理方法计算EEG信号的高频功率，

等人的申请将其定义为在单历元内从20Hz扩展到35Hz的带宽中的功率，并存储计算出的值。对每历元重复此计算产生一时间系列(已知为第一量度)，其是每历元中的高频EEG功率。

等人的申请的处理方法下一步计算指示高频EEG功率改变的改变变量。该过程首先找到第一量度前1分钟内的最小值。该改变变量随后通过从第一量度的当前值减去第一量度的最小值来确定。最终，反应指数通过对该改变变量在30分钟里的连贯对数值求平均计算出来。该反应指数指示关于时间的平均/累计高频EEG功率改变。

等人的申请教导可使用其他量度代替高频EEG功率作为第一量度，诸如EEG熵或基于分形谱分析的量度、Lempel-Ziv复杂性、或脑电双频或脑电多频分析或脑电双频指数。

等人的申请的反应指数被设计用于区别自然睡眠和由镇静剂引发的无意识，这是基于加深的镇静将会抑制自然发生的觉醒而自然睡眠中的测试者保持相对反应性的理论上的。反应指数因此旨在提供用于区别镇静和自然睡眠的可选机制。由于用于计算反应指数的长时间窗(即30分钟)，该指数仅对导致高频EEG功率持续改变的刺激敏感，而对诸如护理过程期间发生的那些隔离的瞬态刺激不敏感。

对患者的镇痛状态及足够性的知晓会使得麻醉师能够更高效地按用于确保患者最佳的术间状态所需的精确剂量给予需要的药剂。此最佳状态将导致改进的患者状况。迄今为止所建议的系统中没有一个已公开能允许此类确定的系统和方法。

因此，本发明的目标是提供评估和量化患者的镇痛状态和足够性级别的系统和方法。

发明概述

本发明的系统和方法预测和测量对象的镇痛状态和镇痛足够性。通过电极从对象获得生物电势信号。处理器将计算代表对象的镇静状态和/或肌肉活动的测量。随后确定代表此类测量的度量。将这些度量组合成代表对象的镇痛状态和镇痛足够性的指数。

附图简述

为更充分地理解本发明的本质和目标，作出对以下应结合附图来阅读的详细描述的参考，在附图中，相应的附图标记贯穿以下几个视图指示相应的部分：

图1示出根据本发明构建的镇痛状态和足够性监控系统的框图。

图2示出(A)BIS的标准偏差(SD)，(B)EMG的SD，(C)复合可变性指数(CVI)的95％的置信度区间(CI)对相对于躯体事件的时间集中的时间(以分钟计)。

图3示出每疼痛群(较多对较少疼痛)在维持阶段内(5个BIS单位频槽中)的每平均BIS的维持阶段内的BIS的SD的95％的置信度区间。

图4示出在维持周期中估计的(A)BIS的SD，(B)EMG的SD，(C)复合可变性指数(CVI)的95％的置信度区间(CI)对五分组疼痛评分(从最小到最大疼痛)。

具体实施方式

本发明使用患者在外科手术期间的意识测量的固有可变性的改变来评估患者的镇痛状态和足够性。由于底层脑电图(EEG)的随机本质，基于EEG的意识测量将展示基本水平的可变性。此可变性可用诸如标准偏差等常见的可变性测量来量化。

向患者施加的诸如外科刺激、用手术刀切口或在肌组织或内部器官上拖曳等扰动将使得意识测量的基本可变性增加，以及因此用于量化意识测量可变性的可变性测量也伴随增加。

此行为出现在所有意识水平上，而不仅是在外科手术期间。不受麻醉药剂影响的正睡眠对象仍具有减少的意识水平。此类患者可被噪声、震动、强光等唤醒，并且此类唤醒将被反映为其意识测量的可变性水平增加。外科手术患者一般不会被噪声或震动唤醒，但会被疼痛刺激唤醒。如果外科手术患者被给予一剂镇痛剂，诸如其作用足以阻断对疼痛刺激的知觉的阿片类药物，该患者将不会被唤醒。在两种情形中，患者的意识水平不改变，但其镇痛足够性级别明显地不同，并且此不同在患者的意识测量的可变性中反映出来。当患者具有足以阻断对疼痛刺激的知觉的镇痛状态时，其意识测量的固有可变性降低并且此降低可由应用到意识测量的可变性度量来量化。

肌肉电活动可从表面、针或植入电极来记录。此类肌电图(EMG)信号也展示基本水平的肌肉张力或活动，其可由可变性度量来量化。该基本水平的肌肉张力反映底层水平的肌肉活动。类似于意识测量，肌肉活动的底层可变性可使用可变性测量来量化。运动使得肌肉活动性增加且由此使得可变性测量增加。所感觉到的一般水平的疼痛的增加也使得基本水平的肌肉活动增加以及由此使得用于量化EMG可变性的可变性度量增加。

当前发明寻求通过创建组合了意识度量的可变性度量与EMG度量的复合指数来量化镇痛状态的足够性。

参考图1，本发明的装置包括EEG数据采集装置，其通过电缆20向EEG处理系统40提供输入信号。该EEG处理系统40进而向镇痛状态和足够性监控系统10提供输入信号50。输入信号20可以是，例如由一个或一个以上EEG电极30、或替换地由放大器或其他已知的EEG处理组件用已知方式生成的EEG信号。EEG引线通过一组一个或一个以上表面电极30连接到患者的头部25，在优选实施例中该表面电极优选地是BIS 

传感器(Aspect医疗系统公司，美国马萨诸塞州诺伍德市)的一部分。EEG信号由电极30检测到并通过电缆20传送给EEG处理系统40。由一个或一个以上EEG电极30生成的输入信号20可被应用到用于处理EEG信号的任何设备40(例如，诸如以上引用的美国专利No.5,458,117中所公开类型的脑电双频指数发生器)。EEG处理设备40生成代表患者的大脑活动的第一输出信号50。在优选实施例中，输出信号50代表患者的镇静或催眠状态。EEG处理设备40生成代表患者的肌电图(EMG)活动的第二输出信号60。在优选实施例中，第二输出信号60代表在电极30的正下方区域中的肌肉的肌肉活动或张力的水平。

监控系统10接收代表患者的大脑活动的第一输出信号50和代表患者的EMG活动的第二输出信号60并且从这两个信号计算出代表患者的镇痛足够性和镇痛状态的指数。此指数显示在连接到处理器20的图形显示器70上。该指数的打印输出在连接到处理器20的硬拷贝输出设备80上也是可用的。操作员借助于用户输入设备90用图形显示器70上的反馈与该系统的采集和分析组件互动。

在优选实施例中，代表患者的大脑活动的第一输出信号50是脑电双频指

，如由美国马萨诸塞州诺伍德市的Aspect医疗系统公司制造的意识水平监控器产品系列，诸如A2000监控器、BIS Vista监控器、或结合第三方的患者监控系统使用的BIS模块生成的。在替换实施例中，第一输出信号50可以是意识或麻醉深度的其他测量，诸如由GE Healthcare(芬兰的GE医疗)制造的熵监控器和模块系列生成的熵测量(例如SE和RE)、由SED系列监控器(Hospira Inc.，Lake Forest，IL(美国伊利诺州森林湖的Hospira公司))生成的PSI测量、由AEP监控器(Danmeter，Odense，Denmark(丹麦奥登塞的Danmeter公司))生成的AEP指数、由AEPEX系统(Medical Device ManagementLtd，Braintree，UK(英国布伦特里市的医疗设备管理公司))生成的AEP指数、由SNAP监控器系列(Everest Biomedical Instruments，Chesterfield，MO(美国密苏里州切斯特菲尔德的Everest生物医疗器械公司))生成的SNAP指数、以及由Narcotrend监控器(Schiller AG，Baar，Switzerland(瑞士巴尔市席勒集团))生成的Narcotrend之一。在优选实施例中，第二输出信号60也是由Aspect医疗系统的意识水平监控器产品系列生成的EMG测量。由这些监控器计算出来的EMG变量是70-110Hz频带中的平均功率并且量化肌肉活动或肌肉张力的水平。显而易见的是，在替换实施例中，其他度量或从其他相关频带计算出的度量也可用于量化肌肉活动或肌肉张力的水平，诸如平均功率、RMS功率、峰值功率和在本领域中经常用于量化信号中或在单个频率上或一频带中的能量的其他测量。

现在转到本发明由处理器20实现的方法，由处理器20接收到的第一和第二输出信号50、60优选地是数字的、由连贯的规律地间隔开的离散采样组成的。信号50、60分别表示为两个时间系列的连贯值CerebralActivity_i和EMG_i。下标“i”表示对应于该时间系列的每一个值的时间点。由于这两个时间系列是时间同步的，因此CerebralActivity_i和EMG_i对应于相同时间瞬间的值。

这两个时间系列被划分成多组连续采样，公知为本领域中经常执行的技术“历元”。本发明优选地使用15秒采样间隔和60秒的历元长度；因此每一历元由5个采样组成。当然应该认识到，可用使用其他采样速率和历元长度。历元是交迭的，因此每次新采样CerebralActivity_i和EMG_i变得可用时(其中下标i表示最近的采样)，该新历元与前一历元交迭80％。

对于数据的每一历元，处理器20从时间系列CerebralActivity_i和EMG_i推导可变性的测量。在优选实施例中，利用标准偏差作为可变性的测量。然而应该认识到，可以使用其他可变性度量，诸如置信度区间、标准误差、过零点计数(该时间系列从大于某一阈值到小于其的过渡的次数，通常是该历元中的各采样的均值)、具体百分点的位置或值、各值在具体范围或一组百分点内或具体百分点以上或以下的数目或比例、该历元中的每一采样之间以及该历元中或覆盖多个历元或一历元的一个片段的其他时间段中的最小值或最大值之间的差值的均值或中值、或本领域中已知的统计可变性的其他测量。

时间系列CerebralActivity的可变性σ_{CerebralActivity}是使用公知形式的采样标准偏差来计算的：

${\mathrm{\σ}}_{\mathrm{CerebralActivity}}=\sqrt{\frac{\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{({\mathrm{CerebralActivity}}_{n-i}-\stackrel{\‾}{\mathrm{CerebralActivity}})}^2}{n-1}}$

$\stackrel{\‾}{\mathrm{CerebralActivity}}=\frac{\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{CerebralActivity}}_{n-i}}{n}$

类似地，时间系列EMG的可变性EMG(σ_EMG)的标准偏差计算为：

${\mathrm{\σ}}_{\mathrm{EMG}}=\sqrt{\frac{\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{({\mathrm{EMG}}_{n-i}-\stackrel{\‾}{\mathrm{EMG}})}^2}{n-1}}$

$\stackrel{\‾}{\mathrm{EMG}}=\frac{\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{EMG}}_{n-i}}{n}$

在这些计算中，n是每一历元中的采样数目。在优选实施例中，大脑活动的测量是BIS(即CerebralActivity_i＝BIS_i)，且因此σ_{CerebralActivity}被称为BIS(σ_BIS)的标准偏差。为每一历元计算这两种可变性度量，并且其包括该历元中的所有数据。

将这两个可变性度量结合成与镇痛状态和镇痛足够性相关的单值指数是可取的。这还具有向临床医生提供单个数字的优势。此外，该单值指数是比这些可变性度量中任一个更稳定的估计，并且会更准确。像所有的统计估计器一样，这两个可变性度量具有与镇痛状态和镇痛足够性相关的信息分量和随机误差分量。由于其各个信息分量仅是部分相关的，因此这两者的组合将包含比任一分量更多的信息。相反，误差分量相对彼此是至少部分随机的，并且这两个可变性度量的组合将结果得到比这两个分量中任一个更小的随机误差。出于此原因，将这两个可变性度量组合成单个指数结果得到比这些可变性度量中任何单独一个更高级别的信息和更低级别的随机噪声。

这两个可变性度量以线性组合方式来组合。为了推导出该组合的系数，使用EEG和EMG数据与关于患者的躯体状态的同时数据一起的数据库。线性组合的具体形式是对数方程。使用对数回归将可变性度量用作自变量而将存在或不存在躯体反应用作因变量来推导系数。根据在患者展示与镇痛不足和疼痛相关联类型的躯体反应(移动、面部扭曲和睁眼)前一刻从患者记录的数据计算出的可变性度量是与存在躯体反应相关联的，而根据该躯体反应之前3分钟的数据计算出的可变性度量与不存在躯体反应相关联。

数据是从多中心、IRB证明试验收集的，该试验是BIS的FDA证明过程的一部分(Gan TJ，Glass PSA，Windsor A等人，Bispectral Index MonitoringAllows Faster Emergence and Improved Recovery from Propofol，Alfentanil，andNitrous Oxide Anesthesia(脑电双频指数监控允许从异丙酚、阿芬太尼、以及一氧化二氮麻醉更快脱离和改善的恢复)，Anesthesiology(麻醉学)1997；87(4)：808-15)。用含50％N₂O的O₂给予经受可选的一般外科手术的患者(n＝353)异丙酚和阿芬太尼灌输。使用制造商(Aspect医疗系统公司)推荐的BIS 将电极放在患者的前额和太阳穴上。EEG和EMG(定义为EEG在70-110Hz频带中的功率)由包括放大器、各种高通、低通和带通滤波器以及模数转换器的数据采集系统采集，其将EEG和EMG信号数字化并且连续地将其记录在计算机上用于脱机分析。躯体反应(即移动、面部扭曲和睁眼)被记录。所记录的EEG、EMG和记录的躯体反应数据被组合以形成研究数据库。从记录的EEG脱机计算出BIS(版本4.1)。扫描该数据库以选择至少10分钟无反应前的那些反应。对于发展和分析，反应前3分钟的观察被定义为基线(B)而刚刚在反应前一刻的观察被定义为预反应(PR)。研究数据库包含一百个标识出的躯体反应。

为了便于根据相同的数据组进行发展和测试，该研究数据库被等同地划分成发展(学习)和评估(测试)组。学习组用于标识在B和PR周期之间改变的那些度量且因此与躯体反应相关联。这些度量被组合成对数方程，并且学习组被用于计算提供与学习组中的躯体反应数据最适合的一组系数。使用计算出的系数的对数回归方程是复合可变性度量(CVM)指数。测试组用于预先计算从重要度量推导出的CVM指数。该学习/测试方法帮助避免在特征在整个数据组中被标识的情况下可能发生的过拟合模型。

使用学习组，从B到PR显著地改变的那些度量被标识，并且使用对数回归来创建能预测躯体反应的复合测量。对数回归对反应概率(0到1)的预测在0到100间缩放。这组评估的度量是EMG和BIS(版本4)两者的平均(均值)和标准偏差(σ_EMG和σ_BIS)。这些是在距离当前历元15秒的间隔处(前一分钟内的数据)计算的。

学习组的分析标识了平均EMG、EMG的标准偏差(SD)、BIS的SD在基线和预反应周期之间显著地上升，但未标识平均BIS(图2)。使用以前标识的特征作为候选变量根据对数回归生成的模型来推导复合可变性度量指数(CVM)以预测基线对预反应。当组合以形成复合测量时，对数回归选择EMG和BIS的标准偏差(σ_EMG和σ_BIS)作为统计上最重要的变量。

CVM计算为

$\mathrm{CVM}=100{(1+e^{(\mathrm{\α}*{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{EMG}}+\mathrm{\β}*{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{BIS}}+\mathrm{\γ})})}^{-1}$

其中α＝-0.115，β＝-0.153并且γ＝0.937。系数α、β和γ是使用应用到学习组的对数回归来计算的。

虽然优选实施例使用对数方程形式的指数，但也可替换地使用其他形式的方程。

所有这些个体度量以及CVM指数使用测试组预先计算出来，产生类似于在学习组中获得的那些结果(表1)。此分析检查CVM指数的预测容量，并且是基于发现了在外科手术期间EMG和BIS以及EMG功率的可变性在躯体反应前增加的。

EMG的SD、BIS的SD、以及CVM指数的平均趋势(有95％的CI)在图2中示出。在一般的可选外科手术的麻醉维持阶段期间在患者接收到异丙酚/N₂0/阿芬太尼麻醉的情况下，平均EMG以及EMG和BIS两者的可变性度量(SD)在对外科手术刺激的躯体反应(即，移动、面部扭曲、或睁眼)之前3分钟增加。CVM指数与后续的躯体反应高度相关。这些度量，以及其组合(CVM指数)，看起来是临床有用的镇痛不足周期的指示符。

BIS的SD(σ_BIS)和EMG的SD(σ_EMG)其自身就是镇痛状态和足够性的高度重要的预测符。在替换实施例中，BIS的SD(σ_BIS)其自身可用于对数等式中以形成替换CVM指数。在此实施例中，替换CVM指数(CVM_SDBIS)计算为

${\mathrm{CVM}}_{\mathrm{SDBIS}}=100{(1+e^{(\mathrm{\κ}*{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{BIS}}+\mathrm{\ϵ})})}^{-1}$

其中系数κ和ε是使用应用到学习组的对数回归来计算的。

在另一替换实施例中，EMG的SD(σ_EMG)其自身可用于对数等式中以形成另一替换CVM指数。在此实施例中，替换CVM指数(CVM_SDEMG)计算为

${\mathrm{CVM}}_{\mathrm{SDEMG}}=100{(1+e^{(\mathrm{\λ}*{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{EMG}}+v)})}^{-1}$

其中系数λ和ν是使用应用到学习组的对数回归来计算的。

然而，优选实施例使用单个CVM指数中的这两个度量的组合以获得比这两个可变性度量中任何一个单独使用时更高级别的信息和更低级别的随机噪声，结果得到性能增加的CVM指数。

表1：CVM指数的各种分量的群统计

                       回顾发展(学习组)n＝50         预先评价(测试组)n＝50

历时1分钟评估的变量    基线          预反应          基线          预反应

平均BIS                62.88±15.95  62.41±11.51    58.97±15.70  60.64±10.39

BIS的标准偏差          2.59±2.17    3.89±3.19^*     2.26±1.48    4.83±3.42^***

平均EMG(dB)            35.42±9.11   38.96±8.36^*    32.58±7.18   35.91±6.97^*

EMG的标准偏差(dB)      2.64±4.46    5.72±5.62^**    2.08±4.43    4.14±4.21^*

复合可变性度量

                       43.96±13.93  55.16±17.51^*** 41.15±12.68  55.38±16.80^***

(CVM指数)

与基线相比，^*p<0.05，^**p＝0.002，^***p<0.001

为了减少CVM指数的趋势变化(时间系列)——从采样到采样的变化，平滑CVM指数是可取的。这可以通过平均某一数目个最近的CVM指数值来完成，其中较多数目个值被一起平均以提供更平滑和更慢的反应，或较少数目个值被一起平均以提供更可变和更快的反应。此类平均可被等同地加权或以其中每个CVM指数值在该平均中的影响取决于某一加权函数而变化的方式来加权。此类加权函数的示例是年龄反函数，其中个体CVM指数值按其年龄的倒数来加权(相乘)。此技术具有比更早的一些值更强地加权最近的CVM指数值的效果。在优选实施例中，不应用平滑，因为在BIS和EMG的计算中固有的暂时平均提供了足够的平滑。

当在其中BIS和EMG的可变性不反映镇痛状态和足够性的各种EEG状态期间BIS和EMG值被计算时，通过从CVM指数计算中排除BIS和EMG值来增加CVM指数的可靠性也是可取的。例如，EEG抑制是在非常深度的镇静状态期间发生的状态，其中EEG活动变得部分地或完全地等电位。在完全或部分EEG抑制期间的BIS和EMG的可变性不反映患者的镇痛状态和足够性，并且本发明的优选实施例在此状态期间不计算值。由Aspect医疗系统公司制造的意识监控器生成称为抑制比(SR)的变量，其量化EEG波形被抑制的程度。本发明的优选实施例在SR值上升到阈值——优选地为40——之上时不计算CVM指数的值。

执行CVM指数的进一步分析以预先评估CVM指数的术间可变性的能力以及BIS和EMG趋势以预测术后疼痛的严重度。根据IRB批准和书面通知的允诺，在最初集中于知觉BIS监控的影响上的研究中陆续招收了在一般麻醉下经受非心脏外科手术的大于16岁的患者[Ekman等人，Reduction in theIncidence of Awareness Using BIS Monitoring(使用BIS监控的觉醒发生率的减少)，Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2004；48(1)：20-6]。记录的数据包括年龄、性别、体重指数(BMI)、外科手术类型(分类为腹内的、整形外科的、一般的、ENT或其他)、ASA身体状态以及麻醉持续时间。持续的BIS和EMG值被记录为连续1分钟的平均值。疼痛是术后1小时使用100mm的视觉模拟评分自己报告的，其中0表示无疼痛而100表示可能的最疼痛。疼痛评分然后使用两种方法被再分类：分裂成较少和较多疼痛的相等数目的2个按次序排序群的中线，以及分裂成从最少到最多疼痛排序的相等数目的5个按次序排序群的五分组。在维持周期(定义为对皮肤闭合的插管)中计算出平均EMG以及EMG和BIS的标准偏差(SD)以评估术间可变性。

2,248个患者的术间、术后以及死亡率数据是可用的。有比中间值高的术后疼痛的患者具有更高的BMI、更年轻、更长的手术持续时间、更大的平均EMG以及更大的EMG和BIS两者的平均可变性(SD)(表2)。最好地解释疼痛评分中的变化的多元ANOVA模型包含表2中的所有重要的一元变量。

表2  每疼痛群的参数统计(均值±标准偏差)

 

参数	较少疼痛群	较多疼痛群	P-值
				疼痛评分	6.47±8.67	51.28±16.70	<0.001
BIS的SD	9.08±3.26	9.41±3.44	0.020
				平均EMG(dB)	30.26±2.29	30.77±2.45	<0.001
EMG的SD(dB)	3.97±2.33	4.68±2.51	<0.001
				年龄(岁)	49.4±17.4	47.2±16.6	0.002
BMI(kg/m2)	25.33±4.23	26.02±4.77	<0.001
				手术持续时间(分)	102.39±56.39	108.57±53.37	0.008

为了评估BIS范围和BIS的可变性之间的关系，对每个患者计算维持周期内的所有BIS值的SD和平均。此数据在图3中示出，其中个体患者值按平均BIS值编组。术后1小时有比中值高的疼痛的患者在每BIS水平有更高的BIS可变性(p＝0.013)。

按五分组排序的疼痛评分的分析在图4中示出。图4中的图形A示出BIS的SD随增加的疼痛评分的排序增加。BIS的SD的增加在疼痛评分的范围内是一致的。图4中的图形B示出EMG的SD与疼痛评分之间的关系。虽然在两个最低疼痛评分处(1和2)的EMG的SD基本没有差别，但疼痛评分3-5有急剧的排序增加。图4中的图形C示出CVM指数与术后疼痛评分之间的关系。CVM指数中BIS和EMG两者的SD的组合结果得到在疼痛评分上的一致排序增加。此行为是单单EMG的SD的重要改进，提供了较低疼痛水平上的疼痛评分之间的区别。CVM指数还提供有比单单BIS的SD更少的可变性(更小置信度区间CI)的术后疼痛的排序估计和预测。

本发明的进一步的实施例是使用CVM指数来改进术后患者状况。这可以通过使用CVM指数引导镇痛剂的给药来完成。在麻醉的维持阶段(进入后和脱离前)，给予患者的镇痛剂的剂量是以使CVM指数维持在较低值的目标来滴定的。当然，此类滴定必须与外科医生的判断一致以避免过度的镇痛剂量。例如，麻醉师可诸如较早地在手术中首次切口前观察CVM指数，监控其增加到在已知无疼痛周期期间观察到的水平之上。麻醉师也可监视CVM指数上升到在其中没有外科手术刺激的时段期间观察到的水平之上。突然或持续的增加是特别有意义的，并且可能与在患者的镇痛状态不足时的突然疼痛刺激相关联。

虽然已参考其优选实施例描述了以上发明，但对于本领域的技术人员来说，各种改变和修改都是可能发生的。所有此类改变和修改旨在落入所附权利要求书的范围之内。

Claims (13)

1.一种用于评估对象的镇痛状态和足够性的系统，包括：

用于从所述对象获得生物电势信号的电极；以及

处理器，用于(a)从所述生物电势信号计算代表所述对象的镇静状态的第一测量，(b)确定代表所述第一测量的可变性的度量，以及(c)将所述第一度量组合成代表所述对象的镇痛状态和镇痛足够性的指数。

2.如权利要求1所述的用于评估对象的镇痛状态和足够性的系统，其特征在于，所述处理器向所述第一测量指派权重并基于所述权重组合所述第一度量。

3.一种用于评估对象的镇痛状态和足够性的系统，包括：

用于从所述对象获得生物电势信号的电极；以及

处理器，用于(a)从所述生物电势信号计算代表所述对象的镇静状态的第一测量，(b)确定代表所述第一测量的可变性的度量，以及(c)从所述生物电势信号计算代表所述对象的肌肉活动的第二测量，(d)确定代表所述对象的肌肉活动的度量，(e)将所述第一度量与所述第二度量组合成代表所述对象的镇痛状态和镇痛足够性的指数。

4.如权利要求3所述的用于评估对象的镇痛状态和足够性的系统，其特征在于，所述处理器向所述第一测量和所述第二测量指派权重并基于所述权重组合所述第一度量和所述第二度量。

5.如权利要求1所述的用于评估对象的镇痛状态和足够性的系统，其特征在于，所述处理器对所述第一测量和所述第二测量进行时间同步。

6.一种评估对象的镇痛状态和足够性的方法，包括以下步骤：

将生物电势电极放在所述对象上，

通过所述电极从所述对象收集生物电势信号，

从所述收集的生物电势信号计算代表所述对象的镇静状态的第一测量，

确定代表所述第一测量的可变性的度量，以及

将所述第一度量组合成代表所述对象的镇痛状态和镇痛足够性的指数。

7.如权利要求6所述的评估对象的镇痛状态和足够性的方法，其特征在于，还包括向所述第一测量指派权重的步骤，并且其中所述组合第一度量的步骤是基于所述权重来组合所述第一度量的。

8.一种评估对象的镇痛状态和足够性的方法，包括步骤：

将生物电势电极放在所述对象上，

通过所述电极从所述对象收集生物电势信号，

从所述收集的生物电势信号计算代表所述对象的镇静状态的第一测量，

确定代表所述第一测量的可变性的度量，

从所述收集的生物电势信号计算代表所述对象的肌肉活动的第二测量，

确定代表所述第二测量的可变性的度量，以及

将所述第一度量和所述第二度量组合成代表所述对象的镇痛状态和镇痛足够性的指数。

9.如权利要求8所述的评估对象的镇痛状态和足够性的方法，其特征在于，还包括向所述第一测量和所述第二测量指派权重的步骤，并且其中所述组合第一度量和第二度量的步骤是基于所述权重来组合所述第一度量和所述第二度量的。

10.如权利要求8所述的评估对象的镇痛状态和足够性的方法，其特征在于，还包括对所述第一测量和所述第二测量进行时间同步的步骤。

11.一种改善术后患者状况的方法，包括如下步骤：

将生物电势电极放在所述患者上，

通过所述电极从所述患者收集生物电势信号，

从所述收集的生物电势信号计算代表所述患者的镇静状态的第一测量，

确定代表所述第一测量的可变性的度量，

从所述收集的生物电势信号计算代表所述患者的肌肉活动的第二测量，

确定代表所述第二测量的可变性的度量，

将所述第一度量和所述第二度量组合成代表所述对象的镇痛状态和镇痛足够性的指数，以及

给予所述患者药物以使所述代表患者的镇痛状态和镇痛足够性的指数的突然增加的发生最小化。

12.如权利要求11所述的评估对象的镇痛状态和足够性的方法，其特征在于，还包括向所述第一测量和所述第二测量指派权重的步骤，并且其中所述组合第一度量和第二度量的步骤是基于所述权重来组合所述第一度量和所述第二度量的。

13.如权利要求11所述的评估对象的镇痛状态和足够性的方法，其特征在于，还包括对所述第一测量和所述第二测量进行时间同步的步骤。

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