CN101421615A - 高通量电生理学系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种监测组织切片的电生理学信息的系统和方法，包括具有多个电极的至少一个探针。该系统还包括用来选择要监测和要电刺激的组织部位的控制器。在本发明的一种变型中，用控制器管理多个多电极探针。系统还可以包括多个放大器模块，一个放大器模块与一个探针关联。放大器模块可以提供许多功能，包括放大由电极读出的电信号、将刺激信号分配给选定电极、以及过滤从组织部位诱发的信号。所述系统可以提供用于监测和刺激多个组织部位的电极的自动选择和切换。每个适合于监测多个组织部位的多个探针可以跟控制器关联，使得可以并行询问多个组织切片。

Description

高通量电生理学系统

相关申请

本申请要求2004年3月23日提交的美国临时专利申请系列号60/555,756的优先权益，在此引用其全部内容作为参考。

技术领域

本发明涉及能够检查、测量和记录大量神经学组织和切片中的电活动的高通量(throughput)装置。在一种变化中，可以认为该装置是特别适合于实验室中使用的高通量电生理学记录系统。

背景技术

在过去十年或更早，医学研究者已积极跟踪在评估心理活性物质对组织的影响时神经细胞和神经组织电活动的使用。当神经细胞活跃时，电位或电压的产生证明活动性。该电位由伴随着神经细胞中离子渗透性改变的细胞膜内和外的离子浓度改变而产生。用电极测量神经细胞附近的该电位改变和离子浓度改变(即离子电流)允许神经细胞或组织活动的检测。

该领域的早先工作者通过将玻璃电极插入到包含细胞的区域中测量细胞外电位来测量该细胞活动电位。当测量由于刺激引起的诱发电位时，将进行刺激的金属电极和用于记录的玻璃电极一起插入。但是，这些电极的插入伴随着引起细胞损害的可能性从而难以进行长时间测量。另外，空间约束和对操作准确性的需要使得难以实现多点同时测量。

1996年10月8日公开的美国专利5,563,067号，1998年9月22日公开的美国专利5,810,725号，2000年10月17日公开的美国专利6,132,683号，2000年11月21日公开的美国专利6,151,519号，2001年8月28日公开的美国专利6,281,670号，2001年9月2日公开的美国专利6,288,527号，以及2001年10月2日公开的美国专利6,297,025号(每一个授予Sugihara等人并在此引用作为参考)描述利用绝缘衬底上具有很多微电极的平面电极、最先允许多个点处的电位改变的多点同时测量的装置。该装置具有较小的电极到电极距离并允许神经电活动的长时间测量。

根据列举的专利制造的一种商用装置包含具有平面电极组件的集成细胞保持器械，平面电极组件具有多个微电极和它们各自的放置在玻璃板表面上的引入(lead-in)。电极组件通常包括通过从顶部和底部保持它而固定平面电极的半劈保持器(half-split holder)。通常将保持器放置在印刷电路板之上。

典型的平面电极组件由具有1.1mm厚度和50×50mm尺寸的透明派热克斯玻璃片构成。在该衬底的中央，在8×8矩阵中形成64个微电极。每个微电极连接到导电引入。示例电极每个为50×50平方微米(面积25×10²μm²)，并且相邻电极之间的中心到中心距离为150μm。衬底的每边具有跨距为1.27mm的16个接触点，总计64个外部接触。这些电接触点一一对应地连接到衬底中央的微电极。

以下面方式制作这些平面电极。例如应用ITO(氧化铟锡)在用作衬底的玻璃板的表面上形成150nm厚的一层。然后使用光刻胶和刻蚀形成导电阵列。在该层之上，应用负感光聚酰亚胺形成厚度大约1.4μm的一层，然后形成上绝缘膜。然后在微电极区和外围电接触点给ITO层涂敷上镍(15至500nm厚)和金(16至50nm厚)。然后使用硅树脂粘合剂将具有22mm内径和26mm外径及8mm高度的圆柱形聚酰亚胺(例如聚苯乙烯)框架粘贴到玻璃板中央以在64个微电极的中央部分周围形成细胞保持部分。该聚苯乙烯框架内部填充有包含例如氢氯铂酸、乙酸铅和盐酸的溶液。适度电流的施加沉积微电极的铂黑金电镀。

半劈保持器经常用树脂铸造，具有用于保持平面电极边缘的臂部分。并且，通过销轴保持器的上部可枢轴转动。典型地给保持器的上部装配上具有16×4对接触的控制夹具。上部保持器中的接触对应于平面电极的电接触点并且用金属如涂上Ni和Au的BeCu的弹簧制成。

交替地布置从上部保持器中伸出的销轴部分，使得以交错行排列从上部保持器中伸出的16片销轴部分。该销轴部分连接到装配在印刷电路板上用于与外部连接的连接器。

并且，弹性接触从上部保持器的底面伸出。全部以预先确定的接触压力接触平面电极，导致仅具有小的接触电阻的电连接。

印刷电路板不仅用于固定平面电极和保持器的组件而且提供从平面电极的微电极开始经导电图案经电接触点到接触的跟外部的电连接(通过连接器)。此外，印刷电路板使处理程序例如安装到测量装置上便利。

印刷电路板包括具有双面图案的玻璃环氧衬底和在中央形成的圆形开口周围的四个部分处的连接器。

印刷电路板通常在每边具有边缘部分且电接触点连接到/上双面连接器边缘。为了保证机械固定，可以使用夹具将上部保持器固定到印刷电路板上。

使用上面所配置的集成细胞保持器具的细胞电位测量装置的配置包括光学观测设备例如用于光学观测放置在集成细胞保持器具中的细胞或组织的倒立显微镜。系统可以包括一个或多个计算机，它包括将刺激信号提供到细胞的设备和处理细胞的输出信号的设备。最后，设备可以具有维持合适的细胞培养基的细胞培养装置。

除了倒立显微镜外，也可以包含或使用摄像机替代显微镜。系统可以包括图像存档设备。摄像机可以是SIT摄像机。SIT摄像机是将静电感应晶体管应用于摄像管上的摄像机的总括，并且SIT摄像机是非常敏感摄像机的典型例子。

典型计算机是具有A/D转换板和测量软件的个人计算机(例如，与WINDOWS兼容的)。A/D转换板包括A/D转换器和D/A转换器。A/D转换器具有16位和64通道，而D/A转换器具有16位和8通道。

早先的测量软件包含用于确定提供刺激信号所需的条件和所获得探测信号的记录条件的软件。使用该类型软件，计算机能够构造到细胞的刺激信号并处理来自组织或细胞的探测信号，而且还能够控制光学观测设备(SIT摄像机和图像存档设备)和细胞培养装置。

早先的软件相当灵活，因为复杂的刺激条件是可能的(例如使用计算机画出刺激波形)。记录条件包含64个输入通道、10kHz的采样率，以及几个小时的连续记录。提供刺激信号的电极或探测信号的电极的选择例如手动地或使用计算机鼠标或笔指定。并且，各种条件如温度、细胞培养液的PH等是可显示的。

软件提供显示自发动作电位或在最大64个通道实时探测到的诱发电位的记录屏。在组织或细胞的显微镜图像的上面显示记录的或诱发的电位。当测量诱发电位时，显示整个记录波形。当测量自发动作电位时，仅当使用窗口鉴别器和波形鉴别器的棘波探测功能探测到自发动作发生时显示记录波形。当显示记录波形时，实时地同时显示记录时的测量参数(例如刺激条件、记录条件、温度、pH)。

软件包含数据分析，例如FFT分析、相干度分析，或其他分析软件。另外，软件具有其他功能如使用波形鉴别器的单棘波分离、临时外形显示功能、地形显示功能，以及电流源密度分析功能。这些分析的结果可显示在存储于图像存档设备中的显微镜图像之上。

当从上面所配置的计算机中发出刺激信号时，通过D/A转换器和隔离器将刺激信号发送到细胞或组织。通过敏化放大器(例如，NIHONKODEN CO.，LTD制造的“AB-610J”)的64个通道和A/D转换器将微电极和地电平(培养液的电位)之间产生的诱发电位发送到计算机。放大器的放大因子是100dB，并且频带为0至10kHz。但是，当测量刺激信号产生的诱发电位时，使用低频截止滤波器选择100Hz至10kHz的频带。

组织或细胞培养部件具有温度调节器、培养液循环器，以及空气和二氧化碳的混合气的供给。

另一种形式的刺激信号是具有消除人工效果即防止流过DC分量的一对正和负脉冲的双极、恒电压脉冲。优选刺激信号是具有100μs脉冲宽度的正脉冲、100μs的间隔，以及100μs的负脉冲。正-负脉冲的峰值电流处于30至200μA的范围内。

当放置在测量装置中时，细胞培养装置允许在长时间周期的连续测量。可选地，集成细胞保持器具允许与测量装置分离的培养。

通过使用上述细胞电位测量装置，在集成细胞保持器具上培养神经细胞和器官，并测量伴随神经细胞或神经机构活动的电位改变。老鼠的大脑皮层部分通常用作神经组织。

尽管该设备和相关软件具有灵活性，但是早先设备提供高通量采样的整体能力和合适的测试体制的选择是不存在的。

已有相当多的努力开发用于细胞的电生理学记录的更高通量的方法和设备。这些在要对细胞或组织电生理学测试成百上千的化合物药物研发中是特别重要的。该领域中的当前研发包括使用平面电极的高通量全细胞钳、使用机器人技术的自动膜片钳，以及使用机器人技术的高通量卵母细胞电压钳。基于电生理学化验的这些所谓细胞将确实加速药物研发管道的早期阶段，但是确定完整组织中的心理活性效果和理解动作的复合机制仍然需要基于生理学的组织(或切片)。分散细胞比较容易处理，因为可以将它们处理为溶液。许多类型的分散器可用来转移细胞。相反地，神经组织和切片非常难以处理并且不是均匀的。组织和切片的特性要求熟练生理学者进行即使是简单的实验，并且也阻止研发更高通量的系统。

通过例如去除步骤如电极准备以及搜索刺激和记录部位，平面电极阵列系统的当前研发已使切片生理学实验对不那么熟练的研究员稍微更可用。但是，它一般地仍然要求一个生理学者操作系统。

这里所描述的设备和过程允许电极刺激部位的计算机控制切换。在早先系统中，即使在那些可能从不同部位刺激的情况中，操作员需要移走从一个部位移到另一个的物理连接(使用电缆或类似硬件)。在图1中说明该过程。

如图1中所示，组织切片生理学实验具有三个主要步骤：(1)操作员将选定的脑切片放置到多个电极探针上(1-2分钟)；(2)操作员和计算机选择刺激部位并配置刺激参数(10分钟)，该步骤包括重复下面两个步骤：(a)软件刺激脑切片、捕捉并分析数据，以及将结果显示给操作员；以及(b)操作员对切片上的刺激部位做出改变并调整刺激参数；最后在步骤(3)中实施实验，这可能花费例如60至120分钟。

一旦建立切片上的适当刺激部位和刺激参数，可以通过使用专业软件和专家系统技术使实验运行自动化。但是，没有允许任意选择刺激部位的计算机-控制器硬件，上面的步骤(2)不能自动化。

实际上，单个操作员可进行实验的次数受实施步骤(1)和(2)所需的时间长度限制。在图2中说明这点，其中‘O’表示将脑切片物理上放置到实验机构上的时间，‘C’表示选择和配置刺激部位和刺激参数所需的时间，而‘E’表示执行实验的时间。如图2中所示，由操作员手动执行刺激部位和参数的选择。这显著地妨碍实验通量。

没有商用系统提供这里所描述的配置步骤的自动化。

发明内容

根据本发明的监测电生理学信息的系统包括至少一个多电极探针，其用于监测和刺激放置在探针上的组织样品的组织部位。该系统还包括用来选择要监测和刺激的组织部位的控制器。在本发明的一种变化中，控制器用来自动选择要监测和刺激的组织部位。

所述系统还可以包括与每个探针关联的放大器模块。在一种变化中，放大器模块用来放大从组织部位诱发的电信号。在另一种变化中，放大器模块用来将刺激信号分配到关联探针的电极上。因此放大器可以跟管理探针和电极的控制器结合工作。

控制器可以用来选择很多刺激信号和组织部位。在一种变化中，将不同电压电位施加到组织部位上。在另一种变化中，将恒定电压电位施加到不同电极组上。可以在预先确定的时间例如0.5至2.5ms内将刺激信号从第一组织部位切换到第二组织部位。可时间调制刺激信号使得可以分别监测或记录对应于每个刺激信号的诱发电信号。

所述系统还可以包括连接到控制器的计算机。计算机可以提供多种功能，并且典型地适合于编程控制器以自动选择要监测的组织部位并将预先选择的刺激信号传递给电极组。计算机还可以接收和记录从监测的组织部位产生的电信号。这种信号包括从被刺激的组织部位诱发的电信号以及从受到很少(没有)电刺激的组织部位产生的自发动作信号。实际上，可以监测不出现电活动的组织部位。

探针可在尺寸和结构上改变。在一种变化中，探针包括具有平面基部的井。井适合于包含组织切片如老鼠的脑组织切片。基部支撑多个电极。可以有多于16个或可能多于64个电极与每个探针关联。另外，多个探针可以连接到控制器，使得可以并行执行多个实验。

根据本发明的监测电生理学信号的方法：包括(a)将组织的样品放置到多电极探针上；(b)选择监测组织的电活动的第一组电极；(c)自动选择监测组织的电活动的第二组电极；以及(d)监测电活动。组织可以是组织切片如哺乳动物的脑切片。

在本发明的变型中，该方法还包括选择要用刺激信号刺激的切片部位。刺激信号可以不同或相同。并且，可以改变接收刺激信号的组织部位或位置。可以在施加第二刺激信号之前、同时或之后施加第一刺激信号。在一种变化中，将至少64个刺激信号顺序地施加到组织样品的不同部位上。

可以使用控制器执行选择监测电极的步骤。控制器还可用来选择刺激信号和选择要刺激的组织部位。

所述方法还可以包括放大每个监测信号的步骤。可以提供放大器模块来放大诱发信号以及将选定的刺激信号分配给探针的选定电极。

在一种方法中，将组织样品放置到控制器集中管理的多元素探针中。可以提供上面所述的放大器模块来管理每个探针。放大器模块将控制器所选定的刺激信号分配给每个探针和探针的每个电极。这样，可以并行并自动地询问多个组织样品。

根据本发明的另一种电生理学信息监测系统包括用于监测组织样品的一个或多个组织部位的电活动的至少一个探针装置、以及连接到探针装置的控制装置。探针装置一般地包括多个多电极。控制装置用来自动地选择监测组织部位的电极。控制装置也可用来选择发送到探针装置的电刺激信号。并且，可以为每个探针装置提供放大器装置，使得可以放大每个微电极读出的电信号。放大器装置也可用来将控制器的刺激信号分配给探针装置的微电极。系统还可以包括连接到控制装置以提供命令到监测和刺激组织部位的控制装置的计算机。计算机还可用来监测和/或记录被监测的组织部位的电信号。

在本发明另一种变型中，监测电生理学信息的系统包括每个适合于保持组织切片的多个探针。探针包括多个电极，当将组织切片放置到探针上时它们可以监测组织切片的组织部位的电活动。系统还可以包括对应每个探针的子放大器模块。子放大器模块适合于放大从组织部位产生或诱发的信号。系统还包括管理子放大器设备的多个子控制器。主控制器用来管理所有子控制器。

可以改变本发明的一些方面。探针可以包括至少16个电极。在另一种变化中，探针包括至少64个电极。系统还可以包括每个子控制器的4至10个探针。

集成外壳可以包含控制器和放大器。但是，典型地将探针与外壳分开。并且，计算机可以连接到主控制器。计算机用来提供指令给主控制器以选择电刺激信号和确定监测哪些组织部位。可以配置控制器时分多路传输刺激信号。这样，可以并行进行和同时分析许多组织样品实验。

附图说明

图1是说明早先多电极系统的步骤的框图，显示在可以开始实际实验之前操作员对系统设置做出改变。

图2是显示在开始实际实验之前操作员必须配置和重新配置刺激部位和刺激参数的过程的说明。

图3是说明具有自动选择刺激部位和配置刺激参数的控制器的多电极系统的步骤的框图。

图4是显示在开始实际实验之前自动配置刺激部位和刺激参数的过程的说明。

图5A是多电极设备体系结构的框图。

图5B是具有两级控制器的多电极设备体系结构的框图。

图6是控制器的框图。

图7A-7E显示控制器数字主板的示例电路图。

图8A-1至8A-3和图8B是控制器子板的示例电路图。

图9是放大器模块的框图。

图10A-10G是放大器数字主板的示例电路图。

图11A-11C和图12是放大器子板的示例电路图。

具体实施方式

这里所描述的系统和使用它的过程的核心是将控制器放置在计算机和用于监测放置在探针上的组织切片的生理学活动的多电极探针之间。特别地，控制器切换(或选择)读出组织切片的各个组织部位的电活动的电极。还可以配置控制器用刺激信号刺激一个或多个电极从而刺激相应的组织部位。计算机典型地用来指示或编程控制器以执行选择或切换过程。并且，因为在神经组织中建立是的低电平信号，优选地在每个探针和控制器之间引进放大器模块，以便放大或调节从组织中产生的信号。

图3以框图方式显示控制器允许计算机根据期望的具体分析帮助分析员和操作员选择合适切片位置和参数的方式。不需要操作员的输入，控制器选择要监测和刺激的组织部位。

如图4中所示，使用控制器选择要测量的特定探针和软件来测量、比较及选择(或不选择)特定探针，以及如果需要的话修改特定部位的刺激参数，允许消除图2中所示的手动检查和选择步骤。特别地，图4显示在要进行一系列实验的情况下操作员或技术员仅执行初始设置。在这些类型的实验中，基本上减轻了设置实验所需的操作员的经验手。

例如，假设平均花一分钟将脑切片物理地放置到实验平台上以及花10分钟选择刺激部位和配置刺激参数，那么使用图1中所提供的设备需要在配置阶段中的人干预，单个技术员可以启动的实验的最大个数每小时不超过六个。另一方面，使用图3-4中所描述的系统，理论上每小时可以启动多达60个实验，因为对于技术员的时间限制步骤是图4中‘O’所指示的将脑切片放置到多元素探针的适当位置的步骤。

上面所描述的过程和设备的使用还允许高复杂和精密的协议的实施。例如可以实现协议的设计，例如需要复杂的刺激方案的，其中需要刺激几个独立部位的，并且刺激之间仅有小的时间延迟。在早先的多电极生理学组织监测系统中，由于需要操作员设置刺激部位的事实，刺激之间的最短时间受到人进行从一个部位到另一个的实际切换的速度限制。另一方面，使用所述的设备和过程，可以在几毫秒内进行切换，使得在短时间内从不同部位刺激那些神经时可以观察到神经网络的刺激反应。因为在脑的自然事件的时间约束内发生这种脑神经现象，能够模仿相同复杂的刺激方案以便研究现实行为是重要的。

通过减小硬件元件的数目，所描述的过程和硬件可以用来显著地减小获得多电极实验的高通量的成本。在使用图1所示的过程中，通过N×N独立系统的因素增加通量的每个需要计算机、放大器和附加设备的常规体系机构以及一些技术员是需要的。另一方面，通过仅需要全部由单个技术员管理的单个计算机和简单模块，使用对应于图3和图4的过程和设计将减小复杂性和成本。

通过例如使用所述过程和设备并重新配置每个实验将在单个系统上进行的几个实验的结果组合为实验结果的函数，可以优化综合实验研究例如剂量响应研究。

不使用当前设备和过程增强的基本系统包括多电极阵列(“MED探针”)、模拟放大器(“MED放大器”)、以及包含模拟到数字连接器(“A/D转换器”)和适当软件的计算机。

这里所描述的系统包括两个基本硬件部件：DS-MED控制器和每个探针的专用DS-MED放大器模块。如在下面进一步描述的，DS-MED放大器模块可以是包括用于接收、分配和/或调节信号的多个电路和板的放大器装置。

MS-MED控制器连接到系统放大器并仿真直接连接到系统放大器的MED探针的行为。控制器也连接到两根总线，即控制总线和模拟信号总线。如果控制器在例如八个通道之中切换，每个切换的通道将包括每个探针的DS-MED放大器模块。控制总线在DS-MED控制器所访问的那些之中选择探针或通道。一旦这样选定了，通道DS-MED放大器模块放大探针发出的信号，这样放大的信号通过模拟信号总线、通过DS-MED控制器、MED或系统放大器并到达计算机。被访问的DS-MED放大器的每个共享两根控制总线和模拟总线。除了连接到控制和信号总线之外，放大器模块直接连接到MED探针。如图5a所示，每个放大器模块管理单个探针。

此外，每个探针包括多个电极。电极读出放置在探针上/中的组织切片的电活动。可通过例如发送刺激信号到电极上来激活或刺激电极或组织部位。例如，可在两个或多个电极之间施加电压电位。可以配置DS-MED控制器自动地选择要监测或要激活的电极。这样，可以相当快地为实验配置电极监测和刺激参数。另外，通过将多个探针连接到单个控制器和计算机，可以使用时分多路传输软件并行地配置并进行多个组织切片实验。

在更复杂的配置中，主放大器可以用来管理一个或多个子控制器，子控制器又可以连接到一组放大器等等。这样，可以建立由许多控制器和探针构成的层次结构配置。图5b显示多级DS-MED体系结构的例子。

下面描述DS-MED控制器和放大器的更多细节。

DS-MED控制器

在图6中描绘的DS-MED控制器包括10个电路：一个数字主板、一个模拟主板，以及八个相同的8电极滤波器组子板。在图6中给出硬件框图。

数字主板包含运行用于控制连接到控制和模拟信号总线的DS-MED放大器模块的低级程序的微处理器，以及与在计算机上运行的DS-MED软件的通信。微处理器通过控制总线发送命令、地址和操作数给DS-MED放大器模块。它也管理跟计算机的通信并执行通过该通信发送给它的命令。这些命令用来1)配置各个DS-MED放大器模块；2)选择可用刺激源(例如可以有四个或更多源)的一个；以及3)选择八个8电极子板上的特定高频滤波器。如图6中所示，串行端口、时钟和刺激选择电路也可以包含在DS-MED控制器中。

最后，可以在控制器中包含接口，使得可以下载在微处理器中运行的新版本低级程序，并且这样重新编程并扩展特别的DS-MED的功能性和一般的DS-MED体系结构。图7中显示示例电路图。

模拟主板包含模拟信号总线跟8电极子板的输入之间，以及这些的输出跟MED的连接器或系统放大器之间的接口。

八个8电极子板可每个包含一组高频滤波器和调节放大器，一组对应于一个电极。滤波器用来允许A/D数据获取卡子采样电生理学信号，这样减小每个实验必须存储的数据的量。调节放大器使得可以使模拟信号的电特性跟MED放大器的需求匹配。图8A和8B显示示例的电路图。

DS-MED放大器

图9中所示的DS-MED放大器模块可以具有10个电路：数字主板、一个模拟主板，以及八个子板。图9中显示DS-MED放大器框图。

DS-MED放大器模块的数字主板典型地包括电路以便1)唯一地识别每个放大器、2)将从控制器发送来的地址解码、3)响应控制器的读和写命令、4)保持探针的状态、以及5)通过它们各自子板将刺激信号分配给电极(例如64个电极)。图10中显示相应的电路图。

DS-MED放大器模块的模拟主板典型地包括MED探针跟8电极子板的输入之间的，以及这些的输出跟模拟信号总线之间的接口。图11显示示例的电路图。

八个8电极子板包含一组前置放大器，它们调节来自MED探针的模拟信号，以便将它们没有显著失真地传送到模拟信号总线。也有电路允许每个电极用作记录或刺激电极之一和传送刺激信号到探针。图11-12中显示电路图。

上述DS-MED体系结构提供多个优点和好处。所述的过程可以提供例如灵活的体系结构规模。也就是说很多种系统可能使用上述设备和过程。例如，所述设备可以用来建立简单的单个探针或具有N个探针的1维系统，或更复杂的系统，例如控制器管理每个具有多个探针的几个1维系统的二维系统。所述系统还可以提供模块性。通过将上述部件组合，我们能够建立具有单个计算机控制下的任意数目探针的系统或者具有更少数目探针的每个连接到单个计算机的几个系统。该系统还可以提供多个MED放大器刺激器(例如4个)的一个和作为目标刺激部位的多个MED探针电极(例如64个)的一个的自动选择。另外，通过可在软件控制下执行的使用可用MED探针的时分多路传输，可以同时进行所有实验。

合适软件可以是本领域技术人员已知或容易开发的执行这里所描述的过程和系统的软件。优选的，软件提供便利的用户界面来控制要监测和刺激的电极和组织部位的选择。例如，软件可以运行过程，它任意地监测各个和每个部位以及用各种刺激信号刺激各个或每个部位。软件优选地也便于记录和分析信息。例如，软件可以运行算法，它比较测量的信号和阈值。其他合适的软件可以跟这里描述的硬件一起使用。

发明的系统和过程还提供其他优点和好处。可以用其他形式实施本发明，而不背离其本质和基本特征。这里所公开的实施方案仅可认为是说明性的而不是限制性的。在附件权利要求书中建立了本发明的范畴；在权利要求书的等价物的意义和范畴内的所有改变被认为包含于其中。

Claims (43)

1.一种监测电生理学信息的系统，包括：

至少一个探针，包括用于监测放置在探针上的组织样品的多个组织部位的电活动的多个电极；以及

控制器，用来选择用于监测一个或多个组织部位处的电活动的所述电极的至少一个。

2.根据权利要求1的系统，其中还配置所述控制器提供刺激信号到所述电极的至少一个以刺激所述组织部位的至少一个。

3.根据权利要求2的系统，包括与每个探针关联的放大器模块，配置所述放大器模块以放大从所述组织位置中诱发的电信号。

4.根据权利要求3的系统，其中还配置所述放大器模块以将所述刺激信号分配给至少一个探针的电极。

5.根据权利要求2的系统，还包括连接到所述控制器的计算机，所述计算机适合于编程所述控制器来自动选择要监测的组织位置以及将选定的刺激信号传送给所述组织部位。

6.根据权利要求2的系统，其中所述控制器选择要施加到第一组电极之间的第一电压电位，并且在预先确定时间内，选择跟施加到所述第一组电极之间的所述第一电压电位不同的第二电压电位。

7.根据权利要求6的系统，其中所述第一组电极是一对电极。

8.根据权利要求6的系统，其中所述预先确定时间为1ms。

9.根据权利要求1的系统，其中所述控制器选择施加到第一组电极之间的第一电压电位，并且随后选择施加到第二组电极之间的所述第一电压电位，其中所述第一组电极跟所述第二组电极不同。

10.根据权利要求1的系统，其中所述探针包括至少64个电极。

11.根据权利要求1的系统，包括多个所述探针。

12.根据权利要求2的系统，其中时间调制所述刺激信号使得可以单独监测对应于每个组织部位的诱发电信号。

13.根据权利要求1的系统，其中所述探针包括具有平面基部的井，所述基部包括所述多个电极。

14.一种监测组织样品的电生理学信息的方法，包括：

(a)将组织的样品放置到探针上，所述探针包括多个电极；

(b)选择监测组织的电信号的第一组电极；

(c)自动选择监测组织的电信号的第二组电极；以及

(d)监测电信号。

15.根据权利要求14的方法，还包括选择电激活的第一组电极使得将刺激信号提供给组织。

16.根据权利要求15的方法，还包括选择电激活的第二组电极。

17.根据权利要求16的方法，其中用相同的刺激信号激活要激活的所述第一组和第二组电极。

18.根据权利要求17的方法，其中用不同的刺激信号激活要激活的所述第一组和第二组电极。

19.根据权利要求17的方法，其中顺序激活要激活的所述第一组和第二组电极。

20.根据权利要求19的方法，包括将至少64个刺激信号顺序施加到所述探针的不同组电极上。

21.根据权利要求14的方法，还包括放大由被监测电极读出的电信号。

22.根据权利要求14的方法，其中所述探针具有16个或更多电极。

23.根据权利要求21的方法，其中放大器模块执行放大，并且还配置所述放大器模块将刺激信号分配给电极。

24.根据权利要求23的方法，其中控制器配置放大器模块并控制提供给放大器模块的刺激信号。

25.根据权利要求24的方法，其中计算机提供控制器实施的命令给控制器，以自动监测并刺激组织样品的多个组织部位。

26.根据权利要求24的方法，包括多个探针，每一个都适合于包含组织样品。

27.根据权利要求26的方法，其中所述组织样品是组织切片。

28.根据权利要求15的方法，其中通过在至少两个电极之间施加电压来激活要激活的所述第一组电极。

29.一种电生理学信息监测系统，包括：

至少一个探针装置，用于保持组织切片并用于监测组织切片的一个或多个组织部位的电活动；以及

控制装置，用于选择要监测的组织部位，所述控制装置连接到所述至少一个探针装置。

30.根据权利要求29的系统，其中还配置所述控制装置自动选择发送到所述至少一个探针装置的电刺激信号。

31.根据权利要求30的系统，还包括每个探针装置的放大器装置，所述放大器装置连接在所述控制装置和探针装置之间，所述放大器装置适合于放大从每个组织部位诱发的电信号。

32.根据权利要求31的系统，其中还配置放大器装置将所述刺激信号自动分配给探针装置的至少一个电极。

33.根据权利要求32的系统，其中所述探针装置包括至少64个电极。

34.根据权利要求32的系统，其中将刺激信号顺序发送到用于从所述组织中诱发电信号的所述电极。

35.根据权利要求32的系统，还包括连接到所述控制装置以提供命令给用于选择所述刺激信号的所述控制装置的计算机，还配置所述计算机记录从每个组织部位中诱发的所述电信号。

36.根据权利要求32的系统，包括多个探针。

37.一种监测电生理学信息的系统，包括：

多个探针，所述探针的每个适合于保持组织切片，并且所述探针装置的每个包括用于监测组织切片的电活动的多个电极；

每个探针的子放大器模块，每个所述子放大器模块用来放大在所述电极处读出的信号；

多个子控制器，每个所述子控制器用来控制一个或多个子放大器；

主控制器，用来控制所述子控制器和选择要监测和激活的电极；以及

计算机，用于传递指令给所述主控制器和记录发送到所述计算机的信息，使得可以监测多个组织切片的电活动。

38.根据权利要求37的系统，还包括每个所述子控制器的主放大器模块，所述主放大器模块用所述主控制器来配置，并用于管理关联的子控制器。

39.根据权利要求37的系统，其中所述探针包括至少16个微电极。

40.根据权利要求37的系统，包括4-10个子控制器。

41.根据权利要求39的系统，包括每个子控制器的4-10个探针。

42.根据权利要求38的系统，包括容纳所述主控制器、所述主放大器模块、所述子控制器和所述子放大器模块的集成外壳。

43.根据权利要求37的系统，配置主控制器通过时分多路传输来电刺激和监测组织切片。

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