CN101395154B - 作为μ阿片受体拮抗剂的8-氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物 - Google Patents

作为μ阿片受体拮抗剂的8-氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供下式(I)的新颖8-氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物
Figure 200780007039.4_AB_0
其中R1、R2、R3、A及G皆定义于说明书中，或其医药上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物是μ阿片受体的拮抗剂。本发明还提供包含所述化合物的医药组合物、使用所述化合物治疗与μ阿片受体活性有关的病状的方法、及用于制备所述化合物的方法和中间体。

Description

作为μ阿片受体拮抗剂的8-氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物
技术领域
本发明是关于用作μ阿片受体拮抗剂的8-氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物。本发明还关于包含所述化合物的医药组合物、使用所述化合物治疗或预防由μ阿片受体活性介导的医疗状况的方法、和用于制备所述化合物的方法和中间体。
背景技术
现在通常已了解，内源性阿片在胃肠生理学中起到复杂作用。阿片受体在整个体内表达于中枢神经系统和包括胃肠(GI)道在内的周边区域中。
以吗啡为典型代表的对阿片受体起激动剂作用的化合物是用于治疗中等至严重疼痛的镇痛治疗的主要支柱。不幸的是，阿片镇痛药的使用通常与对胃肠道的不利作用相关，统称为阿片诱导的大肠功能障碍(OBD)。OBD包括诸如便秘、胃排空时间减少、腹部疼痛和不适、胃气胀、恶心和胃食管反流等症状。中枢及周边阿片受体二者很可能涉及使用阿片后胃肠通过减缓。然而，有证据表明，胃肠道中的周边阿片受体主要是造成阿片对胃肠功能不利作用的原因。
由于阿片的副作用主要由周边受体调节，而痛觉丧失是源于中枢，故周边选择性拮抗可潜在地阻断不期望的胃肠相关副作用而不会干扰痛觉丧失的有益中枢作用或导致中枢神经系统戒断症状。
在三种主要阿片受体亚类(表示为μ、δ和κ)中，认为大多数临床使用阿片镇痛药是经由μ阿片受体活化以使痛觉丧失并改变胃肠蠕动来起作用。因此，预期周边选择性μ阿片拮抗剂可用于治疗阿片诱导的大肠功能障碍。优选的药剂在活体外将展示主要结合至μ阿片受体且在活体内在胃肠动物模型中有活性。
手术后肠梗阻(POI)是腹部或其它手术后出现的胃肠道蠕动减少的病症。POI的症状类似于OBD的那些症状。而且，由于手术患者在手术期间和之后通常用阿片镇痛药治疗，故POI的持续时间可因与阿片使用有关的胃肠蠕动减少而增加。因此预计用于治疗OBD的μ阿片拮抗剂在治疗POI中也有益。
发明内容
本发明提供具有μ阿片受体拮抗剂活性的新颖化合物。
因此，本发明提供式(I)化合物：
Figure G2007800070394D00021
其中：
R1选自-ORa、-C(O)NRaRb；-NHS(O)2Rc、-NRaRb、-C(O)ORa、和-CH2OH；
A是C1-4亚烷基；
R2是C3-12环烷基或C6-10芳基，其中C3-12环烷基和C6-10芳基各自视情况一个-ORa、经一或两个卤基、经一或两个经两或三个卤基取代的C1-3烷基；或经一个、两个、三个或四个C1-3烷基取代；
G是C1-4亚烷基；
R3选自氢、-C(O)R4、-C(O)NHR5、-S(O)2Rc、和-S(O)2NRaRb；
R4是C3-6环烷基或C1-6烷基；
其中
C3-6环烷基视情况经一个-ORa取代，且
C1-6烷基视情况经一或两个选自-ORa、-C(O)ORa、-S(O)2R6、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-CN、C3-6环烷基、和苯基的取代基取代；或经一个-D-(CH2)j-R7取代，
其中D是或
Figure G2007800070394D00023
j为1、2、或3，n为1或2，且p为1或2，
R6是视情况经R7取代的C1-3烷基，
R7是-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、或-NHC(O)NRaRb
R5是C1-6烷基、苯并[1.3]二氧杂环戊烯基、或-(CH2)q-苯基，
其中苯基视情况经一或两个选自卤基、-ORa、C1-3烷基、和C1-3烷氧基的取代基取代，其中C1-3烷基、和C1-3烷氧基视情况经2或3个卤基取代，且
q为0、1或2；
Ra与Rb各自独立为氢或C1-4烷基，且
Rc是C1-3烷基；
前提条件是当R2是在4位取代的苯基时，R3不为-C(O)R4，其中R4是经-C(O)ORa取代的C1-4烷基；
或其医药上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供包含本发明化合物和医药上可接受载剂的医药组合物。
本发明还提供治疗与μ阿片受体活性有关的疾病或病症的方法，例如胃肠道蠕动减少的病症(例如阿片诱导的大肠功能障碍和手术后肠梗阻)，所述方法包含向哺乳动物投与治疗有效量的本发明化合物或医药组合物。
本发明化合物还可用作研究工具，即，用以研究生物系统或试样、或用以研究其它化学化合物的活性。因此，在其另一方法方面中，本发明提供使用式(I)化合物、或其医药上可接受的盐或溶剂合物作为研究工具用于研究生物系统或试样或用于发现具有μ阿片受体活性的新化合物的方法，所述方法包含使生物系统或试样与本发明化合物接触并测定由所述化合物对所述生物系统或试样所造成的影响。
在单独和独特方面中，本发明还提供本文所述合成方法和中间体，其用于制备本发明化合物。
本发明还提供本文所述用于医学治疗的本发明化合物、以及本发明化合物在制造调配物或医药中的用途，所述调配物或医药用于治疗哺乳动物中与μ阿片受体活性有关的疾病或病状，例如，胃肠道蠕动减少的病症。
附图说明
图1展示本发明晶体3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺羟基乙酸盐的x-射线粉末衍射图案。
图2展示本发明晶体3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺草酸盐的x-射线粉末衍射图案。
图3展示本发明晶体3-内-(8-{2-[(4，4-二氟环己基甲基)-(2-羟基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺磷酸盐的x-射线粉末衍射图案。
具体实施方式
本发明提供式(I)的8-氮杂双环[3.2.1]辛烷μ阿片受体拮抗剂、或其医药上可接受的盐或溶剂合物。以下取代基和数值均意欲提供本发明各方面的代表性实例。所述代表性数值意欲进一步界定所述方面且并非欲排除其它数值或限制本发明的范围。
在本发明的特定方面中，R1选自-ORa、-C(O)NRaRb；-NHS(O)2Rc、-NRaRb、-C(O)ORa和-CH2OH。
在其它特定方面中，R1选自-ORa、-C(O)NRaRb；和-NHS(O)2Rc，或R1是-ORa或-C(O)NRaRb，或R1为-OH或-C(O)NRaRb。
在再其它特定方面中，R1是-OH或-C(O)NH2。
在又一特定方面中，R1是-C(O)NH2。
在特定方面中，A是C1-4亚烷基。
在其它特定方面中，A是-(CH2)2-、-CH(CH3)-、或-CH2-；或A是-(CH2)2-或-CH2-；或A是-CH2-。
在特定方面中，G是C1-4亚烷基。
在其它特定方面中，G是-(CH2)3-、-(CH2)2-、或-CH2-；或G是-(CH2)2-或-CH2-；或G是-CH2-。
在特定方面中，R2是C3-12环烷基或C6-10芳基，其中C3-12环烷基和C6-10芳基各自视情况经一个-ORa、经一或两个卤基、经一或两个经两或三个卤基取代的C1-3烷基；或经一、二、三或四个C1-3烷基取代。
在另一特定方面中，R2是C3-12环烷基或C6-10芳基，其中C3-12环烷基和C6-10芳基各自视情况经一个-ORa、经一或两个卤基、或经一或两个视情况经两或三个卤基取代的C1-3烷基取代。
在另一特定方面中，R2是C3-12环烷基或C6-10芳基，其中C3-12环烷基和C6-10芳基各自视情况经一或两个卤基、或经一或两个视情况经2或3个卤基取代的C1-3烷基取代。此方面中的代表性R2基团包括(但不限于)环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、苯基、和萘基，其中环己基、苯基和萘基各自视情况经一或两个卤基或经两或三个卤基取代的C1-3烷基取代。
在另一特定方面中，R2是环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基或苯基，其中环己基和苯基各自视情况经一或两个卤基或经两或三个卤基取代的C1-3烷基取代。
在另一特定方面中，R2是环己基或苯基，其中环己基和苯基各自视情况经一或两个卤基或经两或三个卤基取代的C1-3烷基取代；或R2是环己基或苯基，其中环己基和苯基各自视情况经一或两个卤基取代。
在另一特定方面中，R2是视情况经一或两个卤基取代的环己基。
在再一特定方面中，R2为环己基。
在再其它特定方面中，R2是视情况经一或两个卤基取代的苯基。
在又一具体方面中，R2是苯基。
在特定方面中，R3选自氢、-C(O)R4、-C(O)NHR5、-S(O)2Rc、和-S(O)2NRaRb。
在另一特定方面中，R3选自氢、-C(O)R4、-S(O)2Rc、和-S(O)2NRaRb。
在特定方面中，R3选自氢、-C(O)R4、和-C(O)NHR5。
在其它特定方面中，R3是-C(O)R4或-C(O)NHR5，或R3是-C(O)R4。
在另一特定方面中，R3是-C(O)R4，其中R4是C3-6环烷基或C1-6烷基，且其中C1-6烷基视情况经一或两个-ORa取代、或经一个选自-C(O)ORa、-S(O)2R6、-C(O)NRaRb、-NRaRb和C3-6环烷基的取代基取代，且R6是视情况经R7取代的C1-3烷基，其中R7是-C(O)ORa。
在另一特定方面中，R3是-C(O)R4，其中R4是C3-6环烷基或C1-6烷基，其中C3-6环烷基视情况经一个-ORa取代，且C1-6烷基视情况经一或两个选自-ORa、-C(O)ORa、-S(O)2R6、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-CN、C3-6环烷基、和苯基的取代基取代，其中R6是视情况经R7取代的C1-3烷基，其中R7是-C(O)ORa。
在另一特定方面中，R3是-C(O)R4，其中R4是视情况经一个-OH取代的C5-6环烷基。
在其它特定方面中，R3是-C(O)R4，其中R4是C1-4烷基，其中C1-4烷基视情况经一或两个选自-ORa、-S(O)2R6、-NRaRb、-CN、C3-6环烷基、和苯基的取代基取代，其中R6是C1-3烷基；或R4是C1-4烷基，其中C1-4烷基是视情况经一或两个选自-OH、-OCH3、-S(O)2CH3、-NH2、-NHCH3、-NH(CH3)2和苯基的取代基取代。R4在此方面中的代表性值包括(但不限于)-CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH2SO2CH3、-CH2SO2CH2C(O)OH、-CH2CN、-CH2OCH3、-C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(OH)CH(CH3)OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)N(CH3)2、和CH(NHCH3)CH2OH。
在又一特定方面中，R3是-C(O)R4，其中R4选自-CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(OH)CH3、和-CH2SO2CH3。
在另一特定方面中，R3为-C(O)NHR5。
在另一特定方面中，R3是-C(O)NHR5，其中R5是C1-6烷基、苯并[1.3]二氧杂环戊烯基或-(CH2)q-苯基，其中q为0或1且苯基视情况经一或两个选自氯、氟、-OH、和-OCF2的取代基取代。
在其它特定方面中，R3是-C(O)NHR5，其中R5是C1-6烷基或苯并[1.3]二氧杂环戊烯基；或R5是-CH(CH3)2或苯并[1.3]二氧杂环戊烯基；或R5是-CH(CH3)2。
本发明进一步提供式(I)的化合物，其中：
R1是-ORa或-C(O)NRaRb；
A是-(CH2)2-，或-CH2-；
G是-(CH2)2-或-CH2-；
R2选自环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、和苯基，其中环己基和苯基各自视情况经1或2个卤基或经2或3个卤基取代的C1-3烷基取代；
R3选自-C(O)R4、-S(O)2Rc、-S(O)2NRaRb、和-C(O)NHR5；
R4是C3-6环烷基或C1-6烷基，其中C3-6环烷基视情况经一个-ORa取代，且C1-6烷基视情况经一或两个选自-ORa、-C(O)ORa、-S(O)2R6、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-CN、C3-6环烷基、和苯基的取代基取代，其中R6是视情况经R7取代的C1-3烷基，其中R7是-C(O)ORa；
R5是C1-4烷基、苯并[1.3]二氧杂环戊烯基、或-(CH2)q-苯基，其中q为0或1且苯基视情况经一或两个选自氯、氟、-OH、和-OCF2的取代基取代；
Ra和Rb各自独立为氢或C1-3烷基；且
Rc是C1-3烷基；
前提条件是当R2是在4位取代的苯基时，R3不为-C(O)R4，其中R4是经-C(O)OH取代的C1-4烷基；
或其医药上可接受的盐或溶剂合物。
在另一方面中，本发明提供下式(I)的化合物，其中：
R1是-OH或-C(O)NH2；
A是-(CH2)2-或-CH2-；
G是-CCH2)2-或-CH2-；
R2是环己基或苯基，其中环己基视情况经1或2个卤基取代；
R3是-C(O)R4或-C(O)NHR5；
R4选自-CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(OH)CH3、和-CH2SO2CH3；且
R5是-CH(CH3)2或苯并[1.3]二氧杂环戊烯基；
或其医药上可接受的盐或溶剂合物。
本发明进一步提供式(I’)化合物：
Figure G2007800070394D00061
其中：
R2是环己基或苯基，其中环己基和苯基各自视情况经一或两个卤基取代；且
R4为C3-6环烷基或C1-4烷基，
其中
C3-6环烷基视情况经一个-ORa取代，且
C1-4烷基视情况经一或两个选自-ORa、-S(O)2R6、-NRaRb、-CN、和C3-6环烷基的取代基取代，
Ra与Rb各自独立为氢或C1-3烷基；且
R6是C1-3烷基；
或其医药上可接受的盐或溶剂合物。
在此方面中，本发明提供式(I)的化合物，其中R4是视情况经一或两个选自-OH、-OCH3、-S(O)2CH3、-NH2、-NHCH3和-NH(CH3)2的取代基取代的C1-4烷基。
进一步在此方面中，本发明提供式(I’)的化合物，其中R2是环己基或4，4-二氟环己基，且R4是经一或两个-OH取代的C1-4烷基。
本发明进一步提供本文实例1-204的化合物。
针对实例1的化合物阐述本文所用化学命名约定：
Figure G2007800070394D00062
其是N-苄基-2-羟基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙酰胺。或者，使用AutoNom软件(MDL信息系统有限公司(MDL Information Systems，GmbH)，法兰克福(Frankfurt)，德国(Germany))中所执行的国际理论和应用化学联合会(IUPAC)约定，将所述化合物命名为N-苄基-2-羟基-N-{2-[(1R，3R，5S)-3-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙酰胺。因此，本文所用名称对应于IUPAC符号，其中经取代苯基相对于明确指出的8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基团为内取向。本发明所有化合物皆为内取向。为了方便，本文所用术语“8-氮杂双环辛烷”是指8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
除相对于双环基团的内桥立体化学以外，本发明化合物在取代基R4、R5、或A中可包含手性中心。因此，除非另有说明，否则本发明包括外消旋混合物、纯立体异构体、和所述异构体富立体异构体的混合物。当指明化合物的立体化学(包括相对于8-氮杂双环辛烷基团的取向和任何取代基R4、R5或A中的手性二者)时，熟悉该项技术者应了解，除非另有说明，否则本发明组合物中可存在少量其它立体异构体，前体条件是所述组合物作为整体的任何效用不会因所述其它异构体的存在而消失。
定义
当阐述本发明化合物、组合物和方法时，除非另有说明，否则以下术语具有以下意义。
术语“烷基”意指可为直链或具支链或其组合的单价饱和烃基团。除非另有定义，否则所述烷基通常包含1-10个碳原子。代表性烷基包括(例如)甲基、乙基、正丙基(n-Pr)、异丙基(i-Pr)、正丁基(n-Bu)、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及诸如此类。
术语“亚烷基”意指可为直链或具支链或其组合的二价饱和烃基团。除非另有定义，否则所述亚烷基通常包含1-10个碳原子。代表性亚烷基包括(例如)亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、丙烷-1，2-二基(1-甲基亚乙基)、2-甲基丙烷-1，2-二基(1，1-二甲基亚乙基)及诸如此类。
术语“烷氧基”意指单价基团-O-烷基，其中烷基如上文所定义。代表性烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及类似基团。
术语“环烷基”意指可为单环或多环的单价饱和碳环基团。除非另有定义，否则所述环烷基通常包含3-10个碳原子。代表性环烷基包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基及诸如此类。
术语“芳基”意指具有单一环(即，苯基)或稠合环(即，萘)的单价芳族烃。除非另有定义，否则所述芳基团通常包含6-10个碳原子。代表性芳基包括(例如)苯基、和萘-1-基、萘-2-基及诸如此类。
术语“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
术语“化合物”意指以合成方式制备或以任何其它方式(例如，通过新陈代谢)制备的化合物。
术语“治疗有效量”意指当投与给需要治疗的患者时足以达到治疗的数量。
本文所用术语“治疗”意指患者(例如，哺乳动物，尤其是人类)的疾病、病症或医学病状的治疗，其包括：
(a)防止出现所述疾病、病症或医学病状，即，患者的预防性治疗；
(b)改善所述疾病、病症或医学病状，即，消除患者中所述疾病、病症或医学病状或使其消退，其包括抵抗其它治疗剂的作用；
(c)抑制所述疾病、病症或医学病状，即，减缓或阻止患者中所述疾病、病症或医学病状的发展；或
(d)缓解患者中所述疾病、病症或医学病状的症状。
术语“医药上可接受的盐”意指自投与给患者(例如，哺乳动物)可接受的酸或碱所制备的盐。所述盐可衍生自医药上可接受的无机或有机酸及医药上可接受的碱。通常，本发明化合物的医药上可接受的盐是自酸制得。
衍生自医药上可接受酸的盐包括(但不限于)乙酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、氢氯酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲基苯磺酸、昔萘酸(xinafoic acid)(1-羟基-2-萘甲酸)、萘-1，5-二磺酸及诸如此类的盐。
术语“溶剂合物”意指由一或多个溶质分子(即，本发明化合物或其医药上可接受的盐)与一或多个溶剂分子形成的络合物或聚集体。所述溶剂合物通常为具有实质上固定溶质与溶剂摩尔比的结晶固体。代表性溶剂包括(例如)水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸及诸如此类。当所述溶剂为水时，所形成的溶剂合物为水合物。
应了解，术语“或其医药上可接受的盐或溶剂合物”意欲包括盐和溶剂合物的所有变换形式，例如式(I)化合物的医药上可接受盐的溶剂合物。
术语“氨基保护基团”意指适用于防止氨基氮处发生不期望反应的保护基团。代表性氨基保护基团包括(但不限于)甲酰基；酰基，例如烷酰基，例如乙酰基和三氟乙酰基；烷氧基羰基，例如叔丁氧羰基(Boc)；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基(Cbz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；芳基甲基，例如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)和1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)；及诸如此类。
通用合成程序
本发明化合物可使用下列一般方法和程序自易于购得的起始材料来制备。尽管以下方案中阐述本发明的具体方面，但熟悉此项技术者应了解，本发明的所有方面均可使用本文所述的方法或通过使用其它熟悉此项技术者所习知的方法、反应物和起始材料来制备。还应了解，其中给出典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，但除非另有说明，否则还可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂变化，但所述条件可由熟悉该项技术者通过例行最优化程序来确定。
此外，如熟悉该项技术者所了解，可能需要常用保护基团来防止某些官能团发生不期望反应。用于特定官能团的适宜保护基团以及用于保护及去保护的适宜条件的选择已为该项技术习知。例如，格林，T.W.(T.W.Greene)和伍兹，P.G.(G.M.Wuts)的有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)(第三版，威利(Wiley)，纽约(New York)，1999)及本文所列举的参考文献中阐述若干保护基团及其引入和去除。
在一种合成方法中，如方案A中所绘示制备本发明化合物。(除非另有说明，否则以下方案中展示的取代基和变量具有以上所提供的定义。)
方案A
在方案A中R4a代表R4或R4的经保护形式，且L代表离去基团，例如氯或溴，或R4aC(O)-L代表羧酸或羧酸盐。例如，为制备其中R4为-CH2OH的化合物，有用试剂是乙酰氧基乙酰氯，其中R4a是-CH2OC(O)CH3且L是氯。当R4a是R4的经保护形式时，反应(i)还包括去保护步骤，其未展示。为制备其中R1代表氨基的化合物，优选地使用经保护氨基用于中间体(II)中的R1且反应顺序包括最终去保护步骤。
方案A用以制备式(Ia)化合物的反应(i)的最优反应条件可视试剂R4aC(O)-L的化学性质而变，如熟悉该项技术者所习知。例如，当L为卤基离去基团(例如氯)时，反应(i)通常通过在惰性稀释剂(例如二氯甲烷)中在过量碱(例如介于约3与约6当量之间的碱(例如N，N-二异丙基乙基胺或三乙胺)的存在下使中间体(II)与介于约1与约2当量之间的式R4aC(O)-L化合物接触来实施。适宜惰性稀释剂还包括1，1，2，2-四氯乙烷、四氢呋喃、二甲基乙酰胺及诸如此类。所述反应通常在介于约-50℃至约30℃的温度下实施约1刻钟至约16小时，或直至所述反应实质上完成为止。
当所述试剂R4aC(O)-L是羧酸或羧酸盐时，反应(i)通常通过在惰性稀释剂中在过量碱的存在下(二者皆如以上所述)且在介于约1与约6当量之间的活化剂(例如，N，N-羰基二咪唑(GDI)、六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(HATU)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC))的存在下使中间体(II)与介于约1与约5当量之间的酸R4aC(O)OH或羧酸盐(例如R4aC(O)OLi)接触来实施。所述反应通常在介于约25℃至约100℃之间的温度下实施约2小时至约16小时，或直至所述反应实质上完成为止。
如以下实例中所述，式(Ia)的特定化合物可通过式(II)的中间体与替代试剂(例如环酸酐或二氧环戊烷羧酸)偶合来制备。
式(Ib)脲化合物的制备绘示于方案A的反应(ii)。所述反应通常通过在介于约3与约6当量之间的碱(例如N，N-二异丙基乙胺)的存在下使中间体(II)与介于约1与约2当量的异氰酸酯化合物R5-N＝C＝O接触来实施。所述反应通常在周围温度下实施约1小时至约16小时，或直至所述反应实质上完成为止。
一种用于制备式(II)中间体的一般程序绘示于方案B1中，其中P1代表氨基保护基团。
方案B1
Figure G2007800070394D00101
式(III)中间体(在此处称为“苯基托品烷”)是通过与式(TV)的醛反应以还原方式N-烷基化以获得经保护中间体(V)，其通过常用程序去保护以提供中间体(II)。
最初反应通常是通过在适宜稀释剂(通常惰性稀释剂)中在介于约0.9与约2当量之间的还原剂的存在下使中间体(HI)与介于约1与约2当量之间的式(TV)醛接触来实施。所述反应通常在介于约0℃至周围温度之间的温度下实施约半个小时至约3小时，或直至所述反应实质上完成为止。适宜惰性稀释剂包括二氯甲烷和以上所列举的类似者。此外，诸如甲醇或乙醇等醇可用作稀释剂。典型还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠和氰基硼氢化钠。产物(V)是通过常用方法分离。(V)的去保护使用标准程序。例如，当所述保护基团P1为Boc时，(V)通常用酸(例如三氟乙酸)处理以提供中间体(II)。在方案B1的反应中，中间体(III)可以游离碱或盐形式提供。在后一种情况下，所述反应中可视情况使用约1当量的碱。
用于制备式(II)中间体的另一种一般程序绘示于方案B2中。
方案B2
Figure G2007800070394D00102
其中L′代表磺酸基离去基团，例如甲磺酸基或甲苯磺酸基。所述反应通常是通过在惰性稀释剂(例如二甲基甲酰胺或醇)中在介于约1与2当量之间的碱(例如N，N-二异丙基乙胺或诸如此类)的存在下使中间体(IIa)与介于约1与约2当量之间的R2-G-NH2胺接触来实施。所述反应通常在介于约25℃至约80℃之间的温度下实施约半小时至约2小时，或直至所述反应实质上完成为止。
式(IIa)的中间体可通过标准方法来制备。例如，式(IIa)中间体(其中L′为甲磺酸基)可如实例130中所述制备。形式HO-A-CH2-X(其中X为卤基)的经卤基取代醇与苯基托品烷(III)反应获得醇中间体(其中HO-A-CH2-偶合至托品烷氮)，所述醇中间体然后与甲烷磺酰氯反应，获得中间体(IIa)。
用于制备中间体(II)的第三种方法绘示于方案B3中。
方案B3
Figure G2007800070394D00111
其中Ga以使Ga-CH2为变量G的方式定义，即，Ga是C1-3亚烷基或Ga为共价键。中间体(IIb)通过与醛R2-Ga-C(O)H反应以还原方式N-烷基化以获得中间体(II)。所述反应通常在以上针对方案B1中(III)的N-烷基化反应所述的条件下实施。中间体(IIb)可通过苯基托品烷(III)用形式N(HP1)-A-C(O)H的经保护氨基醛以还原方式N-烷基化、随后去保护步骤来实施。
在制备中间体(II)的另一替代方法中，羧酸试剂与苯基托品烷(III)在胺偶合剂的存在下偶合以形成酰胺中间体，其然后还原如(例如)以下制备22中所述以提供中间体(II)。
在又一替代方法中，式(II)中间体(其中变量A是亚甲基)是通过方案C的方法制备。
方案C
如方案C中所示，中间体(III)通过与二甲氧基乙醛反应以还原方式N-烷基化以在先前所述N-烷基化条件下提供乙缩醛中间体(VI)。然后，将所述乙缩醛中间体(VT)在强酸的水溶液(例如3N或6N HCl)中水解，以提供呈盐酸盐形式的醛中间体(VII)。所述反应通常在介于约10与约40℃之间的温度下实施约3至约72小时或直至反应实质上完成为止。
最后，中间体(VII)与式R2-G-NH2胺的还原胺化获得式(II’)中间体。通常，惰性稀释剂中的醛(VII)与介于约1与约2当量之间的胺在介于约1与约2当量之间的还原剂与约1当量的碱的存在下接触。所述反应通常在周围温度下实施约15分钟至约2小时，或直至所述反应实质上完成为止。
中间体(III)和(IV)可自市售起始材料制备。例如，一种制备苯基托品烷(III′)(其中R1是羟基)的方法绘示于方案D中。
方案D
Figure G2007800070394D00121
其中Bn代表氨基保护基团苄基。经保护的托品酮(VIII)可通过2，5-二甲氧基四氢呋喃与苄胺和1，3-丙酮二羧酸在酸性水溶液中在缓冲剂的存在下反应来制备，如美国专利第2005/0228014号中所述(亦参见美国专利第5,753,673号)。
首先，将托品酮(VIII)添加于约1与约2当量之间的格氏试剂(Grignard reagent)3-甲氧基苯基溴化镁于惰性稀释剂的溶液中。所述反应通常在介于约0℃与约10℃之间的温度下实施约1与约3小时之间，或直至所述反应实质上完成为止。格氏试剂在使用之前通过与当量量的三氯化铈反应自镁至铈的转金属化有利于获得中间体(IX)的良好产率。通过利用6N HCl水溶液处理消除中间体(IX)的羟基取代基，以获得中间体(X)的盐酸盐。此反应通常在介于约50℃与约100℃之间的温度下实施约1与约3小时之间，或直至所述反应实质上完成为止。
将中间体(X)氢化以使烯烃部分的双键饱和并去除苄基保护基团，获得中间体(XI)。通常，所述反应是通过在过渡金属催化剂的存在下将溶于乙醇中的(X)的HCl盐暴露于氢气氛中来实施。最后，通过使中间体(XI)于惰性稀释剂中的冷溶液与介于约1与约2当量之间的三溴化硼、溴化氢、或三氯化硼接触自中间体(XI)去除甲基。所述反应通常在介于约-80℃与约0℃之间的温度下实施约12与约36小时之间，或直至所述反应实质上完成为止。或者，中间体(XI)可作为盐酸盐分离，将其用介于约1与约2当量之间盐酸水溶液处理，获得苯基托品烷中间体(III′)。
中间体(III′)可通过常用程序分离成游离碱或氢溴酸盐。使所述氢溴酸盐结晶，获得具有在内构型中高立体特异性的中间体(III’)(内与外比例大于99.1:0.8)。
如以下实例中所述，以上方法的某些变型可另外用于制备中间体(III’)。例如，可使用不同试剂以自(IX)消除羟基获得中间体(X)，所述中间体可以游离碱而不是盐形式分离。在又一替代工艺程序中，将中间体(IX)用三溴化硼或HBr处理当消除羟基取代基时去除甲基。
制备中间体(III＂)(其中所述变量R1是-C(O)NH2)的一种方法使用(III’)作为起始材料，如方案E中所示。
方案E
其中-OTf代表三氟甲烷磺酸基(trifluoromethane sulfonate)(通常写为triflate)且P2代表胺基保护基团。
例如，当Boc用作保护基团时，首先苯基托品烷(III′)通常与约1当量的二碳酸二叔丁基酯(通常写为Boc2O)反应，获得经Boc保护的中间体(XII)。反应物通常冷却至约0℃且然后在介于约12与约24小时之间的时期内升温至周围温度。当使用三-氟乙酰基作为保护基团时，通常(III′)与约2当量三-氟乙酰酐反应以形成经保护中间体(XII)。然后，使于惰性稀释剂中的中间体(XII)与稍微过量(例如约1.1当量)的三氟甲烷磺酰氯在介于约1与约2当量之间的碱的存在下接触以获得中间体(XIII)，其可通过常用程序分离。(XIII)与氰化锌在过渡金属催化剂的存在下反应，获得中间体(XIV)。此反应通常在介于约60℃与120℃之间的温度下在惰性气氛下实施约2至约12小时，或直至所述反应实质上完成为止。
最后，使腈中间体(XTV)水解并去保护以获得羧酰胺中间体(III″)。通常，在此反应中，当P2是Boc时，于酸性溶剂(例如三氟乙酸)中的中间体(XTV)与介于约4与约6当量之间的浓硫酸接触。通常，所述反应是在介于约50℃与约80℃之间的温度范围下实施约8至约24小时，或直至所述反应实质上完成为止。此产物通常以游离碱形式分离。或者，(XIV)至(III″)的转化係在两步中实施，其中首先通过与碳酸钾和过氧化氢反应使中间体(XIV)的腈取代基水解成所述羧酰胺且然后通过用酸(例如三氟乙酸)处理去除所述Boc保护基团。
当使用三-氟乙酰基保护基团时，首先如上所述在浓硫酸中使所述腈中间体水解成羧酰胺。通过添加碱使水解反应骤冷，同时也去除所述保护基团。产物通常分离为盐酸盐。利用经保护氰基苯基托品烷中间体的另一替代反应顺序阐述于以下实例中。
式(III)的中间体(其中R1是-NHS(O)2Rc)可自方案E的中间体(XIII)制备。如上所述，例如，在以下制备23中，式(III)的中间体(其中R1代表-NHS(O)2CH3)可通过中间体(XIII)与二苯甲酮亚胺在钯催化剂的存在下反应以获得3-氨基苯基取代保护的8-氮杂双环辛烷中间体，其进而与甲烷磺酰氯反应以制备其中R1为-NHS(O)2CH3的经保护中间体。然后可通过常用方法去除所述保护基团，获得式(III)中间体。
经三氟甲烷磺酸基取代的中间体(XIII)也可用作起始材料用于制备本发明化合物的其它关键中间体。式(III)中间体(其中R1为酯-C(O)ORa，其中Ra是C1-3烷基)可通过在醇溶剂RaOH的存在下钯催化羰基化(XIII)、随后去保护来制备。中间体(III)(其中R1为酸-C(O)OH)可通过在无机碱的存在下使中间体(III)的经保护形式(其中R1是所述酯)水解且随后去保护来获得。所述经保护酸中间体使用(例如)还原剂(例如硼氢化钠)还原去保护后可提供其中R1是-CH2OH的式(HI)中间体。
方案B1中所用式(IV)中间体可自式(XV)的醇如方法方案F中所绘示来制备：
方案F
Figure G2007800070394D00141
其中Ga经定义以便Ga-CH2为G且L为离去基团。醇(XV)可通过反应(i)的方法来制备，其中式H2N-A-CH2-OH的醇与式R2-G-L的经取代烷基卤化物在在类似于彼等针对方案B2的反应所阐述的条件下反应。醇(XV)也可通过反应(ii)的方法在先前所述的典型酸偶合条件下形成中间体酰胺、将所述酰胺通过(例如)硼烷还原方法还原获得式(XV)醇中间体来制备。然后，通过常用程序添加氨基保护基团形成中间体(XVI)，将其氧化以提供式(IV)中间体。中间体(IV)可经制备并以亚硫酸氢盐加合物存储，其在使用前释放所述醛。
在用于制备式(Ia)的本发明化合物的替代方法中，所述苯基托品烷中间体(III)与式(XVII)中间体在类似于彼等针对方案B1的初始反应所阐述的条件下反应。
方案G
Figure G2007800070394D00151
当R4a为R4的经保护形式时，实施最后去保护步骤以提供化合物(Ia)。中间体(XVII)可通过醇(XV)与试剂R4aC(O)-L反应以将-C(Q)R4a添加至(XV)的氮、随后将所得醇氧化成醛(XVII)来制备。式(Ib)的本发明脲化合物可通过类似于方案G中所示的方法来制备。
关于制备本发明代表性化合物或其中间体的具体反应条件和其它程序的进一步细节阐述于以下实例中。
因此，在一个方法方面中，本发明提供制备式(I)化合物、或其盐或经保护衍生物的方法，所述方法包含：(a)使式(II)化合物与(i)式R4aC(O)-L化合物或(ii)式R5-N＝C＝O化合物反应；或(b)使式(III)化合物与式(XVII)化合物反应；且视情况自R4a去除所述保护基团，以提供式(I)化合物、或其盐或经保护衍射物。
在单独方面中，本发明进一步提供式(II)化合物和式(III)化合物，其中变量R1、R2、G和A取在以上所揭示本发明方面中所阐述的任何数值。具体而言，本发明提供式(II)化合物，其中R1是-C(O)NH2，R2是环己基或苯基，其中环己基和苯基各自视情况经一或两个卤基取代，G是-CH2-且A是-CH2-。此外，在再一特定方面中，本发明提供式(III)化合物，其中R1是-ORa或-C(O)NRaRb，或其中R1是-OH或-C(O)NH2。
医药组合物
本发明8-氮杂双环辛烷化合物通常以医药组合物或调配物的形式投与给患者。所述医药组合物可通过任何可接受的投与途径投与给所述患者，所述投与途径包括(但不限于)经口、直肠、阴道、鼻、吸入、局部(包括经皮)及非经肠投与模式。
因此，在本发明组合物的一个方面中，本发明是关于医药组合物，其包含医药上可接受的载剂或赋形剂和治疗有效量的式(I)化合物或其医药上可接受的盐。视情况，若需要，所述医药组合物可包含其它治疗剂及/或调配剂。当讨论组合物时，“本发明化合物”在本文中也可称为“活性剂”。本文所用术语“本发明化合物”意欲包括式(I)化合物以及式(I′)中所体现的物质。除非另有说明，否则“本发明化合物”另外包括所述化合物的医药上可接受的盐和溶剂合物。
本发明医药组合物通常包含治疗有效量的本发明化合物或其医药上可接受的盐。通常，所述医药组合物应包含约0.1重量％至约95重量％的活性剂；优选约5重量％至约70重量％；且更优选约10重量％至约60重量％的活性剂。
任何常用载剂或赋形剂均可用于本发明医药组合物中。特定载剂或赋形剂、或载剂或赋形剂的组合的选择将取决于正用于治疗特定患者的投与模式或医学病状的类型或疾病状态。关于此，用于特定投与模式的适宜医药组合物的制备同样在熟悉制药技术者的范围内。另外，本发明医药组合物中所用载剂或赋形剂是市售品。出于进一步阐述的目的，常用调配技术阐述于雷明顿(Remington)：药学理论与实践(The Scienceand Practice of Pharmacy)(第20版，利平科特.威廉斯&怀特(Lippincott Williams &White)，巴尔的摩(Baltimore)，马里兰(Maryland)(2000))；及H.C.安塞尔(H.C.Ansel)等人的医药剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems)(第7版，利平科特.威廉斯&怀特，巴尔的摩，马里兰(1999))中。
可用作医药上可接受载剂的材料的代表性实例包括(但不限于)以下物质：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素(例如微晶纤维素)和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状磺蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无致热源的水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer’ssolution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和其它用于医药组合物中的无毒相容物质。
医药组合物通常通过将活性剂与医药上可接受的载剂和一或多种可选成份彻底及充分混合或掺合来制备。若需要或期望，可随后使用常用程序和设备使所得均匀掺合的混合物成形或装填成片剂、胶囊、药丸及诸如此类。
本发明医药组合物较佳以单位剂型包装。术语“单位剂型”是指适于患者剂量给药的物理离散单位，即，每一单位包含经计算预定量的活性剂以单独或与一或多种额外单位组合产生合意的治疗效果。例如，所述单位剂型可为胶囊、片剂、药丸和诸如此类、或适用于非经肠投与的单位包装。
在一个实施例中，本发明医药组合物适于经口投与。用于经口投与的适宜医药组合物可为胶囊、片剂、药丸、菱形片剂、扁囊剂、糖衣药丸、粉剂、颗粒形式；或作为存于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水液体乳液；或作为酏剂或糖浆；及诸如此类；其各自均包含预定量的本发明化合物作为活性成份。
当期望以固体剂型(即，作为胶囊、片剂、药丸及诸如此类)经口投与时，本发明医药组合物通常将包含所述活性剂和一或多种医药上可接受的载剂(例如，柠檬酸钠或磷酸氢钙)。视情况或另一选择为，所述固体剂型还可包含：填充剂或增量剂，例如淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、及/或硅酸；结合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及/或阿拉伯胶；保湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及/或碳酸钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；吸收促进剂，例如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇及/或甘油单硬脂酸酯；吸收剂，例如高岭土及/或膨润土；润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、及/或其混合物；着色剂；及缓冲剂。
离型剂、润湿剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂和加香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于本发明医药组合物中。医药上可接受的抗氧化剂实例包括：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠及诸如此类；油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚、及诸如此类；和金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨醇、酒石酸、磷酸及诸如此类。用于片剂、胶囊、药丸及诸如此类的涂布剂包括那些用于肠溶包膜的试剂，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、及诸如此类。
本发明医药组合物也可使用(例如)各种比例的羟丙基甲基纤维素；或其它聚合物基质、脂质体及/或微球体经调配来提供活性成份的缓慢或控制释放。此外，本发明医药组合物可视情况包含遮光剂且可经调配以便其视情况以延迟方式仅(或优先)在胃肠道的某一部分释放活性成份。可利用的包埋成份的实例包括聚合物质和蜡。若合适，所述活性成份亦可呈含有一或多种上述赋形剂的微胶囊形式。
出于说明目的，用于经口投与的适宜液体剂型包括医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。所述液体剂型通常包含所述活性成份和惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐脂肪酸酯、和其混合物。除所述活性成份外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、和其混合物。
本发明化合物也可非经肠投与(例如，静脉内、皮下、肌内或腹膜内注射)。对于非经肠投与，活性剂通常与适用于非经肠投与的媒剂混合，其包括(例如)无菌水溶液、盐水、低分子量醇(例如丙二醇)、聚乙二醇、植物油、明胶、脂肪酸酯(例如油酸乙酯)及诸如此类。非经肠调配物还可包含一或多种抗氧化剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂或分散剂。该等调配物可通过无菌可注射介质、无菌剂、过滤、辐照或加热使其无菌。
或者，本发明医药组合物经调配可通过吸入投与。通过吸入投与的适宜医药组合物通常应为气溶胶或粉剂形式。所述组合物通常使用习知递送装置投与，例如计量剂量的吸入器、干粉末吸入器、喷雾器或类似递送装置。
当使用压力容器通过吸入投与时，本发明医药组合物通常应包含所述活性成份和适宜推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体。此外，所述医药组合物可为胶囊或药包(由例如明胶制成)形式，其包含本发明化合物和适用于粉末吸入器的粉末。适宜粉末基质包括(例如)乳糖或淀粉。
本发明化合物也可使用已知经皮递送装置和赋形剂经皮投与。例如，活性剂可与渗透增强剂(例如丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环烷-2-酮和诸如此类)混合并纳入贴片或类似递送系统中。若合意，包括胶凝剂、乳化剂和缓冲剂在内的额外赋形剂可用于所述经皮组合物中。
若期望，本发明化合物可与一或多种其它治疗剂组合投与。在此实施例中，本发明化合物与其它治疗剂物理混合以形成包含两种试剂之组合物；或者各试剂以分开且不同组合物存在，其可同时或相继投与给患者。
例如，式I化合物可使用常用程序和设备与第二治疗剂组合物以形成包含式I化合物和第二治疗剂的组合物。此外，所述治疗剂可与医药上可接受的载剂组合以形成包含式I化合物、第二治疗剂和医药上可接受的载剂的医药组合物。在此实施例中，通常将所述组合物的组份混合或掺合以产生物理混合物。然后将所述物理混合物以治疗有效量使用本文所述之任何途径投与。或者，所述治疗剂在投与给患者之前可保持分开且不同。在此实施例中，投与之前所述试剂并未物理混合在一起，而是同时或以分开时间作为分开组合物投与。所述组合物可单独包装或可包装在一起作为套组。套组中的所述两种治疗剂可通过相同投与途径或通过不同投与途径投与。
任何与本发明化合物相容的治疗剂皆可用作第二治疗剂。尤其是，通过与μ阿片受体拮抗不同机制起作用的促动力剂可与本发明化合物组合物。例如，5-HT4受体激动剂可用作所述第二治疗剂，例如替加色罗(tegaserod)、伦扎必利(renzapride)、莫沙必利(mosapride)、普卢卡必利(prucalopride)、1-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}酰胺、1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(1S，3R，5R)-8-[(R)-2-羟基-3-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}酰胺、或4-(4-{[(2-异丙基-1H-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲基}-哌啶-1-基甲基)哌啶-1-甲酸甲酯。
额外有用的促动力剂包括(但不限于)5-HT3受体激动剂(例如，pumosetrag)、5-HT1A受体拮抗剂(例如，AGI001)、α-2-δ配体(例如，PD-217014)、氯离子通道开放剂(例如，鲁比前列酮(lubiprostone))、多巴胺拮抗剂(例如，伊托必利(itopride)、灭吐灵(metaclopramide)、多潘立酮(domperidone))、GABA-B激动剂(例如，巴氯芬(baclofen)、AGI006)、κ阿片激动剂(例如，阿西马朵林(asimadoline))、毒蕈碱M1和M2拮抗剂(例如，acotiamide)、促胃动素激动剂(例如，mitemcinal)、鸟苷酸环化酶活化剂(例如，MD-1100)和葛瑞林(ghrelin)激动剂(例如，Tzp101、RC1139)。
此外，本发明化合物可与阿片治疗剂组合。所述阿片剂包括(但不限于)吗啡(morphine)、杜冷丁(pethidine)、可待因(codeine)、双氢可待因(dihydrocodeine)、奥施康定(oxycontin)、羟可酮(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、舒芬太尼(sufentanil)、芬太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)、丁丙诺啡(buprenorphine)、美沙酮(methadone)、和海洛因(heroin)。
所述治疗剂的许多额外实例己为该项技术习知且任何所述习知治疗剂皆可与本发明化合物组合使用。当包括第二试剂时，其係以治疗有效量存在，即，当与本发明化合物共同投与时产生治疗有益作用之任何量。与本发明化合物组合投与的所述其它治疗剂的适宜剂量通常在约0.05μg/天至约100mg/天的范围内。
因此，本发明医药组合物视情况包括上述第二治疗剂。
以下实例阐述本发明的代表性医药组合物：
调配物实例A：经口投与的硬明胶胶囊
将本发明化合物(50g)、喷雾干燥乳糖(200g)和硬脂酸镁(10g)充分掺合。将所得组合物装载于硬明胶胶囊中(260mg组合物/胶囊)。
调配物实例B：经口投与的硬明胶胶囊
将本发明化合物(20mg)、淀粉(89mg)、微晶纤维素(89mg)、和硬脂酸镁(2mg)充分掺合且然后通过45网目美国筛。将所得组合物装载于硬明胶胶囊中(200mg组合物/胶囊)。
调配物实例C：经口投与的明胶胶囊
将本发明化合物(10mg)、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(50mg)、和淀粉粉末(250mg)充分掺合且然后装载于明胶胶囊中(310mg组合物/胶囊)。
调配物实例D：经口投与的片剂
使本发明化合物(5mg)、淀粉(50mg)、和微晶纤维素(35mg)通过45网目美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液(10wt％于水中，4mg)与所得粉末混合，且然后使此混合物通过14网目美国筛。将如此制得的颗粒于50-60℃下干燥并通过18网目美国筛。然后将已预先通过60网目美国筛的羧甲基淀粉钠(4.5mg)、硬脂酸镁(0.5mg)和滑石粉(1mg)添加于所述颗粒。混合后，将混合物在压片机上压制以提供重100毫克的片剂。
调配物实例E：经口投与的片剂
将本发明化合物(25mg)、微晶纤维素(400mg)、烟雾状二氧化硅(10mg)、和硬脂酸(5mg)充分掺合且然后压制以形成片剂(440mg组合物/片剂)。
调配物实例F：经口投与的单痕片剂
将本发明化合物(15mg)、玉米淀粉(50mg)、交联羧甲纤维素钠(25mg)、乳糖(120mg)、和硬脂酸镁(5mg)充分掺合且然后压制以形成单痕片剂(215mg组合物/片剂)。
调配物实例G：经口投与的悬浮液
将以下成份充分混合以形成经口投与的悬浮液，其每10mL悬浮液包含100mg活性成份：
Figure G2007800070394D00191
Figure G2007800070394D00201
调配物实例H：干粉组合物
将微粉化本发明化合物(1mg)与乳糖(25mg)掺合且然后装填于明胶吸入药包中。所述药包的内容物使用粉末吸入器投与。
调配物实例J：可注射调配物
将本发明化合物(0.1g)与0.1M柠檬酸钠缓冲液(15mL)混合。使用1N盐酸水溶液或1N氢氧化钠水溶液将所得溶液的pH调节至pH6。然后添加于柠檬酸盐缓冲剂中的无菌生理盐水以提供20mL的总体积。
应了解，本发明化合物适用于特定投与模式的任何形式(即，游离碱、医药盐或溶剂合物)均可用于上文所讨论的医药组合物中。
效用
本发明的8-氮杂双环辛烷化合物是μ阿片受体的拮抗剂且因此预计可用于治疗由μ阿片受体介导的或与μ阿片受体活性相关的医学病状，即，通过利用μ阿片受体拮抗剂治疗改善的医学病状。尤其是，预计本发明化合物用于治疗与使用阿片镇痛药相关的不利作用，即，诸如便秘、胃排空减少、腹痛、胃气胀、恶心、和胃食管反流等症状，其统称为阿片诱导的大肠功能障碍。还预计本发明的μ阿片受体拮抗剂可用于治疗手术后肠梗阻，这是一种腹部或其它手术后出现的胃肠道蠕动减少的病症。此外，已经建议μ阿片受体拮抗剂化合物可用于改善阿片诱导的恶心和呕吐。而且，展示一些中枢渗透的μ阿片受体拮抗剂可用于治疗对麻醉药、酒精或赌博的依赖性或成瘾，或用于预防、治疗、及/或缓解改善肥胖。
由于本发明化合物在动物模型中增加胃肠(GI)道的蠕动性，因此预计所述化合物可用于治疗哺乳动物(包括人类)中由蠕动减少造成的胃肠道病症。出于说明目的，所述胃肠蠕动性病症包括慢性便秘、便秘型肠易激综合症(C-IBS)、糖尿病性和特发性胃轻瘫、和功能性消化不良。
因此，在一个方面中，本发明提供一种增加哺乳动物胃肠道蠕动性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物投与治疗有效量的医药组合物，所述医药组合物包含医药上可接受的载剂和本发明化合物。
当本发明化合物用于治疗胃肠道蠕动性减少病症或其它由μ阿片受体介导的病状时，本发明化合物通常应以单一日剂量或每天多剂量经口投与，但可使用其它投与形式。例如，尤其当用于治疗手术后肠梗阻时，本发明化合物可非经肠投与。每剂量所投与活性剂的数量或每天所投与的总量通常将由医生根据包括下列的相关情况决定：欲治疗的病状、所选投与途径、实际投与的化合物及其相对活性、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度及诸如此类。
用于治疗胃肠道蠕动减少的病症或其它由μ阿片受体介导的病症的适宜剂量通常应介于约0.0007-约20mg/kg/天之间的活性剂，包括约0.0007至约1.4mg/kg/天。对于平均70kg的人来说，此将总计约0.05-约100mg/天的活性剂。
在本发明一个方面中，本发明化合物用于治疗阿片诱导的大肠功能障碍。当用于治疗阿片诱导的大肠机能障碍时，本发明化合物通常应以单一日剂量或每天多个剂量经口投与。优选地，治疗阿片诱导的大肠机能障碍的剂量应介于约0.05-约100mg/天之间。
在本发明另一方面中，本发明化合物用于治疗手术后肠梗阻。当用于治疗手术后肠梗阻时，本发明化合物通常应以单一日剂量或每天多个剂量经口或静脉内投与。优选地，治疗手术后肠梗阻的剂量应介于约0.05-约100mg/天之间。
本发明还提供一种治疗患有与μ阿片受体活性有关的疾病或病状的哺乳动物的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投与治疗有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的医药组合物。
如上文所述，本发明化合物是μ阿片受体拮抗剂。因此，本发明进一步提供一种对抗哺乳动物μ阿片受体的方法，所述方法包含将本发明化合物投与给所述哺乳动物。
本发明的μ阿片受体拮抗剂视情况与不同治疗剂组合，尤其与经由非μ阿片机制起作用的促动力剂组合。因此，在另一方面中，本发明的方法和组合物进一步包含治疗有效量的另一促动力剂。
此外，本发明化合物还用作研究工具用于调查或研究具有μ阿片受体的生物系统或试样、或用于发现具有μ阿片受体活性的新化合物。任何具有μ阿片受体的适宜生物系统或试样均可用于可在活体外或活体内实施的所述研究中。适用于所述研究的代表性生物系统或试样包括(但不限于)细胞、细胞提取物、质膜、组织试样、哺乳动物(例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、狗、猪等)及诸如此类。包含μ阿片受体的生物系统或试样与本发明化合物接触的效果是使用常用程序和设备来确定，例如本文所阐述的放射性配体结合分析和功能分析或该项技术习知的其它功能分析。所述功能分析包括(但不限于)配体介导的细胞内环腺苷单磷酸(cAMP)的变化、配体介导的酶腺苷酸环化酶的活性变化、配体介导的鸟苷三磷酸(GTP)类似物(例如[35S]GTPγS(鸟苷5′-O-(γ-硫)三磷酸)或GTP-Eu)经由受体催化将GTP类似物变成GDP类似物而纳入隔离膜的变化、和配体介导的游离细胞内钙离子的变化。用于所述研究的本发明化合物适宜浓度通常在约1毫微克分子至约500毫微克分子。
当使用本发明化合物作为研究工具用于发现具有μ阿片受体活性的新化合物时，将对于测试化合物或测试化合物组的结合或功能数据与所述μ阿片受体对于本发明化合物的结合或功能数据相比较以鉴别出具有优良结合或功能活性(若有)的测试化合物。本发明的此方面包括(作为单独实施例)产生比较数据(使用适宜分析)并分析所述测试数据二者以鉴别出感兴趣的测试化合物。
在其它性质中，已发现本发明化合物在μ受体功能分析中展示有效结合至μ阿片受体及较少或没有激动作用。因此，本发明化合物是有效的μ阿片受体拮抗剂。此外，已证实，本发明化合物在动物模型中与中枢神经系统活性相比主要具有外周活性。因此，预计这些化合物改善阿片诱导的胃肠蠕动性减少，而不会干扰痛觉丧失的有益中枢作用。所述性质以及本发明化合物的效用可使用那些熟悉此项技术者熟知的各种活体外及活体内分析来证实。在以下实例中已进一步详细阐述代表性分析。
实例
提供以下合成和生物学实例以阐明本发明，而不可将其以任何方式理解为限制本发明的范围。在以下实例中，除非另有说明，否则下列缩写具有以下含义。下文未定义的缩写具有其通常被接受的涵义。
Boc     ＝     叔丁氧羰基
(Boc)2O ＝     二碳酸二叔丁基酯
DABCO   ＝     1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷三乙二胺
DCM     ＝     二氯甲烷
DIPEA   ＝     N，N-二异丙基乙胺
DMA     ＝     二甲基乙酰胺
DMAP    ＝     二甲基氨基吡啶
DMF     ＝     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    ＝     二甲亚砜
EtOAc   ＝     乙酸乙酯
EtOH    ＝     乙醇
HATU    ＝     六氟磷酸N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓
MeCN    ＝     乙腈
MeOH    ＝     甲醇
MeTHF   ＝     2-甲基四氢呋喃
MTBE    ＝     叔丁基甲基醚
PyBop   ＝     六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷-鏻
TFA     ＝     三氟乙酸
THF     ＝     四氢呋喃
试剂(包括仲胺)和溶剂皆自商业供应商(奥德里奇(Aldrich)、佛鲁卡(Fluka)、西格玛(Sigma)等)购得，且未经进一步纯化即使用。除非另有说明，否则反应是在氮气气氛下实施。反应混合物的进程通过薄层色谱(TLC)、分析型高效液相色谱(分析型HPLC)、和质谱监测，其细节将在下文中给出且与反应的具体实例分开。按照各反应中的具体阐述来处理反应混合物；经常通过萃取和其它纯化方法(例如，温度-和溶剂-依赖性结晶、和沉淀)纯化所述反应混合物。另外，通常通过制备型HPLC(一种阐述于下文中的一般方法)纯化反应混合物。反应产物的表征按照常规由质谱和1H-NMR谱来实施。对于NMR测量而言，将试样溶于氘代溶剂(CD3OD、CDCl3或DMSO-d6)中，并利用Varian Gemini2000仪器(300MHz)在标准观察条件下获得1H-NMR谱。化合物的质谱识别是通过电喷射电离法(ESMS)利用API150EX型Applied Biosystems(福斯特城(Foster City)，CA)或1100LC/MSD型Agilent(帕洛阿尔托(Palo Alto)，CA)仪器来实施。
制备1：3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯酚的合成
a.8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮的制备
将2，5-二甲氧基四氢呋喃(20.5g，155.1mmol)、水(42.5mL)和浓HCl(30mL)的混合物于室温下搅拌约30分钟。向此搅拌的混合物中相继添加水(62.5mL)、苄胺(17.9mL，162.9mmol)、水(87.5mL)和浓HCl(23mL)的预混合溶液、1，3-丙酮二羧酸(25g)和水(100mL)的预混合溶液、和Na2HPO4(16.5g)于水(50mL)中的溶液。将所得混合物利用40％NaOH水溶液调节至pH4至5并于室温下搅拌过夜。将混合物利用浓HCl酸化至pH3并加热至85℃持续3小时。冷却至室温后，将混合物用20％NaOH水溶液碱化，用固体氯化钠饱和并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得黑色油状物，将其通过快速柱色谱纯化。将产物用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。将期望部分合并并浓缩，获得呈淡黄色油状物的标题中间体(16.17g)。
b.8-苄基-3-外-(3-甲氧基-苯基)8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇的制备
在氮气下将8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(7.28g，33.8mmol)于无水THF(113mL)中的溶液冷却至-78℃。通过滴液漏斗向此冷溶液中添加3-甲氧基苯基溴化镁与THF中的1.0M溶液(44mL)。将所得混合物升温至室温并搅拌约20分钟。将反应冷却至0℃并添加额外的于THF中的3-甲氧基苯基溴化镁(30mL，30.0mmol)。添加后再次将反应升温至室温并搅拌30分钟。将反应用饱和氯化铵骤冷且产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱纯化并用5％(200mL)、10％(200mI)、15％(200mL)、20％(200mL)、30％(200mL)、和100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将期望部分合并并浓缩，获得呈浅黄色油状物的标题中间体(4.0g)。回收起始材料(3.87g)。(m/z)：C21H25NO2S的[M+H]+计算值，324.20；试验值，324.5。
c.3-(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚的制备
于0℃下向8-苄基-3-内-(3-甲氧基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(4.65g，14.4mmol)于二氯甲烷(70mL)中的溶液中添加1.0M于二氯甲烷中的三溴化硼(28mL)。将所得混合物于0℃下搅拌1小时，然后升温至室温，并于此温度下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并与甲醇共蒸发三次。将所得残余物溶解于50％于水中的乙酸(20mL)中，过滤，并通过反相制备型HPLC纯化，获得标题化合物的TFA盐(4.6g)。(m/z)：C20H21NO的[M+H]+计算值292.17；试验值，292.3。
d.3-内-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯酚的合成
于室温下向3-(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚的TFA盐(2.0g)于乙醇(200mL)的溶液中添加碳上氢氧化钯(50wt％水，20％w/w于碳上，800mg)。将所得悬浮液脱气并在氢气氛下过夜处理。将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将滤液浓缩，获得标题化合物的TFA盐(1.2g)。(m/z)：C13H17NO的[M+H]+计算值，204.14；试验值，204.3。
制备2：3-内-[8-(2-苄基氨基-乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯酚的合成
a.3-内-[8-(2，2-二甲氧基乙基)-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基]苯酚的制备
于室温下向3-内-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯酚(2.0g，6.3mmol)于CH2Cl2(25mL)中的溶液中相继添加N，N-二异丙基乙胺(814mg，6.3mmol)、2，2-二甲氧基乙醛(1.31g，12.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.73g，8.19mmol)。将所得混合物超声波处理以帮助溶解并于室温下搅拌30分钟。将反应用二氯甲烷稀释。有机层用饱和碳酸氢钠、随后盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得淡黄色油状物，其未经纯化即直接用于下一步骤。(m/z)：C17H25NO3的[M+H]+计算值292.19；试验值，292.3。
b.[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙醛的制备
于室温下将上述步骤的油状产物又能够6N HCl水溶液(30mL)处理两天。在真空下去除溶剂。然后将残余物溶于水中并冻干以获得呈其HCl盐形式的标题中间体(1.3g)。(m/z)：C15H19NO2的[M+H]+计算值246.15；试验值，246.1。
c.3-内-[8-(2-苄基氨基乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯酚的合成
于室温下向[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙醛(384mg，1.36mmol)的HCl盐于二氯甲烷(4.5mL)的搅拌溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(374mg，1.76mmol)，随后添加N，N-二异丙基乙胺(176mg，1.36mmol)和苄胺(175mg，1.63mmol)。将溶液于室温下搅拌30分钟，且反应用饱和碳酸氢钠骤冷。用二氯甲烷萃取水层。将所得有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得油状残余物。将残余物重新溶解于50％于水中的乙酸中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得呈其双TFA盐的标题化合物(191mg)。(m/z)：C22H28N2O的[M+H]+计算值337.23；试验值，337.3。
制备3：
根据制备2、步骤c的方法，用适当胺试剂代替苄胺，制得以下化合物的双TFA盐：
3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯酚；(n/z)：C22H34N2O的[M+H]+计算值343.28；试验值，343.5。
3-内-{8-[2-(3-氟苄基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-苯酚；(m/z)：C22H27FN2O的[M+H]+计算值355.22；试验值，355.5。
3-内-{8-[2-(2，6-二氟苄基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-苯酚；(m/z)：C22H26F2N2O的[M+H]+计算值373.21；试验值，373.3。
3-内-{8-[2-(4-氟苄基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-苯酚；(m/z)：C22H27FN2O的[M+H]+计算值355.22；试验值，355.3。
3-内-{8-[2-(4-氯苄基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-苯酚；(m/z)：C22H27ClN2O的[M+H]+计算值371.19；试验值，371.4。
制备4：3-内-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯酚的合成
a.三氟-甲烷磺酸8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基酯的制备
于-78℃下向8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(12.8g，59.5mmol)于无水四氢呋喃(200mL)中的溶液中逐滴添加1.0M六甲基二硅氮烷钠(77mL，77.4mmol)于THF中的溶液。将所得混合物于-78℃下搅拌30分钟，然后添加N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(PhNHTf2)(25g，69.9mmol)的THF溶液(100mL)。约40分钟后，薄层色谱表明反应还未完成。添加于THF中之PhNTf2(2.0g)。30分钟后，将反应用饱和氯化铵骤冷。将层分离并将有机层用饱和氯化铵洗涤两次，随后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物进一步通过快速色谱纯化并用0％(500mL)至5％(500mL)至10％(500mL)至15％(500mL)至20％(100mL)乙酸乙酯/己烷洗脱。将期望部分合并并浓缩，获得淡黄色油状物(25.6g，含有N-苯基三氟-甲烷磺酰胺(PhNHTf)杂质)。(m/z)：C15H16F3NO3S的[M+H]+计算值348.09；试验值，348.0。
b.8-苄基-3-(3-苄基氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯的制备
于室温下向先前步骤的产物(24.6g，含PhNHTf杂质)于THF(120mL)和DMA(120mL)的溶液中添加3-苄基氧基苯基硼酸(16.46g)、碳酸钾(19.9g)和四(三苯基膦)钯(0)(5.0g)。将所得混合物脱气，用氮气吹扫且然后于氮气气氛下搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土垫过滤并将滤液浓缩，获得黑色稠油，其通过快速色谱纯化(且用40％于己烷中的乙酸乙酯洗脱)以互动偶尔标题中间体(6.9g)。(m/z)：C27H27NO的[M+H]+计算值，382.22；试验值382.5。
c.3-内-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯酚的制备
向氢氧化钯(3.5g，20％w/w于碳上)中添加于乙醇(50mL)中的上一步骤产物(6.9g)。将浆液在氢气氛下剧烈搅拌12小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤并将滤液浓缩，获得标题中间体(5.6g)。(m/z)：C13H17NO的[M+H]+计算值，204.14；试验值，2.4.3。
d.3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
将上一步骤的产物(5.6g)溶于四氢呋喃(75mL)中，随后添加N，N-二异丙基乙胺(3.6mL)。向所述搅拌溶液中逐滴添加溶于THF(20mL)中的二碳酸二叔丁酯(5.4g)并将反应搅拌1小时。反应用甲醇骤冷，在真空下浓缩，用二氯甲烷(100mL)稀释并用1.0N HCl(100mL)、随后用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠处理且在真空下干燥溶剂。粗产物通过快速色谱纯化(并用20％于己烷中的乙酸乙酯洗脱)以获得粗制标题中间体(3.4g)。将所得固体用乙酸乙酯(10mL)溶解并加热至50℃，随后添加庚烷(50mL)。将溶液在2小时内冷却至室温。将所得晶体过滤以获得标题中间体(2.2g)。
e.3-内-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯酚的合成
于室温下将3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.5g)用二氯甲烷(10mL)和TFA(10mL)处理10分钟。将反应混合物浓缩，与乙酸乙酯共蒸发四次以获得白色固体，并在真空下干燥，以获得呈其TFA盐的标题化合物(3.5g)。(m/z)：C13H17NO的[M+H]+计算值，204.14；试验值，204.3。
制备5：3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
a.8-苄基-3-外-(3-溴苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇的制备
于78℃下在氮气下向1，3-二溴苯(7.4g，31.3mmol)于无水THF(80mL)的溶液中逐滴添加1.6M正丁基锂于己烷中的溶液(20mL，31.4mmol)。将所得混合物于-78℃下搅拌30分钟，然后逐滴添加8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(4.5g，20.9mmol)于无水THF(20mL)中的溶液。使反应混合物在1小时内缓慢升温至-40℃且然后在30分钟内升温至室温。反应用饱和NH4Cl水溶液骤冷并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并进一步通过快速色谱纯化。产物用20％(300mL)至30％(600mL)乙酸乙酯/己烷洗脱。将期望部分合并并浓缩，获得呈淡黄色油状物的标题中间体(6.1g)。(m/z)：C20H22BrNO的[M+H]+计算值372.10；试验值372.3、374.2(同位素)。
b.3-外-(8-苄基-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苄腈的制备
向上一步骤的产物(6.1g，16.4mmol)于无水DMF(82mL)中的溶液中添加氰化锌(2.89g，24.6mmol)。将悬浮液脱气并用氮气吹扫，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(2.84g，2.5mmol)。然后在氮气气氛下将所得反应混合物加热至85℃过夜。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯冲洗。然后将有机层用水洗涤三次。水层用乙酸乙酯反萃取。将有机层合并并浓缩至约25mL且然后用1N HCl水溶液萃取四次。用乙醚将合并的水层反萃取两次且然后用NaOH(颗粒)碱化至pH10。将碱性溶液用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得呈淡黄色油状物的标题中间体(4.0g)。(m/z)：Cl2H22N2O的[M+H]+计算值319.18；试验值，319.3。
c.3-外-(8-苄基-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的制备
于室温下向3-外-(8-苄基-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苄腈(3.74g，11.76mmol)于DMSO(80mL)的溶液中逐滴添加碳酸钾(243mg)，随后添加30％过氧化氢水溶液(6mL)。通过质谱监测反应进程。约2.5小时后，反应完成。反应用水(140mL)骤冷。用乙酸乙酯将水层萃取三次。将有机层合并并用半饱和盐水(5x40mL)洗涤或直至碘淀粉测试条表明无残余过氧化物为止。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得为白色固体的标题中间体(3.15g)。(m/z)：C21H24N2O2的[M+H]+计算值337.19；试验值，337.3。
d.3-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯甲酰胺的制备
将上一步骤的产物(3.15g)用TFA(30mL)于75℃下处理4小时。浓缩后，将残余物溶于50％于水中的乙酸水(15mL)中，过滤，并通过反相制备型HPLC纯化，以获得为白色固体的标题中间体的TFA盐。(m/z)：C21H22N2O的[M+H]+计算值319.18；试验值，319.3。
e.3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
于室温下将3-内-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯甲酰胺的TFA盐(3.0g)溶于乙醇(50mL)中并用碳上氢氧化钯(50wt％水，20％Pd于干燥基质上，300mg)处理。将所得悬浮液脱气并用氮气吹扫三次且然后于氢气氛下暴露过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙醇冲洗。将滤液浓缩，获得浅黄色油状物，当其在真空下干燥时变成泡沫以获得呈其TFA盐的标题化合物(2.2g)。(m/z)：C14H18N2O的[M+H]+计算值231.15；试验值，231.3。
制备6：3-内-[8-(2-苄基氨基乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺的合成
a.3-内-[8-(2，2-二甲氧基乙基)-8-氮杂双环[3.2.11辛-3-基]-苯甲酰胺的 制备
于室温下向3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的TFA盐(根据制备5的方法制得)(1.03g，2.98mmol)于二氯甲烷(15.0mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(385mg，2.98mmol)，随后添加2，2-二甲氧基-乙醛(621mg，5.96mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(821mg，3.87mmol)。将所得混合物超声波处理以帮助溶解。大约30分钟后，使反应浓缩。将所得残余物与甲醇共蒸发两次且然后溶于50％于水中的乙酸(10mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得呈其TFA盐形式的标题中间体(577mg)。(m/z)：C18H26N2O3的[M+H]+计算值，319.20；试验值，319.3。
b.3-内-[8-(2-氧代-乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺的制备
于室温下将上一步骤的产物(577mg)用6N HCl(20mL)过夜处理。将反应混合物浓缩且残余物用水稀释并冻干以获得呈其HCl盐形式的标题中间体(554mg)。(m/z)；C16H20N2O2的[M+H]+计算值227.18；试验值，227.2。
c.3-内-[8-(2-苄基氨基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-苯甲醚胺的合成
于室温下向3-内-[8-(2-氧代-乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺的HCl盐(220mg，0.71mmol)于二氯甲烷(3mL)和DMF(1mL)的混合物中的浆液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(196mg，0.92mmol)，随后添加苄胺(91mg，0.85mmol)和N，N-二异丙基乙胺(92mg，0.71mmol)。30分钟后，质谱(电子喷射)表明反应完成了。将反应混合物用二氯甲烷稀释。有机层用饱和碳酸氢钠且然后用盐水洗涤，过滤并蒸发。将残余物重新溶解于50％于水中的乙酸(10mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得呈其双TFA盐的标题化合物(27mg)。(m/z)：C23H29N3O的[M+H]+计算值，364.24；试验值，364.3。
制备7：3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的合成
于0℃下向3-内-[8-(2-氧代-乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺的HCl盐(554mg，1.80mmol)于二氯甲烷(9.0mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(496mg，2.34mmol)，随后添加环己基甲基胺(244mg，2.16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(233mg，1.80mmol)。添加完成后去除冰-水冷却浴，并将反应升温至室温并在此温度下搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩。将残余物重新溶解于50％于水中的乙酸(10mL)中，过滤，并通过反相制备型HPLC纯化，获得呈其双TFA盐的标题化合物(400mg)。(m/z)：C23H35N3O的[M+H]+计算值，370.29；试验值370.5。
制备8：环己基甲基-(2-氧代-乙基)胺基甲酸叔丁酯的合成
a.2-(环己基甲基氨基)乙醇的制备
将溴甲基环己烷(23.2g，131mmol)和乙醇胺(47.9g，786mmol)于EtOH(131mL)中的混合物于75℃下加热2小时。等份试样的NMR分析展示反应已完成。然后使反应浓缩以去除乙醇并将所得残余物用DCM稀释。有机层相继用水(3x100mL)和盐水(100mL)洗涤且然后经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得呈浅黄色油状物的标题中间体(10.57g)。(m/z)：C9H19NO的[M+H]+计算值，158.16；试验值，158.2。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：3.59(t，J＝5.4Hz，2H)，2.73(t，J＝5.4Hz，2H)，2.42(d，J＝6.6Hz，2H)，1.6-1.77(m，6H)，1.36-1.6(m，1H)，1.10-1.28(m，2H)，0.82-0.95(m，2H)。
b.环己基甲基-(2-羟基乙基)胺基甲酸叔丁酯的制备
于0℃下向上一步骤的产物(10.57g，67.3mmol)于DCM(200mL)中的溶液中逐滴添加二碳酸二叔丁酯(13.2g，60.57mmol)于DCM(100mL)中的溶液。使所得混合物缓慢升温至室温过夜。混合物相继用1N HCl水溶液(3x100mL)、饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤。经硫酸钠干燥后，将有机层过滤并浓缩，获得呈浅黄色油状物的标题化合物(16.5g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：3.71-3.73(m，2H)，3.37(brs，2H)，3.03-3.05(m，2H)，1.61-1.72(m，6H)，1.3-1.5(m，1H)，1.48(s，9H)，1.14-1.21(m，2H)，0.86-0.91(m，2H)。
c.环己基甲基-(2-氧代-乙基)胺基甲酸叔丁酯的合成
于0℃下向上一步骤的产物(16.5g，64.2mmol)于DCM(256mL)中的溶液中相继添加二甲亚砜(7.52g，96.3mmol)、N，N-二异丙基乙胺(20.74g，160.5mmol)和吡啶-三氧化硫复合物(25.5g，160.5mmol)。30分钟后，等份试样的NMR分析展示反应已完成。然后将混合物相继用1N HCl水溶液(3x100mL)、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，通过二氧化硅凝胶垫过滤并用DCM洗脱。浓缩后，获得呈浅黄色油状物的标题化合物(10.46g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：9.55(s，1H)，3.88(s，1H)，3.79(s，1H)，3.07-3.15(m，2H)，1.56-1.72(m，6H)，1.3-1.5(m，1H)，1.4(s，9H)，1.1-1.25(m，2H)，0.87-0.98(m，2H)。
制备9：3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的合成
a.(2-[3-内-(3-氨甲酰基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}环己基甲基-胺基甲酸 叔丁酯的制备
于0℃下向根据制备13的工艺程序制得的3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(1.16g，5.0mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加环己基甲基-(2-氧代-乙基)-胺基甲酸叔丁酯(1.53g，6.0mmol)于DCM(5mL)中的溶液，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6.0mmol)。添加后将所得混合物升温至室温并于此温度下搅拌30分钟，直至通过质谱确定反应完成为止。然后将混合物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤两次，随后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得淡黄色油状物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。(m/z)：C28H43N3O3的[M+H]+计算值470.34；试验值，470.6。
b.3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的合成
向上一步骤的油状残余物溶于DCM(12mL)中并用TFA(12mL)于室温下处理约40分钟。通过质谱判断反应是否完成。然后将混合物浓缩并与乙酸乙酯共蒸发三次，用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠碱化至pH8.0。将层分离且水层并DCM萃取一次以上。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得微褐色油状物。进一步在真空下干燥，获得浅褐色泡沫(1.34g)。(m/z)：C23H35N3O的[M+H]+计算值，370.29；试验值370.4。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：7.89(s，1H)，7.70-7.72(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.39-7.44(m，1H)，3.43(brs，2H)，3.16-3.21(m，1H)，3.06-3.10(m，2H)，2.91(d，J＝7.2Hz，2H)，2.65-2.69(m，2H)，2.05-2.51(m，2H)，2.01-2.05(m，2H)，1.79-1.91(m，8H)1.60-1.63(m，2H)，1.27-1.42(m，3H)，1.09-1.17(m，2H)。
制备10：(2-氧代-乙基)-(4-三氟甲基苄基)-胺基甲酸叔丁酯的合成
a.2-(4-三氟甲基苄基氨基)乙醇的制备
根据制备8、步骤a的方法，将4-三氟甲基苄基溴(664mg，2.78mmol)与乙醇(3mL)中的乙醇胺(1.02g，16.7mmol)于75℃下加热过夜获得。将产物分离以获得淡黄色油状物的标题中间体(585mg)。(m/z)：C10H12F3NO的[M+H]+计算值220.10；试验值，220.3。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：7.59(d，J＝7.8Hz，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.66-3.70(m，2H)，2.80-2.83(m，2H)。
b.(2-羟基乙基)-(4-三氟甲基苄基)胺基甲酸叔丁酯的制备
根据制备8、步骤b的方法，将上一步骤的产物(585mg，2.65mmol)用二碳酸二叔丁酯(525mg，2.41mmol)处理，获得呈浅黄色油状物的标题中间体(796mg)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：7.57(d，J＝7.8Hz，2H)，7.32(d，J＝7.8Hz，2H)，4.52(brs，2H)，3.71(brs，2H)，3.40(brs，2H)，1.44(brs，9H)。
c.(2-氧代-乙基)-(4-三氟甲基苄基)胺基甲酸叔丁酯的合成
根据制备8、步骤c的方法，将上一步骤的产物(796mg，2.49mmol)用三氧化硫吡啶复合物(990mg，6.22mmol)氧化，获得呈浅黄色油状物的标题化合物(538mg)。
制备11：3-内-{8-[2-(4-三氟甲基苄基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯酚的合成
a.{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-(4-三氟甲基苄基)胺基甲酸 叔丁酯的制备
根据制备9、步骤a的方法，使(2-氧代-乙基)-(4-三氟甲基-苄基)胺基甲酸叔丁酯(253mg，1.84mmol)与通过制备4的方法制得的3-内-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯酚的TFA盐(126mg，0.92mmol)反应，获得淡黄色油状物的标题中间体，其直接用于下一步骤。
b.3-内-{8-[2-(4-三氟甲基苄基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯酚的合成
根据制备9、步骤b的方法，将上一步骤的产物用TFA(1.5mL)和二氯甲烷(1.5mL)处理，并通过反相制备型HPLC纯化，获得呈其双TFA盐的标题化合物(142mg)。(m/z)：C23H27F3N2O[M+H]+的计算值405.22；试验值，405.2。1H NMR(CD3OH，300MHz)δ(ppm)：7.75(d，J＝7.8Hz，2H)，7.68(d，J＝7.8Hz，2H)，7.11-7.16(m，1H)，6.91-6.94(m，1H)，6.87(s，1H)，6.62-6.65(m，1H)，4.34(s，2H)，4.04(brs，2H)，3.52(t，J＝6.3Hz，2H)，3.31-3.39(m，2H)，3.13-3.20(m，1H，2.52-2.59(m，4H)，2.02-2.06(m，2H)，1.87-1.90(m，2H)。
制备12：3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
a.8-苄基-3-(3-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯的制备
向安装有磁力搅拌棒的500mL烧瓶中添加8-苄基-3-外-(3-甲氧基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(21.44g，66.2mmol)，随后添加乙酸酐(150mL)。将三氟甲磺酸镱(20.51g，33.1mmol)作为固体添加，并使反应稠化。添加额外的乙酸酐(100mL)以使固体悬浮。然后将反应加热至60℃持续4小时。停止搅拌并将反应用乙酸乙酯稀释，并用1N NaOH仔细骤冷。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。在真空中去除溶剂，获得呈粘黄色油状物的标题中间体(9.9g，48％产率)。(m/z)：C21H23NO的[M+H]+计算值306.19；试验值，306.3。
b.3-内-(3-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
向含上一步骤的产物(9.9g，32.5mmol)的小帕尔(Parr)烧瓶中添加乙醇(70mL)。将混合物于室温下搅拌直至反应物完全溶解为止。向所述溶液中分批小心的添加固体氢氧化钯(4.45g，约50wt％)。将反应容器用干燥氮气吹扫并放置于氢气氛下(55psi)过夜。当通过HPLC确定反应完成时，将反应用氮气吹扫并通过硅藻土过滤。在真空中去除溶剂，以获得呈黄色油状物的标题中间体(6.9g，98％产率)。(m/z)：C14H19NO的[M+H]+计算值218.16；试验值，218.3。
c.3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-苯酚的制备
向装有磁力搅拌棒的1-L圆底烧瓶中添加上一步骤的产物(6.9g，31.79mmol)和二氯甲烷(200mL)。将反应在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃并持续15分钟。向所述冷反应中迅速添加为1M于二氯甲烷中的溶液的三溴化硼(64mL，63.59mmol)。使反应在20小时的时期内缓慢升温至室温。仔细添加甲醇以使反应骤冷。去除搅拌棒并在真空中去除溶剂，以获得易碎褐色固体。将固体溶于甲醇中。在真空中去除溶剂，以获得易碎褐色固体.将固体再次溶于甲醇中。在真空中去除溶剂，以获得易碎褐色固体，然后将其在真空下干燥。然后将干燥固体溶于二氯甲烷并将溶液用1N NaOH和饱和氯化钠溶液洗涤。分离有机层并用无水硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂，获得呈黄色油状物的标题中间体。(m/z)：C33H49N7O5S的[M+H]+计算值，624.38；试验值，624.3。
d.3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
在干燥氮气气氛下向含3-内-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯酚(2.5g，12.3mmol)的500mL反应烧瓶中添加二氯甲烷(100mL)且然后四氢呋喃(70mL)。然后向所述浆液中一次性作为熔融液体添加N，N-二异丙基乙胺(3mL)和二碳酸二叔丁酯(3mL，12.3mmol)。将反应于室温下搅拌16小时的时期。当通过HPLC确定反应完成时，将反应混合物转移至较大烧瓶中并去除大多数溶剂。将剩余残余物溶于乙酸乙酯中且有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并在真空中去除溶剂，获得粗标题中间体。将所述粗制材料在二氧化硅凝胶上使用20-25％乙酸乙酯/己烷作为流动相实施色谱。将各部分合并并在真空中去除溶剂，获得2.4g纯化产物。将纯化的材料溶于二氯甲烷(约10mL)中并添加己烷(150mL)。通过旋转蒸发去除二氯甲烷。将溶液转移至赫斯曼(Erlenmeyer)烧瓶中添加一些先前通过相同方法制备的种晶。使溶液过夜结晶。通过过滤分离出晶体并用己烷洗涤。在真空下干燥，获得呈白色针状物的标题中间体(1.01g，27％产率)。母液开始生长晶体，将晶体收获、收集、用己烷洗涤并在真空下干燥，获得呈白色针状物的标题中间体(850mg，23％产率)。(m/z)：C18H25NO3的[M+H]+计算值304.19；试验值，304.3，248.3(母体-叔丁基)。
e.3-内-(3-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
向装有磁力搅拌棒并用干燥氮气吹扫的50mL反应烧瓶中添加3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(587mg，1.94mmol)和二甲基甲酰胺(10mL)。将反应搅拌直至形成溶液为止，然后将碳酸钾(0.40g，2.90mmol)和N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.03g，2.90mmol)一起作为固体一次性添加。将反应加热至50℃过夜。将反应用1:1乙酸乙酯:己烷和水稀释并有机层用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。在真空中去除溶剂以获得呈无色油状物的标题中间体(856mg，>100％产率)。(m/z)：C19H24F3NO5S的[M+H]+计算值436.14；试验值，436.2，380.3(母体-叔丁基)。
f.3-内-(3-氰基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
向装有磁力搅拌棒并用干燥氮气吹扫的1L圆底烧瓶中添加3-内-(3-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(38.4g，88.3mmol)和二甲基甲酰胺(320mL)。将溶液搅拌5分钟，以溶解所有起始材料，然后在真空下脱气。再次引入干燥氮气气氛。将脱气的溶液中将氰化锌(15.5g，132mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5.1g，4.41mmol)一起作为固体一次性添加.再次将反应在真空下脱气以去除伴随的氧，并引入干燥氮气气氛。将反应加热至80℃持续4小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸异丙酯(500mL)稀释。将所得浑浊溶液通过硅藻土(10g)过滤。将所得有机溶液转移至分液漏斗并用饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)和饱和氯化钠水溶液(400mL)洗涤。分离有机层并用无水硫酸钠干燥(30g)。通过过滤去除干燥剂并在真空中去除溶剂，以获得呈蜡状褐色晶体的粗制标题中间体(29.9g，>100％产率)。(m/z)：C19H24N2O2的[M+H]+计算值313.19；试验值，313.3，257.3(母体-叔丁基)。
g.3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
将3-内-(3-氰基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(4.8g，15.36mmol)称量于500mL圆底烧瓶中并用DMSO(105mL)稀释。将碳酸钾(3.18g，23.04mmol)以固体形式添加，随后在防暴屏蔽后面小心添加30％于水中的过氧化氢(8mL)。将反应敞开于室温下搅拌过夜。当通过HPLC确定反应完成时，添加水(160mL)并将反应萃取至乙酸乙酯(3x150mL)中。将合并的有机层用硫酸钠(所有水层用硫酸钠骤冷用于过氧化物)和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂以获得呈无色油状物的经保护中间体3-(3-氨甲酰基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(4.8g，95％产率)。(m/z)：C19H26N2O3的[M+H]+计算值331.20；试验值，331.4，275.0(母体-叔丁基)。
根据制备4、步骤e的方法将经保护中间体用二氯甲烷与三氟乙酸处理，以提供标题化合物的TFA盐。
制备13：3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
a.8-苄基-3-外-(3-甲氧基苯基)8-氮杂双环[3，2.1]辛-3-醇的制备
向装有顶置式搅拌器并用干燥氮气吹扫的3L-3颈烧瓶中添加三氯化铈粉末(88.2g，0.35mol)。将固体用无水四氢呋喃(500mL)稀释并冷却至0℃。向悬浮液中逐滴添加1M于THF中的3-甲氧基苯基溴化镁(360mL，0.36mol)，同时保持温度低于10℃。将所得溶液于0℃下搅拌1.5小时。然后逐滴添加8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮(54.5g，0.25mol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液，同时保持内部温度低于5℃。将所得溶液于0℃下搅拌2小时。将反应用10％乙酸水溶液(400mL)骤冷并于室温下搅拌30分钟。然后添加饱和氯化钠溶液(400mL)并将所得悬浮液于室温下搅拌20小时以完成为乙酸盐形式的产物的结晶。将晶体过滤并并冷水(200mL)、随后乙酸异丙酯(200mL)洗涤，并在真空下干燥以获得为白色晶体粉末的标题中间体(91.1g，93％产率)。(m/z)：C21H25NO2的[M+H]+计算值324.20；试验值，324.5。
b.8-苄基-3-(3-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯的制备
向装有磁力搅拌棒的1L烧瓶中添加乙酸盐形式的8-苄基-3-外-(3-甲氧基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(80.4g，0.209mol)，随后添加6M盐酸水溶液(300mL)。将反应加热至70℃并持续2小时。停止搅拌并将反应用二氯甲烷(200mL)稀释。将混合物转移至分液漏斗中并使各层混合，然后沉降。取出有机层并保存。水层用二氯甲烷(2x200mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(400mL)洗涤并经无水硫酸钠(30g)干燥。在真空中去除溶剂以获得呈粘黄色油状物的标题中间体盐酸盐(65.4g，91％产率)。(m/z)：C21H23NO的[M+H]+计算值306.19；试验值，306.3。
c.3-内-(3-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
向含上一步骤的产物(65.4g，0.191mol)的1L圆底烧瓶中添加乙醇(300mL)。将混合物于室温下搅拌直至所述中间体完全溶解为止。向溶液中小心地逐份添加固体氢氧化钯(6.7g，约10wt％)。将反应容器用干燥氮气吹扫并通过气球和阀针小心引入氢。使氢鼓泡穿过溶液持续10分钟，并将溶液在氢气氛下搅拌过夜。当通过HPLC确定反应完成时，自反应混合物去除氢并将溶液用干燥氮气吹扫10分钟。然后将反应通过硅藻土(5g)过滤，且硅藻土滤饼用乙醇(100mL)洗涤。将合并的乙醇溶液在真空中蒸发，并将所得残余物溶解于二氯甲烷(400mL)中。有机层用3N氢氧化钠(300mL)洗涤。将层分离且水层用二氯甲烷(2x200mL)萃取。合并的有机层用氯化钠水溶液(300mL)洗涤并经碳酸钾(30g)干燥。通过过滤去除干燥剂并在真空中去除溶剂，以获得呈黄色油状物的标题中间体(27.6g，66％产率)。(m/z)：C14H19NO2的[M+H]+计算值18.16；试验值，218.3。
d.3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯酚的制备
向装有磁力搅拌棒和添加漏斗的1-L圆底烧瓶中添加上一步骤的产物(27.6g，0.127mol)和二氯甲烷(300mL)。将反应在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。向冷溶液中添加三溴化硼(1M于二氯甲烷中的溶液，152mL，0.152mol)。使反应在20小时时期内缓慢升温至室温。将反应放置于冰浴上并小心添加甲醇(100mL)以使反应骤冷。在真空中去除溶剂，以获得易碎米色固体。将所述固体重新溶解于甲醇(100mL)中。在真空中去除溶剂，以获得易碎米色固体。再次将所述固体重新溶解于甲醇(100mL)中。在真空中去除溶剂，以获得易碎米色固体，然后将其在真空下干燥2小时。然后将干燥的固体悬浮液乙醇(110mL)中并将溶液于油浴上加热至80℃。向此热溶液中仅添加足够甲醇以溶解所有固体材料(72mL)。将溶液缓慢冷却至室温，并形成标题中间体氢溴酸盐的白色晶体。然后将溶液在冰箱中进一步冷却至-20℃持续1小时。使结晶升温至室温并通过过滤收集晶体。将白色晶体用冷乙醇(35mL)洗涤且在低真空下干燥以获得呈白色粉末的标题中间体的氢溴酸盐(19.5g，54％产率)。将母液蒸发以获得易碎米色固体。将固体重新溶于乙醇(30mL)中并加热至80℃。形成澄清褐色溶液。将溶液冷却至室温且然后至-20℃，持续1小时。然后通过过滤收集晶体，用冷乙醇(10mL)洗涤，并在真空下干燥以获得第二批晶体(5.5g，15％产率)。(m/z)：C13H17NO的[M+H]+计算值204.14；试验值，204.4。
e.3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
在干燥氮气气氛下向含3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯酚的氢溴酸盐(24.8g，0.087mol)的500mL反应烧瓶中添加二氯甲烷(200mL)。将浆液冷却至0℃。然后向浆液中作为固体一次性添加N，N-二异丙基乙胺(22.75mL，0.13mol)和二碳酸二叔丁酯(19.03g，0.087mol)。在16小时时期内使反应升温至室温。当通过HPLC确定反应完成时，将反应混合物(现在为澄清浅褐色溶液)转移至分液漏斗中并用乙酸异丙酯(200mL)洗涤。有机混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)洗涤。去除有机层，并用乙酸异丙酯(200mL)萃取水层。将合并的有机层用氯化钠水溶液(300mL)洗涤，将各层分离且有机层经无水硫酸钠(20g)干燥。在真空中去除溶剂，获得为白色固体的标题中间体(27.1g，>100％产率)。(m/z)：C18H25NO3的[M+H]+计算值304.19；试验值，304.3，248.3(母体-叔丁基)
f.3-内-(3-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
向装有磁力搅拌棒并用干燥氮气吹扫的500mL反应烧瓶中添加上一步骤的产物(27.1g，0.089mol)和二氯甲烷(250mL)。将溶液在冰浴中冷却至0℃。向冷溶液中逐滴添加三乙胺(12.4mL，0.097mol)和三氟甲烷磺酰氯(9.43mL，0.097mol)，同时保持内部温度低于10℃。向此溶液中一次性添加固体4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.544g，4.46mmol)。将反应升温至室温并搅拌30分钟。将最后的溶液转移至分液漏斗中。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤。分离有机层并用无水硫酸钠(20g)干燥。通过过滤去除干燥剂并在真空中去除溶剂，获得呈澄清油状物的标题中间体(38.4g，98％产率)。(m/z)：C19H24F3NO5S的[M+H]+计算值436.14；试验值，436.2，380.3(母体-叔丁基)。
g.3-内-(3-氰基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
向装有磁力搅拌棒并用干燥氮气吹扫的1L圆底烧瓶中添加上一步骤的产物(38.4g，88.3mmol)和二甲基甲酰胺(320mL)。将溶液搅拌5分钟以溶解所有起始材料，然后在真空下脱气。再次引入干燥氮气气氛。向所述脱气溶液中一起作为固体一次性添加氰化锌(15.5g，132mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5.1g，4.41mmol)。再次将反应在真空下脱气并引入干燥氮气气氛。将反应于80℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸异丙酯(500mL)稀释。将所得浑浊溶液通过硅藻土(10g)过滤。所得有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)和饱和氯化钠水溶液(400mL)洗涤。分离有机层并用无水硫酸钠(30g)干燥。通过过滤去除干燥剂并在真空中去除溶剂，以获得呈蜡状褐色晶体的粗制标题中间体(29.9g，>100％产率)。(m/z)：C19H24N2O2的[M+H]+计算值313.19；试验值，313.3，257.3(母体-叔丁基)。
h.3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
向装有磁力搅拌棒和回流冷凝器的15mL圆底烧瓶中添加固体3-内-(3-氰基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(500mg，1.60mmol)，随后添加三氟乙酸(4mL)。向溶液中添加浓硫酸(440uL，5.0当量)。将反应于65℃下加热10小时。将反应倾倒于饱和氯化钠水溶液(70mL)中并转移至分液漏斗中。水层用乙酸异丙酯(50mL)洗涤以去除上一步骤残余的三苯基氧化膦。向水层中添加3N氢氧化钠水溶液(15mL)以调节pH至14。水层用四氢呋喃(2x50mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠(3g)干燥。通过过滤去除干燥剂并在真空中去除溶剂，以获得呈易碎、部分结晶的泡沫的标题化合物(300mg，79％产率)。(m/z)：C14H18N2O的[M+H]+计算值231.15；试验值，231.2。
制备14：甲氧基羰基甲烷磺酰基-乙酸的合成
a.甲氧基羰基甲基磺酰基-乙酸叔丁酯的制备
于室温下向巯基-乙酸甲基酯(1.0g，9.42mmol)于二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中添加碳酸钾(1.69g)，随后添加溴乙酸叔丁酯(1.84g，9.42mmol)。将所得悬浮液于周围温度下搅拌过夜并然后用己烷。有机层用水洗涤三次并用盐水洗一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得无色油，其未经纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：3.72(s，3H)，3.37(s，2H)，3.27(s，2H)，1.45(s，9H)。
b.甲氧基羰基甲烷磺酰基-乙酸叔丁酯的制备
于0℃下向上一步骤的产物(830mg，3.75mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(1.94g，11.25mmol)。添加后将所得混合物升温至室温并于周围温度下搅拌2.5小时。将反应用饱和硫酸钠(30mL)骤冷并将混合物于周围温度下搅拌15分钟。将层分离并将有机层相继用1N NaOH水溶液、饱和碳酸氢钠、和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得标题中间体呈无色油状物(683mg)，其直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：4.32(s，2H)，4.21(s，2H)，3.81(s，3H)，1.48(s，9H)。
c.甲氧基羰基甲烷磺酰基-乙酸的合成
于周围温度下将上一步骤的产物(683mg)用三氟乙酸(10mL)处理2小时。将混合物浓缩，重新溶解于乙酸乙酯中并将有机层用水、随后用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得呈无色油状物的标题化合物，在真空下干燥时其变成蜡状物(345mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：4.39(s，2H)，4.33(s，2H)，3.83(s，3H)。
制备15：(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-甲酸的合成
向于周围温度下α，β-亚异丙基-1-甘油酸甲酯(2.2g，13.7mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加于水(5.0mL)中的氢氧化锂单水合物(1.15g，27.4mmol)。将反应混合物在周围温度下搅拌过夜。浓缩后，将残余物用10％HCl水溶液(20mL)酸化且然后用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得呈无色油状物的标题化合物(819mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：4.60(dd，J＝4.5，7.2Hz，1H)，4.28(dd，J＝7.2，8.7Hz，1H)，4.18(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，1.51(s，3H)，1.40(s，3H)。
制备16：乙酸[苄基-(2-氧代-乙基)氨甲酰基]-甲酯的合成
a.乙酸[苄基-(2-羟基乙基)氨甲酰基]甲酯的合成
将苄基乙醇胺(1.78g，11.8mmol)称量于25mL圆底烧瓶中并用二氯甲烷稀释。经由唧筒迅速添加N，N-二异丙基乙胺(2.66mL，15.3mmol)并将反应冷却至0℃。于0℃下搅拌10分钟后，经由唧筒逐滴添加乙酰氧基乙酰氯(1.26mL，11.8mmol)。使反应搅拌过夜并使其升温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离有机层并用无水硫酸镁干燥。通过过滤去除干燥剂并在真空中去除溶剂，以获得呈黄色油状物的粗制标题中间体。将粗材料在二氧化硅凝胶上使用乙酸乙酯作为流动相进行色谱分离。将各部分合并并在真空中去除溶剂，以获得呈澄清油状物的纯净标题中间体(1.75g，59％产率)。(m/z)：C13H17NO4的[M+H]+计算值252.13，试验值252.3。
b.乙酸[苄基-(2-氧代-乙基)氨甲酰基]甲酯的合成
将乙酸[苄基-(2-羟基乙基)氨甲酰基]甲酯(1.28g，5.10mmol)称量于200mL圆底烧瓶中并用氮气吹扫。添加二氯甲烷(50mL)，并将反应冷却至-15℃持续10分钟。然后于-15℃下相继添加二甲亚砜(3.61mL，51.0mmol.)、N，N-二异丙基乙胺(4.43mL，25.5mmol)、和毗啶-三氧化硫复合物(4.06g，25.5mmol)。将反应缓慢升温至室温并搅拌过夜。通过薄层色谱确定反应完成，并用乙酸乙酯稀释。有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离有机层并用无水硫酸每干燥。通过过滤去除干燥剂并在真空中去除溶剂，以获得呈黄色油状物的粗制标题化合物。将粗制材料在二氧化硅凝胶上使用1:1乙酸乙酯：二氯甲烷作为流动相进行色谱。将各部分合并并在真空中去除溶剂，以获得呈无色油状物的纯净标题化合物(0.72g，57％产率)。(m/z)：C13H15NO4的[M+H]+计算值250.11，试验值250.0。
制备17：3-内-[8-(2-苯乙基氨基乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺的合成
a.2-苯乙基氨基乙醇的制备
将2-溴乙基苯(2.0g，10.8mmol)与乙醇胺(3.96g，64.8mmol)于乙醇(11mL)中的混合物于75℃下加热16.5小时，此时LC/MS显示反应已完成。然后将反应混合物浓缩以去除乙醇并将所得残余物用DCM(100mL)稀释。有机层用水(100mL)分配且水层用DCM(50mL)萃取。合并的有机层用水(2x5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得呈浅黄色油状物的标题中间体(1.5g)。(m/z)：C10H15NO的[M+H]+计算值，166.13；试验值，166.2)1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ(ppm)：7.13-7.29(m，5H)，4.4(br，1H)，3.42(t，J＝5.7Hz，2H)，2.61-2.76(m，4H)，2.55-2.59(t，J＝5.7Hz，2H)，1.55(br，1H)。
b.(2-羟基乙基)苯乙基胺基甲酸叔丁酯的制备
根据制备8、步骤b的程序，使上一步骤的产物(1.5g，9.09mmol)与于DCM(14mL)中的二碳酸二叔丁酯(1.78g，8.2mmol)反应以获得呈浅黄色油状物标题中间体(2.26g)。
c.(2-氧代-乙基)苯乙基胺基甲酸叔丁酯的制备
根据制备8、步骤c的程序，将上一步骤的产物(2.26g，8.5mmol)转化成标题中间体，其作为淡黄色油状物获得(1.27g)。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ(ppm)：9.37(s，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.17-7.20(m，3H)，3.93(s，2H)，3.41(t，2H)，2.74(t，2H)，1.30(s，9H)。
d.{2-[3-内-(3-氨甲酰基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}苯乙基胺基甲酸叔丁 酯的制备
根据制备9步骤a的程序，使通过制备13的方法制得的3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(60mg，0.28mmol)与(2-氧代-乙基)苯乙基胺基甲酸叔丁酯(87mg，0.34mmol)反应，获得呈淡黄色油状物的标题中间体。(m/z)：C29H39N3O3的[M+H]+计算值，478.30；试验值478.4。
e.3-内-[8-(2-苯乙基氨基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-苯甲酰胺的制备
根据制备9、步骤b的程序，将上一步骤的产物用TFA处理，获得呈黑色油状物的标题中间体。(m/z)：C24H31N3O的[M+H]+计算值，378.25；试验值378.2。
制备18：3-内-[8-(2-(3-苯基丙基氨基)乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺的合成
根据制备17的程序用1-溴-3-苯基丙烷代替2-溴乙基苯，制得以下中间体：
a.2-(3-苯基丙基氨基)乙醇1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ(ppm)：7.14-7.28(m，5H)，4.4(br，1H)，3.42(t，J＝5.7Hz，2H)，2.46-2.58(m，6H)，1.61-1.71(p，2H)，1.65(br，1H)。
b.(2-羟基乙基)-(3-苯基丙基)胺基甲酸叔丁酯
c.(2-氧代-乙基)-(3-苯基丙基)胺基甲酸叔丁酯1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ(ppm)：9.44(s，1H)，7.24-7.39(m，2H)，7.15-7.19(m，3H)，3.97(s，2H)，3.24(t，2H)，2.49(t，2H)，1.69-1.74(m，2H)，1.34(s，9H)。
d.{2-[3-内-(3-氨甲酰基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-(3-苯基丙基)胺基甲酸叔丁酯(m/z)：C30H41N3O3的[M+H]+计算值492.31；试验值，492.4。
e.3-内-{8-[2-(3-苯基丙基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺(m/z)：C25H33N3O的[M+H]+计算值392.26；试验值，392.4。
制备19：3-内-{8-(2-(2-环己基乙基氨基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺的合成
根据制备17的程序用1-溴-2-环己基乙烷代替2-溴乙基苯，制得以下中间体：
a.2-(2-环己基乙基氨基)乙醇1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ(ppm)：4.4(br，1H)，3.38-3.42(t，J＝5.7Hz，2H)，2.46-2.54(m，4H)，1.58-1.65(m，5H)，1.06-1.29(m，6H)，0.82-0.89(m，2H)。
b.(2-环己基乙基)-(2-羟基乙基)胺基甲酸叔丁酯
c.(2-环己基乙基)-(2-氧代-乙基)胺基甲酸叔丁酯1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ(ppm)：9.43(s，1H)，3.93(s，2H)，3.20(t，2H)，1.64-1.68(m，4H)，1.38(s，9H)，1.30-1.37(m，4H)，1.14-1.27(m，3H)，0.83-0.87(m，2H)。
d.{2-[3-内-(3-氨甲酰基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-(2-环己基乙基)胺基甲酸叔丁酯(m/z)：C29H45N3O3的[M+H]+计算值484.35；试验值，484.4。
e.3-内-{8-[2-(2-环己基乙基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺(m/z)：C24H37N3O的[M+H]+计算值384.29；试验值，384.4。
制备20：3-内-{8-(2-(3-环己基丙基氨基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺的合成
a.3-环己基丙醛的制备
于0℃下将3-环己基-1-丙醇(3.96g，27.8mmol)溶于DCM(90mL)中并相继用二甲亚砜(3.25g，41.7mmol)、N，N-二异丙基乙胺(8.98g，69.6mmol)和三氧化硫毗啶-复合物(11g，69.6mmol)处理。1小时后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释并用1NHCl水溶液(3x50mL)、饱和碳酸氢钠(3x50mL)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以产生呈浅黄色油状物的标题中间体(3.8g)。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ(ppm)：9.72(s，1H)，3.65-3.72(m，2H)，2.46(t，2H)，1.65-1.73(m，3H)，1.51-1.56(m，2H)，1.14-1.48(m，4H)，0.85-0.96(m，2H)。
b.2-(3-环己基丙基氨基)乙醇的制备
于0℃下向乙醇胺(0.44g，7.1mmol)于DCM(15mI)的溶液总添加3-环己基丙醛(1.0g，7.1mmol)于DCM(10mL)中的溶液，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.67g，7.86mmol)。将所得混合物冷却至室温。2.5小时后，通过质谱分析观察到期望产物。将反应混合物过夜搅拌，然后用DCM(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(2x50mL)、和盐水(50mL)稀释，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得澄清油(1.0g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。((m/z)：C11H23NO的[M+H]+计算值，186.20；试验值，186.0)。
根据制备17步骤b至e的程序，用2-(3-环己基丙基氨基)乙醇代替制备17步骤b的2-苯乙基氨基乙醇，制得以下中间体：
c.(3-环己基丙基)-(2-羟基乙基)胺基甲酸叔丁酯
d.(3-环己基丙基)-(2-氧代-乙基)胺基甲酸叔丁酯1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ(ppm)：9.43(s，1H)，3.94(s，2H)，3.14(t，2H)，1.621(m，4H)，1.41-1.46(m，5H)，1.38(s，9H)，1.34-1.36(m，4H)，0.86-0.88(m，2H)。
e.{2-[3-内-(3-氨甲酰基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-(3-环己基丙基)胺基甲酸叔丁酯(m/z)：C30H47N3O3的[M+H]+计算值498.36；试验值，498.6。
f.3-内-{8-[2-(3-环己基丙基氨基)乙基]-8T氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺(m/z)：C25H39N3O的[M+H]+计算值398.31；试验值，398.4。
制备21：3-内-(8-{2-[(4，4-二氟环己基甲基)-氨基]乙基}8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
a.(4.4-二氟环己基甲基)胺基甲酸叔丁酯的制备
于0℃下在氮气下向4-氧代环己基甲基)胺基甲酸叔丁酯(2.0g，8.81mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴添加双-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor
Figure G2007800070394D0038080016QIETU
)(3.90g，17.62mmol)。添加完后使反应升温至室温并于此温度下搅拌过夜。然后用饱和碳酸氢钠使反应缓慢骤冷。添加额外的二氯甲烷(300mL)并将所得混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液层分离且有机层用饱和碳酸氢钠洗涤三次，随后用盐水洗涤。残余物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得浅褐色油状物，其进一步通过快速色谱纯化。化合物用25％(400mL)至30％(200mL)和40％(200mL)乙酸乙酯/己烷洗脱。将期望部分合并并浓缩，获得淡黄色油状物，其在真空下干燥时凝固(694mg)。
b.(4，4-二氟环己基)甲胺的制备
将上一步骤的产物(694mg)用二氯甲烷与三氟乙酸的1:1混合物(6mL)于室温下处理30分钟。将反应混合物浓缩并与乙酸乙酯共蒸发三次。将所得残余物在真空下干燥以获得呈浅褐色油状物的标题中间体的TFA盐。
c.3-内-(8-{2-[(4，4-二氟环己基甲基)-氨基]乙基}8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺 的合成
于室温下向3-内-[8-(2-氧代-乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-苯甲酰胺(185mg，0.6mmol)于二氯甲烷(3mL)的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(165mg，1.8mmol)，随后添加于二氯甲烷(2mL)中的(4，4-二氟环己基)甲基胺的TFA盐(315mg，1.2mmol)。将反应混合物于室温下搅拌约一个半小时且然后浓缩。将所得残余物溶解于50％于水中的乙酸(10mL)中，过滤，并通过反相制备型HPLC纯化，获得标题化合物的双TFA盐(73mg)。(m/z)：C23H33F2N3O的[M+H]+计算值，406.27；试验值，406.2。
制备22：3-内-[8-(2-苄基氨基-丙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯酚的合成
a.N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-2-氧代-乙基}苯甲酰胺 的制备
于室温下在氮气气氛下将2-苯甲酰基氨基-丙酸(319mg，1.65mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻(BOP)(731mg，1.65mmol)添加于3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯酚的TFA盐(通过制备4的方法制得)(524mg，1.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.86mL，4.96mmol)于THF(14mL)的搅拌溶液中。90分钟后，通过添加水(1mL)使反应骤冷并用乙酸乙酯(60mL)稀释并用1M HCl(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、盐水(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱(EtOAc:己烷7:3至4:1)纯化残余物，获得呈白色固体的标题中间体(597mg)。
b.3-内-[8-(2-苄基氨基-丙基)8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯酚的合成
于-20℃下在氮气气氛下将硼烷二甲硫醚复合物10-10.2M(2.16mL，21.6mmol)逐滴添加于上一步骤的产物(544mg，1.44mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中。添加后，将反应混合物升温至回流。3小时后，将反应混合物冷却至-20℃并小心添加甲醇(30mL)并搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩且然后用于二恶烷(10mL)中的4MHCl稀释并搅拌2小时。再次将反应混合物在真空中浓缩且然后用甲醇稀释并添加氢氧化钾(10eq)。2小时后，将反应混合物在真空中浓缩，用水(10mL)萃取并用二氯甲烷:THF3:1的混合物(2x20mL)萃取。将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，以获得呈白色固体的标题化合物(509mg)，其未经进一步纯化即使用。(m/z)：C23H30N2O的[M+H]+计算值351.25；试验值，351.5。
制备23：N-[3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-甲烷磺酰胺的合成
a.3-内-(3-氨基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
向通过制备13的方法制得的3-内-(3-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(400mg，0.92mmol)于四氢呋喃(9.0mL)中的溶液中添加二苯甲酮亚胺(216.7mg，1.2mmol)、叔丁醇钾(154.8mg，1.38mmol)和外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)(51.5mg，0.08mmol)。将所得混合物脱气并用氮气吹扫，然后添加乙酸钯(II)(19.3mg，0.08mmol)。然后将混合物加热至78℃持续小时。冷却至室温后，将反应混合物用2N HCl(5.0mL)处理3小时且然后用5％氢氧化钠水溶液碱化至pH8。水层用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并进一步通过反相制备型HPLC纯化，以获得标题中间体的TFA盐。(m/z)：C18H26N2O2的[M+H]+计算值：303.41；试验值：303.2。
b.3-内-(3-甲烷磺酰基氨基-苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
于0℃下向3-内-(3-氨基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的TFA盐(114mg，0.37mmol)、N，N-二异丙基乙胺(146mg，1.13mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(9mg，0.075mmol)于DCM(2.0mL)中的搅拌混合物中添加甲烷磺酰氯(45mg，0.39mmol)于DCM(0.2mL)中的溶液。30分钟后，分析型HPLC表明反应还未完成。添加额外的甲烷磺酰氯(17mg，0.15mmol)并将混合物于0℃下再搅拌30分钟，然后将其用饱和碳酸氢钠骤冷。水层用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得淡黄色油状物的标题中间体(140mg)。
c.N-[3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-甲烷磺酰胺的合成
于室温下将上一步骤的油状产物用DCM(2mL)和TFA(20mL)处理30分钟，此时分析型HPLC显示反应已完成。将反应混合物浓缩并将所得残余物与乙酸乙酯共蒸发三次且进一步在真空下干燥以获得淡黄色油状物的标题中间体的TFA盐，其未经进一步纯化即使用。
制备24：N-环己基甲基-(2-氧代乙基)-胺基甲酸苄基酯亚硫酸氢盐加合物的合成
a.N-环己基甲基-(2，2-二乙氧基乙基)胺的制备
向2，2-二乙氧基乙基胺(209mL，1.43mol)和MeTHF(1050L)的混合物中添加环己烷甲醛(107mL，0.89mol)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟并冷却至0℃。在40分钟内添加三乙酰氧基硼氢化钠(378g，1.79mol)并将反应混合物搅拌2小时且冷却至0℃。添加1M NaOH(1L)。有机层用于水中的盐水(1:1，2x1L)洗涤且体积减至约20％。添加MeTHF(1L)并使体积减至约20％。所述粗制标题中间体的溶液直接用于下一步骤。
b.N-环己基甲基-(2，2-二乙氧基乙基)胺基甲酸苄基酯的制备
向上一步骤的产物(约213g，约0.9mol)中添加MeTHF(2L)和DIPEA(233mL，1.34mol)。将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加氯甲酸苄基酯(140mL，0.98mol)。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，0℃下至室温2小时，且然后于室温下搅拌1小时。添加水(1.6L)并将反应混合物搅拌10分钟。相进行分离且有机层用碳酸氢钠(1.6L)和水(1.6L)洗涤。将层分离并使有机层减至约20％。添加MeTHF(1L)且体积减至约20％。粗制标题中间体的溶液直接用于下一步骤中。
c.N-环己基甲基-(2-氧代乙基)-胺基甲酸苄基酯亚硫酸氢盐加合物的合成
向上一步骤的产物(约302g，约0.62mo1)和乙腈(2L)中添加1M HCl(2L)并将反应混合物于30℃下搅拌7小时。添加乙酸乙酯(2L)并将反应混合物搅拌10分钟。将相进行分离，有机层用1M HCl(1.5L)洗涤，再次将相分离且有机层用0.5M HCl(1L)洗涤。添加亚硫酸氢钠(71.4g，0.69mol)并将反应混合物过夜搅拌，且然后过滤。将反应器和滤饼皆用乙酸乙酯(1L)洗涤。将所得溶液于空气中干燥2小时且于真空下过夜，获得呈白色固体的标题化合物(199g，通过HPLC>99％的区域纯度)。通过相同的程序处理滤液，获得第二批标题化合物(30g)。
制备25：3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
a.8-苄基-3-(3-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯的制备
向3L烧瓶中添加8-苄基-3-外-(3-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐(383.9g，1.06mol)、6M HCl(800mL)、和MeTHF(200mL)。将所得浆液在氮气下于70℃下加热2.5小时。将反应混合物转移至12L反应器中并冷却至10℃。将反应烧瓶用MeTHF(1L)洗涤，将洗涤液添加于所述12L反应器中。添加NaOH(50wt％于水中，200mL)并分批添加额外NaOH(50wt％，150mL)直至达到pH约13为止。将相进行分离，水层用MeTHF(1L)萃取，合并的MeTHF层用盐水(1L)洗涤。通过于30至40℃下旋转蒸发减少溶剂，获得呈稠油的标题中间体(360g)。添加EtOH(1.5L)且使体积减至约500mL且然后调节至1.8L。
b.3-内-(3-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备
向上一步骤中制得的8-苄基-3-(3-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(于EtOH中95％，400mL，0.20mol)添加6M HCl(45mL)且然后添加MeTHF(50mL)。将反应混合物用氮气吹扫，加热至40℃并添加碳上钯(10重量％，8g)。将反应器用氢(3x20psi)加压且然后于20psi下于40℃下氢化18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，用MeTHF(2x100mL)洗涤，通过粗玻璃纤维过滤，用MeTHF(10mL)洗涤并在过滤器上干燥，获得呈白色固体的标题中间体的HCl盐(31g，单一异构体，(通过HPLC未检测到内桥异构体))。自母液中回收额外5.2g产物。
c.3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯酚的制备
向500mL烧瓶中添加3-内-(3-甲氧基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(115g，0.45mol)和氢溴酸(48重量％于水中，100mL，0.88mol)。将混合物加热至120℃并在此温度下保持24小时同时搅拌。添加额外氢溴酸溶液(25mL)并在搅拌的同时将反应混合物加热6小时且然后冷却至70℃。添加乙腈(200mL)并将所得浆液冷却至10℃且然后过滤，且滤饼用乙腈(50mL)洗涤以获得白色颗粒固体的标题中间体的HBr盐(99g，>99％纯度)。
d.2，2，2-三氟-1-[3-内-(3-羟基苯基)8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙酮的制备
向3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯酚氢溴酸盐(54.4g，0.19mol)、甲苯(210mL)和三乙胺(40mL，0.29mol)的溶液中在20分钟内添加三氟乙酸酐(54mL，0.38mol)。将反应混合物于40℃下搅拌2小时。添加于水(1:1，265mL)中的乙酸乙酯(370mL)和盐水。将反应混合物搅拌15分钟，将相进行分离。向有机层中添加饱和碳酸氢钠(300mL)并将混合物剧烈搅拌过夜。将相进行分离且有机层用于水中的盐水(1:1，265mL)洗涤，经硫酸钠干燥并通过旋转蒸发去除大部分溶剂。添加甲苯(100mL)并通过旋转蒸发去除溶剂，以获得粗制标题中间体。
e.三氟甲烷磺酸3-内-[8-(2.2.2-三氟-乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]苯基酯的制备
向500mL烧瓶中添加上一步骤中间体(32.8g，0.11mol)的乙酸乙酯溶液(220mL)和三乙胺(23mL，0.17mol)。将溶液冷却至5℃并逐滴添加三氟甲烷磺酰氯(14mL，0.13mol)。使混合物升温至25℃并于此温度下搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠(200mL)，将各层分离，添加盐水(150mL)至所述有机层，再次将各层分离，并自所述有机层去除溶剂，以获得粗制标题中间体。
f.3-内-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-苄腈的制备
向100mL烧瓶中添加三氟甲烷磺酸3-内-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]苯基酯(25.3g，58.7mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.81g，0.9mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(1.01g，1.8mmol)、和氰化锌(4.2g，35.8mmol)。将烧瓶用氮气吹扫三次共5分钟且然后于低真空下放置5分钟。向所述烧瓶中添加DMF(150mL)和蒸馏水(2.5mL)。在搅拌的同时将溶液用氮气吹扫10分钟，加热至120℃并于120℃下在氮气下搅拌4小时。当反应完成时，添加20g通过相同程序制得的上一批料的产物并搅拌20分钟。
通过蒸馏去除大部分溶剂并将溶液冷却至22℃。向所述溶液中添加乙酸乙酯(445mL)并将所得溶液通过硅藻土过滤。添加碳酸氢钠(450mL)并将溶液搅拌15分钟。将层分离且有机层用稀盐水(2x95mL)洗涤，并通过硫酸钠过滤。通过去除乙酸乙酯使体积减至约50mL。添加异丙醇(150mL)并将溶液于22℃下搅拌1小时。通过过滤分离出固体并异丙醇(2x25mL)洗涤，以获得为灰白色/浅褐色固体的标题中间体(33.5g，通过HPLC纯度为100％)。自滤液中分离出第二批产物(6.3g，通过HPLC纯度为>98％)。
g.3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
在搅拌的同时将3-内-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-苄腈(10g，32mmol)于硫酸(96％，12mL)中的溶液中加热至50℃并在搅拌的同时于此温度下保持2小时。将反应混合物冷却至22℃并缓慢添加至含5N NaOH(90mL)和甲醇(100mL)冷却至10℃的500mL烧瓶中。过滤盐沉淀物并将滤液于22℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。向残余物中添加MeTHF(150mL)并将反应混合物于22℃下搅拌5分钟。将层分离并将MeTHF(100mL)添加于水层中。将层分离并将盐水(150mL)添加于合并的有机层中。将层分离且有机层经碳酸钾干燥和过滤，并去除溶剂。在搅拌的同时将EtOH(25mL)和浓HCl(2.6mL)添加于残余物中且然后添加MTBE(25mL)并将溶液于22℃下搅拌。过滤出沉淀的固体并空气干燥，以获得呈白色固体的标题化合物的HCl盐(8g，通过HPLC纯度为97％)。
实例1：N-苄基-2-羟基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙酰胺的合成
于室温下将通过制备1和2的方法制得的3-内-[8-(2-苄基氨基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]苯酚(246mg，0.73mmol)溶于二氯甲烷(3.6mL)和N，N-二异丙基乙胺(123mg，0.95mmol)中。将所得混合物冷却至0℃。添加乙酰氧基乙酰氯(119mg，0.87mmol)并将混合物于0℃下搅拌约30分钟。将反应用饱和碳酸氢钠骤冷并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得淡黄色油状物。然后将油状混合物溶于50％乙酸/水(10mL)中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以获得呈TFA盐形式的单乙酰化产物(62mg)和双乙酰化副产物(160.9mg)。于室温下将双乙酰化副产物TFA盐(160.9mg)溶于乙醇(2mL)中并用1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)处理约30分钟。浓缩后，将残余物溶于50％于水中的乙酸(10mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得呈白色固体的标题化合物的TFA盐(46.5mg)。(m/z)：C24H30N2O3的[M+H]+计算值，395.24；试验值，395.3。
实例2：N-苄基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙酰胺的合成
于室温下向通过制备1和2的方法制得的3-内-[8-(2-苄基氨基乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]苯酚的TFA盐，(25mg，0.044mmol)于二氯甲烷(0.2mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(23mg，0.177mmol)，随后添加乙酰氯(0.044mmol)。约10分钟后，将反应混合物浓缩。将残余物重新溶解于50％乙酸/水(1.5mL)中，过滤，通过反相制备型HPLC纯化，获得标题化合物的TFA盐(10mg)。(m/z)：C24H30N2O2的[M+H]+计算值，379.23；试验值379.2。
实例3-5
使用类似于实例2的方法，只是乙酰氯用0.044mmol适当酰氯代替，制得实例3-5化合物的TFA盐。
实例3环戊烷甲酸苄基-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-酰胺(18.3mg)(m/z)：C28H36N2O2的[M+H]+计算值，433.29；试验值，433.2。
实例4N-苄基-2-乙基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}丁酰胺(15.1mg)(m/z)：C28H38N2O2的[M+H]+计算值，435.30；试验值，435.2。
实例5N-苄基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}琥珀酰胺酸甲酯(19.6mg)(m/z)：C27H34N2O2的[M+H]+计算值，451.26；试验值，451.2。
实例6：N-苄基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}琥珀酰胺酸的合成
于室温下向通过制备1和2的方法制得的3-内-[8-(2-苄基氨基乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]苯酚的TFA盐(110mg，0.195mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(101mg，0.78mmol)，随后添加3-甲氧羰基丙酰氯(44mg，0.29mmol)。30分钟后，将反应混合物浓缩。将残余物重新溶于乙醇(2mL)中，用于水(1mL)中的氢氧化锂单水合物(33mg，0.78mmol)处理约30分钟，且然后浓缩。将残余物重新溶解于50％于水中的乙酸(10mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得标题化合物的TFA盐(46.5mg)。(m/z)：C26H32N2O2的[M+H]+计算值，437.25；试验值，437.1。
实例7：N-环己基甲基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙酰胺的合成
于室温下向通过制备1和3的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-苯酚的TFA盐(25mg，0.044mmol)于二氯甲烷(0.2mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(34mg，0.26mmol)，随后添加乙酰氯(0.044mmol)。通过旋转蒸发浓缩反应混合物。将残余物溶于乙醇(0.2mL)中并用1N NaOH水溶液(0.1mL)于室温下水解30分钟。通过旋转蒸发去除溶剂并将所得残余物溶解于50％于水中的乙酸(1.5mL)中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以获得标题化合物的TFA盐(12mg)。(m/z)：C24H36N2O2的[M+H]+计算值，385.29；试验值385.2。
实例8-14
使用类似于实例7的方法，只是所述乙酰氯用0.044mmol适当酰氯代替，制得实例3-5化合物的TFA盐。
实例8N-环己基甲基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}丙酰胺(7.1mg)(m/z)：C25H38N2O2的[M+H]+计算值，399.30；试验值，399.2。
实例9环戊烷甲酸环己基甲基-{2-[3-内-(3-羟基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}酰胺(16.4mg)(m/z)：C28H42N2O2的[M+H]+计算值，439.34；试验值，439.2。
实例10环己烷甲酸环己基甲基-{2-[3-内-(3-羟基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}酰胺(14mg)(m/z)：C29H44N2O2的[M+H]+计算值，453.35；试验值，453.4。
实例11N-环己基甲基-3-环戊基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}丙酰胺(11.4mg)(m/z)：C30H46N2O2的[M+H]+计算值，467.37；试验值，467.4。
实例12N-环己基甲基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-3-甲基丁酰胺(14.1mg)(m/z)：C27H42N2O2的[M+H]+计算值，427.33；试验值，427.4。
实例13N-环己基甲基-2-羟基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙酰胺(10.8mg)(m/z)：C24H36N2O3的[M+H]+计算值，401.28；试验值，401.2。
实例14N-环己基甲基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-2-苯基乙酰胺(16.8mg)(m/z)：C30H40N2O2的[M+H]+计算值，461.32；试验值，461.2。
实例15：1-[(环己基甲基-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}氨甲酰基)甲基]环己基}-乙酸的合成
于室温下向通过制备1和3的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)-乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-苯酚的TFA盐(24mg，0.042mmol)于二氯甲烷(0.4mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(22mg，0.17mmol)，随后添加1，1-环己烷二乙酸酐(0.042mmol)。20分钟后，反应完成并将反应混合物浓缩。将残余物溶于甲醇并用1NNaOH水溶液(0.1mL)于室温下水解30分钟。去除溶剂并将所得残余物溶解于50％于水中的乙酸(1.5mL)中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以获得标题化合物的TFA盐。(m/z)：C32H48N2O4的[M+H]+计算值，525.37；试验值，525.2。
实例16-17
使用类似于实例15的方法，只是1，1-环己烷二乙酸酐用0.042mmol所列示酸酐代替，制得实例16和17化合物的TFA盐。
实例16{1-[(环己基甲基-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}氨甲酰基)甲基]环戊基}乙酸试剂：3，3-四亚甲基戊二酐(m/z)：C31H46N2O4的[M+H]+计算值，511.36；试验值，511.2。
实例172-(环己基甲基-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}氨甲酰基)环己烷甲酸试剂：1，2-环己烷二甲酸酐(m/z)：C30H44N2O4的[M+H]+计算值，497.34；试验值，497.2。
实例18A：N-环己基甲基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}琥珀酰胺酸
于室温下向通过制备1和3的方法制得并转化成游离碱形式的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)-乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-苯酚(83mg，0.24mmol)于二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(124mg，0.96mmol)，随后添加3-甲氧羰基丙酰氯(72mg，0.48mmol)。将所得混合物于室温下搅拌约10分钟，且然后浓缩，溶于乙醇(2mL)中并用(2mL)于水中的氢氧化锂单水合物(61mg)水解约30分钟。然后将反应混合物浓缩，溶于50％于水中的乙酸(10mL)中，过滤，并通过反相制备型HPLC纯化以获得标题化合物的TFA盐。(m/z)：C26H38N2O4的[M+H]+计算值，443.29；试验值，443.2。
实例18B：N-环己基甲基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}琥珀酰胺酸
于室温下向通过制备4和类似于制备11的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基3-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯酚的双TFA盐(70mg，0.12mmol)于二氯甲烷(0.4mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(62mg，0.48mmol)，随后添加琥珀酐(0.16mmol)。将所得混合物于室温下搅拌约10分钟，然后将其浓缩。然后将残余物重新溶于50％于水中的乙酸(10mL)中，过滤，并通过反相制备型HPLC纯化。将残余物冷冻干燥，且然后将固体溶于MeOH(1.0mL)和水(2.0mL)的混合物中并用氢氧化锂单水合物(30mg)于周围温度下处理30分钟。将产物浓缩，溶于50％于水中的乙酸(10mL)中，过滤，并通过反相制备型HPLC纯化，获得标题化合物的TFA盐(28.9mg)。(m/z)：C26H38N2O4的[M+H]+计算值，443.29；试验值，443.5。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)：7.10-7.155(m，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，4.01(bra，2H)，3.71-3.79(m，2H)，3.26-3.28(m，模糊的2H)，3.10-3.12(m，3H)，2.67(s，4H)，2.48-2.52(m，4H)，2.04-2.08(m，2H)，1.706-1.875(m，8H)，1.238-1.30(m，3H)，0.98-1.03(m，2H)。
实例19：4-(环己基甲基-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}氨甲酰基)-3，3-二甲基丁酸的合成
于室温下向通过制备1和3的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)-乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-苯酚的TFA盐(25mg，0.044mmol)于二氯甲烷(0.4mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(23mg，0.18mmol)，随后添加3，3-二甲基戊二酐(9mg，0.07mmol)。将反应于室温下搅拌过夜。将反应混合物通过旋转蒸发浓缩，溶于50％于水中的乙酸(1.5mL)中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以获得标题化合物的TFA盐(13.3mg)。(m/z)：C29H44N2O4的[M+H]+计算值，485.34；试验值485.4。
实例20：[(环己基甲基-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}氨甲酰基)甲烷磺酰基]乙酸的合成
于室温下向甲氧基羰基甲烷磺酰基乙酸(10mg，0.525mmol)于二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液中添加1，1′-羰基二咪唑(114mg，0.7mmol)。2小时后，向此搅拌的混合物中添加通过制备1和3的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)-乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-苯酚的TFA盐(100mg，0.175mmol)和N，N-二异丙基乙胺(91mg，0.7mmol)于二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液。将反应混合物加热至65℃保持3小时且然后于室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙醇(2.0mL)稀释并用氢氧化锂单水合物(150mg)于水(1.5mL)中的溶液处理约30分钟。去除溶剂并将残余物溶于50％于水中的乙酸(10mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化以获得呈白色固体的标题化合物的TFA盐(28.3mg)。(m/z)：C26H38N2O6S的[M+H]+计算值，507.26；试验值507.2。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)：7.1-7.17(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)，6.63-6.72(m，1H)，4.63(s，2H)，4.44(s，2H)，4.07(brs，2H)，3.80(t，J＝5.7Hz，2H)，3.34(d，J＝7.2Hz，模糊的2H)，3.13-3.2(m，3H)，2.51-2.53(m，4H)，1.69-1.88(m，8H)，1.19-1.33(m，3H)，0.92-1.06(m，2H)。
实例21：N-环己基甲基-N-{2-[3-内-(3-羟基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}丙酰胺酸的合成
于室温下向丙二酸单-叔丁酯(84mg，0.53mmol)于二甲基乙酰胺(1.0mL)中的溶液中添加1，1′-羰基二咪唑(114mg，0.7mmol)。2小时后，向此搅拌混合物中添加通过制备1和3的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)-乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-苯酚的TFA盐(100mg，0.175mmol)和N，N-二异丙基乙胺(91mg，0.7mmol)于二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液。将所得反应混合物加热至65℃持续3小时并于室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并相继用水和盐水洗涤。反应混合物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得淡黄色油状物并进一步在真空下干燥30分钟。将残余物用三氟乙酸(5mL)于室温下处理10分钟。反应混合物用水(5mL)稀释，过滤，并通过反相制备型HPLC纯化以获得呈白色固体的标题化合物的TFA盐(51.5mg)。(m/z)：C25H36N2O4的[M+H]+计算值429.28；试验值429.2。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)：7.11-7.17(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)，6.63-6.66(m，1H)，4.08(brs，2H)，3.77-3.81(m，2H)，3.58(变形s，1H)，3.24(d，J＝6.9Hz，模糊的2H)，3.14-3.18(m，3H)，2.51-2.54(m，4H)，2.05-2.09(m，2H)，1.69-1.89(m，8H)，1.24-1.31(m，3H)，0.98-1.03(m，2H)。
实例22：3-仲丁基-1-环己基甲基-1-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-脲的合成
于室温下向通过制备1和3的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)-乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-苯酚的TFA盐(30mg，0.053mmol)于二甲基甲酰胺(0.2mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(27mg，0.21mmol)，随后添加异氰酸仲丁酯(0.079mmol)。将所得混合物于室温下振荡过夜，浓缩，溶于50％于水中的乙酸(1.5mL)中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以获得标题化合物的TFA盐(17.8mg)。(m/z)：C27H43N3O2的[M+H]+计算值，442.35；试验值442.4。
实例23-28
使用类似于实例22的方法，只是异氰酸仲丁酯用0.079mmol所列示异氰酸酯代替，制得实例23至28化合物的TFA盐。
实例233-苄基-1-环己基甲基-1-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}脲(13.2mg)；试剂：异氰酸苄基酯(m/z)：C30H41N3O2的[M+H]+计算值，476.33；试验值，476.2。
实例243-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基-5-基-1-环己基甲基-1-{2-[3-内-(3-羟基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}脲(12.0mg)；试剂：异氰酸3，4-亚甲基二氧基苯基酯(m/z)：C30H39N3O4的[M+H]+计算值，506.30；试验值，506.2。
实例251-环己基甲基-3-(3-氟苯基)-1-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}脲(14.3mg)；试剂：异氰酸3-氟苯基酯(m/z)：C29H38FN3O2的[M+H]+计算值，480.30；试验值，480.2。
实例261-环己基甲基-1-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-3-戊基脲(14.6mg)；试剂：异氰酸戊酯(m/z)：C28H45N3O2的[M+H]+计算值，456.36；试验值，456.4。
实例271-环己基甲基-3-(4-氟苄基)-1-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}脲(13.6mg)；试剂：异氰酸4-氟苄基酯(m/z)：C30H40FN3O2的[M+H]+计算值，494.34；试验值，494.2。
实例281-环己基甲基-3-(4-二氟甲氧基苯基)-1-{2-[3-内-(3-羟基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}脲(21.8mg)；试剂：异氰酸4-二氟甲氧基苯基酯(m/z)：C30H39F2N3O3的[M+H]+计算值，528.31；试验值，528.2。
实例29A：N-环己基甲基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}琥珀酰胺酸甲酯的合成
于室温下向通过制备1和3的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)-乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-苯酚(114mg，0.20mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(103mg，0.80mmol)，随后添加3-甲氧羰基丙酰氯(0.20mmol)于二氯甲烷(0.3mL)中的溶液。将所得混合物于室温下搅拌约10分钟，浓缩，重新溶于50％于水中的乙酸(5mL)中，过滤，并通过反相制备型HPLC纯化以获得呈白色盐的标题化合物的TFA盐(46.4mg)。(m/z)：C27H40N2O4的[M+H]+计算值，457.31；试验值457.3。
实例29B：N-环己基甲基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}琥珀酰胺酸甲酯的合成
于室温下向通过制备4和类似于制备11的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯酚的双TFA盐(88mg，0.15mmol)于二氯甲烷(0.4mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(80mg，0.62mmol)，随后添加3-甲氧羰基丙酰氯(0.18mmol)的DCM溶液(0.15mL)。将所得混合物在室温下搅拌约10分钟。质谱(电子喷射)显示仍存在起始材料。添加额外的3-甲氧羰基丙酰氯(0.05mmol)。当通过分析型HPLC判断反应完成时，将反应混合物浓缩，溶于50％于水中的乙酸(10mL)中，过滤，并通过反相制备型HPLC纯化以获得呈白色固体的标题化合物的TFA盐(44.7mg)。(m/z)：C27H40N2O4的[M+H]+计算值，457.31；试验值457.5。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)：7.10-7.15(m，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.63(d，J＝7.8Hz，1H)，4.02(brs，2H)，3.70-3.71(m，2H)，3.63(s，3H)，3.26-3.28(m，模糊的2H)，3.08-3.11(m，3H)，2.67-2.71(m，4H)，2.47-2.49(m，4H)，2.04-2.1(m，2H)，1.708-1.878(m，8H)，1.21-1.38(m，3H)，0.95-1.03(m，2H)。
实例30：N-环己基甲基-N-{2-[3-内-(3-羟基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-2-甲烷磺酰基乙酰胺的合成
于室温下向甲烷磺酰基乙酸(0.10mmol)于二甲基甲酰胺(0.2mL)中的溶液中添加1，1-羰基二咪唑(21mg，0.13mmol)。将反应混合物振荡约1小时，然后添加3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)-乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-苯酚的TFA盐(通过制备1和3的方法制得)(30mg，0.053mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.10mmol)于二甲基甲酰胺(0.3mL)中的混合物。将所得混合物于室温下搅拌过夜，浓缩，用50％于水中的乙酸(8mL)稀释，过滤，并通过反相制备型HPLC纯化以获得标题化合物的TFA盐(7.5mg)。(m/z)：C25H38N2O4S的[M+H]+计算值，463.27；试验值463.5。
实例31：N-环己基甲基-N-{2-[3-内-(3-羟基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}琥珀酰胺的合成
于室温下向实例18的产物N-环己基甲基-N-{2-[3-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}琥珀酰胺酸(95mg，0.17mmol)于二甲基乙酰胺(0.2mL)中的溶液中添加1，1-羰基二咪唑(165mg，1.02mmol)。1小时后，添加乙酸铵(79mg，1.02mmol)，随后添加N，N-二异丙基乙胺(132mg，1.02mmol)。将所得混合物于室温下振荡过夜，溶于50％于水中的乙酸(10mL)中，过滤，并通过反相制备型HPLC纯化以获得标题化合物的TFA盐(5.6mg)。(m/z)：C26H39N3O3的[M+H]+计算值，442.31；试验值，442.5。
实例32：1-环己基甲基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}脲的合成
于室温下向通过制备1和3的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)-乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-苯酚的TFA盐(30mg，0.05mmol)于二甲基甲酰胺(0.2mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(27mg，0.21mmol)，随后添加异氰酸3，4-二甲氧基苯基酯(14mg，0.078mmol)。使所得混合物于室温下静置过夜，通过旋转蒸发浓缩，重新溶于50％于水中的乙酸(1.5mL)中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以获得标题化合物的TFA盐(13.5mg)。(m/z)：C31H43N3O4的[M+H]+计算值，522.34；试验值522.2。
实例33-38
使用实例7的一般方法，只是环己胺中间体用制备3中制得的适当经取代苄胺代替，使用制备1中制得的3-内-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯酚中间体、且乙酰氯用适当酰氯代替，制得实例33-38化合物的TFA盐。
实例33N-(3-氟苄基)-2-羟基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙酰胺(9.6mg)(m/z)：C24H29FN2O3的[M+H]+计算值，413.23；试验值，413.2。
实例34N-(3-氟苄基)-2-羟基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}琥珀酰胺酸(12.0mg)(m/z)：C26H31FN2O4的[M+H]+计算值，455.24；试验值，455.2。
实例35N-(3-氟苄基)-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-3-甲基丁酰胺(9.9mg)(m/z)：C27H35FN2O2的[M+H]+计算值，439.28；试验值，439.2。
实例36N-(2，6-二氟苄基)-2-羟基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙酰胺(9.0mg)(m/z)：C24H28F2N2O3的[M+H]+计算值，431.22；试验值，431.2。
实例37N-(2，6-二氟苄基)-N{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-3-甲基丁酰胺(13.1mg)(m/z)：C27H34F2N2O2的[M+H]+计算值，457.27；试验值，457.2。
实例38N-(2，6-二氟苄基)-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙酰胺(11.7mg)(m/z)：C24H2gF2N2O2的[M+H]+计算值，415.22；试验值，415.2。
实例39-42
使用实例21的一般方法，只是环己胺中间体用制备3制得的适当经取代苄胺代替，使用制备1中制得的3-内-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯酚中间体，且丙二酸单叔丁酯用实例40与42的甲烷磺酰基乙酸代替，制得实例39-42化合物的TFA盐。
实例39N-(3-氟苄基)-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}丙酰胺酸(11.4mg)(m/z)：C25H29FN2O4的[M+H]+计算值，441.22；试验值，441.2。
实例40N-(3-氟苄基)-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-2-甲烷磺酰基-乙酰胺(25.0mg)(m/z)：C25H31FN2O4S的[M+H]+计算值，475.21；试验值，475.2。
实例41N-(2，6-二氟苄基)-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}丙酰胺酸(11.1mg)(m/z)：C25H28F2N2O4的[M+H]+计算值，459.21；试验值，459.2。
实例42N-(2，6-二氟苄基)-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-2-甲烷磺酰基-乙酰胺(11.1mg)(m/z)：C25H30F2N2O4S的[M+H]+计算值，493.20；试验值，493.2。
实例43：N-(4-氟苄基)-2-羟基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙酰胺的合成
于室温下向通过制备4和3的方法制得的3-内-{8-[2-(4-氟苄基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-苯酚的双TFA盐(30mg，0.05mmol)于二氯甲烷(0.2mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(26mg，0.2mmol)，随后添加乙酰氧基乙酰氯(0.075mmol)。通过质谱分析表明反应进行完之后，混合物通过旋转蒸发浓缩并将残余物溶于EtOH(0.2mL)中并利用于水(0.2mL)中的氢氧化锂单水合物(17mg)于室温下水解30分钟。通过旋转蒸发去除溶剂并将所得残余物溶解于50％于水中的乙酸(1.5mL)中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以获得标题化合物的TFA盐(16.6mg)。(m/z)：C24H29FN2O3的[M+H]+计算值，413.26；试验值，413.2。
实例44：N-(4-氯苄基)-2-羟基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙酰胺的合成
根据实例43的程序，使用制备3的适当经取代苄胺，获得标题化合物的TFA盐(19.1mg)。(m/z)：C24H29ClN2O3的[M+H]+计算值，429.20；试验值429.2。
实例45：2-羟基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-N-(4-三氟甲基苄基)乙酰胺的合成
根据实例43的程序，使用根据制备11制得的经取代苄胺，获得标题化合物的TFA盐(19.5mg)。(m/z)：C25H29F3N2O3[M+H]+的计算值，463.22；试验值，463.2。
实例46A：3-内-(8-{2-[苄基-(2-羟基乙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
于-20℃下向通过制备5和6的方法制得的3-内-[8-(2-苄基氨基乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺的双TFA盐(111mg，0.188mmol)于二氯甲烷(0.94mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(97mg，0.75mmol)，随后添加与二氯甲烷(0.5mL)中的乙酰氧基乙酰氯(27mg，0.29mmol)。将反应混合物于-20℃至-10℃下搅拌约30分钟，然后将其用饱和碳酸氢钠骤冷且然后用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得淡黄色油状物，将其溶于EtOH(1.0mL)中并用于水(0.5mL)中的氢氧化锂单水合物(24mg，0.56mmol)于室温下处理30分钟。通过旋转蒸发去除溶剂并将所得残余物溶解于50％于水中的乙酸(10mL)中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以获得标题化合物的TFA盐(58.7mg)。(m/z)：C25H31N3O3的[M+H]+计算值，422.25；试验值，422.3。
实例46B：3-内-(8-{2-[苄基-(2-羟基乙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
于周围温度下向通过制备13的方法制得的3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺，(102mg，0.44mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加乙酸[苄基-(2-氧代-乙基)氨甲酰基]甲酯(164mg，0.66mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(131mg)。将反应混合物于周围温度下搅拌约30分钟，并通过质谱分析判断是否完成。然后使反应浓缩并重新溶解于EtOH(6mL)中并用于水(4mL)中的氢氧化锂单水合物(111mg)处理约30分钟。然后，将混合物浓缩，重新溶解于50％于水中的乙酸(10mL)中，过滤，并通过反相制备型HPLC纯化，获得标题化合物的TFA盐(115.7mg)。(m/z)：C25H31N3O3的[M+H]+计算值，422.25；试验值，422.4；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)8.0(s，1H)，7.68-7.75(m，2H)，7.26-7.47(m，6H)，4.57(s，2H)，437(8，2H)，4.08(brs，2H)，3.72(t，J＝5.7Hz，2H)，3.05(t，J＝5.4Hz，2H)，2.59-2.62(m，4H)，1.99-2.03(m，2H)，1.74-1.81(m，2H)。
实例47：N-{2-[3-内-(3-氨甲酰基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-N-环己基甲基-琥珀酰胺酸的合成
于室温下向通过制备5和7的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的双TFA盐(114mg，0.19mmol)于二氯甲烷(0.95mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(98mg，0.76mmol)。然后将所得混合物冷却至-30℃，之后添加3-甲氧羰基丙酰氯(30mg，0.20mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液。反应进行完后，将混合物浓缩。将残余物重新溶解于EtOH(2mL)中并用于水(1mL)中氢氧化锂单水合物(32mg)处理约30分钟。将混合物浓缩，溶于50％于水中的乙酸(10mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化以获得标题化合物的TFA盐(63.2mg)。(m/z)：C27H39N3O4的[M+H]+计算值，470.30；试验值470.5。
实例48：3-内-(8-{2-[环己基甲基-(2-羟基乙酰基)-氨基]-乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
于室温下向通过制备13和19的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的双TFA盐(734mg，1.23mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(635mg，4.9mmol)。将所得混合物冷却至-20℃，之后添加乙酰氧基乙酰氯(184mg，1.35mmol)于DCM(2mL)中的溶液。5分钟后，通过质谱分析证实反应已进行完。将反应混合物浓缩，溶于EtOH(15mL)中并用于水(5mL)中的氢氧化锂单水合物(309mg)处理约30分钟。然后将反应混合物浓缩，溶于50％于水中的乙酸(15mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化以获得标题化合物的TFA盐(585.9mg)。(m/z)：C25H37N3O3的[M+H]+计算值，428.29；试验值428.2。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)：8.0(s，1H)，7.68-7.74(m，2H)，7.42-7.47(t，J＝8.1Hz，1H)，4.27(s，2H)，4.09(brs，2H)，3.72(t，J＝5.7Hz，2H)，3.2-3.35(m，模糊的1H)，3.09-3.14(m，4H)，2.59-2.62(m，4H)，2.07-2.12(m，2H)，1.62-1.83(m，8H)，1.15-1.35(m，3H)，0.87-1.16(m，2H)。
实例49：3-内-{8-[2-(环己基甲基-苯基乙酰基氨基)-乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的合成
于室温下向通过制备5和7的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的双TFA盐(112mg，0.19mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(97mg，0.75mmol)。然后将所得混合物冷却至-40℃，之后添加苯基乙酰氯(32mg，0.21mmol)于DCM(0.1mL)中的溶液。将所得混合物于介于-40℃至-20℃之间的温度下搅拌约30分钟。根据质谱分析判断反应是否完成。浓缩后，将残余物重新溶解于50％于水中的乙酸(10mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化以获得标题化合物的TFA盐(27.5mg)。(m/z)：C31H41N3O2的[M+H]+计算值，488.33；试验值488.8。
实例50：N-{2-[3-内-(3-氨甲酰基-苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-N-环己基甲基-琥珀酰胺酸甲酯的合成
于室温下向通过制备5和7的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的双TFA盐(97mg，0.16mmol)于二氯甲烷(0.8mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(83mg，0.64mmol)。然后将所得混合物冷却至-20℃，之后添加3-甲氧羰基丙酰氯(29mg，0.19mmol)于DCM(0.1mL)中的溶液，随后添加另一份于DCM(0.3mL)中的3-甲氧羰基丙酰氯(0.20mmol)。30分钟后，等份试样的LC-MS分析显示合意分子量。然后将反应混合物浓缩，重新溶解于50％于水中的乙酸(8mL)中，过滤，并通过反相制备型HPLC纯化以获得呈白色固体的标题化合物的TFA盐(46.4mg)。(m/z)：C28H41N3O4的[M+H]+计算值484.32；试验值484.5。
实例51：3-内-{8-[2-(3-仲丁基-1-环己基甲基-脲基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的合成
根据实例32的方法，使通过制备5和9的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的双TFA盐(30mg，0.05mmol)与异氰酸仲丁酯(0.075mmol)反应。纯化，获得标题化合物的TFA盐(24.2mg)。(m/z)：C28H44N4O2的[M+H]+计算值，469.35；试验值469.4。
实例52：3-内-{8-[2-(1-环己基甲基-3-戊基脲基)-乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的合成
于室温下向通过制备5和9的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的双TFA盐(30mg，0.05mmol)于DMF(0.4mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(27mg，0.20mmol)，随后添加异氰酸戊酯(0.075mmol)。将所得混合物于室温下振荡过夜，浓缩，溶于50％于水中的乙酸(1.5mL)中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物的TFA盐(23.3mg)。，(m/z)：C29H46N4O2的[M+H]+计算值，483.37；试验值483.4。
实例53-55
使用实例52的一般方法，所述异氰酸戊酯用适当异氰酸酯代替，制得实例53-55化合物的TFA盐。
实例533-内-(8-{2-[1-环己基甲基-3-(4-氟苄基)-脲基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(30.3mg)(m/z)：C31H41FN4O2的[M+H]+计算值，521.33；试验值，521.2。
实例543-内-{8-[2-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基-5-基-1-环己基甲基脲基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺(24.5mg)(m/z)：C31H40N4O4的[M+H]+计算值，533.31；试验值，533.2；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.97(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.8Hz，1H)，3.90-3.99(m，3H)，3.60(t，J＝4.8Hz，2H)，3.25-3.29(m，1H，与溶剂重叠)，3.02-3.09(m，4H)，2.55-2.58(m，4H)，2.03-2.07(m，2H)，1.63-1.78(m，8H)，1.07-1.25(m，9H)，0.92-1.01(m，2H)。
实例553-内-{8-[2-(1-环己基甲基-3-异丙基脲基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺(24.5mg)(m/z)：C27H42N4O2[M+H]+的计算值，455.33；试验值，455.4；1HNMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.97(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.8Hz，1H)，3.90-3.99(m，3H)，3.60(t，J＝4.8Hz，2H)，3.25-3.29(m，1H，与溶剂重叠)，3.02-3.09(m，4H)，2.55-2.58(m，4H)，2.03-2.07(m，2H)，1.63-1.78(m，8H)，1.07-1.25(m，9H)，0.92-1.01(m，2H)。
实例56：3-内-(8-{2-[环己基甲基-(2-甲烷磺酰基-乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
向甲烷磺酰基乙酸(90mg，0.65mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液中添加1，1′-羰基二咪唑(105mg，0.65mmol)。1小时后，添加通过制备12和9的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺(60mg，0.16
mmol)，随后添加N，N-二异丙基乙胺(84mg，0.65mmol)。将所得混合物加热至60℃持续2小时，且然后冷却至室温持续60小时。然后将其浓缩，溶于50％于水中的乙酸(3mL)中，过滤并通过制备型HPLC纯化，以获得标题化合物的TFA盐(35.1mg)。(m/z)：C26H39N3O4S的[M+H]+计算值，490.27；试验值490.2。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)：7.98(s，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.41-7.46(m，1H)，4.77(s，2H)，4.38(brs，2H)，3.78-3.82(m，2H)，3.04-3.33(m，模糊的5H)，3.21(s，3H)，2.57-2.61(m，4H)，2.07-2.10(m，2H)，1.66-1.79(m，8H)，1.22-1.29(m，3H)，0.94-1.01(m，2H)。
实例57：3-内-(8-{2-[(2-氨基乙酰基)-环己基甲基-氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
于室温下向n-叔丁氧羰基甘氨酸(34mg，0.20mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液中添加1，1-羰基二咪唑(32mg，0.2mmol)。于室温下振荡2小时后，向此混合物中添加通过制备12和9的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的双TFA盐(30mg，0.05mmol)和N，N-二异丙基乙胺(26mg，0.2mmol)。将所得反应混合物在室温下振荡过夜。浓缩后，将残余物用于DCM中的50％TFA处理(1mL)。将混合物浓缩并将残余物溶于50％于水中的乙酸(1.5mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化以获得标题化合物的双TFA盐(15.9mg)。(m/z)：C25H38N4O2的[M+H]+计算值427.31；试验值427.2。
实例58A：3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
于室温下向(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-甲酸(98mg，0.67mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液中添加1，1′-羰基二咪唑(109mg，0.67mmol)。于室温下搅拌1小时后，向此混合物中添加通过制备12和9的方法制得的3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的双TFA盐(100mg，0.167mmol)和N，N-二异丙基乙胺(87mg，0.67mmol)。将反应混合物于60℃下加热2小时且然后于室温下加热72小时。用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。有机层相继用水(2x2mL)、1N NaOH(2mL)、盐水(2mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。然后将所得残余物重新溶于乙酸(1.5mL)和水(0.5mL)中并加热至65℃过夜。将混合物浓缩通过旋转蒸发，重新溶解于50％于水中的乙酸(3.0mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化以获得标题化合物的TFA盐(15.5mg)。(m/z)：C26H39N3O2的[M+H]+计算值，458.30；试验值458.2。1H NMR(CD3OD，300M Hz)δ(ppm)：7.98(s，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.40-7.45(m，1H)，4.57(t，J＝5.4Hz，1H)，3.94-4.12(m，3H)，3.69-3.72(m，2H)，3.50-3.58(m，1H)，3.35-3.43(m，1H)，3.20-3.27(模糊的2H，与溶剂部分重叠)，3.12-3.15(m，2H)，2.52(brs，4H)，1.98-2.02(m，2H)，1.61-1.70(m，8H)，1.09-1.22(m，3H)，0.88-0.95(m，2H)。
通过上述方法使用通过制备13和9的方法制得的试剂3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺、(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸锂制得标题化合物的TFA盐(4.45g，7.78mmol)，将其溶于甲醇(<10mL)中并用DCM(400mL)稀释。有机溶液用1M NaOH(500mL)洗涤。碱性水层用DCM(2x150mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤。有机层经碳酸钾。将溶液过滤并在真空中去除溶剂，以获得呈玻璃状固体的标题化合物(3.09g，87％产率)。(m/z)：C26H39N3O2的[M+H]+计算值，458.30；试验值，458.5。1H NMR(300mHz，d6-DMSO)：7.81-7.83(s，1H)，7.61-7.65(br s，1H)，7.55-7.60(d，1H)，7.30-7.35(d，1H)，7.18-7.22(m，2H)，4.80-4082(d，0.8H)，4.62-4.65(d，0.64H)，4.50-4.60(m，1.1H)，4.22-4.38(m，0.83H)，4.10-4.20(m，0.65H)，3.00-3.50(m，8H)，2.70-2.99(m，2H)，2.00-2.30(m，4H)，1.60-1.80(m，2H)，1.43-1.60(m，4H)，1.22-1.40(m，3H)，0.93-1.19(m，3H)，0.82-0.94(m，2H)。
实例58B：晶体3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺硫酸盐的合成
a.N-环己基甲基-(2-氧代乙基)-胺基甲酸苄基酯的制备
向100mL烧瓶中添加N-环己基甲基-(2-氧代乙基)-胺基甲酸苄基酯亚硫酸氢盐加合物(3.94g，1mmol)和MeTHF(35mL)，随后添加水(25mL)。将所得浆液于室温下搅拌5分钟并添加1M NaOH(8mL)。将反应混合物于室温下搅拌45分钟。将层分离并使有机层的体积减至约8mL，以获得粗制标题中间体。
b.2-[3-内-(3-氨甲酰基苯基)8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}环己基甲基-胺基甲醚苄 基酯的制备
向上一步骤的产物中添加DMF(15mL)，随后添加通过制备25的方法制得的3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺盐酸盐(2.67g，1mmol)，且然后DMF(10mL)。将混合物于室温下搅拌30分钟，冷却至10℃且然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.25g，2mmol)。将反应混合物于室温下搅拌90分钟且然后冷却至10℃。添加乙酸异丙酯(100mL)，随后添加1M NaOH(50mL)。将混合物搅拌15分钟，且将相进行分离。有机层用于水中的盐水(1:1，2x50mL)洗涤，并使有机层的体积减至约10mL，以获得粗制标题中间体。
c.3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的制备
向上一步骤的产物中添加EtOH(30mL)和浓HCl(1.5mL)。将溶液用用氮气吹扫，添加10％碳上钯(470mg)并将混合物用氮气吹扫5分钟，且然后于30psi下氢化过夜。用氮气吹扫2分钟后，溶液通过硅藻土过滤并去除溶剂至约10mL。添加乙酸异丙酯(40mL)和1M NaOH(20mL)。将层分离并将有机层用盐水(20mL)洗涤，将各相进行分离并去除有机溶剂至5-10mL。添加乙酸异丙酯(20mL)并使体积减至约8mL，向其中添加乙酸异丙酯(20mL)。将所得浆液于室温下搅拌2小时。通过过滤分离出产物，将反应烧瓶和滤饼用乙酸异丙酯(10mL)洗涤，获得呈灰白色固体的标题中间体(24g，98％纯度)。
d.3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛 -3-基)苯甲酰胺硫酸盐(水合物形式)的制备
向500mL烧瓶中添加3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺(31g，83.9mmol)和DMF(150mL)。将混合物搅拌10分钟且然后添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)-鏻(56.8g，109mmol)和(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸锂(15.6g，92.3mmol)并将混合物于室温下搅拌2小时。添加乙酸乙酯(600mL)和0.5M NaOH(300mL)并将相进行分离。有机层含粗制(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-甲酸{2-[3-(3-氨甲酰基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}环己基甲基-酰胺(约84mmo1)，其未经分离。
有机层用于水中的盐水(1:1，2x300mL)洗涤并将相进行分离。向有机层中添加2M H2SO4(42mL)并将反应混合物于室温下搅拌过夜。添加乙腈(300mL)并将所得浆液搅拌2-6小时。通过过滤分离出产物，滤饼用乙腈(200mL)洗涤，在空气中干燥，在空气中干燥2小时且然后在真空下于室温下干燥20小时，获得呈白色粉末的标题化合物(40g，通过HPLC纯度为97％)。
e.晶体3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺硫酸盐的合成
向100mL烧瓶中添加3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺硫酸盐水合物形式(2g)和MeOH(40mL)。将所得浆液在氮气下加热至65℃持续20分钟，以使得完全溶解。在搅拌的同时将溶液冷却至室温。在稍微降低压力下去除大约20mL溶剂并所得浆液于室温下搅拌过夜。通过过滤分离出产物，并将烧瓶和滤饼用乙腈(2x5mL)洗涤。将滤饼于空气中干燥2小时且然后于真空下于室温下干燥过夜，获得呈白色粉末的标题化合物(1.71g，通过HPLC纯度为>99％，约85％产率)。
将根据以上程序制得的试样通过1H NMR(400MHz，DMSOd6)进行表征：δ(ppm)9.08和8.94(两组brs，1H)，7.99-8.04(m，2H)，7.74-7.76(r，1H)，7.68-7.70(m，1H)，7.41-7.45(m，2H)，4.81，5.00和5.30(三组brs，2H)，4.34(变形的m，1H)，4.00和4.05(变形的m，2H)，3.01-3.25和3.47-3.55和3.75-3.82(三组m，10H)，2.50-2.55(m，2H)，1.99(变形的m，2H)，1.56-1.70(m，8H)，1.15-1.19(m，3H)，0.89-0.99(m，2H)。
实例58C：晶体3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺羟基乙酸盐的合成
将3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(35mg)溶于丙酮水溶液(2％水，98％丙酮，0.46mL)中。向此溶液中添加于乙腈中的0.78M羟基乙酸(0.10mL)。快速形成沉淀且在2小时内转化成双折射材料。将母液倾析并将剩余固体干燥，以获得标题化合物。晶体材料的x-射线粉末衍射图案(XRPD)展示于图1中。在以下20值处观察到衍射峰：8.00+0.2、12.50±0.2、16.19±0.2、16.91±0.2、18.41±0.2、20.69±0.2、22.04+0.2、23.03±0.2、25.44±0.2、25.85±0.2和28.76±0.2。
本文所呈现的所有XRPD数据均是利用Rigaku衍射计使用以3°/分钟的连续扫描方式运行同时步长为0.03°的CuKα(30.0kV，15.0mA)辐射而获得。
实例58D：晶体3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺草酸盐的合成
将3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(25.4mg)溶于丙酮(0.34mL)中。向此溶液中添加于乙腈(0.14mL)中的0.4M草酸，随后添加水(0.24mL)。将所得分散液超声波处理30秒钟且然后添加水(0.045mL)和DCM(0.015mL)。4天后，通过真空过滤回收为晶体的标题化合物(19.8mg)。晶体材料的XRPD展示于图2中。在以下2θ值处观察到衍射峰：5.84±0.2、13.80±0.2、17.03±0.2、23.00±0.2、和28.85±0.2。
实例59：3-内-(8-{2-[(2-羟基乙酰基)苯乙基氨基]-乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
将制备17的产物(约0.26mmol)溶于DCM(0.5mL)中并冷却至0℃。将反应混合物用N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.78mmol)且然后用乙酰氧基乙酰氯(39mg，0.29mmol)处理。反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层经由硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗制油溶于乙醇(1mL)中并用于水(0.5mL)中的氢氧化锂单水合物(66mg，1.2mmol)处理。1小时后，将反应混合物浓缩并将残余物溶于50％于水中的乙酸(1.2mL)中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以获得标题化合物的TFA盐(38.7mg)(m/z)：C26H33N3O3的[M+H]+计算值，436.25；试验值，436.4。
实例60-62
根据实例59的程序，制备18、19和20的产物分别代替制备17的产物，制得实例60-62化合物的TFA盐。
实例603-内-(8-{2-[(2-羟基乙酰基)-(3-苯基丙基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(66.7mg)(m/z)：C27H35N3O3的[M+H]+计算值，450.27；试验值，450.4。
实例613-内-(8-{2-[(2-环己基乙基)-(2-羟基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺(68.6mg)(m/z)：C26H39N3O3的[M+H]+计算值，442.30；试验值，442.6。
实例623-内-(8-{2-[(3-环己基丙基)-(2-羟基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺(37.1mg)(m/z)：C27H41N3O3的[M+H]+计算值，456.31；试验值，456.4。
实例63A：3-内-(8-{2-[(4，4-二氟环己基甲基)-(2-羟基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
根据实例48的程序，制备21的产物3-内-(8-{2-[(4，4-二氟环己基甲基)-氨基]乙基}8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(72.5mg，1eq)用乙酰氧基乙酰氯(1.3eq)处理，水解并通过HPLC纯化，获得标题化合物的TFA盐(14.4mg)。(m/z)：C25H35F2N3O3的[M+H]+计算值，464.27；试验值464.2。
实例63B：3-内-(8-{2-[(4，4-二氟环己基甲基)-(2-羟基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
于0℃下向通过制备13的方法制得的3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺(2.15g，9.34mmol)于DCM(45.0mL)中的溶液中添加乙酸(0.56g，9.34mmol)，随后添加乙酸[(4，4-二氟-环己基甲基)-(2-氧代-乙基)-氨甲酰基]-甲酯(2.59g，8.9mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液和三乙酰氧基硼氢化钠(2.26g，10.7mmol)。将所得混合物于0℃下搅拌30分钟且然后用DCM稀释(40.0mL)。将有机层相继用饱和碳酸氢钠(20.0mL)和盐水(20.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得呈淡黄色泡沫的乙酸[{2-[3-内-(3-氨甲酰基-苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-(4，4-二氟-环己基甲基)氨甲酰基]甲酯。
于周围温度下将上一步骤的产物溶于甲醇(20.0mL)中并用于水(5.0mL)中的氢氧化锂单水合物(0.56g，13.4mmol)处理30分钟。将反应混合物浓缩。将残余物溶于25％于水中的乙酸(48.0mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化。将期望部分合并并冻干以获得呈其TFA盐的标题化合物(2.1g)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)8.07(s，1H)，7.75-7.81(m，2H)，7.48-(dd，J＝7.8Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.17(brs，2H)，3.81(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35-3.38(模糊，1H，与溶剂重叠)，3.25(d，J＝6.9Hz，2H)，3.20(t，J＝5.4Hz，2H)，2.66-2.72(m，4H)，2.10-2.19(m，4H)，1.77-1.90(m，7H)，1.33-1.41(m，2H)。
实例63C：晶体3-内-(8-{2-[(4，4-二氟环己基甲基)-(2-羟基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺磷酸盐的合成
在4mL玻璃小瓶中于室温下将3-内-(8-{2-[(4，4-二氟环己基甲基)-(2-羟基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(20mg)溶于甲醇(0.172mL)中。向此溶液中添加于甲醇(0.043mL)和丙酮(0.228mL)中的1.0M磷酸。在室温下将混合物轻微搅拌16小时。通过真空过滤回收呈晶体粉末的标题化合物(13.4mg)。所述晶体材料的XRPD展示于图3中。在以下2θ值处观察到衍射峰：5.51±0.20、7.27±0.20、17.30±0.20、18.05±0.20、19.94±0.20、20.39±0.20、21.89±0.20、24.62±0.20、26.66±0.20、27.38±0.20、28.52±0.20、29.21±0.20、和32.87±0.20。
实例64-74
将制备22的产物3-内-[8-(2-苄基氨基-丙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯酚(509mg，1.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.76mL)于二氯甲烷(12mL)中的溶液分12等份分散于小瓶中，各小瓶皆含有适宜酰氯(0.16mmol)。将所述小瓶于室温下振荡45分钟且然后在真空中浓缩。将各残余物溶于乙醇(1mL)中并添加氢氧化锂(6eq.)于水(0.2mL)中的溶液并将小瓶于40℃下振荡30分钟。将各小瓶的内容物在真空中浓缩，用乙酸:水1:1(1mL)稀释，过滤并通过制备型HPLC纯化，获得实例64-74化合物的TFA盐。
实例64环丙烷甲酸(R)-苄基-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基乙基}酰胺(7.9mg)(m/z)：C27H34N2O2的[M+H]+计算值，419.26；试验值，419.2。
实例65N-苄基-3-环戊基-N-{(R)-2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基乙基}丙酰胺(1.9mg)(m/z)：C31H42N2O2的[M+H]+计算值，475.32；试验值，475.2。
实例66N-苄基-N-{(R)-2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-乙基}-2-苯基乙酰胺(3.9mg)(m/z)：C31H36N2O2的[M+H]+计算值，469.28；试验值，469.2。
实例67N-苄基-N-{(R)-2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-乙基}-3-甲基丁酰胺(6.5mg)(m/z)：C28H38N2O2的[M+H]+计算值，435.29；试验值，435.2。
实例68N-苄基-N-{(R)-2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-乙基}-3-甲基丁酰胺(3.5mg)(m/z)：C25H32N2O3的[M+H]+计算值，409.24；试验值，409.2。
实例69N-苄基-2-环戊基-N-{(R)-2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基乙基}乙酰胺(2.6mg)(m/z)：C30H40N2O2的[M+H]+计算值，461.31；试验值，461.2。
实例70环己烷甲酸(R)-苄基-{2-[3-内-(3-羟基-苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-乙基}-酰胺(3.8mg)(m/z)：C30H40N2O2的[M+H]+计算值，461.31；试验值，461.2。
实例71N-苄基-2-乙基-N-{(R)-2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基乙基}丁酰胺(3.8mg)(m/z)：C29H40N2O2的[M+H]+计算值，449.31；试验值，449.2。
实例72N-苄基-N-{(R)-2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基乙基}琥珀酰胺酸(5.7mg)(m/z)：C27H34N2O4的[M+H]+计算值，451.25；试验值，451.2。
实例73环戊烷甲酸(R)-苄基-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基乙基}酰胺(5.2mg)(m/z)：C29H38N2O2的[M+H]+计算值，447.29；试验值，447.2。
实例74N-苄基-N-{(R)-2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基乙基}乙酰胺(4.6mg)(m/z)：C25H32N2O2的[M+H]+计算值，393.25；试验值，393.2。
实例75：N-环己基甲基-2-羟基-N-{2-[3-内-(3-甲烷磺酰基氨基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}乙酰胺的合成
a.环己基甲基-(2-[3-内-(3-甲烷磺酰基氨基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}- 胺基甲酸叔丁酯的制备
于室温下向制备23的产物N-[3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-甲烷磺酰胺的TFA盐(140mg，0.35mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加环己基甲基-(2-氧代-乙基)胺基甲酸叔丁酯(116mg，0.455mmol)的溶液，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(96mg，0.455mmol)。将所得混合物于室温下搅拌过夜且然后用DCM稀释。有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得为油状残余物的标题中间体，其直接用于下一步骤。(m/z)：C28H45N3O4S的[M+H]+计算值：520.31；试验值：520.4。
b.N-(3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-苯基)-甲烷磺酰 胺的制备
于室温下将上一步骤的油状产物用DCM(1.5mL)和TFA(1.5mL)处理30分钟。然后将其浓缩，重新溶解于乙酸和水的1:1混合物(6mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得为其双TFA盐的标题中间体(38.9mg)。(m/z)：C23H37N3O2S的[M+H]+计算值，420.26；试验值420.4。
c.N-环己基甲基-2-羟基-N-{2-[3-内-(3-甲烷磺酰基氨基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛 -8-基]-乙基}乙酰胺的合成
于室温下向上一步骤的产物(39mg，0.06mmol)于DCM(0.2mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(31mg，0.24mmo])，随后添加乙酰氧基乙酰氯(12mg，0.09mmol)。5分钟后，使反应浓缩，重新溶解于乙醇(0.2mL)中并于室温下用于水(0.2mL)中的氢氧化锂单水合物(15mg，0.36mmol)处理30分钟。然后将反应混合物重新浓缩并将所得残余物溶解于乙酸和水的1:1混合物(1.5mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得呈其TFA盐的标题化合物(16.9mg)。(m/z)：C25H39N3O4S的[M+H]+计算值，478.27；试验值478.2。
实例76-204
在以下实例中，根据制备13的方法制备8-氮杂双环辛烷苯酚或8-氮杂双环辛烷苯甲酰胺中间体，只是有以下特殊情况：制备1：实例137；制备12步骤a至c：实例106-108和112；制备12：实例91、101、109-111和131。
实例76：N-环己基甲基-2-羟基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-2-(S)-苯基乙酰胺的合成
向3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯酚(30mg，0.087mmol)于DMF(0.4mL)的溶液中添加HATU(39.6mg，0.10mmol)和(S)-羟基苯基乙酸(15.2mg，0.1mmol)。通过旋转蒸发将反应混合物浓缩并将残余物溶于50％于水中的乙酸(1.2mL)中，过滤，通过制备型HPLC纯化，以获得为TFA盐的标题化合物(8.6mg)。(m/z)：C30H40N2O3的[M+H]+计算值，477.30；试验值，477.4。
实例77-84
使用类似于实例76的方法，只是将(S)-羟基-苯基-乙酸用适当羧酸代替，制得实例77-84化合物的TFA盐。
实例77：(S)-N-环己基甲基-2-羟基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-3-苯基-丙酰胺(15.9mg)。(m/z)：C31H42N2O3的[M+H]+计算值491.68；试验值491.4。
实例78：(R)-N-环己基甲基-2-羟基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-丁酰胺(17.8mg)。(m/z)：C32H44N2O3的[M+H]+计算值505.34；试验值，505.4。
实例79：1-羟基-环丙烷甲酸环己基甲基-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}酰胺(5.7mg)。(m/z)：C26H38N2O3的[M+H]+计算值，427.29；试验值427.4。
实例80：(S)-2-羟基-4-甲基-戊酸环己基甲基-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}酰胺(12.7mg)。(m/z)：C28H44N2O3的[M+H]+计算值，457.34；试验值，457.4。
实例81：(S)-N-环己基甲基-2-二甲基氨基-N-{2-[3-内-(3-羟基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-3-苯基丙酰胺(9.4mg)。(m/z)：C33H47N3O2的[M+H]+计算值，518.37；试验值518.6。
实例82：2-羟基-己酸环己基甲基-{2-[3-内(3-羟基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}酰胺(10.6mg)。(m/z)：C28H44N2O3的[M+H]+计算值，457.34；试验值，457.5。
实例83：(R)-2-环己基-N-环己基甲基-2-羟基-N-{2-[3-内-(3-羟基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}乙酰胺(9.8mg)。(m/z)：C30H46N2O3的[M+H]+计算值，483.35；试验值，483.2。
实例84：(S)-2-环己基-N-环己基甲基-2-羟基-N-{2-[3-内(3-羟基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}乙酰胺(14.5mg)。(m/z)：C30H46N2O3的[M+H]+计算值，483.35；试验值483.4。
实例85-89
使用类似于实例76的方法，所述氮杂双环辛烷苯酚用3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺代替且利用适当羧酸，制得实例85-89化合物的TFA盐。
实例85：3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2-羟基-3-苯基丙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(15.2mg)。(m/z)：C32H43N3O3的[M+H]+计算值，518.33；试验值518.4。
实例86：3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2-羟基-4-甲基戊酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺(19mg)。(m/z)：C29H45N3O3的[M+H]+计算值，484.35；试验值484.4。
实例87：3-内-(8-{2-[环己基甲基-(1-羟基-环丙烷羰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺(15.5mg)。(m/z)：C27H39N3O3的[M+H]+计算值，454.30；试验值454.4。
实例88：3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2-二甲基氨基-3-苯基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(17.4mg)。(m/z)：C34H48N4O2的[M+H]+计算值545.38；试验值，545.4。
实例89：3-内-(8-{2-[环己基甲基-(3-羟基-2，2-二甲基-丙酰基)-氨基]-乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(5.3mg)。(m/z)：C28H43N3O3的[M+H]+计算值，470.33；试验值470.4。
实例90：3-内-(8-{2-[环己基甲基-(4-二甲基氨基-丁酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
向装有4-二甲基氨基-丁酸HCl盐(19.7mg，0.15mmol)的小瓶中添加DMF(0.3mL)，随后添加HATU(57.0mg，0.15mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物用DIPEA(25.8mg，0.2mmol)和3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺双TFA盐(30.0mg，0.05mmol)处理。将所得混合物于周围温度下搅拌4小时且然后于65℃下加热过夜。浓缩后，将所得残余物溶解于50％于水中的乙酸(1.5mL)中并通过反相制备型HPLC纯化，获得为双TFA盐的标题化合物(4.9mg)(m/z)：C29H46N4O2的[M+H]+计算值483.36；试验值，483.4。
实例91-92
使用类似于实例90的方法，只是4-二甲基氨基-丁酸用适当羧酸代替，制得实例91-92的化合物。
实例91：3-内-(8-{2-[环己基甲基-(1-羟基环丙烷羰基)-氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(18.8mg)。(m/z)：C27H39N3O3的[M+H]+计算值，454.30；试验值454.2。
实例92：3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-3-羟基-2-甲基氨基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺双TFA盐(24.mg)。(m/z)：C27H42N4O3的[M+H]+计算值，471.33；试验值，471.4。
实例93：3-内-(8-{2-[环己基甲基-(3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
a.5-甲基-2-苯基-1，3-双环氧乙烷-5-甲酸的制备
在圆底烧瓶中相继添加3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基-丙酸(10.0g，74.5mmol)、丙酮(75.0mL)、苯甲醛二甲缩醛(17.02g，111.0mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(0.71g，3.7mmol)。将所得混合物于周围温度下搅拌4小时且然后过滤。将滤饼用冷丙酮冲洗并在真空下干燥以获得呈白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：7.46-7.48(m，2H)，7.34-7.36(m，3H)，5.49(s，1H)，4.65(d，J＝10.8Hz，2H)，3.70(d，J＝11.4Hz，2H)，1.11(s，3H)。
b.3-内-(8-{2-[环己基甲基-(3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双 环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
于周围温度下向上一步骤的产物(55.7mg，0.25mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加HATU(95.0mg，0.25mmol)。搅拌2小时后，将反应用3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺双TFA盐(75.0mg，0.13mmol)处理，随后添加DIPEA(64.9mg，0.50mmol)。将反应在40℃下加热过夜。浓缩后，残余物用乙酸(2.1mL)和水(0.7mL)的混合物于70℃下处理2小时且然后重新浓缩。将所得残余物溶解于50％于水中的乙酸(1.5mL)中并通过反相制备型HPLC纯化，获得标题化合物的TFA盐(24.6mg)。(m/z)：C28H43N3O4的[M+H]+计算值，486.33；试验值486.4。
实例94：3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-4-二甲基氨基-2-羟基-丁酰基)-氨基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
a.(S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-羟基丁酸锂的制备
将(S)-4-叔-丁氧羰基氨基-2-羟基丁酸甲酯(1.52g，6.52mmol)于甲醇(20.0mL)中的溶液用氢氧化锂单水合物(273.8mg，6.52mmol)和水(2.0mL)处理30分钟，浓缩，并在真空下干燥，获得白色固体(1.26g)。
b.3-内-(8-{2-[((S)-4-氨基-2-羟基丁酰基)环己基甲基-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-3-基)苯甲酰胺的制备
于室温下将上一步骤的产物(150.0mg，0.67mmol)溶于DMF(1.5mL)中。向此溶液中相继添加3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺双TFA盐(200.0mg，0.335mmol)、HATU(253.3mg，0.67mmol)和DIPEA(173.2mg，1.34mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物用EtOAc(100.0mL)稀释，相继用半饱和碳酸氢钠(20.0mL)、饱和碳酸氢钠(15.0mL)和盐水(15.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得呈淡黄色油状物的中间体[(S)-3-(2-[3-(3-内-氨甲酰基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]乙基}-环己基甲基-氨甲酰基)-3-羟基-丙基]-胺基甲酸叔丁酯。(m/z)：C32H50N4O5的[M+H]+计算值，571.4；试验值571.6。
然后于室温下将所述中间体用DCM(1.5mL)和TFA(2.5mL)处理30分钟。浓缩后，将残余物溶于25％于水中的乙酸(8.0mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得标题化合物的双TFA盐(194.4mg).(m/z)：C27H42N4O3的[M+H]+计算值，471.3；试验值471.6。
c.3-内-(8-{2-[((S)-4-二甲基氨基-2-羟基丁酰基)环己基甲基-氨基-]乙基}-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
向上一步骤的产物(65.3mg，0.09mmol)于甲醇(0.3mL)中的溶液中添加37％甲醛水溶液(0.02mL，0.27mmol)，随后添加氰基硼氢化钠(14.0mg，0.27mmol)。将所得混合物于室温下搅拌20分钟，然后将其浓缩。将残余物重新溶解于25％于水中的乙酸(6.0mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得标题化合物的双TFA盐(33.0mg).1H NMR(CD3OD，400M Hz)δ(ppm)：8.06(s，1H)，7.74-7.81(m，2H)，7.49-7.51(m，1H)，4.66-4.69(m，1H)，4.14-4.18(m，2H)，3.84-3.89(m，1H)，3.73-3.78(m，1H)，3.37-3.44(模糊，3H，与溶剂部分重叠)，3.28-3.30(模糊的2H，与溶剂部分重叠)，3.20-3.22(m，2H)，2.96(s，6H)，2.61-2.70(m，4H)，2.09-2.18(m，4H)，1.74-1.88(m，8H)，1.25-L36(m，3H)，1.04-1.12(m，2H)。(m/z)：C29H46N4O3的[M+H]+计算值，499.36；试验值499.6。
实例95：3-内-(8-{2-[((S)-4-叔-丁基氨基-2-羟基-丁酰基)-环己基甲基-氨基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
向3-内-(8-{2-[((S)-4-氨基-2-羟基丁酰基)环己基甲基-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺双TFA盐(29.0mg，0.04mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加DIPEA(20.7mg，0.16mmol)和碘叔丁烷(14.7mg，0.08mmol)。将所得混合物于75℃下加热2小时。浓缩后，将残余物溶于25％于水的乙酸中，并通过反相制备型HPLC纯化，获得标题化合物的双TFA盐(4.5mg)。(m/z)：C31H50N4O3的[M+H]+计算值，526.38；试验值526.6。
实例96：3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-4-二乙基氨基-2-羟基丁酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
使用类似于实例95的方法，碘叔丁烷用碘乙烷(3.0eq)代替，制得标题化合物的双TFA盐。(m/z)：C31H50N4O3的[M+H]+计算值527.39；试验值，527.2。
实例97：3-内-(8-{2-[环己基甲基-(3-二甲基氨基-2-羟基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
a.[2-({2-[3-内-(3-氨甲酰基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-环己基甲基-氨甲 酰基)-2-羟基-乙基]-胺基甲酸9H-芴-9-基甲酯的制备
使用类似于实例94(b)的方法，(S)-4叔-丁氧羰基氨基-2-羟基-丁酸锂用3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-羟基-丙酸(163.7mg，0.5mmol，2.0eq)代替，获得呈淡黄色油状物的标题化合物。(m/z)：C41H50N4O5的[M+H]+计算值679.4；试验值，679.6。
b.3-内-(8-{2-[(3-氨基-2-羟基丙酰基)-环己基甲基-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛 -3-基)-苯甲酰胺的制备
于周围温度下将上一步骤的产物用DMF(2.0mL)和哌啶(0.4mL)处理5分钟且然后浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC纯化，以获得标题化合物的双TFA盐(93.7mg)。(m/z)：C26H40N4O3的[M+H]+计算值，457.6；试验值457.4。
c.3-内-(8-{2-[环己基甲基-(3-二甲基氨基-2-羟基丙酰基)氨基)]乙基}-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
根据实例94c的方法，制得标题化合物的双TFA盐。(m/z)：C28H44N4O3的[M+H]+计算值485.34；试验值，4854。
实例98：3-内-(8-{2-[环己基甲基-(4-羟基-丁酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
向γ-丁内酯(170.0mg，1.98mmol)于甲醇(0.5mL)中的溶液中添加水(0.2mL)和氢氧化锂单水合物(83mg，2.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，将残余物在真空管线上干燥以获得呈白色固体的中间体4-羟基丁酸锂。将所述中间体(18.3mg，0.17mmol)添加于3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺双TFA盐(50mg，0.083mmol)和DIPEA(58.3μL，0.33mmol)于DMF(0.4mL)中的混合物中。然后添加HATU(63.1mg，0.17mmol)并将所得反应混合物于室温下搅拌过夜。浓缩后，将残余物重新溶解于50％于水中的乙酸(6mL)中，过滤并通过制备型HPLC纯化。将期望部分合并并冻干以获得白色固体。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.05(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.6，8.0Hz，1H)，4.13(brs，2H)，3.78(t，J＝5.6Hz，2H)，3.69(t，J＝6.0Hz，2H)，3.31-3.35(模糊的3H，与溶剂重叠)，3.17(t，J＝5.6Hz，2H)，2.43-2.53(m，6H)，2.01-2.05(m，2H)，1.61-1.84(m，10H)，1.12-1.26(m，3H)，0.89-0.98(m，2H)。(m/z)：C27H41N3O3的[M+H]+计算值456.31；试验值456.4。
实例99-100
使用类似于实例98的方法，将γ-丁内酯用适当内酯代替，制得实例99-100的化合物。
实例99：3-内-(8-2-[环己基甲基-((S)-2，4-二羟基丁酰基)氨基]乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA盐。(m/z)：C27H41N3O4的[M+H]+计算值472.31；试验值，472.4。
实例100：3-内-(8-2-[环己基甲基-((S)-3，4-二羟基丁酰基氨基]乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H41N3O4的[M+H]+计算值472.31；试验值，472.4。
实例101：3-内-(8-{2-[环己基甲基-(2-二甲基氨基-乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
a.3-内-{(8-[2-(环己基甲基-氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的制备
根据制备9和12的程序，使3-内-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(1.18g)与环己基甲基-(2-氧代-乙基)-胺基甲酸叔丁酯(1.57g)反应，以获得{2-[3-内-(3-氨甲酰基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}环己基甲基-胺基甲酸叔丁酯，将其进一步用DCM和TFA处理。将所得粗制产物溶于50％于水中的乙酸(15.0mL)中并通过反相制备型HPLC纯化。将期望部分合并并冻干以获得标题化合物的双TFA盐(1.65g)。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)：8.03(s，1H)，7.71-7.77(m，2H)，7.44-7.50(m，1H)，4.11(brs，2H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.33-3.40(模糊，3H，与溶剂重叠)，2.96(d，J＝6.6Hz，2H)，2.67-2.67(m，4H)，2.05-2.12(m，2H)，1.70-1.84(m，8H)，1.20-1.39(m，3H)，1.03-1.10(m，2H)。(m/z)：C23H35N3O的[M+H]+计算值，370.28；试验值370.2。
b.3-内-(8-{2-[环己基甲基-(2-二甲基氨基-乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂 双环[3.2.1]辛-3- 基)苯甲酰胺的合成
于周围温度下向上一步骤的产物(33.0mg，0.055mmol)于DCM(0.3mL)中的溶液中添加DIPEA(28.4mg，0.22mmol)，随后添加二甲基氨基-乙酰氯HCl盐(12.6mg，0.08mmol)。将反应混合物搅拌10分钟且然后浓缩。将所得残余物溶解于50％于水中的乙酸(1.5mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得标题化合物的双TFA盐(16.1mg)。(m/z)：C27H42N4O2的[M+H]+计算值，455.33；试验值，466.2。
实例102-103
使用类似于实例101的方法，将二甲基氨基-乙酰氯用适当氯化物代替，制得实例102-103的化合物。
实例102：3-内-(8-(2-((环己基甲基)(N，N-二甲基磺酰胺基)氨基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA盐(21.2mg)。(m/z)：C25H40N4O3S的[M+H]+计算值，477.28；试验值477.2。
实例103：3-内-(8-{2-[环己基甲基-(2-甲氧基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H39N3O3的[M+H]+计算值442.30；试验值，442.4。
实例104：3-内-(8-{2-[((S)-2，3-二羟基丙酰基)-(3-羟基-金刚烷-1-基甲基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
a.3-氨基甲基-金刚烷-1-醇的制备
于0℃下向浓硫酸(22.7mL)和65％硝酸(2.3mL)的剧烈搅拌混合物中逐滴添加C-金刚烷-1-基-甲基胺(2.0g，12.12mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌2小时，升温至室温并于此温度下搅拌24小时，冷却至0℃并用冰(10.8g)缓慢骤冷。当冰融化时使混合物升温至周围温度过夜，再次冷却至0℃并用氢氧化钠(50g)以小份处理。将所得淡褐色膏状物过滤，且滤饼用DCM(200mL)冲洗。分离后，有机层用盐水(2x20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得白色固体(1.09g)。(m/z)：C11H19N的[M+H]+计算值，182.2；试验值182.2。
b.3-内-(8-{2-[(3-羟基-金刚烷-1-基甲基)氨基]乙基{-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲 酰胺的制备
向3-内-[8-(2-氧代乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺HCl盐(108.6mg，0.60mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(137.8mg，0.65mmol)，随后添加上一步骤的产物(190.0mg，0.50mmol)。将所得混合物于周围温度下搅拌2小时，然后将其浓缩。将残余物溶于25％于水中的乙酸(6.0mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得标题化合物的双TFA盐(91.0mg)。(m/z)：C27H39N3O2的[M+H]+计算值，438.3；试验值438.4。
c.3-内-(8-{2-[((S)-2.3-二羟基丙酰基)-(3-羟基-金刚烷-1-基甲基)氨基]乙基}-8-氮杂- 双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
于室温下向(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸锂(28.0mg，0.17mmol)于DMF(0.5mL)中的悬浮液中添加HATU(62.5mg，0.164mmol)。将混合物进行超音波处理以帮助溶解。1小时后，添加DIPEA(87.9mg，0.68mmol)，随后添加上一步骤的产物(60.0mg，0.085mmol)。将所得混合物搅拌2小时且然后浓缩。将残余物用乙酸(2.1mL)和水(0.7mL)的混合物于70℃下处理1小时。浓缩后，将油状残余物溶于50％于水中的乙酸(3.0mL)中并通过反相制备型HPLC纯化，获得标题化合物的TFA盐(6.2mg)。(m/z)：C30H43N3O5的[M+H]+计算值，526.32；试验值，526.4。
实例1053-内-(8-{2-[(2-羟基乙酰基)-(3-羟基-金刚烷-1-基甲基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺盐的合成
于室温下向3-内-(8-{2-[(3-羟基-金刚烷-1-基甲基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺双TFA盐(132.2mg，0.20mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.14mL，0.79mmol)，随后添加乙酰氧基乙酰氯(54.6mg，0.40mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，且然后浓缩。将所得残余物重新溶解于甲醇(2.0mL)中并用氢氧化锂单水合物(50.0mg，1.2mmol)处理30分钟并重新浓缩。将残余物溶于50％于水中的乙酸(1.5mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得标题化合物的TFA盐(23.4mg)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.16(s，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(dd，J-7.6，8.0Hz，1H)，4.46和4.44(两组s，共2H)，4.25和4.20(两组brs，共2H)，3.92(t，J＝5.6Hz，2H)，3.44-3.46(m，1H)，3.310，J＝5.6Hz，2H)，3.25(s，2H)，2.75-2.82(m，4H)，2.36(brs，2H)，2.24-2.30(m，2H)，1.92-1.98(m，2H)，1.62-1.85(m，12H)。(m/z)：C29H41N3O4的[M+H]+计算值，496.31；试验值496.4。
实例106-112
使用类似于实例104b和105的方法，使用适当氧代乙基-8-氮杂双环辛烷和适当氯化物，制得实例106-112的化合物。
实例106：N-金刚烷-1-基甲基-2-羟基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}乙酰胺TFA盐(m/z)：C28H40N2O3的[M+H]+计算值453.31；试验值，453.2。
实例107：N-金刚烷-1-基甲基-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}乙酰胺TFA盐(m/z)：C28H40N2O2的[M+H]+计算值437.31；试验值，437.2。
实例108：N-金刚烷-1-基甲基-N-{2-[3-内-3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}琥珀酰胺酸TFA盐(m/z)：C30H42N2O4的[M+H]+计算值495.31；试验值，495.2。
实例109：3-内-(8-{2-[金刚烷-1-基甲基-(2-羟基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C29H41N3O3的[M+H]+计算值480.31；试验值，480.2。
实例110：N-金刚烷-1-基甲基-N-{2-[3-内-(3-氨甲酰基-苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}琥珀酰胺酸TFA盐(m/z)：C31H43N3O4的[M+H]+计算值522.33；试验值，522.2。
实例111：3-内-{8-[2-(乙酰基-金刚烷-1-基甲基-氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C29H41N3O的[M+H]+计算值2464.32；试验值，464.2。
实例112：N-(2，6-二氟苄基)-N-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}琥珀酰胺酸TFA盐(m/z)：C26H30F2N2O4的[M+H]+计算值473.22；试验值，473.2。
实例113：N-(2，6-二氟-苄基)-N-{2-[3-(3-羟基-苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-琥珀酰胺酸3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-(2-羟基-乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
a.2-(2.6-二氟苄基氨基)乙醇的制备
将2，6-二氟苄基溴(3.7g，17.8mmol)和乙醇胺(6.46mL，107mmol)于乙醇(18mL)中的混合物于75℃下加热16小时。将反应混合物浓缩并将所得残余物用二氯甲烷(50mL)稀释。有机层用水(75mL)分配且水层用二氯甲烷(50mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩以获得呈黄色固体的标题化合物(3.25g)。(m/z)：C9H11F2NO的[M+H]+计算值，188.08；试验值，188.1。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ(ppm)：7.37-7.34(m，1H)，7.10-7.05(m，2H)，4.47(t，J＝5.4Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.42(q，J＝5.5Hz，2H)，2.25(t，J＝5.7Hz，2H)，1.82(br s，1H)。
b.(2.6-二氟苄基)-(2-羟基乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
于0℃下向上一步骤的产物(3.25g，17.4mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中通过唧筒在5分钟内逐滴添加二碳酸二叔丁酯(3.40g，15.6mmol)的溶液。将所得混合物缓慢升温至室温并在氮气气氛下过夜搅拌。粗制反应混合物用DCM(50mL)稀释并相继用1N HCl水溶液(2x50mL)、饱和NaHCO3(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以获得标题化合物(4.46g)。(m/z)：C14H19F2NO3的[M+H]+计算值，288.13；试验值，288.2。
c.(2.6-二氟-苄基)-(2-氧代-乙基)-胺基甲酸叔丁酯的制备
于0℃下向上一步骤的产物(4.46g，15.5mmol)于DCM(50mL)中的溶液中相继添加二甲亚砜(1.79g，23mmol)、DIPEA(5.01g，38.9mmol)和三氧化硫吡啶复合物(6.20g，38.9mmol)。30分钟后，反应相继用1N HCl水溶液(3x100mL)、饱和NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤，过滤，并用DCM洗脱。浓缩后，获得呈黄色油状物的标题化合物(2.31g)。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ(ppm)：9.42(s，1H)，7.40(m，1H)，7.09(m，2H)，4.49(s，2H)，4.00(d，J＝24.6，2H)，1.31(s，9H)。
d.{2-[3-内-(3-氨甲酰基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-乙基}-(2，6-二氟苄基)胺基 甲酸叔丁酯的制备
于0℃下向3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(120mg，0.56mtnol)于DCM(2mL)中的溶液中添加上一步骤的产物(193mg，0.68mmol)于DCM(1mL)中的溶液，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(144mg，0.68mmol)。使所得混合物升温至室温并使其反应1小时。将反应混合物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得淡黄色油状物且未经进一步纯化即用于下一步骤。(m/z)：C28H35F2N3O3的[M+H]+计算值，500.26；试验值500.1。
e.3-内-{8-[2-(2，6-二氟苄基氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺的制备
将上一步骤的油状残余物溶解于DCM(2mL)中并用TFA(2mL)于室温下处理2小时。将混合物浓缩并与乙酸乙酯共蒸发三次，用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠碱化至pH＝8.0。将层分离且水层用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得黑色油状物(200mg)。(m/z)：C23H27F2N3O的[M+H]+计算值，400.21；试验值，400.4。
f.3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-(2-羟基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基) 苯甲酰胺的合成
于0℃下向3-内-{8-[2-(2，6-二氟苄基氨基)-乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的单TFA盐(132mg，0.26mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DIPEA(132mg，1.0mmol)。然后将反应混合物用乙酰氧基乙酰氯(46mg，0.34mmol)处理30分钟。将反应混合物浓缩并将粗制油溶于乙醇(0.5mL)中并用于水(0.2mL)中的氢氧化锂单水合物(66mg，1.65mmol)处理。将溶剂浓缩并将残余物溶于50％于水中的乙酸(5mL)中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以获得标题化合物的TFA盐(30.8mg)。(m/z)：C25H29F2N3O3的[M+H]+计算值，458.22；试验值458.2。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.025(s，1H)，7.75(d，l＝1.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.103(t，J＝8.8Hz，2H)，4.67(s，2H)，4.52(s，2H)，4.10(br s，2H)，3.71(t，J＝6.0Hz，2H)，3.4-3.3(模糊，1H，与溶剂重叠)，3.08(t，J＝5.6，2H)，2.63-2.61(m，4H)，2.06-2.03(m，2H)，1.83-1.79(m，2H)。
实例114-118
使用类似于实例113(f)的方法，利用适当氯化物，制得实例114-118的化合物。
实例114：3-内-(8-(2-((2，6-二氟苄基)(N，N-二甲基磺酰胺基)氨基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C25H32F2N4O3S的[M+H]+计算值，507.22；试验值，507.4。
实例115：3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H33F2N3O3的[M+H]+计算值，486，25；试验值，486.4。
实例116：3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-(2-甲氧基乙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H31F2N3O3的[M+H]+计算值，472.23；试验值，472.4。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.023(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.103(t，J＝8.4Hz，2H)，4.72(s，2H)，4.45(s，2H)，4.08(br s，2H)，3.71(t，J＝6.0Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.4-3.3(模糊，1H，与溶剂重叠)，3.05(t，J＝5.6，2H)，2.62-2.59(m，4H)，2.05-2.02(m，2H)，1.81-1.79(m，2H)。
实例117：3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C28H35F2N3O2的[M+H]+计算值，484.27；试验值，484.4。
实例118：3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-甲烷磺酰基氨基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C24H29F2N3O2S的[M+H]+计算值，478.19；试验值，478.2；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.00(s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.10(t，J＝8.4Hz，2H)，4.67(s，2H)，4.10(br s，2H)，3.65(t，J＝6.0Hz，2H)，3.4-3.3(模糊，1H，与溶剂重叠)，3.10(t，J＝5.6Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.62-2.59(m，4H)，2.04-2.02(m，2H)，1.83-1.81(m，2H)。
实例119：3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-(2-甲烷磺酰基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
向甲烷磺酰基-乙酸(80.8mg，0.58mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液中添加HATU(220mg，0.58mmol)。于室温下搅拌1小时后，将反应混合物用3-内-{8-[2-(2，6-二氟苄基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的单TFA盐(150mg，0.29mmol)和DIPEA(74.8mg，0.58mmol)于45℃下处理16小时。将溶剂浓缩并将残余物溶于50％于水中的乙酸(5mL)中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以获得标题化合物的TFA盐(52.4mg)。(m/z)：C26H31F2N3O4S的[M+H]+计算值，520.20；试验值，520.4；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.01(s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.11(t，J＝8.4Hz，2H)，4.89(s，2H)，4.68(s，2H)，4.10(br s，2H)，3.78(t，J＝6.0Hz，2H)，3.4-3.3(模糊，1H，与溶剂重叠)，3.26(s，3H)，3.15(t，J＝5.6Hz，2H)，2.63-2.60(m，4H)，2.09-2.06(m，2H)，1.83-1.80(m，2H)。
实例120-129
使用类似于实例119的方法，利用适当羧酸或羧酸酯，制得实例120-129的化合物。
实例120：3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-((S)-2-羟基-3-苯基丙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C32H35F2N3O3的[M+H]+计算值，548.26；试验值，548.4。
实例121：3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-((S)-2-羟基-4-甲基戊酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C29H37F2N3O3的[M+H]+计算值514.28；试验值，514.4。
实例122：3-内-(8-{2-[(2，6-二氟-苄基)-((R)-2，3-二羟基丙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H31F2N3O4的[M+H]+计算值，488.23；试验值，488.4。
实例123：3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-((S)-2，3-二羟基丙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H31F2N3O4的[M+H]+计算值，488.23；试验值，488.2。
实例124：3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-((S)-2-羟基丙酰基)氨基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H31F2N3O3的[M+H]+计算值，472.23；试验值，472.4；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.02(s，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.50-7.45(m，2H)，7.10(t，J＝8.0Hz，2H)，4.91(s，2H)，4.08-4.00(m，2H)，3.87-3.83(m，1H)，3.61-3.60(m，1H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H)，2.63-2.61(m，4H)，2.04-1.99(m，2H)，1.81-1.79(m，2H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H)。
实例1253-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C28H35F2N3O3的[M+H]+计算值，500.26；试验值，500.4；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.01(s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.09(t，J＝8.4Hz，2H)，5.02(s，2H)，4.04(br s，2H)，3.78(s，2H)，3.66(t，J＝6.4Hz，2H)，3.4-3.3(模糊，1H，与溶剂重叠)，2.98(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66-2.54(m，4H)，2.02-1.99(m，2H)，1.80-1.76(m，2H)，1.41(s，6H)。试剂3-羟基-2，2-二甲基-丙酸锂是通过使于甲醇(45mL)中的3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲酯(5.0g，37.7mmol)用氢氧化锂单水合物(1.6g，37.8mmol)处理而制得。
实例126：3-内-(8-{2-[(2-氰基乙酰基)-(2，6-二氟苄基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H28F2N4O2的[M+H]+计算值467.22；试验值，467.2；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.02(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.12(t，J＝8.4Hz，2H)，4.72(s，2H)，4.11(br s，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.4-3.3(模糊，1H，与溶剂重叠)，3.09(t，J＝6Hz，2H)，2.65-2.59(m，4H)，2.06-2.05(m，2H)，1.82-1.79(m，2H)。
实例127：3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-(1-羟基环丙烷羰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA盐(m/z)C27H31F2N3O3的[M+H]+计算值484.23；试验值，484.4。
实例128：3-内-(8-{2-[(2-？er^-丁氧基乙酰基)-(2，6-二氟苄基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C29H37F2N3O3的[M+H]+计算值514.28；试验值，514.4。
实例129：3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-(反-4-羟基-环己烷羰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C30H37F2N3O3的[M+H]+计算值526.28；试验值，526.4。
实例1303-内-(8-{3-[环己基甲基-(2-羟基-乙酰基)氨基]丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
a.3-内-[8-(3-羟基丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-苯甲酰胺的制备
将3-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(326.7mg，1.42mmol)和3-溴-1-丙醇(217.1mg，1.56mmol)于EtOH(1.0mL)中的混合物于70℃下加热1小时。浓缩后，使残余物与DCM共蒸发三次并在真空下干燥，以获得呈浅黄色泡沫的标题化合物。(m/z)：C17H24N2O2的[M+H]+计算值289.2；试验值，289.0。
b.甲烷磺酸3-内-[3-(3-氨甲酰基-苯基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]丙基酯的制备
将上一步骤的产物溶于DCM(7.0mL)中。向所得溶液中添加DIPEA(367.1mg，2.84mmol)，随后添加甲烷磺酰氯(275.2mg，2.41mmol)和DMAP(24.2mg，0.20mmol)。将反应于室温下搅拌3小时且然后于4℃存储过夜。将反应混合物浓缩并将油状残余物在真空管线下干燥，以获得橙色油，其直接用于下一步骤中。
c.3-内-{8-[3-(环己基甲基氨基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺
将上一步骤的粗制产物的一半溶于DMF(0.8mL)中并用DIPEA(183.2mg，1.42mmol)和环己基甲胺(200.6mg，1.77mmol)于75℃下处理1小时。浓缩后，将残余物溶于50％于水中的乙酸(8.0mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得呈其双TFA盐的标题化合物(103.9mg)。(m/z)：C24H37N3O的[M+H]+计算值，384.3；试验值384.4。
d.3-内-(8-{3-[环己基甲基-(2-羟基-乙酰基)氨基]丙基}-8-氮杂双环[3.21]辛-3-基)苯 甲酰胺的合成
向上一步骤的产物(100.0mg，0.164mmol)于DCM(0.6mL)中的溶液中添加DIPEA(84.4mg，0.65mmol)，随后添加乙酰氧基乙酰氯(24.5mg，0.18mmol)。5分钟后，使反应浓缩。将残余物重新溶解于甲醇(0.6mL)中并用于水(0.6mL)中的氢氧化锂单水合物(41.32mg，0.984mmol)处理30分钟。将反应混合物浓缩并将所得残余物溶解于50％于水中的乙酸(6.0mL)和水(2.0mL)的混合物中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得呈其TFA盐的标题化合物(22.1mg)。(m/z)：C26H39N3O3的[M+H]+计算值442.30；试验值，442.6；1H NMR(CD3OD，400M Hz)δ(ppm)：8.08(s，1H)，7.76-7.80(m，2H)，7.48-7.55(m，6H)，4.28(s，2H)，4.08(brs，2H)，3.36-3.38(模糊的1H，与溶剂部分重叠)，3.20(t，J＝7.2Hz，2H)，3.12(t，J＝8.4Hz，2H)，2.62-2.78(m，4H)，2.21-2.29(m，2H)，2.09-2.12(m，2H)，1.78-1.84(m，2H)。
实例1313-内-{8-[3-(乙酰基环己基甲基氨基)-丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的合成
向3-内-{8-[3-(环己基甲基氨基)-丙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺双TFA盐(30.0mg，0.05mmol)于DCM(0.2mL)中的溶液中添加DIPEA(25.8mg，0.20mmol)，随后添加乙酸酐(7.65mg，0.075mmol)。30分钟后，使反应浓缩。将残余物溶于乙醇(0.4mL)中并用于水(0.4mL)中的氢氧化锂单水合物(12.6mg，0.30mmol)处理30分钟。将反应混合物浓缩并将所得残余物溶解于50％于水中的乙酸(1.5mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得呈其TFA盐的标题化合物(26.7mg)。(m/z)：C26H39N3O2的[M+H]+计算值，426.30；试验值426.2。
实例1323-内-(8-{3-[环己基甲基-(2-甲烷磺酰基-乙酰基)氨基]丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
于室温下向甲烷磺酰基乙酸(20.7mg，0.15mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液中添加N，N-羰基二咪唑(24.3mg，0.15mmol)。30分钟后，向搅拌的混合物中添加DIPEA(25.8mg，0.20mmol)和3-内-{8-[3-(环己基甲基氨基)-丙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺双TFA(30.0mg，0.05mmol)。然后将所得反应混合物于65℃下加热3小时，浓缩，溶于50％于水中的乙酸(1.5mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得呈其TFA盐的标题化合物(16.0mg)。(m/z)：C27H41N3O4S的[M+H]+计算值，504.28；试验值504.2。
实例133：3-内-(8-{3-[苄基-(2-羟基乙酰基)氨基]-丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
使用实例130的方法，使3-内-[8-(3-苄基氨基丙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯甲酰胺双TFA盐(100mg，0.165mmol)与乙酰氧基乙酰氯(24.5mg，0.18mmol)反应，获得标题化合物的TFA盐(22.6mg)。1H NMR(CD3OD，400M Hz)δ(ppm)：8.08(s，1H)，7.77-7.81(m，2H)，7.51(t，J＝7.6，8.0Hz，1H)，7.31-7.46(m，5H)，(m/z)：C26H33N3O3的[M+H]+计算值436.25；试验值，436.4。
实例134：3-内-(8-{3-[苄基-((S)-2-羟基丙酰基)-氨基]丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
a.苄基-(3-羟基丙基)-胺基甲酸叔丁酯的制备
于0℃下向3-苄基氨基-1-丙醇HCl盐(2.0g，9.9mmol)于DCM(49.0mL)中的混合物中添加DIPEA(1.72mL，9.9mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(1.94g，8.91mmol)于DCM(20.0mL)中的溶液。于0℃下搅拌3小时后，反应混合物相继用1N HCl(2x10.0mL)、饱和碳酸氢钠(10.0mL)和盐水(10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得淡黄色油状物(2.22g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：7.20-7.39(m，5H)，4.40(s，2H)，3.55(brs，2H)，3.38(brs，2H)，1.61(brs，2H)，1.44(s，9H)。
b.苄基-(3-氧代-丙基)-胺基甲酸叔丁酯的制各
于0℃下向上一步骤的产物(2.22g，7.38mmol)于DCM(37.0mL)中的溶液中添加DIPEA(2.38g，18.45mmol)，随后添加DMSO(0.86g，11.07mmol)和吡啶三氧化硫复合物(2.93g，18.45mmol)。于0℃下搅拌30分钟后，将反应混合物用DCM(20.0mL)稀释并相继用1N HCl(10.0mL)、饱和碳酸氢钠(10.0mL)和盐水(10.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得淡黄色油状物，其进一步通过正相色谱纯化以获得呈无色油状物的标题化合物(1.54g)。1H NMR(CDCl3，300M Hz)δ(ppm)：9.73(s，1H)，7.24-7.36(m，5H)，4.45(s，2H)，3.51(brs，2H)，2.65(brs，2H)，1.46(s，9H)。
c.3-内-[8-(3-苄基氨基-丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-苯甲酰胺的制备
于室温下向上一步骤的产物(972.6mg，3.25mmol)于DCM(16.0mL)中的溶液中添加3-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺(747.5mg，3.25mmol)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(826.6mg，3.9mmol)。将所得混合物于室温下搅拌30分钟，然后将其用DCM(40.0mL)稀释。有机层用饱和碳酸氢钠(20.0mL)洗涤，随后用盐水(20.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得淡黄色油状物。于室温下将所述油状残余物用TFA(5.0mL)和DCM(5.0mL)的混合物处理30分钟。然后将其浓缩并将所得残余物溶解于水(4.0mL)与乙腈(3.0mL)的混合物中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，获得呈其双TFA盐的标题化合物(1.22g)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.06(s，1H)，7.74-7.78(m，2H)，7.46-7.53(m，6H)，4.27(6，2H)，4.08(br s，2H)，3.35-3.38(模糊的1H，与溶剂部分重叠)，3.20(t，J＝8.0Hz，2H)，3.12(t，J＝8.4Hz，2H)，2.62-2.78(m，4H)，2.21-2.29(m，2H)，2.09-2.12(m，2H)，1.79-1.84(m，2H)。(m/z)：C24H31N3O的[M+H]+计算值，378.25；试验值378.4。
d.3-内-(8-{3-[苄基-((S)-2-羟基-丙酰基)氨基]丙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲 酰胺的合成
于室温下向上一步骤的产物(30.0mg，0.06mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加DIPEA(32.4mg，0.24mmol)，随后添加乙酰氧基乙酰氯(9.8mg，0.072mmol)。反应立刻完成。浓缩后，将所得残余物重新溶解于甲醇(0.5mL)中并由氢氧化锂单水合物(15.1mg，0.36mmol)过夜处理。使反应浓缩并将残余物溶于50％于水中的乙酸(1.5mL)中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化，以获得呈其TFA盐的标题化合物(23.4mg)。(m/z)：C27H35N3O3的[M+H]+计算值，450.27；试验值，450.4。
实例135-199
使用以上实例中所阐述的方法，通过以下制备以下额外化合物：如方案A(i)中所绘示使式(II)的相应中间体与适宜酰氯、羧酸或羧酸酯试剂反应，随后在特定情况下实施N-烷基化步骤。式(II)的中间体是如方案B中所绘示根据实例134(c)的方法通过式(IV)的醛与氮杂双环辛基苯甲酰胺反应而制得。式(IV)的醛是使用方案F中所绘示的一般方法(如例如实例134(a)和(b)中所述)而制得。
实例135：3-内-(8-{2-[((S)-2，3-二羟基丙酰基)苯乙基氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H35N3O4的[M+H]+计算值466.27；试验值，466.4。
实例136：3-内-(8-{2-[(2-甲烷磺酰基乙酰基)苯乙基氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H35N3O4S的[M+H]+计算值498.23；试验值，498.4。
实例137：乙酸(苄基-{2-[3-内-(3-羟基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}氨甲酰基)甲酯TFA盐(m/z)：C26H32N2O4的[M+H]+计算值437.24；试验值，437.4。
实例138：3-内-(8-{2-[苄基-((S)-2，3-二羟基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.05(s，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.52(m，6H)，4.90-4.95(m，1H)，4.77-4.83(m，1H)，4.72(t，J＝5.2Hz，1H)，4.10(brs，2H)，3.85-3.91(m，3H)，3.63-3.69(m，1H)，3.31-3.34(模糊的1H，与溶剂部分重叠)，3.09-3.12(m，2H)，2.64(brs，4H)，2.04-2.07(m，2H)，1.80-1.83(m，2H)；(m/z)：C26H33N3O4的[M+H]+计算值452.25；试验值，452.2。
实例139：3-内-(8-{3-[苄基-((S)-2，3-二羟基丙酰基)氨基]丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H35N3O4的[M+H]+计算值466.26；试验值，466.4。
实例140：3-内-(8-{3-[苄基-((R)-2，3-二羟基丙酰基)氨基]丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H35N3O4的[M+H]+计算值466.26；试验值，466.4。
实例141：3-内-(8-{3-[苄基-(2，3-二羟基丁酰基)氨基]丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C28H37N3O4的[M+H]+计算值480.28；试验值，480.4。
实例142：3-内-(8-{3-[苄基-(2-甲烷磺酰基乙酰基)氨基]丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.04(s，1H)，7.72-7.77(m，2H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.37(m，5H)，4.79(s，2H)，4.49(s，2H)，3.99和3.92(两组brs，2H)，3.61(t，J＝6.4Hz，2H)，3.34-3.38(m，1H)，3.22(s，3H)，2.98(t，J＝8.0Hz，2H)，2.53-2.72(m，4H)，1.96-2.11(m，4H)，1.74-1.80(m，2H)。(m/z)：C27H35N3O4S的[M+H]+计算值，498.23；试验值498.2。
实例143：3-内-(8-{3-[苄基-(2-羟基2-甲基丙酰基)氨基]-丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：、C28H37N3O3的[M+H]+计算值464.28；试验值，464.4。
实例144：3-内-(8-{3-[苄基-(2，2-二甲基丙酰基)氨基]丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C29H39N3O2的[M+H]+计算值462.30；试验值，462.4。
实例145：3-内-(8-{2-[(4，4-二氟-环己基甲基)-(3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C28H41F2N3O4的[M+H]+计算值522.31；试验值，522.2。
实例146：3-内-(8-{2-[(4，4-二氟环己基甲基)-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H37F2N3O4的[M+H]+计算值494.28；试验值，494.4。
实例147：3-内-(8-{2-[(4，4-二氟环己基甲基)-((R)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H37F2N3O4的[M+H]+计算值494.28；试验值，494.4。
实例148：3-内-(8-{2-[(4，4-二氟环己基甲基)-(2-甲烷磺酰基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.06(s，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.6，8.0Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.18(变形的m，2H)，3.89(t，J＝6.0Hz，2H)，3.48(d，J＝7.2Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.24(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65-2.68(m，4H)，2.10-2.19(m，4H)，1.75-1.90(m，7H)，1.36-1.45(m，2H)。(m/z)：C26H37F2N3O4S的[M+H]+计算值526.25；试验值，526.4。
实例149：3-内-(8-{2-[(4，4-二氟环己基甲基)-((S)-4-二甲基氨基-2-羟基丁酰基)氮基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺双TFA盐(m/z)：C29H44F2N4O3的[M+H]+计算值535.34；试验值，535.4。
实例150：3-内-(8-2-[(4，4-二氟环己基甲基)-((S)-2-羟基丙酰基)-氨基]乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.05(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.6Hz，1H)，4.64(q，J＝6.0Hz51H)，4.10-4.14(m，2H)，3.72-3.86(m，1H)，3.32-3.46(模糊的m，3H，与溶剂部分重叠)，3.18(t，J＝5.6Hz，2H)，2.64-2.67(m，4H)，2.11-2.16(m，4H)，1.78-1.88(m，7H)，1.37-1.43(m，5H)；(m/z)：C26H37F2N3O3的[M+H]+计算值478.28；试验值，478.4。
实例151：3-内-(8-{2-[(4-氟环己基甲基)-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H38FN3O4的[M+H]+计算值476.28；试验值，476.4。
实例152：3-内-(8-{2-[(4-氟环己基甲基)-(2-羟基乙酰基)氨基]-乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C25H36FN3O3的[M+H]+计算值446.27；试验值，446.4
实例153：3-内-(8-{2-[环戊基甲基-(3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H41N3O4的[M+H]+计算值472.31；试验值，472.4。
实例154：3-内-(8-{2-[环戊基甲基-((S)-2，3-二羟基丙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.11辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C25H37N3O4的[M+H]+计算值444.28；试验值，444.4。
实例155：3-内-(8-{2-[环戊基甲基-((R)-2，3-二羟基丙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C25H37N3O4的[M+H]+计算值444.28；试验值，444.4。
实例156：3-内-(8-{2-[环戊基甲基-(2-甲烷磺酰基乙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C25H37N3O4S的[M+H]+计算值476.25；试验值，476.2。
实例157：3-内-(8-{2-[环戊基甲基-(2-羟基乙酰基)氨基]-乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺(m/z)：C24H35N3O3的[M+H]+计算值414.27；试验值，414.4。
实例158：3-内-(8-{2-[环丁基甲基-(3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基-丙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H39N3O4的[M+H]+计算值458.29；试验值，458.4。
实例159：3-内-(8-{2-[环丁基甲基-((S)-2，3-二羟基丙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C24H35N3O4的[M+H]+计算值430.26；试验值，430.4。
实例160：3-内-(8-{2-[环丁基甲基-((R)-2，3-二羟基丙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C24H35N3O4的[M+H]+计算值430.26；试验值，430.4。
实例161：3-内-(8-{2-[环丁基甲基-(2-甲烷磺酰基乙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C24H35N3O4S的[M+H]+计算值462.23；试验值，462.2。
实例162：3-内-(8-{2-[环丁基甲基-(2-甲烷磺酰基-2-甲基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H39N3O4S的[M+H]+计算值490.27；试验值，490.2。
实例163：3-内-(8-{2-[环丁基甲基-(2-羟基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C23H33N3O3的[M+H]+计算值400.25；试验值，400.4。
实例164：3-内-(8-{2-[环丁基甲基-((S)-2-羟基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C24H35N3O3的[M+H]+计算值414.27；试验值，414.4。
实例165：3-内-(8-{2-[苄基-(2-甲烷磺酰基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H33N3O4S的[M+H]+计算值，484.22；试验值，484.2；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.01(s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.35(m，6H)，4.80(s，2H)，4.57(s，2H)，4.07(br s，2H)，3.80(t，J＝6.0Hz，2H)，3.4-3.3(模糊，1H，与溶剂重叠)，3.25(s，3H)，3.08(t，J-6Hz，2H)，2.61-2.60(m，4H)，2.03-2.00(m，2H)，1.82-1.79(m，2H)。
实例166：3-内-(8-{2-[苄基-(2-羟基-2-甲基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H35N3O3的[M+H]+计算值，450.27；试验值，450.2。
实例167：3-内-(8-{2-[苄基-((S)-2-羟基-1-氧代丙基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H33N3O3的[M+H]+计算值，436.25；试验值，436.5；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.02(s，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.50-7.32(m，6H)，4.83-4.71(m，2H)，4.07-4.01(m，2H)，3.81(m，1H)，3.64(m，1H)，3.03(t，J＝6.0Hz，2H)，2.63-2.60(m，4H)，2.03-1.94(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)，1.40(d，JM6.4Hz，3H)。
实例168：3-内-(8-{2-[苄基-(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C28H37N3O2的[M+H]+计算值，448.29；试验值，448。
实例169：3-内-{8-[2-(苄基-甲烷磺酰基氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C24H31N3O3S的[M+H]+计算值，442.21；试验值，442.2。
实例170：3-内-(8-{2-[苄基-(2-甲氧基乙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H33N3O3的[M+H]+计算值，436.25；试验值，436.5。
实例171：3-内-(8-{2-[苄基-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C28H37N3O3的[M+H]+计算值，464.28；试验值，464.2。
实例172：3-内-(8-{2-[苄基-(1-羟基-环丙烷羰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2，1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H33N3O3的[M+H]+计算值，448.25；试验值，448.3。
实例173：3-内-(8-{2-[苄基-(2-氰基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H30N4O2的[M+H]+计算值，431.24；试验值，431.5。
实例174：3-内-(8-{2-[苄基-((R)-3-羟基-2-(S)-羟基丁酰基)氨基]-乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H35N3O4的[M+H]+计算值，466.26；试验值，466.4。
实例175：3-内-(8-{2-[苄基-((R)-2，3-二羟基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H33N3O4的[M+H]+计算值，452.25；试验值，452.2。
实例176：3-内-(8-{2-[环戊基甲基-(3-羟基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C25H37N3O3的[M+H]+计算值，428.28；试验值，428.4。
实例177：3-内-(8-{2-[环戊基甲基-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H41N3O3的[M+H]+计算值，456.31；试验值，456.5。
实例178：3-内-(8-{2-[环戊基甲基-(反-4-羟基环己烷羰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C29H43N3O3的[M+H]+计算值，482.33；试验值，482.5。
实例179：3-内-(8-{2-[环戊基甲基-(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H41N3O的[M+H]+计算值，440.32；试验值，440.4。
实例180：3-内-{8-[2-(环戊基甲基-甲烷磺酰基氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C23H35N3O3S的[M+H]+计算值，434.24；试验值，434.2。
实例181：3-内-(8-{2-[(2-羟基乙酰基)-(4-三氟甲基苄基)-氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H30F3N3O3的[M+H]+计算值，490.22；试验值，490.4。
实例182：3-内-(8-(2-((4-三氟甲基苄基)(N，N-二甲基磺酰胺基)氨基-乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H33F3N4O3S的[M+H]+计算值，539.22；试验值，539.5。
实例183：3-内-(8-{2-[(2-甲烷磺酰基乙酰基)-(4-三氟甲基-苄基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H32F3N3O4S的[M+H]+计算值，552.21；试验值，552.4；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.02(s，1H)，7.77-7.70(m，4H)，7.56-7.54(m，3H)，4.94(s，2H)，4.56(s，2H)，4.12(br s，2H)，3.80(t，J＝5.6Hz，2H)，3.4-3.3(模糊，1H，与溶剂重叠)，3.26(s，3H)，3.17(t，J--5.6Hz，2H)，2.63-2.61(m，4H)，2.10-2.06(m，2H)，1.84-1.81(m，2H)。
实例184：3-内-(8-{2-[(4-氟苄基)-(2-甲烷磺酰基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H32FN3O4S的[M+H]+计算值，502.21；试验值，502.4；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.01(s，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，4.79(s，2H)，4.10(br s，2H)，3.78(t，J＝6.0Hz，2H)，3.4-3.3(模糊，1H，与溶剂重叠)，3.25(s，3H)，3.11(t，J＝5.6Hz，2H)，2.61-2.60(m，4H)，2.06-2.03(m，2H)，1.80-1.78(m，2H)。
实例185：3-内-(8-{2-[(4-氟苄基)-(2-羟基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐((m/z)：C25H30FN3O3的[M+H]+计算值，440.23；试验值，440.4。
实例186：3-内-(8-(2-((4-氟甲基苄基)(N，N-二甲基磺酰胺基)-氨基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C25H33FN4O3S的[M+H]+计算值，489.23；试验值，489.5。
实例187：3-内-(8-{2-[[2-(3-氟苯基)乙基]-(2-羟基乙酰基)氨基]-乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H32FN3O3的[M+H]+计算值，454.24；试验值，454.2。
实例188：3-内-(8-{2-[[2-(4-氟苯基)乙基]-(2-羟基乙酰基)氨基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H32FN3O3的[M+H]+计算值，454.24；试验值，454.4；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.03(s，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.08-7.04(m，2H)，4.13(br s，2H)，4.08(s，2H)，3.78(t，J＝5.2Hz，2H)，3.52(t，J＝7.2Hz，2H)，3.4-3.3(模糊，1H，与溶剂重叠)，3.17(t，J＝5.6Hz，2H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)，2.65-2.61(m，4H)，2.14-2.11(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)。
实例189：3-内-(8-{2-[[2-(4-氟苯基)乙基]-(2-甲烷磺酰基-乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H34F2N3O4S的[M+H]+的计算值，516.23；试验值，516.4；1HNMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.01(s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.32(m，2H)，7.08(m，2H)，4.21(s，2H)，4.11(br s，2H)，3.79-3.73(m，2H)，3.4-3.3(模糊，1H，与溶剂重叠)，3.19(s，3H)，3.16(t，J＝5.6Hz，2H)，2.97(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63-2.60(m，4H)，2.12-2.09(m，2H)，1.83-1.80(m，2H)。
实例190：3-内-[8-(2-{(2-羟基乙酰基)-[2-(4-羟基苯基)乙基]-氨基}乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H33N3O4的[M+H]+计算值，452.25；试验值，452.2。
实例191：3-内-(8-{2-[[2-(4-羟基苯基)乙基]-(2-甲烷磺酰基-乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H35N3O5S的[M+H]+计算值，514.23；试验值，514.3。
实例192：3-内-(8-{2-[(3-氟苄基)-(2-羟基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C25H30FN3O3的[M+H]+计算值，440.23；试验值，440.4；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.03(s，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.49-7.43(m，2H)，7.13-7.06(m，3H)，4.62(s，2H)，4.37(s，2H)，4.12(br s，2H)，3.75(t，J＝5.6Hz，2H)，3.4-3.3(模糊，1H，与溶剂重叠)，3.12(t，J＝5.6Hz，2H)，2.64-2.62(m，4H)，2.09-2.06(m，2H)，1.84-1.81(m，2H)
实例193：3-内-(8-{2-[(3-氟苄基)-(2-甲烷磺酰基-乙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H32FN3O4S的[M+H]+计算值，502.21；试验值，502.4；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：8.02(s，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.49-7.45(m，2H)，7.19-7.11(m，3H)，4.8-4.9(模糊，2H，与溶剂重叠)，4.56(s，2H)，4.10(br s，2H)，3.80(t，J＝5.6Hz，2H)，3-4-3.3(模糊，1H，与溶剂重叠)，3.25(s，3H)，3.13(t，J＝6.0Hz，2H)，2.63-2.60(m，4H)，2.08-2.05(m，2H)，1.83-1.80(m，2H)。
实例194：3-内-(8-{2-[(2，2-二氟-2-苯基乙基)-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/x)：C27H33F2N3O4的[M+H]+计算值502.24；试验值，502.4。
实例195：3-内-(8-{2-[(2-甲烷磺酰基乙酰基)-(4-甲基-环己基甲基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H41N3O4S的[M+H]+计算值，504.28；试验值，504.4。
实例196：3-内-(8-{2-[((S)-2，3-二羟基丙酰基)-(4-甲基-环己基-甲基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H41N3O4的[M+H]+计算值，472.31；试验值，472.4。
实例197：3-内-(8-{2-[(2-羟基-乙酰基)(4-三氟甲基-环己基-甲基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C26H36F3N3O3的[M+H]+计算值，496.27；试验值，496.4。
实例198：3-内-(8-{2-[(2-甲烷磺酰基乙酰基)-(4-三氟甲基-环己基-甲基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H38F3N3O4S的[M+H]+计算值，558.25；试验值，558.4。
实例199：3-内-8-{2-[((S)-2，3-二羟基丙酰基)-(4-三氟甲基-环己基甲基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA盐(m/z)：C27H38F3N3O4的[M+H]+计算值，526.28；试验值，526.4。
实例200：3-内-(8-{2-[环己基甲基-((R)-2，3-二羟基-丙酰基)-氨基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
a.(R)-2，2-二甲基-1.3-二氧戊环-4-甲酸锂的制备
于室温下向(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯(5.0g，31.25mmol)于MeOH(32.0mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(1.31g，31.25mmol)于水(10.0mL)中的溶液。将所得混合物搅拌30分钟，然后将其浓缩。所得白色固体在真空下进一步干燥，获得标题化合物(4.59g)。
b.(R)-2.2-二甲基-[1.3]二氧戊环-4-甲酸{2-[3-内-(3-氨甲酰基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1 辛-8-基]乙基}环己基甲基-酰胺的制备
将3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)-乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺(600mg，1.6mmol)溶于DMF(5mL)中并添加固体(R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-甲酸锂(270mg，1.78mmol)。将溶液于室温下搅拌直至固体溶解为止，然后添加固体HATU(687mg，1.78mmol)。将亮黄色溶液于室温下搅拌过夜。将反应用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥并在真空中去除溶剂，以获得呈粗制黄色油状物的标题化合物(781mg)。
c.3-内-(8-{2-[环己基甲基-((R)-2.3-二羟基-丙酰基)-氨基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1] 辛-3-基)苯甲酰胺的合成
将上一步骤的粗制产物溶于乙腈(10mL)中并添加1N HCl(水溶液)(10mL)。将黄色溶液在室温下搅拌2小时；然后在真空下浓缩反应。将粗制材料溶于乙腈/水/TFA中并通过制备型HPLC纯化，以获得呈白色粉末的标题化合物的TFA盐(386mg，99.4％纯度)。(m/z)：C26H39N3O4的[M+H]+计算值458.30；试验值，4584。
实例201：3-内-(8-{2-[(2-羟基乙酰基)-(2，2，3，3-四甲基-环丙基甲基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
a.(2，22，3，3-四甲基-环丙基)甲醇的制备
于0℃下向2，2，3，3-四甲基环戊烷甲酸(500mg，3.5mmol)于THF(25mL)中的搅拌溶液中添加于THF(1.8mL，3.5mmol)中的2.0M硼烷二甲硫醚复合物。使反应混合物升温并于50℃下搅拌3小时。将溶液冷却至室温并小心添加甲醇(10mL)。将反应浓缩并过滤。将滤液浓缩，获得呈油状物的标题中间体(250mg，56％)。1H MMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：4.16(t，J＝4.8Hz，1H)，3.39(dd，J＝4.5，7.5Hz，2H)，1.03(s，6H)，0.93(s，6H)，0.38(t，J＝7.5Hz，1H)。
b.2.2.3.3-四甲基-环丙烷甲醛的制备
于-20℃下向上一步骤的产物和DIPEA(680μL，4.0mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三氧化硫-吡啶复合物(620mg，3.9mmol)于DMSO(5mL)中的溶液。2小时后，将反应升温至室温，用DCM(20mL)稀释并用1.0N HCl(25mL)和水(25mL)洗涤。将有机物分离，经无水硫酸钠，过滤，并浓缩。将粗制材料通过二氧化硅凝胶色谱纯化，以获得标题中间体(45mg，18％)。
c.(2-羟基乙基)胺基甲酸苄基酯的制备
于0℃下向乙醇胺(4.0g，66mmol)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸苄基酯(4.6mL，33mmol)。1小时后，将反应混合物升温至室温并用1.0N HCl(40mL)和水(40mL)洗涤。将有机物分离，经无水硫酸钠，过滤，并浓缩。向粗制产物于乙酸乙酯(30mL)中的溶液中添加己烷(30mL)。将所得晶体过滤并干燥，以获得为白色固体的标题中间体(4.5g，70％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：7.4-7.29(m，5H)，5.00(s，2H)，4.64(t，J＝5.5Hz，1H)，3.38(q，J＝6.0Hz，2H)，3.07(t，J＝6.0Hz，2H)。
d.(2-氧代-乙基)-胺基甲酸苄基酯的制备
于-20℃下向(2-羟基乙基)胺基甲酸苄基酯(1.0g，5.1mmol)和DIPEA(1.78mL，10.2mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加三氧化硫-吡啶复合物(1.63g，10.2mmol)于DMSO(15mL)中的溶液。1小时后，将反应升温至室温，用二氯甲烷(50mL)稀释并用1.0N HCl(50mL)和盐水洗涤。将有机物分离，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过二氧化硅凝胶色谱纯化，以获得标题中间体(810mg，82％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：9.5(s，1H)，7.4-7.2(m，5H)，5.1(s，2H)，3.9(d，J＝5.8Hz，2H)，2.9-3.3(br，1H)。
e.{2-[3-内-(3-氨甲酰基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基1乙基}-胺基甲酸苄基酯的制 备
将3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺和(2-氧代-乙基)胺基甲酸苄基酯(0.99g，6.2mmol)于DCM(20mL)中的悬浮液超音波处理5分钟。向此搅拌悬浮液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g，6.1mmol)。搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩。粗制反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用1.0N NaOH(50mL)和水(50mL)洗涤。将有机物分离，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过二氧化硅凝胶色谱纯化，获得标题中间体(1.4g，57％)。(m/z)：C24H29N3O4的[M+H]+计算值，408.22；试验值408.5。
f.3-内-[8-(2-氨基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-苯甲酰胺的制备
将上一步骤的产物(1.4g，3.4mmol)于甲醇(20mL)中的溶液添加于碳上氢氧化钯(50wt％水，以干基计20％Pd，140mg)。将反应混合物于氢气气氛下搅拌过夜。溶液通过硅藻土过滤并浓缩，获得油(1.0g)，其直接用于下一步骤。(m/z)：C16H23N3O的[M+H]+计算值，274.19；试验值，274.5。
g.3-内-(8-{2-[(2.2.3.3-四甲基-环丙基甲基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯 甲酰胺的制备
向上一步骤的产物(100mg，0.37mmol)和步骤b的产物(45mg，0.37mmol)于二氯甲烷(2mL)和甲醇(0.2mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(93mg，0.44mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物浓缩。粗制反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用1.0N NaOH(20mL)稀释。将有机物分离，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。所述粗制产物直接用于下一步骤。(m/z)：C24H37N3O的[M+H]+计算值，384.30；试验值，384.3。
h3-内-(8-{2-[(2-羟基乙酰基)-(2，2，3，3-四甲基-环丙基甲基)氨基]乙基}-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
向上一步骤的产物(0.366mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加乙酰氧基乙酰氯(50uL，0.44mmol)。1小时后，将反应混合物浓缩并将所得粗制油于甲醇(2.0mL)和6.0N NaOH(35uL)中搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，以获得标题化合物的TFA盐(30.9mg)。(m/z)：C26H39N3O3的[M+H]+计算值，442.30；试验值，442.4。
实例202-203
如下制备实例202和203的中间体：
于0℃下向为顺式和反式异构体混合物的4-羟基环己烷甲酸乙基酯(8.7g，50.51mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加咪唑(4.8g，70.72mmol)、DMAP(20mol％，1.23g，10.10mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(9.1g，60.61mmol)。将反应混合物升温至室温，过夜搅拌，并用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取水层并用盐水洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥。去除溶剂并将粗制油通过二氧化硅凝胶过滤并去除溶剂，以获得为非对映异构体混合物的4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己烷甲酸乙基酯(11.1g，77％)。
向上一步骤的产物(11.1g，38.7mmol)于MTBE(150mL)和甲醇(2.35mL，58.11mmol)的溶液中添加硼氢化锂(1.27g，58.11mmol)。将反应混合物加热至50℃持续2小时，冷却至室温并用甲醇骤冷。将溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤并经硫酸镁干燥。在真空中去除溶剂以获得为非对映异构体混合物的粗制[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己基]甲醇。通过二氧化硅凝胶色谱(10-40％乙酸乙酯/己烷)纯化粗制材料来分离顺式和反式非对映异构体。顶部斑点(顺式异构体)1H NMR(300mHz，CD3OD)：3.91-3.95(m，1H)，3.31-3.32(d，2H)，1.61-1.63(m，2H)，1.36-1.46(m，7H)，0.85-0.86(s，9H)，0.00(s，6H)。底部斑点(反式异构体)1H NMR数据(300mHz，CD3OD)：3.49-3.53(m，1H)，3.27-3.28(d，2H)，1.81-1.84(m，2H)，1.71-1.74(m，2H)，1.28-1.36(m，1H)，1.18-1.26(m，2H)，0.93-0.97(m，2H)，0.82-0.84(s，9H)，0.00(s，6H)。
实例202：3-内-(8-{2-[(反-4-羟基环己基甲基)-((S)-2，3-二羟基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
a.甲苯-4-磺酸反-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-环己基甲酯的制备
于0℃下向反-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己基]甲醇(555mg，2.24mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(0.59mL，3.37mmol)、DMAP(20mol％，54mg)和对-甲苯磺酰氯(570mg，2.68mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，添加DABCO(250mg)。将反应混合物搅拌过夜。溶液用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂以获得标题中间体。1H NMR(300mHz，CD3OD)：7.75-7.77(d，2H)，7.40-7.42(d，2H)，3.80-3.81(d，1H)，3.45-3.51(m，1H)，2.40(s，3H)，1.78-1.82(m，2H)，1.62-1.71(m，2H)，1.48-1.58(m，1H)，1.30-1.33(m，1H)，1.15-1.21(m，2H)，0.85-1.00(m，2H)，0.85-0.90(s，9H)，0.00(s，6H)。
b.2-{[反-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己基甲基]氨基}-乙醇的制备
向甲苯-4-磺酸反-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-环己基甲酯(600mg，1.50mmol)于乙腈(15mL)中的溶液中添加乙醇胺(2.0mL，25eq)。将溶液加热至50℃过夜。将反应用DCM(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经碳酸钾干燥。去除溶剂，以获得呈黄色油状物的粗制标题中间体(0.44g)。(m/z)：C15H33NSiO2的[M+H]+计算值，288.3；试验值288.2。
c.[反-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己基甲基]-(2-羟基-乙基)-胺基甲酸叔丁酯的 制备
向上一步骤的产物(0.44g，1.50mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(324mg，1.48mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，用DCM(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经碳酸钾干燥。去除溶剂以获得呈黄色油状物的标题中间体(0.496g)。
d.[反-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己基甲基]-(2-氧代-乙基)胺基甲酸叔丁酯的制 备
于-15℃下向上一步骤的产物(496mg，1.27mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DMSO(12.7mmol，0.905mL)和DIPEA(1.103mL，6.35mmol)。将反应搅拌10分钟，并添加吡啶-三氧化硫复合物(1.01g，6.35mmol)。将反应混合物搅拌1小时，升温至室温，用DCM(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂以获得呈黄色油状物的标题中间体(480mg)。
e.[反-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己基甲基]-{2-[3-内-(3-氨甲酰基苯基)-8-氮杂 双环[3.2.1]辛-8-基]-乙基}胺基甲酸叔丁酯的制备
向上一步骤的产物(480mg，1.24mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺(343mg，1.48mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(525mg，2.48mrnol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，用DCM(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂，获得为易碎黄色固体的标题中间体(700mg，94％)。(m/z)：C34H58N3SiO4的[M+H]+计算值，600.4；试验值，600.6。
f.3-内-(8-{2-[(反-4-羟基环己基甲基)氨基]-乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰 胺的制备
将上一步骤的产物(700mg，1.16mmol)溶于DCM(15mL)中并添加三氟乙酸(7mL)。将反应混合物于室温下搅拌2小时且然后用用DCM(100mL)和1N NaOH(100mL)稀释。水层用二氯甲烷(2x25mL)萃取且合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂，获得粗制标题中间体(425mg，94％产率)。(m/z)：C23H36N3O2的[M+H]+计算值，386.3；试验值，386.5。
g.(S)-2.2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-甲酸{2-[3-内-(3-氨甲酰基-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-8-基]乙基}-(反-4-羟基-环己基甲基)酰胺的制备
向上一步骤的产物(425mg，1.10mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-甲酸锂(0.19g.，1.21mmol)和HATU(046g，1.21mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，用DCM(100mL)稀释，用水、1:1的水:饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，然后经碳酸钾干燥。在真空中去除溶剂，获得为黄色油的粗制标题中间体。(m/z)：C29H43N3O5的[M+H]+计算值，514.3；试验值514.5。
h.3-内-(8-{2-[(反-4-羟基环己基甲基)-((S)-2，3-二羟基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双 环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
将上一步骤的产物溶于乙腈(15mL)和1N HCl(15mL)中并将溶液于室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(200mL)和1N NaOH(150mL)稀释。水层用二氯甲烷(2x50mL)萃取且合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂并通过制备型HPLC纯化粗制材料，以获得呈白色粉末的标题化合物的TFA盐(45mg)。(m/z)；C26H39N2O5的[M+H]+计算值，474.29；试验值，474.4。1H NMR(300mHz，CD3OD)：8.00-8.02(s，1H)，7.65-7.80(m，2H)，7.40-7.45(t，1H)，4.59-4.62(m，1H)，3.95-4.20(m，3H)，3.65-3.79(m，2H)，3.40-3.60(m，2H)，3.10-3.20(m，2H)，2.05-2.19(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，1.40-1.85(m，4H)，1.20-1.35(m，2H)，1.01-1.20(m，2H)。
实例203：3-内-(8-{2-[(顺-4-羟基环己基甲基)-((S)-2，3-二羟基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
根据实例202的程序，在步骤a中使用相应顺式异构体顺-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环己基]甲醇，制得所述标题化合物。(m/z)：C26H39N2O5的[M+H]+计算值，474.29；试验值，474.4。1H NMR(300mHz，CD3OD)：8.00-8.02(s，1H)，7.65-7.80(m，2H)，7.40-7.50(t，1H)，4.60-4.62(m，1H)，3.95-4.20(m，3H)，3.65-3.79(m，2H)，3.40-3.60(m，2H)，3.10-3.20(m，2H)，2.05-2.19(m，2H)，1.40-1.85(m，6H)，1.20-1.30(m，4H)。
实例204：3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酸的合成
a.3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酸甲酯的制备
将3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺(2.5g，9.36mmo1)称量于200mL烧瓶中并用氮气吹扫。添加甲醇(100mL)，随后添加于二恶烷中的盐酸(7mL4.0N溶液，28mmol)。将溶液加热至回流并搅拌过夜。通过蒸发去除甲醇并将反应混合物用DCM(200mL)和1N NaOH(150mL)稀释。水层用DCM(2x50mL)萃取且合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。去除溶剂且通过制备型HPLC纯化粗制残余物。将纯净部分合并，获得呈白色粉末的标题中间体(1.66g)。(m/z)：C15H20NO2的[M+H]+计算值，246；试验值，246.3。
b.3-内-{8-[2-(苄氧羰基-环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酸甲 酯的制备
向上一步骤的产物(1.66g，4.61mmol)于DCM(20mL)和甲醇(20mL)中的溶液中添加环己基甲基-(2-氧代乙基)-胺基甲酸苄基酯(1.27g，4.61mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.95g，9.22mmol)。将反应混合物搅拌2小时，且然后用DCM(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂，获得为易碎黄色固体的标题中间体(2.65g，>100％产率)，其直接用于下一步骤中。
c.3-内-{8-[2-(环己基甲基氨基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}苯甲酸甲酯的制备
向上一步骤的产物(2.65g)于乙醇(20mL)和1N HCl水溶液(10mL)中的溶液中添加碳上钯(10wt.％，270mg)。反应用氢气吹扫并于氢气下搅拌过夜。通过过滤去除触媒且反应用DCM(200mL)和1N NaOH(150mL)稀释。水层用DCM(2x50mL)萃取且合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。去除溶剂，获得呈蜡状黄色油的标题中间体(2.0g)。(m/z)：C24H36N2O2的[M+H]+计算值，385.3；试验值385.5。
d.3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-羰基)氨基]乙基}-8-氮杂 双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酸甲酯的制备
向上一步骤的产物(2.0g，5.2mmol)于DMF(35mL)中的溶液中添加(S)-2.2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-甲酸锂(0.72g，5.7mmol)和HATU(2.18g，5.7mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，且然后用DCM(100mL)稀释，用水、1:1的水:饱和碳酸氢钠水溶液、和盐水洗涤，然后经碳酸钾干燥。在真空中去除溶剂，获得呈褐色油状物的标题中间体，其直接用于下一步骤中。
e.3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基丙酰基)氨基]-乙基}8-氮杂-双环[3.2.1]辛 -3-基)苯甲酸甲酯的制备
将上一步骤的产物溶于乙腈(15mL)和1N HCl(15mL)中并将溶液于室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(200mL)和1N NaOH(150mL)稀释。水层用DCM(2x50mL)萃取且合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂，获得为黄色油的标题中间体(2.2g)。(m/z)：C27H40N2O5的[M+H]+计算值，473.3；试验值473.3。
f.3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛 -3-基)苯甲酸的合成
向上一步骤的产物(2.2g，5.2mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加氢氧化锂(1.31g，31.2mmol)于水(5mL)中的溶液。将溶液于室温下剧烈搅拌。当酯水解完成时，在真空中去除THF并通过制备型HPLC纯化残余物。将纯净部分合并，获得呈白色粉末的标题化合物(0.32g)。(m/z)：C26H38N2O5的[M+H]+计算值，459.28；试验值，459.5。
分析1：针对人类μ、人类δ和豚鼠κ阿片受体的放射线配体结合分析
a.膜制备物
使经人类μ阿片或豚鼠κ受体cDNA稳定转染的CHO-K1(中国仓鼠卵巢(ChineseHamster Ovary))细胞在培养基中在5％CO2下增湿培养器中于37℃下生长，所述培养基含有补充有10％FBS的哈姆(Ham)-F12培养基、100单位/ml青霉素-100μg/mL链霉素和800μg/mL遗传霉素(Geneticin)。使用[3H]-二丙诺啡(Diprenorphine)(比活性为约50-55Ci/mmol)在膜放射性配体结合分析中确定受体表达层面(Bmax分别为约2.0和约0.414pmol/mg蛋白质)。
使细胞生长至80-95％铺满(<25代继代培养)。对于细胞系传代，将细胞单层于室温下培养5分钟，并通过在10mL补充有5mM EDTA的PBS中机械搅拌来收获。重新悬浮之后，将细胞转移至40mL新鲜生长培养基中以1000rpm离心5分钟，并以适当分配比重新悬浮于新鲜生长培养基中。
对于膜制备，通过与5mM于PBS中的EDTA一起轻缓的机械搅、随后离心(2500g持续5分钟)来收获细胞。将沉淀物重新悬浮于pH为7.4的分析缓冲液(50mM4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(2-乙烷磺酸)(HEPES))中，并用均质破碎器在冰上均质化。将所得匀浆离心(1200g持续5分钟)，将沉淀物丢弃并将上清液离心(40,000g持续20分钟)。通过重新悬浮于分析缓冲液中将沉淀物洗涤一次，随后进行额外离心(40,000g持续20分钟)。将最后的沉淀物重新悬浮于分析缓冲液(相当于1个T-225烧瓶/1mL分析缓冲液)中。使用生物放射线伯乐蛋白质分析套组(Bio-Rad Bradford Protein Assay kit)确定蛋白质浓度且将膜以冷冻等份试样存储于-80℃下，直至需要为止。
人类δ阿片受体(hDOP)膜是自铂金-埃尔默(Perkin-Elmer)购得。在[3H]-纳曲哚(Natrindole)放射性配体结合分析中通过饱和分析所确定的所述膜的报告Kd和Bmax分别为0.14nM(pKd＝9.85)和2.2pmol/mg蛋白质。使用生物放射线伯乐蛋白质分析套组确定蛋白质浓度。将膜以冷冻等份试样存储于-80℃下，直至需要为止。
b.放射性配体结合分析
放射性配体结合分析是在爱思进(Axygen)1.1mL深孔96-孔聚丙烯分析板中以200μL的总分析体积实施，其中在补充有0.025％牛血清蛋白(BSA)的分析缓冲液中包含适当量的膜蛋白(对于μ、δ和κ分别为约3、约2和约20μg)。用于确定放射线配体Kd值的饱和结合研究是使用[3H]-二丙诺啡以0.001nM-5nM范围内的8-12个不同浓度实施。用于确定化合物pK1值的置换分析是利用[3H]-二丙诺啡对于μ、δ和κ分别以0.5、1.2和0.7nM、且以10pM-100uM范围内的7个化合物浓度来实施。
通过非线性回归分析利用GraphPad Prism软件包(GraphPad Software公司，圣地亚哥(San Diego)，CA)使用针对单一位置竞争的3参数模型来分析结合数据。确定曲线最小值为非特异性结合的数值，如在10μM纳洛酮(naloxone)存在下所测定。测试化合物的Ki值是在Prism中根据最佳拟合IC50值、和放射线配体的Kd值使用陈-普鲁索夫等式(Cheng-Prusoff equation)(Ki＝IC50/(1+([L]/Kd))(其中[L]＝[3H]-二丙诺啡的浓度)来计算。结果以-log10Ki值(pKi)表示。
在这些分析中具有较高pKi值的测试化物对于μ、δ或κ阿片受体具有较高结合亲和力。在这些分析中测试实例1-204的化合物。除实例204的化合物在微摩尔层面下展示对μ受体的结合以外，所有化合物对人类μ阿片受体皆具有介于约8.0至约10.5之间的pKi值。例如，实例1、46B、58、59和136的化合物的pKi值分别为10.1、10.0、9.9、9.2和9.8。实例1-203的化合物对人类δ和豚鼠κ阿片受体也具有介于约7.0与约10.5之间的pKi值。
分析2：激动剂介导的自表达人类μ-阿片受体的CHO-K1细胞制得的膜中μ-阿片受体的活化
在此分析中，通过测量受体活化后在自表达人类μ-阿片受体的CHO-K1细胞制得的膜中所存在的结合GTP-Eu的量来确定测试化合物的效能和固有活性。
a.μ阿片受体膜制备物：
人类μ阿片受体(hMOP)膜是如上所述来制备或自铂金-埃尔默(Perkin-Elmer)购得。在[3H]-二丙诺啡放射性配体结合分析中通过饱和分析所确定的购买膜的报告Kd和Bmax分别为10.06和2.4pmol/mg蛋白质。使用生物放射线伯乐蛋白质分析套组确定蛋白质浓度。将膜以冷冻等份试样存储于-80℃下，直至需要为止。将冻干GTP-Eu和GDP分别于重蒸馏H2O中稀释至10uM和2mM，然后混合并使其于室温下静置30分钟，然后将其转移至个别等份试样中在-20℃下存储。
b.人类μGTP-Eu核苷酸置换分析
GTP-Eu核苷酸置换分析是使用DELPHIA GTP-结合套组(铂金/埃尔默(Perkin/Elmer))在AcroWell96孔滤板中根据制造商的说明书来实施。如上所述制得膜，且在开始分析之前，将等份试样于分析缓冲液(50mM HEPES，在25℃下pH为7.4)中稀释至浓度为200μg/mL，然后使用Polytron匀浆器匀浆10秒钟。测试化合物是以10mM于DMSO中的储备溶液接收，以400uM稀释于含0.1％BSA的分析缓冲液中，且然后制得连续(1:5)稀释液以产生在40pM-80μM范围内的10个化合物浓度-GDP和GTP-Eu分别在分析缓冲液中稀释至4μM和40nM。分析以100μL的总体积实施，其中含稀释于10mM MgCl2、50mM NaCl和0.0125％BSA中的5μg膜蛋白、在10pM-20μM范围内的测试化合物、1pM GDP、和10nM GTP-Eu(最终分析浓度)。包括在各板上的DAMGO(Tyr-D-Ala-Gly-(甲基)Phe-Gly-醇)浓度-反应曲线(在12.8pM-1μM范围内)。
分析板是在分析之前添加25μL分析缓冲液、25μL测试化合物和25μL GDP和GTP-Eu之后立即制得。通过添加25μL膜蛋白开始分析且将其培养30分钟。然后将分析板用连接至调节至10-12in.Hg低真空的Waters真空歧管进行过滤并于室温下用GTP洗液(2x300mL)进行洗涤。将板底部吸干以去除过量液体。然后立即读取所述板以在Packard Fusion板读数器上通过测量时间解析荧光(Time Resolved Fluorescence)(TRF)确定结合GTP-Eu的数量。媒剂：DMSO，不超过最终分析浓度的1％。
结合GTP-Eu的数量与μ阿片受体被测试化合物活化的程度成正比。固有活性(IA)(表示为百分数)是以对于测试化合物活化所观察到的结合GTP-Eu的数量与对于DAMGO(假定其为完全激动剂(IA＝100))活化所观察到的数量的比率来确定。经证实，实例1-204的化合物的固有活性在此分析中小于约40，通常小于约25。例如，实例1、46B、58、59和136化合物的IA值分别为6、-3、-3、-2和14。因此，本发明化合物已经展示对于人类μ阿片受体起到拮抗剂的作用。
分析3：活体内效能的小鼠模型
在这些分析中，在胃肠通过模型(其评价外周活性)、以及利用啮齿动物热板的痛觉丧失测定模型(其评价中枢神经系统活性)中评价测试化合物的效能。自所述两个模型所得的结果能够计算测试化合物的相对外周选择性。所述研究是由Theravance公司的国际实验动物管理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)批准且符合美国国家科学院(National Academy of Sciences)出版的实验动物护理和使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)(
Figure G2007800070394D00891
1996)。
a.小鼠肠通过分析
在小鼠肠内通过分析中评价测试化合物以确定其逆转吗啡诱导的胃肠通过延迟的能力。使小鼠禁食长达24小时，然后通过静脉内、皮下、肌内或口服投与途径以0.001-约10毫克/千克(mg/kg)范围内的剂量投与测试化合物或媒剂。测试化合物的投与是在以3mg/kg的剂量皮下投与吗啡或媒剂之后实施。吗啡或媒剂投与5分钟后，通过口服管饲投与无营养不能吸收的碳粗粉且在60分钟的试验持续时间内允许动物自由饮水。然后通过二氧化碳窒息将动物无痛处死，随后实施胸廓切开术并从胃到盲肠仔细检查。将胃在食道下端括约肌和幽门括约肌处结扎以防止在实施测量期间另外排空至小肠中。肠通过是定义为粗粉的先行前端相对于总肠长度所行进的距离(在回肠与盲肠的连接处)。
b.小鼠热板分析
在小鼠热板模型(Letica Scientific Instruments型号7406；Panlab，S.L.，巴塞罗纳(Barcelona)，西班牙(Spain))中研究化合物的活性以确定其逆转吗啡的中枢调节作用的能力。评价化合物其逆转吗啡诱导的痛觉丧失的能力，如由相对于吗啡对照物舔爪的潜伏期减少所证实。测试化合物是静脉内、皮下、肌内或经口以0.1-30mg/kg范围内的剂量投与，随后以10mg/kg的剂量投与吗啡或媒剂。然后在试验的剩余时间内使动物返回至其饲养笼中达30分钟。随后将动物放置于热板装置(53℃)上，并通过对治疗组毫不知情的观察者记录小鼠舔舐其爪的次数。将在35秒钟截止时间之前无舔爪行为的动物自动指定潜伏时间为35秒。
c.数据分析和结果
使用GraphPad Prism软件包(GraphPad Software公司，圣地亚哥(San Diego)，CA)分析数据。通过非线性回归分析使用S形剂量反应(可变斜率)模型构造百分数逆转曲线并计算最佳拟合ID50值。分别将曲线最小值和最大值确定为吗啡对照值(表示0％逆转)和媒剂对照值(表示100％逆转)。结果表示为ID50，即使吗啡的作用逆转50％所需的剂量(以毫克/千克表示)。在此模型中测试本发明的所选化合物。皮下或经口投与的本发明化合物在肠通过模型中展示介于约0.1与约3mg/kg之间的ID50值。
根据热板ID50值(中枢测量)除以肠通过ID50值(外周测量)计算每一种化合物的外周选择性。所述分析中所测试的本发明化合物展示在约2倍至约500倍范围内的外周选择性。尤其是，实例46B、48B、58、59和63的化合物皮下投与后展示外周选择性分别为15、30、300、43和22，且经口投与后分别为19、42、35、6和22。
尽管已参照其具体实施例对本发明进行了阐述，但彼等业内熟练的技术人员应了解，可对其实施多种改变并且可取代多种等效物，而不背离本发明之精神及范围。另外，可做出许多修改以使特定情况、材料、物质组成、方法、方法的一或多个步骤适应本发明的目的、精神及范围。所有这些修改形式均涵盖于随附权利要求的范围中。此外，上文所引用的所有出版物、专利和专利文献的全文均如同单独以引用方式并入一般以引用的方式并入本文中。

Claims (24)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FSB00000225658900011
其中：
R1选自-ORa、-C(O)NRaRb、-NHS(O)2Rc、-NRaRb、-C(O)ORa、和-CH2OH；
A是C1-4亚烷基；
R2是C3-12环烷基或C6-10芳基，其中C3-12环烷基和C6-10芳基各自视情况经一个-ORa、经一或两个卤基、经一或两个经两或三个卤基取代的C1-3烷基、或经一、二、三或四个C1-3烷基取代；
G是C1-4亚烷基；
R3选自氢、-C(O)R4、-C(O)NHR5、-S(O)2Rc、和-S(O)2NRaRb；
R4为C3-6环烷基或C1-6烷基，
其中
C3-6环烷基视情况经一个-ORa取代，且
C1-6烷基视情况经一或两个选自-ORa、-C(O)ORa、-S(O)2R6、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-CN、C3-6环烷基、和苯基的取代基取代；或经一个-D-(CH2)j-R7取代，
其中D是
Figure FSB00000225658900012
j为1、2、或3，n为1或2，且p为1或2，
R6是视情况经R7取代的C1-3烷基，
R7是-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、或-NHC(O)NRaRb
R5是C1-6烷基、苯并[1.3]二氧杂环戊烯基、或-(CH2)q-苯基，
其中苯基视情况经一或两个选自卤基、-ORa、C1-3烷基、和C1-3烷氧基的取代基取代，其中C1-3烷基和C1-3烷氧基视情况经2或3个卤基取代，且
q为0、1或2；
Ra和Rb各自独立为氢或C1-4烷基；且
Rc是C1-3烷基；
前提条件是当R2是在4位经取代的苯基时，R3不为-C(O)R4，其中R4是经-C(O)ORa取代的C1-4烷基；
或其医药上可接受的盐或水合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
R2是C3-12环烷基或C6-10芳基，其中C3-12环烷基和C6-10芳基各自视情况经一个-ORa、经一或两个卤基、或经一或两个视情况经2或3个卤基取代的C1-3烷基取代；
R3选自氢、-C(O)R4、和-C(O)NHR5；且
R4为C3-6环烷基或C1-6烷基，
其中
C1-6烷基视情况经一或两个-ORa、或经一个选自-C(O)ORa、-S(O)2R6、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、C3-6环烷基、-D-(CH2)j-R7、和苯基的取代基取代，且
Ra和Rb各自独立为氢或C1-3烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是-ORa或-C(O)NRaRb。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2选自环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、和苯基，其中环己基和苯基各自视情况经一或两个卤基或经两或三个卤基取代的C1-3烷基取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其中A是-(CH2)2-、或-CH2-且G是-(CH2)2-或-CH2-。
6.如权利要求1所述的化合物，其中
R3选自-C(O)R4、-S(O)2Rc、和-S(O)2NRaRb；
R4为C3-6环烷基或C1-6烷基，
其中
C3-6环烷基视情况经一个-ORa取代，且
C1-6烷基视情况经一或两个选自-ORa、-C(O)ORa、-S(O)2R6、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-CN、C3-6环烷基、和苯基的取代基取代，其中R6是视情况经R7取代的C1-3烷基，其中R7是-C(O)ORa。
7.如权利要求1所述的化合物，其中
R3是-C(O)NHR5，且
R5是C1-4烷基、苯并[1.3]二氧杂环戊烯基、或-(CH2)q-苯基，其中q为0或1且苯基视情况经一或两个选自氯、氟、-OH、和-OCF2的取代基取代。
8.如权利要求1所述的化合物，其是式(I’)的化合物：
其中：
R2是环己基或苯基，其中环己基和苯基各自视情况经一或两个卤基取代；且
R4为C3-6环烷基或C1-4烷基，
其中
C3-6环烷基视情况经一个-ORa取代，且
C1-4烷基视情况经一或两个选自-ORa、-S(O)2R6、-NRaRb、-CN和C3-6环烷基的取代基取代，其中Ra和Rb各自独立为氢或C1-3烷基且R6是C1-3烷基；
或其医药上可接受的盐或水合物。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R4是C1-4烷基，其视情况经一或两个选自-OH、-OCH3、-S(O)2CH3、-NH2、-NHCH3、和-NH(CH3)2的取代基取代。
10.如权利要求8所述的化合物，其中R2是环己基或4，4-二氟环己基，且R4是经一或两个-OH取代的C1-2烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
3-内-(8-{2-[环己基甲基-(2-羟基乙酰基)-氨基]-乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[苄基-(2-羟基乙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[环己基甲基-(2-甲烷磺酰基-乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[(2-羟基乙酰基)苯乙基氨基]-乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[(4，4-二氟环己基甲基)-(2-羟基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-{8-[2-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基-5-基-1-环己基甲基脲基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺；
3-内-{8-[2-(1-环己基甲基-3-异丙基脲基)乙基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺；
3-内-(8-{3-[环己基甲基-(2-羟基-乙酰基)氨基]丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[环己基甲基-(4-二甲基氨基-丁酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[苄基-(2-甲烷磺酰基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-(2-羟基-乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[(2-甲烷磺酰基乙酰基)-(4-三氟甲基-苄基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-(2-甲烷磺酰基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{3-[苄基-(2-羟基乙酰基)氨基]-丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[(4，4-二氟环己基甲基)-(2-甲烷磺酰基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[[2-(4-氟苯基)乙基]-(2-羟基乙酰基)氨基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[(3-氟苄基)-(2-甲烷磺酰基-乙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[[2-(4-氟苯基)乙基]-(2-甲烷磺酰基-乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[(4-氟环己基甲基)-(2-羟基乙酰基)氨基]-乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[(2-羟基乙酰基)-(5-羟基-三环[3.3.1.1(3，7)]癸-2-基甲基)-氨基]-乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-3-羟基-2-甲基氨基-丙酰基)氨基]乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-(2-甲氧基乙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-((S)-2-羟基丙酰基)氨基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[(2-氰基乙酰基)-(2，6-二氟苄基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[(2，6-二氟苄基)-(反-4-羟基-环己烷羰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[环戊基甲基-(2-甲烷磺酰基乙酰基)-氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[环戊基甲基-(2-羟基乙酰基)氨基]-乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[苄基-((R)-3-羟基-2-(S)-羟基丁酰基)氨基]-乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[苄基-(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[苄基-(2-羟基-2-甲基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[苄基-((S)-2-羟基-1-氧代丙基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{3-[苄基-((S)-羟基丙酰基)-氨基]丙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-4-二甲基氨基-2-羟基-丁酰基)-氨基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[环己基甲基-(3-二甲基氨基-2-羟基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-2-[(4，4-二氟环己基甲基)-((S)-2-羟基丙酰基)-氨基]乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
3-内-(8-2-[环己基甲基-((S)-2，4-二羟基丁酰基)氨基]乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；及
3-内-(8-{2-[环己基甲基-(4-羟基-丁酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
或其医药上可接受的盐或水合物。
12.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物选自：
3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺；
3-内-(8-{2-[(4，4-二氟环己基甲基)-(2-羟基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺；和
3-内-(8-2-[(4，4-二氟环己基甲基)-((S)-2-羟基丙酰基)-氨基]乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；
或其医药上可接受的盐或水合物。
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物是3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺羟基乙酸盐。
14.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物是3-内-(8-{2-[环己基甲基-((S)-2，3-二羟基-丙酰基)氨基]乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺草酸盐。
15.一种医药组合物，其包含如权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物和医药上可接受之载剂。
16.一种用于制备式(I)化合物的方法：
Figure FSB00000225658900061
其中R1、R2、R3、A及G皆如权利要求1中所定义，或其医药上可接受的盐或水合物，所述方法包含：使下式(II)的化合物：
Figure FSB00000225658900062
与式R4aC(O)-L的化合物、或式R5-N＝C＝O的化合物反应，其中R4a是R4或R4的经保护形式且L是离去基团或R4aC(O)-L为羧酸或羧酸盐；或
(b)使下式(III)化合物：
Figure FSB00000225658900063
与下式(XVII)化合物反应：
Figure FSB00000225658900064
和
(c)视情况自R4a去除所述保护基团，以获得式(I)化合物、或其医药上可接受的盐或水合物。
17.一种式(II)的化合物：
Figure FSB00000225658900071
其中R1、R2、A和G皆如权利要求1中所定义；
或其盐。
18.如权利要求17所述的化合物，其中：
R1是-C(O)NH2；
R2是环己基或苯基，其中环己基和苯基各自视情况经一或两个卤基取代；
G是-CH2-；且
A是-CH2-。
19.一种式(III)的化合物：
Figure FSB00000225658900072
其中R1是-ORa或-C(O)NRaRb。
20.如权利要求19所述的化合物，其中R1是-OH或-C(O)NH2。
21.如权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗。
22.一种如权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物用于制造药剂的用途，该药剂用于治疗哺乳动物中与μ阿片受体活性相关的疾病或医学病状。
23.如权利要求22所述的用途，其中所述疾病或病状是阿片诱导的大肠功能障碍或手术后肠梗阻。
24.一种研究包含μ阿片受体的生物系统或样品的方法，所述方法包含：
(a)使所述生物系统或样品接触如权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物；及
(b)测定所述化合物对所述生物系统或样品造成的影响。
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