CN101389336A - 用于抑制补体激活的羟胺类和衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了抑制补体激活的方法，治疗补体介导的病害的方法，和治疗脉络膜小疣介导的病害的方法。所述方法采用以有效量给药至对象的羟胺化合物及其酯衍生物。

Description

用于抑制补体激活的羟胺类和衍生物

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年2月21日提交的美国申请11/677,462的优先权，该申请要求2006年2月22日提交的美国临时申请60/775,478的优先权，所述公开全文并入本文作为参考。

技术领域

本发明总地涉及免疫药理学领域。具体地说，本发明的特征在于采用羟胺和某些酯衍生物的组合物和方法用于抑制补体级联的激活和治疗由补体激活导致的病害。

背景技术

本文引用了各种专利和其它公开。这些专利和出版物每篇的内容以全文并入本文作为参考。共同拥有的待决美国公开2004/0002461、2005/0130906和2005/0131025的全部内容作为参考并入本文。

补体系统是体内兵工厂用于针对外来病原体的免疫防卫的重要武器。补体蛋白质在酶级联中被激活，所述酶级联可通过多种信号触发，并且通过三个被称作经典的、选择性或凝集素途径的主要途径之一进行。这些途径导致产生过敏毒素肽，包括C3a和C5a，并且可导致形成C5b-9膜攻击复合物(MAC)，其作用是裂解入侵细胞。过敏毒素可对血管发挥其作用，促进炎症以及平滑肌收缩，并增加血管渗透性。

在某些情况下，补体系统可产生有害作用。例如，补体的不适当激活可导致对内源性细胞的损害。补体在抗体介导的自身免疫疾病诸如重症肌无力和系统性红斑狼疮中可扩大对组织的损伤，特别是当生成免疫复合物时，并且可在缺血后扩大组织损伤(Liszewski MK等，(1998)Expert Opin.Investig.Drugs.7:323-31)。补体还牵涉多种疾病状态的促进或扩大，包括肾小球肾炎，成人呼吸综合症，以及移植组织的排斥(Glovsky MM等，(2004)Ann.Allergy Asthma Immunol.93:513-22；Colvin RB等，(2005)Nat Rev Immunol.5:807-17)。还发现补体介导的组织损伤由生物不相容情况所引起，诸如在经历透析或心肺分流术的患者中所遭遇的(Mollnes TE(1998)Vox Sang.74 Suppl2:303-307)。

补体介导的组织损伤通过MAC直接介导，并且通过生成的过敏毒素C3a和C5a所间接介导。这些肽通过它们对嗜中性粒细胞和肥大细胞的作用诱导损伤。在C3和C5激活步骤的补体调节由血浆和膜蛋白质二者提供。血浆蛋白质抑制剂包括因子H和C4-结合蛋白，并且位于细胞表面上的调控膜蛋白包括补体受体1(CR1)，衰变-加速因子(DAF)，和膜辅助因子蛋白(MCP)。这些蛋白质通过促进多亚单元复合物的移位和/或通过蛋白水解(由因子H催化)使复合物失活而抑制C3和C5转化酶(多亚单元蛋白酶类)。

补体还牵涉脉络膜小疣形成。脉络膜小疣是位于眼区域的视网膜色素上皮(RPE)和布鲁赫膜之间的细胞外淀积物的名称，并且其有时位于视网膜周围(Lewis HB等，(1986)Ophthabnology 93:1098-1111)。脉络膜小疣包含各种脂质，蛋白质，多糖和氨基多糖，并且脉络膜小疣蛋白质通常发现有氧化变性(Crabb JW等，(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:14682-7)。脉络膜小疣沉积主要发生在老年个体中，并且是年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机理中的主要因素(Abdelsalam A等，(1999)Surv.Opthalmol.44:1-29)。

尽管仅仅部分地表征了导致脉络膜小疣形成和沉积的确切机理，已有假设得自RPE的细胞碎屑作为炎症的刺激物，并进一步提供了用于脉络膜小疣积聚的潜在的成核位置(Johnson LV等，(2000)Exp.EyeRes.70:441-9；和Johnson LV等，(2001)Exp.Eye.Res.73:887-96)。作为对这一假设的支持，各种炎症递质，包括补体成分C3a，C5a和MAC已经在脉络膜小疣中被观察到(Luibl V等，(2006)J.Clin.Invest.116:378-85)，并且这些成分已被认为在脉络膜小疣内的亚结构小泡内使用补体活化蛋白质，淀粉状蛋白β蛋白被共存(Johnson LV等，(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:11830-5)。另外，最近的工作表明C3a或C5a或其各自受体的中和降低了AMD中的新血管形成(Nozaki M等，(2006)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2006 Feb 1；[先于印刷的电子公开]。这些观察表明补体可在脉络膜小疣形成和沉积的开始或进展中起作用。因此，补体是抑制脉络膜小疣沉积的有吸引力的靶标。

迄今为止，临床上没有可用的补体激活抑制剂，尽管存在一些用于临床用途的候选物。这种候选物包括补体受体1(已知为水溶性补体受体1(sCR1))的重组形式和人源化单克隆抗-C5抗体(5G1.1-scFv)。这两种物质已经表现出在体内动物模型中抑制补体激活(Kalli KR等，(1994)Springer Semin.Immunopathol.15:417-31；和Wang等，(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.93:8563-8)。然而，每种物质具有的缺点是它们是大分子量蛋白质(分别是240kDa和26,000kDa)，其生产困难，并且必需通过输注给药。CD59，其阻断MAC的装配，也被推荐作为潜在的治疗剂，但是其表现出有限的体外活性(Song H等，(2003)J.Clin.Invest.111:1875-85)。因此，新近的研究已经强调了开发较小分子的活性剂，其递送更容易，更稳定，对给予该活性剂的患者而言毒性较低。

由于羟胺类相对缺少毒性，它们优选是作为治疗剂的氮氧化物。Matier和Patil的公开的美国专利申请2004/0002461、2005/0130906和2005/0131025公开了羟胺类和相关化合物以及它们在治疗各种其中牵涉氧化性损伤或炎症的眼病中的应用。这些化合物具有众多的有利性质，包括稳固的抗炎和抗氧化活性，以及在有些情况下的眼渗透性。然而，在此以前还没有报导羟胺具有任何的抑制补体激活的功效，或者用于治疗补体介导的或脉络膜小疣介导的病害诸如AMD的功效。

发明概述

本发明的特征在于用于抑制对象中的补体激活的方法，包括对该对象给药有效抑制补体激活的量的羟胺化合物或其酯衍生物。另外，本发明提供了治疗对象中由补体激活介导的病害的方法，和抑制对象中脉络膜小疣形成的方法，通过对该对象给药组合物进行，该组合物包括可药用载体和分别有效治疗由补体激活介导的病害的量的和抑制脉络膜小疣形成的量的羟胺化合物或酯衍生物。可用本发明的组合物和方法治疗的眼病的例子包括视网膜病和年龄相关性黄斑变性(AMD)。另外，越来越明显的是慢性炎症诸如由补体激活导致的慢性炎症是许多重要的老龄化疾病中的因素。因此，仅举几个例子，可用本发明的组合物和方法治疗的其它病害包括年龄相关疾病，如阿尔茨海默氏病(AD)，帕金森氏病(PD)，ALS和多发性硬化，动脉粥样硬化，心脏病，皮肤弹性组织变性，肾小球基底膜病和各种淀粉样变性。该组合物和方法可用在任何动物中，优选用在哺乳动物中，最优选用在人中。

在某些实施方案中，羟胺化合物包括Tempol-H，Tempo-H和Oxano-H，并且羟胺化合物的衍生物由下式I表示：

其中：

R₁和R₂独立地是H或C₁-C₃烷基；

R₃和R₄独立地是C₁-C₃烷基，或者其中R₁和R₂一起，或者R₃和R₄一起，或者二组都是环烷基；

R₅是H、OH或C₁-C₆烷基；

R₆是C₁-C₆烷基、烯基、炔基，或取代的烷基或烯基；

R₇是C₁-C₆烷基、烯基、炔基，或取代的烷基或烯基；或者，R₆和R₇一起，或者R₅、R₆和R₇一起，形成包含3-7个环原子的碳环或包含3-7个环原子的杂环。

在本发明的一些方面，本发明的组合物与其它的补体抑制剂、抗炎药或与抗氧化剂以协同方式使用。

本发明的其它特征和优点将参考以下的附图，详细说明和实施例进行理解。

示例性实施方案的详细说明

贯穿本说明书和权利要求使用了与本发明的方法和其它方面有关的各种术语。除非另有说明，否则这些术语将以它们在本领域的公知含义被给出。以与本文提供的定义一致的方式构成其它具体定义的术语。

以下缩写可用在本说明书和实施例中：AMD，年龄黄斑变性；MAC，膜攻击复合物。

术语“治疗”是指在损伤，病害或病况的减弱或改善方面的任何成功或成功标志，包括任何的客观或主观参数，诸如症状的减轻、缓解、减弱，或使损伤、病害或病况可被患者更耐受，退行或衰退速率减慢，使退行终点变得更弱，改善对象的身体或精神的良好状态，或延长存活期。症状的治疗或改善可基于客观或主观参数；包括体检、神经病学检查、和/或精神评价的结果。

本文中可互换使用“有效量”或“治疗有效量”，并且是指本文所述的化合物、材料或组合物有效实现特定的生物结果的量。这些结果可包括但不限于补体激活的抑制，脉络膜小疣形成的抑制，补体介导的病害的治疗，和脉络膜小疣介导的病害的治疗。

“可药用的”是指这样的性质和/或物质，从药理学/毒理学观点考虑它们可被患者所接受，并且从物理/化学观点考虑，在组合物、制剂、稳定性、患者接受性和生物利用度方面可被制药化学家所接受。“可药用载体”是指不干扰活性成分的生物活性的有效性的介质，并且对于给予该载体的宿主而言无毒性。

“病害”是指偏离正常状态的结构和功能，其构成了病症、疾病或疾病状态的开始或进展，或者表征了特定的病症或疾病。

“脉络膜小疣”是指任何在视网膜色素上皮(RPE)的基底膜和布鲁赫膜内部软骨层下方积聚的任何细胞外沉积物。

本发明提供了抑制补体激活的方法。还提供了治疗由补体激活介导的病害和由脉络膜小疣形成和沉积介导的病害的方法。该方法包括给药有效治疗、抑制或减慢补体激活，脉络膜小疣沉积，或由补体或脉络膜小疣介导的病害的发病或进展的量的羟胺化合物或其酯衍生物。

本发明进一步提供了羟胺化合物，包括Tempol-H，Tempo-H，和Oxano-H，及其任何的可药用盐，类似物，同系物，复合物和衍生物，其用在制备用于治疗或抑制由补体激活介导的病害，由脉络膜小疣形成和沉积介导的病害，包括年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病的药物中。

适用于本发明的羟胺化合物类型的优选例子是TEMPOL-H(TPH，氮氧化物4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基氧基的羟胺还原形式)，TEMPO-H(氮氧化物2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基氧基的羟胺还原形式)和OXANO-H(2-乙基-2，4，4-三甲基-噁唑烷-3-醇，其从OXANO，即2-乙基-2，4，4-三甲基噁唑烷-3-基氧基还原得到)。适用于本发明的其它羟胺化合物包括但不限于以下公开：Hahn等人(1998，出处同上；2000，出处同上)，Samuni等人(2001，出处同上)；和Paolini等人的美国专利5,981,548(公开了某些N-羟基哌啶酯以及它们在许多环境下用作抗氧化剂)；Gupta等人的美国专利4,404,302(公开了某些N-羟基胺在塑料制剂中作为光稳定剂)；Behrens等人的美国专利4,691,015(描述了从位阻胺得到的羟胺类以及它们中的某些用于聚烯烃的稳定化)；在几个前述的Hsia等人的美国专利中公开的羟胺化合物；和在Mitchell等人的美国专利5,462,946和6,605,619中公开的氮氧化物的羟胺对应物，即(1)式R₃-N(R₄)(R₅)的化合物，其中R₃是-OH并且R₄和R₅与氮结合形成杂环基，或者其中R₄和R₅自身包括取代或未取代的环基或杂环基；(2)式R₃-N(R₄)(R₅)的金属非依赖性羟胺类，其中R₃是-OH并且R₄和R₅与它们所连接的氮原子一起形成5元或6元杂环基，其除了所述氮原子之外还包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，或者R₄和R₅分别地各自包含取代或未取代的5元或6元环基或取代或未取代的5元或6元杂环基，其包括一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子；或(3)下式表示的噁唑烷化合物：

其中R₁是-CH₃，和R₂是-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-C₆H₁₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CHCH₃C₂H₅，或-(CH₂)₇CH₃，并且R₃是-OH，或者其中R₁和R₂一起形成螺环戊烷、螺环己烷、螺环庚烷、螺环辛烷、5-胆甾烷或降冰片烷；以及上述化合物的可药用的盐。根据已知的，迄今为止未使用上述化合物来抑制血管生成。

适用于本发明的羟胺的酯衍生物包括式I的化合物或其可药用的盐，其例子在美国公开的申请2004/0002461中详细描述：

其中：

R₁和R₂独立地是H或C₁-C₃烷基；

R₃和R₄独立地是C₁-C₃烷基，或者其中R₁和R₂一起，或者R₃和R₄一起，或者二组都是环烷基；

R₅是H、OH或C₁-C₆烷基；

R₆是C₁-C₆烷基、烯基、炔基，或取代的烷基或烯基；

R₇是C₁-C₆烷基、烯基、炔基，或取代的烷基或烯基；或者，R₆和R₇一起，或者R₅、R₆和R₇一起，形成包含3-7个环原子的碳环或包含3-7个环原子的杂环。

本发明的方法还可使用包含可药用的载体或稀释剂和羟胺化合物的组合物，所述羟胺化合物具有与溶解度改性部分结合的N-羟基哌啶部分，该化合物在25℃的水中的溶解度为至少约0.25重量％并且在25℃下的水/正辛醇分配系数为至少约5。该组合物可具有在生物组织中诸如眼中的条件下可从化合物裂解的N-羟基哌啶部分。N-羟基哌啶部分可酶促裂解。该组合物还可以其中N-羟基哌啶部分是1-烃氧基-4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶基的形式存在。

本发明使用的术语“C₁-C_n烷基、烯基或炔基”是指在其中含1-n个碳原子的烃基，其中n是1到约20的整数，优选1到约10，更优选1到约6，甚至更优选1到约3。因此该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，以及戊基、己基的多种异构形式等。同样地，该术语包括乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基，和类似的含至多n个碳原子的支链和非支链的不饱和烃基。如果情况许可，这些基团可被诸如以下的一种或多种基团官能化：羟基，烷氧基，烷硫基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氧基，芳基氨基，苄氧基，苄基氨基，杂环，或YCO-Z，其中Y是O、N或S并且Z是烷基、环烷基、杂环或芳基取代基。

术语“碳环”被定义为环状结构或环，其中所有的成环原子是碳。其例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。环丙基是优选物质。杂环被定义为其中至少一个环原子不是碳的环状结构。这一广泛类别的例子包括呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、吡喃、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、咪唑及其它，特别是在环中含氧原子的那些。在环中含有至少一个氧或氮原子的5元、6元和7元环是优选的杂环。其中呋喃基和四氢呋喃基是优选的。

对于某些实施方案，优选R₁到R₄中的每个是C₁-C₃烷基的低级烷基。优选地，为了合成方便起见和由于在这些位置具有这种取代的部分的已知功效，所有这些基团是甲基。然而，也可使用其它取代基。

在某些实施方案中，使用其中R₆是被至少一个C₁-C₆烷氧基或苄氧基取代的C₁-C₆烷基。在这些化合物中优选具有乙氧基或苄氧基取代基的化合物。在优选化合物中，是那些其中R₁到R₄中的每个是甲基，R₅是H或甲基，R₆是被苄氧基或C₁-C₆烷氧基取代的甲基，且R₇是甲基或者其中R₆和R₇形成环丙基的化合物，以及其中R₁到R₄中的每个是甲基，R₅是甲基，R₆是乙氧基甲基或苄氧基甲基，且R₇是甲基的化合物。另外的优选化合物是其中R₁到R₄中的每个是甲基，R₅是甲基，R₆是羟基甲基，且R₇是甲基的化合物。

其它有用的化合物是那些其中R₁到R₄中的每个是甲基，R₅、R₆和R₇形成呋喃基，或者其中R₆和R₇形成四氢呋喃基的化合物。进一步优选其中R₁到R₄是甲基，R₅是H，以及R₆和R₇形成环丙基的化合物。可用于本发明方法中的化合物的例子包括但不限于在美国专利公开2004/0002461A1中公开的那些，诸如1-烃氧基-4-(3′-乙氧基-2′，2′-二甲基)丙烷羰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶；1-羟基-4-(3′-乙氧基-2′，2′-二甲基)丙烷羰基氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐；1-烃氧基-4-环丙烷羰基氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶；1-羟基-4-环丙烷羰基氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐；1-烃氧基-4-(3′-苄基氧基-2′，2′-二甲基)丙烷羰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶；1-羟基-4-(3′-苄氧基-2′，2′-二甲基)丙烷羰基氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐；1-羟基-4-(3′-羟基-2′，2′-二甲基)丙烷羰基氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐；1-烃氧基-4-(1-甲基-环丙烷)羰基氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶；1-羟基-4-(1-甲基-环丙烷)羰基氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐；1-烃氧基-4-(2-呋喃)羰基氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶；1-羟基-4-(2′-呋喃)羰基氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐；1-烃氧基-4-(3′-四氢呋喃)羰基氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶；1-羟基-4-(3′-四氢呋喃)羰基氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐。1-羟基-4-环丙烷羰基氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐，在本文中被称作化合物1，是特别优选的。

不希望束缚于理论，申请人相信化合物1(式I的化合物，其中R₁、R₂、R₃和R₄是甲基，R₅是H，以及R₆和R₇一起形成环丙烷环的化合物)和式I的其它化合物以两种方式发挥它们的抗血管生成作用及其它治疗作用。首先，酯化合物原地水解形成发挥治疗活性的羟胺组分。其次，酯化的化合物自身具有抗氧化活性，因此可具有抗血管生成活性，从而支持了包含该化合物的药物制剂的治疗效力。

关于式I化合物的活性的第一个理论基础，即，裂解释放羟胺组分，已知在身体的多种组织和器官中存在众多的酯酶。为了实践本发明，不必识别使本发明的酯系列裂解的特定酯酶。

组合物可根据本领域中任何适当的用于制备给定剂型的手段被制成多种剂型。可药用载体可是固体或者液体。固体形式的制剂的非限制性例子包括粉末剂，片剂，丸剂，胶囊，锭剂，扁囊剂，栓剂，可分散颗粒剂，等等。固体载体可以包括一种或多种物质，其还可作为稀释剂、调味剂、缓冲剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂，或包封材料。适当的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、植物油、琼脂、低熔点蜡、可可脂，等等。适当的崩解剂的非限制性例子包括交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。液体形式的制剂的非限制性例子包括溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、淤浆剂和乳剂。适当的液体载体包括任何适当的有机或无机溶剂，例如，水，醇，盐溶液，生理盐水，缓冲盐水，葡萄糖溶液，水丙二醇溶液，等等，优选为无菌形式。

组合物可作为可药用盐的形式进行配制和对对象给药。可药用盐的非限制性例子包括酸加成盐，如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，氨基磺酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，环己基氨基磺酸盐，和奎尼酸盐。这种盐可使用酸如盐酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸，和奎尼酸根据本领域已知的和确定的手段制得。

含水溶液可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要添加适当的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂而制备。含水悬浮剂也可通过将细碎的活性成分与粘性材料诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的助悬剂分散在水中制得。

固体形式可根据本领域适当的任何手段制得。例如，通过将组合物与适当的稀释剂混合并将适当量的混合物填充到胶囊中而制备胶囊。通过直接压片，湿法造粒或干法造粒制备片剂。它们的制剂通常引入稀释剂，粘合剂，润滑剂和崩解剂以及化合物。稀释剂的非限制性例子包括各种形式的淀粉，纤维素，结晶纤维素，微晶纤维素，乳糖，果糖，蔗糖，甘露醇，高岭土，磷酸钙或硫酸钙，无机盐诸如氯化钠，和糖粉。还可使用粉末形式的纤维素衍生物。片剂粘合剂的非限制性例子包括淀粉，明胶，和糖如乳糖、果糖、葡萄糖，等等。还可使用天然和合成树胶，包括阿拉伯胶，海藻酸盐，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇，乙基纤维素和蜡也可作为粘合剂。

润滑剂可用在片剂中以防止片剂和冲头粘在机头内。润滑剂可以选自诸如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油的这种滑性固体。片剂崩解剂是当湿润时膨胀以使片剂裂解并释放化合物的物质，包括淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉，粘土，纤维素，藻朊和树胶，甲基纤维素，琼脂，膨润土，木纤维素，粉状天然海绵，阳离子交换树脂，海藻酸，瓜尔胶，桔浆，羧甲基纤维素和十二烷基硫酸钠。片剂可用糖包衣作为作为香味剂和密封剂，或用成膜保护剂包衣以改变片剂的溶出性质。化合物还可配制成咀嚼片剂，通过在制剂中使用大量的令人愉快的掩味物质诸如甘露醇进行，这是本领域公知的。

在一些实施方案中，组合物可经口给药。对于这种给药，药物组合物可以是液体形式，例如溶液剂、糖浆剂或悬浮剂，或者可以是在使用前用于与水或其它适当的媒介物进行重构的药物产品。这种液体制剂可通过常规方法与诸如以下的可药用添加剂制备：助悬剂(例如山梨糖醇糖浆，纤维素衍生物，或氢化的可食用的脂肪或油)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水媒介物(例如杏仁油，油状酯，或分级植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯酸的甲酯或丙酯，或山梨酸)。这些制剂除了活性剂之外还可包含着色剂，香料，稳定剂，缓冲液，人造和天然甜味料，分散剂，增稠剂，增溶剂，等等。组合物可以是在使用前与适当的媒介物诸如无菌水、盐溶液或醇进行重构的粉末形式。

用于局部给药的组合物包括例如适合渗透通过皮肤的液体或凝胶制剂，诸如霜剂、搽剂、洗液、膏剂或糊剂，和适于向眼、耳或鼻递送的滴剂。

在一些实施方案中，本发明的组合物包括霜剂，滴剂，搽剂，洗液，膏剂和糊剂，是供外用的液体或半固体组合物。这种组合物可通过将粉未形式的活性成分单独地或在含水或不含水液体中的溶液或悬浮液中与油脂基质或非油脂基质混合而制备。基质可包括复合烃类如甘油，各种形式的石蜡，蜂蜡；胶浆；矿物油或食用油或脂肪酸；或大粒凝胶。这种组合物可另外包括适当的表面活性试剂诸如表面活性剂，和助悬剂诸如琼脂，植物树胶类，纤维素衍生物，和其它组分诸如防腐剂、抗氧化剂，等等。

组合物可配制用于对眼给药。这种组合物可适合于眼内注射剂，作为滴眼剂或在隐形眼镜中，插入物等形式的药物用途。眼内注射剂包括但不限于玻璃体内、视网膜内、和黄斑内注射剂。将化合物配制到含任何所需的稀释剂、盐、pH改性物质等的无菌水中用于制备与对眼给药相容的制剂是制药领域技术人员公知的。注射剂、滴眼剂、插入剂、隐形眼镜、凝胶剂和其它液体形式可能要求制剂略微不同。因此可理解符合对眼直接给药的所有这些制剂。

可使用缓冲剂来保持本发明的任何眼用组合物如滴眼剂的pH值在约4.0到约8.0的范围内；使得对眼的潜在刺激性最小。在某些实施方案中，pH值保持在约3.5到约6.0，优选约4.0到约5.5，从而确保大部分的羟胺处在最高水溶性的质子化形式下。缓冲剂可以是任何的pKa为约4.0到约5.5的弱酸及其共轭碱；例如乙酸/乙酸钠，枸橼酸/枸橼酸钠。羟胺的pKa为约6.0。对于直接的玻璃体内或眼球内注射，制剂的pH应为7.2到7.5，优选7.3到7.4。

因为房水和玻璃体液以较高的还原氧化状态存在，特别地接近晶状体，因此在本发明的眼用制剂中包括至少一种还原剂可以是有利的，或者单独地将还原剂剂量给药以保持羟胺以其还原形式存在。优选的还原剂可以是N-乙酰半胱氨酸，抗坏血酸或其盐，亚硫酸钠或偏亚硫酸氢钠，抗坏血酸和/或N-乙酰半胱氨酸或谷胱甘肽特别适合可注射溶液。N-乙酰半胱氨酸和抗坏血酸钠的组合可用在不同制剂中。还可加入金属螯合剂抗氧化剂诸如EDTA(乙二胺四乙酸)或可能的DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)以保持羟胺处在其还原形式下。

组合物还可被配制用于注射到对象中。对于注射剂，本发明的组合物可配制在含水溶液诸如水或醇中，和配制在生理学相容的缓冲液中，诸如Hanks′s溶液、林格氏液或生理盐水缓冲液。溶液可包含配制用试剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。注射剂还可被制备成固体形式的制剂，其意在即将使用之前被转化为适于注射的液体形式的制剂，例如通过与适当的媒介物诸如无菌水、盐溶液或醇在使用之间进行构建。

一些本发明的组合物可以被配制成储库型制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内植入)或通过肌肉内注射给药。因此，例如，该化合物可与适当的聚合物材料或疏水性材料进行配制(例如作为在可接受的油中的乳剂)或与离子交换树脂进行配制，或者作为微溶的衍生物，例如作为微溶性盐。脂质体和乳液是用于亲水性药物的递送媒介物或载体的公知例子。

组合物可进一步包括一种或多种另外的补体抑制剂。这种抑制剂可以是任何的有机或无机化合物，生物分子，或其片段、类似物、同系物、复合物或衍生物。例子包括水溶性补体受体1(sCR1)，抗C5抗体，CD59，和康帕司汀(compstatin)。

该组合物可以另外包括一种或多种抗氧化剂。示例性的还原剂包括巯基丙酰基甘氨酸，N-乙酰半胱氨酸，β-半胱胺，谷胱甘肽，抗坏血酸及其盐，亚硫酸盐，或焦亚硫酸钠，或类似物质。另外，抗氧化剂还可包括天然抗氧化剂诸如维生素E，C，叶黄素(leutein)，黄嘌呤，β胡萝卜素，和矿物质诸如锌和硒。

用于给药上述组合物的技术和制剂参见Remington′sPharmaceutical Sciences，Meade Publishing Col.，Easton，第20版(2003)。

组合物的给药可以通过输注或注射(静脉内、动脉内、肌肉内、经皮、皮下、鞘内、十二指肠内、腹膜内、眼内等等)进行。组合物还可经过鼻内、阴道、直肠、经口、局部和经皮给药。优选地，组合物经口给药。给药可在医师的指导下进行。

对于经颊给药，组合物可采取以常规方式配制的片剂、糖锭(troche)或锭剂(lozenge)的形式。用于经口或经颊给药的组合物可经过配制以控制释放活性化合物。这种制剂可包括本领域已知的一种或多种持续释放试剂，诸如甘油基一硬脂酸酯，甘油基二硬脂酸酯和蜡。

组合物可局部施用。这种给药包括将组合物外部施用于表皮、口腔、眼、耳和鼻上。这与通过经口、静脉内、腹膜内和肌肉内递送而实现的系统给药形成对照。

可使用不同的可供选择的药物递送系统。这种系统的非限制性例子包括脂质体和乳剂。还可使用某些有机溶剂诸如二甲亚砜。另外，可使用持续释放系统如含治疗剂的固体聚合物的半渗透性基质递送化合物。可获得的不同持续释放物质是本领域技术人员公知的。持续释放胶囊可根据它们的化学性质而定在若干天到若干周到若干月的时段内释放化合物。

组合物可以滴眼剂或洗眼剂的形式，或以局部眼用膏剂的形式，被局部递送到眼。在一些优选方案中，组合物通过定期进行结膜下或眼内注射方式被递送到眼。更优选的给药方法是对眼提供持续给药的那些方法，优选向眼黄斑和视网膜内的持续给药，最优选持续给药至其中脉络膜小疣可发生沉积的眼区域，诸如邻近视网膜，或视网膜色素上皮和布鲁赫膜之间。

组合物可以本领域技术人员公知的其它眼用剂型被施用，诸如预先形成或原地形成的凝胶剂或脂质体，例如在Herrero-Vanrell的美国专利5,718,922中公开的。已经描述了向玻璃体腔内直接注射药物用于治疗其它的眼病，其中使用微球体或脂质体缓慢释放药物(Moritera，T.等，＂Microspheres of biodegradable polymers as a drug-delivery system inthe vitreous＂Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.1991 32(6):1785-90)。

组合物可通过隐形眼镜(例如，Lidofilcon B，Bausch & Lomb CW79或DELTACON(Deltafilcon A)或其它暂时停留在眼表面上的物体形式被递送到眼的晶状体或被递送通过眼晶状体。例如，美国专利6,410,045描述了隐形眼镜型药物递送装置，其包括聚合物型水凝胶隐形眼镜，该隐形眼镜包含被吸附在所述隐形眼镜中的浓度为0.05wt％待0.25wt％的药物物质，其能够被递送进入眼液中。

在其它实施方案中，可以使用载体诸如胶原蛋白角膜护罩(例如BIO-COR可溶性角膜护罩，Summit Technology，Watertown，Mass.)。组合物还可通过输注进入眼球，或者通过来自渗透泵的导管(

Alza Corp.，Palo Alto，Calif.)或者通过含有该组合物的植入的按时释放胶囊(

)或生物可降解型圆片(

)进行给药。这些给药途径具有的优点是向眼连续供应组合物。这对于羟胺化合物向玻璃体液的局部递送是有利的。

可获得若干种其它类型的递送系统，它们特别适于向眼内部递送药物组合物。例如，Parel等的美国专利6,154,671公开了通过离子电渗将药物转移进入眼球的装置。该装置采用了用于保持活性剂的储库，该储库包含至少一个放置在角膜周围的面向眼组织的有源表面电极。储库还具有与患者的部分闭合的眼睑接触的返回电极。Wong等的美国专利公开了在生物可降解型持续释放眼植入物内的亲水性和疏水性实体的组合。另外，Guo等的美国专利6,375,972，Chen等的美国专利5,902,598，Wong等的美国专利6,331,313，Ogura等的美国专利5,707,643，Weiner等的美国专利5,466,233和Avery等的美国专利6,251,090，各自公开了可用于递送包含本发明化合物的药物组合物的眼内植入装置和系统。

用于对眼递送药物的眼植入物是本领域已知的。例如，美国专利6,726,918描述了治疗由炎症介导的眼病的方法，该方法包括：向个体的眼玻璃体内植入生物可降解型植入物，该生物可降解型植入物包括甾体抗炎药和生物可降解型聚合物，其中植入物以足够在约48小时内达到相当于至少约0.05μg/ml地塞米松的浓度并且保持相当于至少约0.03μg/ml地塞米松的浓度达至少约三周的量向玻璃体递送药剂。这种植入物特别适用于本发明的方法。

美国专利6,713,081描述了用于以受控和持续的方式向眼递送治疗剂的眼植入装置。阐述和描述了双模式和单模式的药物递送装置。描述了适于结膜下和玻璃体内放置的植入物。该专利还描述了与眼植入装置有关的制造技术和植入技术。

美国专利6,429,194描述了用于滴注到眼内的含水眼用制剂，或其中预浸渍或保存待插入眼内的物体，诸如隐形眼镜，膏剂，或待插入结膜囊内的固体装置。眼用制剂包括粘蛋白组分，其类似于在正常人眼表面所发现的那些。

美国专利6,251,090描述了玻璃体内医用递送装置，方法和植入装置，通过它们，各种有益的医药，包括药物或其它药理学试剂，可在延长时段内被引入玻璃体腔内，而仅仅进行一次植入该装置的最初手术。所述装置和方法使得植入所需的手术切割最小化，并且避免了未来的或重复的介入性手术或过程。根据需要，可容易地引入额外量的最初医药，或者可改变药物疗法。而且，所述装置和方法允许被递送到玻璃体腔的剂量是受控的，并且允许患者控制递送时间。所述装置被构建为使得过滤要被递送到腔的医药，并且还避免了在植入或使用期间对眼其它部位的损伤或干涉。

美国专利5,824,072描述了生物相容性眼植入物，其包括可用于向脉络膜上空间或眼的无血管区域内引入的活性剂用于治疗目的。这种药物给药是受控的并且保持长时段，同时确保了在给药部位之外的显著性水平的实质缺乏。

美国专利5,773,019描述了连续释放药物递送植入物，在其它提及的位置中，可被置于眼的外表面上或眼内。药物核心被聚合物涂层覆盖，该涂层可没有释放速率限制地被低溶解度药剂所渗透。

美国专利5,773,021描述了可放置在结膜囊内的生物粘着性眼插入物。该插入物通过聚合材料基质和待递送药物的挤出、热成形或加热压缩技术制备。聚合物基质包括水溶性的生物相容性聚合物，诸如羟烷基纤维素，麦芽糖糊精，脱乙酰壳多糖，改性淀粉，或聚乙烯醇；水不溶性的生物相容性聚合物诸如烷基纤维素。如果合适的话，可使用生物粘着性聚合物诸如聚乙烯羧酸型聚合物或某些生物粘着性多糖或其衍生物。眼插入物的特征在于被设计为延长和控制释放医药物质。

美国专利5,443,505和5,766,242公开了包括用于向脉络膜上方空间内或眼的无血管区域引入活性剂的植入物，并且描述了将包括氢化可的松的微胶囊和块状物放置在玻璃体平坦部(pars plana)内。

美国专利5,378,475描述了用于向眼玻璃体内插入的持续释放植入物。该植入物具有第一不渗透涂层如乙烯-乙酸乙烯共聚物，围绕大部分但不是全部的药物储库，和第二可渗透涂层如可渗透性的交联聚乙烯醇，其位于包括其中第一涂层未覆盖药物储库的区域的第一涂层上，从而提供这样一种布置，通过该布置药物可以扩散出植入物。

美国专利5,725,493描述了用于在一段时间内向玻璃体腔提供药物的眼植入装置。药物储库附着于眼外侧，具有允许药物进入眼的玻璃体腔内的通路。

美国专利5,164,188公开了用于引入到眼脉络膜上方内的被包封的药剂，并且描述了将氢化可的松的微胶囊和块状物放置在玻璃体平坦部内。

美国专利4,997,652公开了生物可降解型眼植入物，其包括微囊密封的药物，并且描述了将包括琥珀酸氢化可的松的微胶囊植入到眼的后区内。

美国专利4,014,335描述了眼用药物递送装置，其被放置在巩膜和下眼睑之间的结膜囊(cul-de-sac)内，用于递送药物并起到储库的作用。该眼用装置的特征在于在延长时间内以受控、连续的剂量给药速率对眼给药。为了实现这一目的，该眼用装置包括聚合物型材料的三层层压体，在层压体的中央储库区域保持药物。药物通过层压体的聚合物层的至少之一从储库扩散。

美国专利4,300,557教导了可填充有待递送药物的胶囊，胶囊可用作眼内植入物。通过在眼内制造切口、插入胶囊并密封切口而将胶囊插入眼睛的玻璃体区域。胶囊停留在该位置达一段时间，并且可通过在眼内制造第二手术切口并取回该装置而被除去。该胶囊具有附着管，其穿过眼睛表面并从眼睛向外延伸，可用于药物的随后注射。尽管在玻璃体内，但是该装置不是固定的，并且可自由移动。

Zhou等公开了多药植入物，包括5-氟尿嘧啶核苷，曲安西龙和人重组组织纤溶酶原激活物，用于增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)的眼内处置(Zhou，T，等，1998，＂Development of a multiple-drug deliveryimplant for intraocular management of proliferative vitreoretinopathy＂J.Controlled Release 55:281-295)。

根据本发明使用的组合物可包含超过一种的羟胺化合物。在一些实施方案中，可同时给药两种或多种羟胺类化合物。在其它实施方案中，它们按序给药。

用于治疗由补体介导的或由脉络膜小疣介导的病害的本发明的组合物还可与其它公知的根据其针对正被治疗的病况的特定用处而被选择的治疗剂共同给药。例如，这种治疗剂可以是止痛药，抗炎药，抗生素，抗病毒药，抗肝硬化药，或其它的治疗或抑制这种病害的已知药剂。

根据需要，这些另外的化合物的给药可与羟胺化合物的给药同时发生，或者可一前一后地发生，或者在羟胺化合物给药之前或之后发生。可设计任何适当的规程，从而将要引入到联合治疗中的不同化合物在彼此几分钟、几小时、几天或几周内给药。循环规程的重复给药也涵盖在本发明的范围内。

为了治疗对象中的由补体或脉络膜小疣介导的病害，对该对象给药治疗有效量的组合物，该组合物包括可药用载体和至少一种羟胺化合物或其酯衍生物。治疗有效量将在临床上提供局部或系统炎症的显著缩小，脉络膜小疣沉积的抑制，和黄斑恶化速率的抑制或降低，等等。组合物可对任何动物给药，特别是哺乳动物，诸如狗，猫，大鼠，小鼠，兔，马，猪，牛，羊，和驴，并且优选对人给药。

组合物的有效量可根据包括但不限于以下的多种变量的不同而异：对象的物种，品种，大小，高度，重量，年龄，总体健康程度，制剂类型，给药方式，由补体或脉络膜小疣介导的病况的严重程度，或其它相关疾病。适当的有效量可通过本领域技术人员使用常规的优化技术和从业者的熟练的和被告知的判断和其它对于本领域技术人员显而易见的因素来进行确定。优选地，本文所述化合物的治疗有效剂量将提供对对象不引起实质毒性的治疗益处。

药剂或化合物的毒性和治疗效能可通过在细胞培养物或实验动物中进行的标准药物规程确定，例如用于确定LD50(导致群体50％死亡的剂量)和ED50(在50％群体中是治疗有效的剂量)。在毒性和治疗作用之间的剂量比是治疗指数，其可用LD50/ED50的比表示。优选表现出更大治疗指数的药剂或组合物。这种药剂或组合物的剂量优选位于包括ED50而具有很少毒性或无毒性的循环浓度范围内。剂量可以在该范围内改变，根据采用的剂型和采用的给药途径的不同而异。

对于本发明的方法中使用的组合物，治疗有效剂量可最初从体外试验诸如细胞培养物试验中进行估算。例如，可在动物模型中配制剂量，以实现包括根据细胞培养物确定的IC50的循环血浆浓度(即，实现破骨细胞形成或激活的半数最大抑制的组合物的浓度)。这种信息可用于更准确地确定在特定对象诸如人中的可用剂量。治疗医师可以终止、间断或调节给药，基于毒性或对器官的机能障碍，并且如果临床应答不合适的话还可根据需要进行调节，从而改进临床应答。

在本发明的方法中，该组合物包括浓度为组合物干物质重的约0.01％到约90％的羟胺化合物。优选的日剂量范围是约0.01毫克/千克对象重量到约100毫克/千克对象重量。优选地，日剂量为约0.1毫克/千克对象重量到约50毫克/千克对象重量。优选地，日剂量为约1毫克/千克对象重量到约10毫克/千克对象重量。

在优选方案中，包括羟胺化合物的组合物对对象的给药，将在对象的组织和体液，优选在眼中，更优选在黄斑或视网膜中，实现羟胺组分的浓度为约0.1μM到约10mM的范围。在一些实施方案中，该范围为1μm到mM，在其它实施方案中，该范围为约10μM到2.5mM。在其它实施方案中，该范围为约50μM到1mM。最优选地，羟胺浓度的范围在对象的组织和体液中，优选在眼中，最优选在黄斑或视网膜中，为1到100μM。在包括还原剂的实施方案中，所述还原剂位于制剂内或分开给药，还原剂的浓度在给药该组合物的对象的组织和体液中，特别是在眼中，为1μM到5mM，优选10μM到2mM。组合物的各组分的浓度可根据给药途径进行适当地调整，通过典型的药代动力学和稀释计算法进行，从而实现这种局部浓度。

可使用较小剂量开始治疗，该较小剂量低于羟胺化合物的最优剂量，然后在治疗期间逐渐增加剂量，直到在这种情况下实现最优效果。如果需要，可将总的日剂量分开并分成若干部分在整个一天内给药。

对于由补体或脉络膜小疣介导的病况的有效治疗，本领域的技术人员可推荐适用于治疗对象的剂量时间表和剂量。优选剂量给药每天进行1-4次，只要需要。如果该组合物被配制在持续递送媒介物中，则剂量给药可以更低频率进行。剂量时间表还可根据活性药物浓度的不同而异，活性药物浓度可根据对象的需要改变。

Claims (51)

1.抑制对象中补体激活的方法，包括对该对象给药有效抑制对象中补体激活的量的羟胺化合物或其酯衍生物，其中羟胺化合物的酯衍生物由下式表示：

其中：

R₁和R₂独立地是H或C₁-C₃烷基；

R₃和R₄独立地是C₁-C₃烷基，或者其中R₁和R₂一起，或者R₃和R₄一起，或者二组都是环烷基；

R₅是H、OH或C₁-C₆烷基；

R₆是C₁-C₆烷基、烯基、炔基，或取代的烷基或烯基；

R₇是C₁-C₆烷基、烯基、炔基，或取代的烷基或烯基；或者，R₆和R₇一起，或者R₅、R₆和R₇一起，形成包含3-7个环原子的碳环或包含3-7个环原子的杂环。

2.权利要求1的方法，其中羟胺化合物具有以下结构：

3.权利要求1的方法，其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是C₁-C₃烷基。

4.权利要求1的方法，其中R₁、R₂、R₃和R₄是乙基。

5.权利要求1的方法，其中R₁、R₂、R₃和R₄是甲基。

6.权利要求5的方法，其中R₅是H或甲基，R₆是被苄氧基或C₁-C₆烷氧基取代的甲基，并且R₇是甲基。

7.权利要求5的方法，其中R₅是H或甲基，并且R₆和R₇一起形成环丙基。

8.权利要求5的方法，其中R₅、R₆和R₇一起形成呋喃基。

9.权利要求5的方法，其中R₅是H，并且R₆和R₇一起形成四氢呋喃基。

10.权利要求5的方法，其中R₅是H，并且R₆和R₇一起形成环丙基。

11.权利要求1的方法，其中对象是哺乳动物。

12.权利要求11的方法，其中哺乳动物是人。

13.权利要求1的方法，其中羟胺化合物或其酯衍生物抑制C3a过敏毒素的形成。

14.权利要求1的方法，其中羟胺化合物或其酯衍生物抑制C5a过敏毒素的形成。

15.治疗罹患由补体激活介导的病害的对象的方法，包括对该对象给药组合物，该组合物包括可药用载体和至少一种有效抑制对象中补体激活的量的羟胺化合物或其酯衍生物，其中羟胺化合物的酯衍生物由下式表示：

其中：

R₁和R₂独立地是H或C₁-C₃烷基；

R₃和R₄独立地是C₁-C₃烷基，或者其中R₁和R₂一起，或者R₃和R₄一起，或者二组都是环烷基；

R₅是H、OH或C₁-C₆烷基；

R₆是C₁-C₆烷基、烯基、炔基，或取代的烷基或烯基；

R₇是C₁-C₆烷基、烯基、炔基，或取代的烷基或烯基；或者，R₆和R₇一起，或者R₅、R₆和R₇一起，形成包含3-7个环原子的碳环或包含3-7个环原子的杂环。

16.权利要求15的方法，其中羟胺化合物具有以下结构：

17.权利要求15的方法，其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是C₁-C₃烷基。

18.权利要求15的方法，其中R₁、R₂、R₃和R₄是乙基。

19.权利要求15的方法，其中R₁、R₂、R₃和R₄是甲基。

20.权利要求19的方法，其中R₅是H或甲基，R₆是被苄氧基或C₁-C₆烷氧基取代的甲基，并且R₇是甲基。

21.权利要求19的方法，其中R₅是H或甲基，并且R₆和R₇一起形成环丙基。

22.权利要求19的方法，其中R₅、R₆和R₇一起形成呋喃基。

23.权利要求19的方法，其中R₅是H，并且R₆和R₇一起形成四氢呋喃基。

24.权利要求19的方法，其中R₅是H，并且R₆和R₇一起形成环丙基。

25.权利要求15的方法，其中对象是哺乳动物。

26.权利要求25的方法，其中哺乳动物是人。

27.权利要求15的方法，其中组合物被给药至对象的眼。

28.权利要求27的方法，其中组合物被给药至眼睛的黄斑。

29.权利要求27的方法，其中组合物被给药至眼睛的视网膜。

30.权利要求27的方法，其中组合物被给药以实现在对象眼中的羟胺浓度为约0.1μM到约10mM。

31.权利要求27的方法，其中组合物被给药以实现在对象眼中的羟胺浓度为约1μM到约5mM。

32.权利要求27的方法，其中组合物被给药以实现在对象眼中的羟胺浓度为约10μM到约2.5mM。

33.权利要求27的方法，其中组合物被给药以实现在对象眼中的羟胺浓度为约50μM到约1mM。

34.权利要求27的方法，其中组合物被给药以实现在对象眼中的羟胺浓度为约1μM到约100μM。

35.权利要求27的方法，其中病害是脉络膜小疣形成。

36.权利要求27的方法，其中病害是黄斑变性。

37.权利要求36的方法，其中黄斑变性是年龄相关性黄斑变性。

38.权利要求15的方法，其中羟胺化合物或其酯衍生物抑制C3a过敏毒素的形成。

39.权利要求15的方法，其中羟胺化合物或其酯衍生物抑制C5a过敏毒素的形成。

40.抑制对象中脉络膜小疣形成的方法，包括对该对象给药有效抑制对象中脉络膜小疣形成的量的羟胺化合物或其酯衍生物，其中羟胺化合物的酯衍生物由下式表示：

其中：

R₁和R₂独立地是H或C₁-C₃烷基；

R₃和R₄独立地是C₁-C₃烷基，或者其中R₁和R₂一起，或者R₃和R₄一起，或者二组都是环烷基；

R₅是H、OH或C₁-C₆烷基；

R₆是C₁-C₆烷基、烯基、炔基，或取代的烷基或烯基；

R₇是C₁-C₆烷基、烯基、炔基，或取代的烷基或烯基；或者，R₆和R₇一起，或者R₅、R₆和R₇一起，形成包含3-7个环原子的碳环或包含3-7个环原子的杂环。

41.权利要求40的方法，其中羟胺化合物具有以下结构：

42.权利要求40的方法，其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地是C₁-C₃烷基。

43.权利要求40的方法，其中R₁、R₂、R₃和R₄是乙基。

44.权利要求40的方法，其中R₁、R₂、R₃和R₄是甲基。

45.权利要求44的方法，其中R₅是H或甲基，R₆是被苄氧基或C₁-C₆烷氧基取代的甲基，并且R₇是甲基。

46.权利要求44的方法，其中R₅是H或甲基，并且R₆和R₇一起形成环丙基。

47.权利要求44的方法，其中R₅、R₆和R₇一起形成呋喃基。

48.权利要求44的方法，其中R₅是H，并且R₆和R₇一起形成四氢呋喃基。

49.权利要求44的方法，其中R₅是H，并且R₆和R₇一起形成环丙基。

50.权利要求40的方法，其中对象是哺乳动物。

51.权利要求40的方法，其中哺乳动物是人。