CN101381380B - 一类新型的铂(ⅱ)配合物及其抗肿瘤活性 - Google Patents
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Abstract
本发明披露了一类3-氮杂-1，1-环丁二酸根及其衍生物为配体的新型铂(II)配合物及其典型化合物的抗肿瘤活性。
Description
一.技术领域
本发明涉及一类以3-氮杂-1，1-环丁二酸根及其衍生物为配体的新型铂(II)配合物及其制备方法，以及所述铂(II)配合物中一些典型化合物的体外抗肿瘤活性。
二.技术背景：
顺铂是全球广泛应用的抗肿瘤药物之一，但是由于在临床应用中存在着一些缺陷，例如较严重的毒副作用、抗肿瘤谱窄、水溶性较差和交叉耐药性等，因而促使人们设计和研究新的具有更高活性和低毒性的铂类抗癌药物。最近十几年来，基于对铂抗肿瘤药物耐药机理的深入研究，人们合成了大量的新型铂类配合物，如含有生物活性基团的铂(II)配合物，具有空间位阻的铂(II)配合物，含硫原子配位的铂(II)配合物，多核铂(II)配合物和具有口服活性的铂(IV)类配合物等。这些具有新型结构的铂类化合物突破了顺铂类经典构效关系的框架，为合成新的铂类抗肿瘤药物拓展了渠道。由于可能的抗肿瘤机理不同于经典的顺铂类药物，对具有新型结构的抗肿瘤铂化合物的研究可望得到高效、低毒、水溶性好、选择性高、与顺铂无交叉耐药的候选药物。
三.发明内容：
本发明以兼具水溶性和脂溶性的3-氮杂-1，1-环丁二酸根及其衍生物作为配体与金属铂(II)离子配位，设计与合成了一系列具有新型结构的铂(II)配合物，目的在于使其满足抗肿瘤药物所具有的低毒、水溶性好和有效的抗肿瘤活性，用于治疗人体肿瘤。本发明披露了一类具有新型结构的铂(II)配合物，其特征是以3-氮杂-1，1-环丁二酸根及其衍生物为配体，二价金属铂离子与3-氮杂-1，1-环丁二酸根配体中的叔胺氮原子和其中一个羧酸根中的氧原子配位成键，这类铂(II)配合物的结构用式(1)表示，
式(1)
其中R1和R2可以相同或不相同，分别是氢原子、C1-8链状烷基或C3-6环状烷基，或通过C2-4烷基链连接起来构成的链状二胺，或通过C3-6环状烷基连接起来构成的1，2-位环状二胺；当R1和R2通过C2-4烷基链连接起来构成有立体异构的链状二胺时，这些立体异构体可以是光学异构体的左旋体、右旋体或混旋体；当R1和R2通过C3-6环状烷基连接起来构成有立体异构的1，2-位环状二胺时，这些立体异构体可以是几何异构的顺式、反式或顺反混合物，也可以是光学异构体的左旋体、右旋体或混旋体；R3可以是氢原子、烷基、环状烷基、未取代的芳香基或取代的芳香基；当R3含有取代的芳香基时，取代基可以在任意位置，可以为单个或多个取代基团。
作为进一步的说明：
当式(1)中R1和R2同时为氢原子时，式(1)所示的配合物可由式(1a)表示，
式(1a)
其中，R3同式(1)所定义；
当式(1)中R1为氢原子或C1-8链状烷基，R2为C3-6环状烷基时，式(1)所示的配合物可由式(1b)表示，
式(1b)
其中，R1为氢原子或C1-8链状烷基，m＝2-5，R3同式(1)所定义；
当式(1)中R1和R2通过C2-4烷基链连接起来构成链状二胺时，式(1)所示的配合物可由式(1c)表示，
式(1c)
其中，n＝2-4，R3同式(1)所定义；
当式(1)中R1和R2通过C3-6环状烷基连接起来构成1，2-位环状二胺时，式(1)所示的配合物可由式(1d)表示，
式(1d)
其中，p＝1-4，R3同式(1)所定义。
本发明的另一个目的是提供式(1)所示的铂(II)配合物的制备方法。在这些铂(II)配合物的合成中，它们首先是由二价铂的四卤合铂酸盐与相应的胺(氨)配位作用得到含胺(氨)配位和卤素离子配位的铂(II)配合物，由式(2)表示，
式(2)
其中，Hal代表Cl-、Br-或I-卤素离子，R1和R2同式(1)中对R1和R2的定义；然后在避光条件下，于水溶液中通过银离子除去式(2)中的卤素离子，再与式(3)所示的3-氮杂-1，1-环丁二酸或其衍生物的碱金属盐反应，生成式(1)所示结构的配合物；或者在避光条件下，于水溶液中通过式(4)所示的3-氮杂-1，1-环丁二酸或其衍生物的银盐除去式(2)中的卤素离子，反应生成式(1)所示结构的配合物；
式(3) 式(4)
式(3)中，M为一价的碱金属阳离子，如Na+、K+等；R3同式(1)所定义；
式(4)中，R3同式(1)所定义。
本发明的铂(II)配合物除使用红外光谱、核磁氢谱、质谱和元素分析证实外，一些典型化合物的结构还经X-射线单晶衍射技术确定。相关化合物的分子结构见说明书附图1和图2。
本发明还有一个目的是公开式(1)所示铂(II)配合物中一些典型化合物对人体肺癌细胞A549、人体肝癌细胞Be17402和人体乳腺癌细胞MCF-7的体外抑制作用。相关化合物与阳性对照物对不同癌细胞的抑制作用见说明书附图3、图4和图5。
四.附图说明
图1是[N-(4-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II)(化合物10)的分子结构；
图2是(N-苄基-3-氮杂-1，1-环丁二酸根)·(1R，2R-环己二胺)合铂(II)(化合物13)的分子结构；
图3是化合物4、5、6、7、10、11和12对人肺癌细胞A549的生长抑制作用(细胞被化合物处理18小时后用流式细胞仪分析细胞凋亡数量)；
图4是化合物4、5、6、7、10、11和12对人肝癌细胞Bel-7402的生长抑制作用(细胞被化合物处理18小时后用流式细胞仪分析细胞凋亡数量)；
图5是化合物4、5、6、7、10、11和12对人乳腺癌细胞MCF-7的生长抑制作用(细胞被化合物处理18小时后用流式细胞仪分析细胞凋亡数量)。
五.具体实施例
本发明由下述实施例得到进一步的说明，但这些说明并不是限制本发明。
实施例1.(N-异丙基-3-氮杂-1，1-环丁二酸根)·二氨合铂(II)的制备
将二碘二氨合铂(II)(0.97g，2.0mmol)和硝酸银(0.68g，4.0mmol)混合，加入100mL水，在40℃避光下搅拌反应24h，过滤得澄清液。将配好的N-异丙基-3-氮杂-1，1-环丁二酸钠(0.46g，2.0mmol)的水溶液(50mL)加入到上述澄清液中，在50℃下避光搅拌反应24h，过滤。然后将滤液旋转蒸发浓缩，约剩5mL水时，有黄色固体出现，冷却放置5h，过滤后固体真空干燥，用水重结晶得到淡黄色固体0.32g(产率38％)。
IR(KBr)：3407br，3245s，2979m，2640m，2473w，1615s，1385s，1082m，997m，862m，789m；1H-NMR(D2O/TMS)：δ0.92-1.18(m，6H)，3.19-3.21(m，1H)，4.00-4.02(m，2H)，4.19-4.28(m，2H)；ESI-MS m/z：[M+H]+＝415.3(100％)。
实施例2.(N-正丁基-3-氮杂-1，1-环丁二酸根)·二氨合铂(II)的制备
使用N-正丁基-3-氮杂-1，1-环丁二酸钠代替N-异丙基-3-氮杂-1，1-环丁二酸钠，按实施例1所述方法得到淡黄色固体，产率29％。
IR(KBr)：3430s，3261s，2963m，2876m，1616s，1385s，839m；1H-NMR(D2O/TMS)：δ0.78-0.83(m，3H)，1.19-1.47(m，4H)，2.59-3.24(m，2H)，3.91-4.4(m，4H)；ESI-MS m/z：[M+H]+＝429.3(100％)。
实施例3.(N-苄基-3-氮杂-1，1-环丁二酸根)·乙二胺合铂(II)的制备
将二碘乙二胺合铂(II)(1.45g，3.0mmoL)和硝酸银(1.02g，6.0mmol)混合，加入100mL水，在40℃下避光搅拌反应24h，过滤得澄清液。将配好的N-苄基-3-氮杂-1，1-环丁二酸钠(0.84g，3.0mmol)的水溶液(100mL)加入到上述澄清液中，在50℃下避光搅拌反应24h，过滤。然后将滤液旋转蒸发浓缩，约剩10mL水时，有白色固体出现，冷却放置3h，过滤后固体真空干燥，用水重结晶得到白色微晶0.57g(产率39％)。
IR(KBr)：3372br，3169s，3075m，2967m，2884w，1646s，1578s，1456m，1409m，1361s，1289m，1187m，890w，850w，770m；1H-NMR(D2O/TMS)：δ2.47-2.69(m，4H)，3.80-4.15(m，4H)，4.21-4.41(m，2H)，7.41.-7.60(m，5H)；ESI-MS m/z：[M+H]+＝486.3(100％)。
实施例4.(N-苄基-3-氮杂-1，1-环丁二酸根)·二氨合铂(II)的制备
使用N-苄基-3-氮杂-1，1-环丁二酸钠代替N-异丙基-3-氮杂-1，1-环丁二酸钠，按实施例1所述方法得到白色固体，产率63％。
IR(KBr)：3411br，3226s，3103m，2886w，1650s，1453m，1407s，1357s，880w，774m，741m；1H-NMR(D2O/TMS)：δ3.87-3.91(m，4H)，4.35-4.37(m，2H)，7.11-7.14(m，1H)，7.19-7.21(m，1H)，7.38.7.39(m，1H)，7.48-7.50(m，1H)；ESI-MS m/z：[M+H]+＝480.7(100％)。
实施例5.[N-(2-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II的制备
将二碘二氨合铂(II)(0.48g，1.0mmoL)和硝酸银(0.34g，2.0mmoL)混合，加入100mL水，在35℃下避光搅拌反应24h，过滤得澄清液。将配好的N-(2-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸钠(0.31g，1.0mmol)的水溶液(100mL)加入到上述澄清液中，在40℃下避光搅拌反应36h，过滤。然后将滤液旋转蒸发浓缩，约剩10mL水时，有白色固体出现，冷却放置3h，过滤后固体真空干燥，用水重结晶得到白色固体0.15g(产率30％)。
IR(KBr)：3449br，3346m，3220m，3097m，2884m，1661s，1635m，1585m，1471s，1442m，1358s，884w，774m，750m；1H-NMR(D2O/TMS)：δ3.96-4.01(m，4H)，4.15-4.17(m，2H)，7.35-7.45(m，3H)，7.7.-7.71(m，1H)；ESI-MS m/z：[M-NH3+H]+＝480.9(100％)，[M+H]+＝497(30％)。
实施例6.[N-(3-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II)的制备
使用N-(3-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸钠代替N-(2-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸钠，按实施例5所述方法得到白色固体，产率56％。
IR(KBr)：3440br，3246m，3109m，1626m，1626m，1597s，1575s，1445m，1362s，883w，793m，735m；1H-NMR(D2O/TMS)：δ3.95-4.00(m，4H)，4.46-4.64(m，2H)，7.35(m，3H)，7.45(m，1H)；ESI-MSm/z：[M+H]+＝496.9(100％)，[M-NH3+H]+＝480.6(60％)，[M+Na]+＝519.1(50％)。
实施例7.[N-(4-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II)的制备
使用N-(4-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸钠代替N-(2-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸钠，按实施例5所述方法得到白色固体，产率56％。
IR(KBr)：3495br，3233m，3104m，1645s，1615s，1574w，1557m，1495m，1437w，1361s，880m，836m，777m；1H-NMR(D2O/TMS)：δ3.92-3.98(m，4H)，4.41-4.43(m，2H)，7.25-7.38(m，2H)，7.93-7.94(m，2H)；ESI-MSm/z：[M-NH3+H]+＝479.9(100％)。
实施例8.[N-(2-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II)的制备
使用N-(2-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸钠代替N-(2-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸钠，按实施例5所述方法得到白色固体，产率52％。
IR(KBr)：3431br，3239s，3105m，2886w，1636s，1492m，1455s，1359s，854w，771m，744m；1H-NMR(D2O/TMS)：δ3.87-3.91(m，4H)，4.35-4.37(m，2H)，7.11-7.14(m，1H)，7.19-7.21(m，1H)，7.38-7.39(m，1H)，7.48-7.50(m，1H)；ESI-MS m/z：[M+H]+＝480.7(100％)，[M-NH3+H]+＝463.8(55％)。
实施例9.[N-(3-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II)的制备
将二碘二氨合铂(II)(1.94g，4.0mmol)和硝酸银(1.36g，8.0mmol)混合，加入100mL水，在30℃下避光搅拌反应30h，过滤得澄清液。将配好的N-(3-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸钠(1.19g，4.0mmol)的水溶液(100mL)加入到上述澄清液中，在40℃下避光搅拌反应24h，过滤。然后将滤液旋转蒸发浓缩，约剩35mL水时，冷却放置1h，有白色固体出现，过滤后固体真空干燥，用水重结晶得到白色固体0.58g(产率30％)。
IR(KBr)：3425br，3252s，3107m，2882w，1654s，1654s，1591s，1490m，1450w，1365s，864w，778w，742m；1H-NMR(D2O/TMS)：δ3.95-3.99(m，4H)，4.45-4.46(m，2H)，7.05-7.08(m，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.34-7.38(m，1H)；ESI-MS m/z：[M+H]+＝480.8(100％)，[M-NH3+H]+＝463.3(60％)。
实施例10.[N-(4-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II)的制备
使用N-(4-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸钠代替N-(2-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸钠，按实施例5所述方法得到白色固体，产率47％。
IR(KBr)：3516br，3208s，3104m，2884w，1648s，1618s，1598m，1566m，1512s，1365s，882m，779m，766m；1H-NMR(D2O/TMS)：δ3.88-3.94(m，4H)，4.36-4.38(m，2H)，7.08-7.11(m，2H)，7.37-7.38(m，2H)；ESI-MS m/z：[M-NH3+H]+＝463.9(100％)，[M+H]+＝481.1(55％)。
实施例11.[N-(4-甲基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II)的制备
将二碘二氨合铂(II)(0.97g，2.0mmol)和新制的N-(4-甲基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸银(0.93g，2.0mmol)混合，加水500mL，在50℃下避光搅拌反应24h，过滤得澄清液。然后旋转蒸发浓缩，约剩10mL水时，有白色固体出现，冷却放置3h，过滤后固体真空干燥，用水重结晶得到白色固体0.52g(产率55％)。
IR(KBr)：3444br，3210s，3099m，2885w，1653s，1585w，1567m，1515w，1450w，1359s，883w，810m，771m；1H-NMR(D2O/TMS)：δ3.87-3.97(m，4H)，4.32-4.70(m，2H)，7.21-7.22(m，2H)，7.26-7.27(m，2H)；ESI-MS m/z：[M+H]+＝477.0(100％)。
实施例12.[N-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II)的制备
使用N-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸银代替N-(4-甲基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸银，按实施例11所述方法得到白色固体，产率57％。
IR(KBr)：3420br，3254s，3106m，2882w，1659s，1611s，1558w，1516s，1364s，860m，770w，735m；1H-NMR(D2O/TMS)：δ3.73-3.94(m，4H)，4.36-4.39(m，2H)，6.96-6.97(m，2H)，7.30-7.31(m，2H)；ESI-MS m/z：[M-NH3+H]+＝475.9(100％)，[M+H]+＝491.9(60％)。
实施例13.(N-苄基-3-氮杂-1，1-环丁二酸根)·(1R，2R-环己二胺)合铂(II)的制备
将二氯·(1R，2R-环己二胺)合铂(II)(0.95g，2.5mmol)和新制的N-苄基-3-氮杂-1，1-环丁二酸银(1.12g，2.5mmol)混合，加水600mL，在50℃下避光搅拌反应24h，过滤得澄清液。然后旋转蒸发浓缩，约剩5mL水时出现白色微晶，冷却放置，过滤后得白色晶体0.56g(产率41％)。
IR(KBr)：3424br，3208m，3101m，2937m，2861w，1606s，1497w，1452m，1354s，848w，769w；1H-NMR(D2O/TMS)：δ1.06-1.19(m，4H)，1.49(m，2H)，1.87-189(m，1H)，1.97-1.99(m，1H)，2.33-2.35(m，2H)，3.90-4.05(m，4H)，4.32-4.34(m，2H)，7.35-7.44(m，4H)；ESI-MS m/z：[M+H]+＝543.2(100％)。
实施例14.[N-(3-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·(1S，2S-环己二胺)合铂(II)的制备
将二氯·(1S，2S-环己二胺)合铂(II)(1.00g，2.6mmol)和新制的N-(3-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸银(1.27g，2.6mmol)混合，加水600mL，在50℃下避光搅拌反应24h，过滤得澄清液。然后旋转蒸发浓缩，约剩10mL水时出现白色固体。冷却放置，过滤后固体真空干燥，用水重结晶得白色固体0.64g(产率42％)。
IR(KBr)：3421br，3194m，3053m，2839m，1634s，1596s，1492m，1447m，1356s，857m，812m；1H-NMR(D2O/TMS)：δ0.99-1.13(m，4H)，1.18-1.21(m，2H)，1.88-1.90(m，1H)，1.94-1.99(m，1H)，2.34-2.36(m，2H)，3.25-4.04(m，4H)，4.29-4.35(m，2H)，7.30-7.32(m，1H)，7.36-7.44(m，3H)；ESI-MS m/z：[M+H]+＝577.2(100％)，[M+Na]+＝600.1(50％)。
实施例15.[N-(4-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·(反式-1，2-环己二胺)合铂(II)的制备
将二氯·(反式-1，2-环己二胺)合铂(II)(0.88g，2.3mmol)和新制的N-(4-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸银(1.12g，2.3mmol)混合，加水600mL，在50℃下避光搅拌反应24h，过滤得澄清液。然后旋转蒸发浓缩，约剩10mL水时出现白色固体。冷却放置，过滤后固体真空干燥，用水重结晶得白色固体0.60g(产率45％)。
IR(KBr)：3424br，3196m，3063m，2839m，2862w，1638s，1598s，1492m，1446m，1355s，857m，812m，727w；1H-NMR(D2O/TMS)：δ1.04-1.20(m，4H)，1.49(m，2H)，1.88-1.96(m，1H)，1.984-1.99(m，1H)，2.34-2.36(m，2H)，3.25-4.02(m，4H)，4.29-4.31(m，2H)，7.33-7.35(m，2H)，7.43-7.44(m，2H)；ESI-MS m/z：[M+H]+＝578.1(100％)。
实施例16.[N-(2-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·(1R，2R-环己二胺)合铂(II)的制备
将二氯·(1R，2R-环己二胺)合铂(II)(1.13g，3.0mmol)和新制的N-(2-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸银(1.39g，3.0mmol)混合，加水600mL，在50℃下避光搅拌反应24h，过滤得澄清液。然后旋转蒸发浓缩，约剩10mL水时出现白色固体，冷却放置，过滤后固体真空干燥，用水重结晶得白色固体0.76g(产率56％)。
IR(KBr)：3400br，3170m，3066m，2951m，2868w，1636s，1586w，1489m，1451m，1391w，1356s，764m，743m，711m；1H-NMR(D2O/TMS)：δ1.09-1.24(m，4H)，1.50-1.52(m，2H)，1.94-1.96(m，1H)，1.98-2.01(m，1H)，2.37-2.39(m，2H)，3.85-4.06(m，4H)，4.29-4.30(m，2H)，7.18-7.26(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)；ESI-MS m/z：[M+H]+＝561.1(100％)，[M+Na]+＝583.0(95％)。
实施例17.[N-(3-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·(1S，2S-环己二胺)合铂(II)的制备
将二氯·(1S，2S-环己二胺)合铂(II)(1.21g，3.2mmol)和新制的N-(3-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸银(1.49g，3.2mmol)混合，加水600mL，在40℃下避光搅拌反应30h，过滤得澄清液。然后旋转蒸发浓缩，约剩10mL水时出现白色微晶，冷却放置，过滤后得白色微晶0.79g(产率44％)。
IR(KBr)：3417br，3178m，3058m，2941m，2864w，1636s，1590s，1490m，1448m，1406w，1365s，768m，732m；1H-NMR(D2O/TMS)：δ1.04-1.20(m，4H)，1.49(m，2H)，1.87-1.90(m，1H)，1.96-1.99(m，1H)2.34-2.36(m，2H)，3.25-4.06(m，4H)，4.34-4.35(m，2H)，7.13-7.20(m，3H)，7.41-7.45(m，1H)；ESI-MS m/z：[M+H]+＝561.2(100％)，[M+Na]+＝583.1(35％)。
实施例18.[N-(4-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·(反式-1，2--环己二胺)合铂(II)的制备
将二氯·(反式-1，2-环己二胺)合铂(II)(1.90g，5.0mmol)和新制的N-(4-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸银(1.54g，5.0mmol)混合，加水600mL，在50℃下避光搅拌反应36h，过滤得澄清液。然后旋转蒸发浓缩，约剩10mL水时出现白色微晶，冷却放置，过滤后得白色微晶0.82g(产率30％)。
IR(KBr)：3423br，3204m，3105m，2939m，2862w，1602s，1510s，1448m，1356s，864w，829w，706w；1H-NMR(D2O/TMS)：δ1.07-1.20(m，4H)，1.49(m，2H)，1.87-2.08(m，1H)，2.24-2.29(m，1H)2.35-2.37(m，2H)，3.82-4.15(m，4H)，4.22-4.33(m，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.35-7.40(m，2H)；ESI-MS m/z：[M+Na]+＝583.1(100％)。
实施例19.[N-(4-甲基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·(1R，2R-环己二胺)合铂(II)的制备
使用N-(4-甲基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸银代替N-(2-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸银，按实施例16方法得到白色固体，产率41％。
IR(KBr)：3423br，3202m，3066m，2940m，2863m，1646s，1591s，1516w，1447m，1407m，1371s，858m，817w，736w；1H-NMR(D2O/TMS)：δ1.06-1.19(m，4H)，1.49(m，2H)，1.87-1.90(m，1H)，1.96-1.99(m，1H)，2.35-2.37(m，2H)，3.78-3.83(m，4H)，4.25-4.26(m，2H)，7.00-7.31(m，4H)；ESI-MS m/z：[M+H]+＝557.2(100％)，[M+Na]+＝579.0(55％).
实施例20.[N-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·(1R，2R-环己二胺)合铂(II)的制备
将二氯·(1R，2R-环己二胺)合铂(II)(1.52g，4.0mmol)和新制的N-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸银(1.98g，4.0mmol)混合，加水700mL，在40℃下避光搅拌反应24h，过滤得澄清液。然后旋转蒸发除水，蒸干得白色固体，用水重结晶得到白色固体0.72g(产率31％)。
IR(KBr)：3365s，3125m，3058m，2940m，2863w，1637s，1609s，1514s，1456w，1409w，1374m，824m，708w；1H-NMR(D2O/TMS)：δ1.08-1.21(m，4H)，1.50(m，2H)，1.91-1.94(m，1H)，1.98-2.01(m，1H)，2.35-2.37(m，2H)，3.78-3.83(m，4H)，4.25-4.26(m，2H)，7.00-7.02(m，2H)，7.30-7.32(m，2H)；ESI-MS m/z：[M+H]+＝573.2(100％)，[M+Na]+＝595.1(35％)。
实施例21.[N-(3-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·氨·环己胺合铂(II)的制备
将二氯一氨环己胺合铂(II)(1.08g，2.8mmol)和新制的N-(3-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸银(1.32g，2.8mmol)混合，加水700mL，在50℃下避光搅拌反应24h，过滤得澄清液。然后旋转蒸发除水，蒸干得淡黄色固体，用水重结晶得到淡黄色固体0.65g(产率41％)。
IR(KBr)：3424br，3196s，3062m，2932m，2856m，11615，1489m，1449m，1357s，1184m，1055m，790w，768w；1H-NMR(D2O/TMS)：δ1.08-1.26(m，5H)，1.54-1.70(m，3H)，2.27(m，2H)，2.61(m，1H)，3.80-4.27(m，4H)，4.32-4.52(m，2H)，7.15-7.24(m，3H)，7.28-7.30(m，1H)；ESI-MSm/z：[M+H]+＝563.3(100％)。
实施例22.典型化合物的晶体结构测定
将化合物10和化合物13的饱和水溶液室温放置数天，得到无色透明单晶体。
使用Bruker公司SMART 4K CCD X-射线衍射仪在293(2)K下进行结构测定。采用经石墨单色器单色化的MoKα
射线，扫描方式ω-2θ。利用SAINT程序收集数据，晶胞和数据还原经SAINT软件完成，采用直接法解出结构，利用SHELX-97程序包对全部非氢原子坐标用基于F2的全矩阵最小二乘法进行修正，氢原子经理论加氢完成。
化合物10的分子结构示于说明书附图1，晶体和结构修正数据见表1a，主要键长和键角数据列于表1b。化合物13的分子结构示于说明书附图2，晶体和结构修正数据见表2a，主要键长和键角数据列于表2b。
表1a.化合物10的晶体和结构修正数据
表1b.化合物10的主要键长和键角数据
表2a.化合物13的晶体和结构修正数据
表2b.化合物13的主要键长和键角数据
施例23.典型化合物的体外抗肿瘤活性
对一些典型化合物做了体外抗肿瘤活性测定，被筛选的癌细胞包括：人体肺癌细胞A549、人体肝癌细胞Be1-7402和人体乳腺癌细胞MCF-7，所用的阳性对照物为顺铂、卡铂和奥沙利铂。具体的实验方法如下：
实验方法：Annexin V和PI法检测早期凋亡：
1、养至对数生长期的细胞(A546、MCF-7)，接种于24孔板(Costar)，8×104/孔，用含10％的小牛血清(PAA)和青霉素、链霉素(Amresco)的DMEM培养基(Gibco BRL)，在37℃5％CO2细胞培养箱中培养至细胞贴壁；
2、用不同浓度的不同铂化合物处理；
3、处理后继续培养18h，以未处理的细胞作阴性对照；
4、将上清转移入离心管(其中含脱落的凋亡细胞)，与胰酶消化的细胞合并，离心收集细胞，2000rpm(约375g)，离心5min；
5、用100uL binding buffer复悬细胞，加入2.5uL Annexin V-FITC(晶美)；混匀，并且室温避光作用10min；
6、PBS洗细胞1次，4℃，2000rpm(约375g)，5min；
7、用100uL binding buffer复悬细胞；加入5uL25ug/ml的PI(晶美)应用液(用PBS配制)，避光作用5min，加入400uL PBS；
8、用流式细胞仪(美国BD公司FACSCalibur型)进行分析，激发波长为488nm，每个样本均获取10000个细胞。
一些典型化合物和相应的阳性对照物对不同癌细胞的抑制作用见说明书附图3、图4和图5。
Claims (2)
1.一类铂(II)配合物，其特征在于，所述铂(II)配合物为
(N-苄基-3-氮杂-1，1-环丁二酸根)·乙二胺合铂(II)，结构式如(3)所示；或者(N-苄基-3-氮杂-1，1-环丁二酸根)·二氨合铂(II)，结构式如(4)所示；或者[N-(2-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II)，结构式如(5)所示；或者[N-(3-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II)，结构式如(6)所示；或者[N-(4-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II)，结构式如(7)所示；或者[N-(2-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II)，结构式如(8)所示；或者[N-(3-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II)，结构式如(9)所示；或者[N-(4-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II)，结构式如(10)所示；或者[N-(4-甲基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II)，结构式如(11)所示；或者[N-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·二氨合铂(II)，结构式如(12)所示；或者(N-苄基-3-氮杂-1，1-环丁二酸根)·(1R，2R-环己二胺)合铂(II)，结构式如(13)所示；或者[N-(3-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·(1S，2S-环己二胺)合铂(II)，结构式如(14)所示；或者[N-(4-氯苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·(反式-1，2-环己二胺)合铂(II)，结构式如(15)所示；或者[N-(2-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·(1R，2R-环己二胺)合铂(II)，结构式如(16)所示；或者[N-(3-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·(1S，2S-环己二胺)合铂(II)，结构式如(17)所示；或者[N-(4-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·(反式-1，2--环己二胺)合铂(II)，结构式如(18)所示；或者[N-(4-甲基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·(1R，2R-环己二胺)合铂(II)，结构式如(19)所示；或者[N-(4-甲氧基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·(1R，2R-环己二胺)合铂(II)，结构式如(20)所示；或者[N-(3-氟苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根]·氨·环己胺合铂(II)，结构式如(21)所示
2.权利要求1所述铂(II)配合物在制备用于治疗人肺癌、肝癌和乳腺癌药物中的用途。
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