CN101342176A - 一种马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶及其制备方法，本发明的1000毫升马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶中含有马来酸噻吗洛尔1－5克，防腐剂0.05－1克，渗透压调节剂1.0－7.5克，凝胶基质30－150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。本发明通过辅料的优化和工艺的改进，丰富了马来酸噻吗洛尔的药物剂型，大大延长了药物在眼部滞留时间，改善了疗效，并且没有不良刺激反应。
Description
【技术领域】
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶。
【背景技术】
眼用即型凝胶也叫眼用在位凝胶或眼用原位凝胶，其制剂在常温放置时为液态，当滴入眼内后，由于温度、pH值以及离子强度的变化转化为凝胶状，能够在较长时间内滞留在眼内，从而达到延长治疗时间，增强治疗效果减少药物损失的作用。
眼用即型凝胶目前而言还不是一种非常成熟的药物制剂，依赖温度、pH值以及离子强度等原理的眼用即型凝胶在商业化上还尚未成熟，这是因为该剂型除了需要精细的工艺，适当的辅料，还需要眼用即型凝胶中药物与工艺和辅料的恰当匹配，否则就不能达到常温放置为液态，滴入眼内后转化为凝胶状，这个领域工作仍然需要大量的基础研究，目前只有美国食品药品监督管理局批准了一种马来酸噻吗洛尔凝胶(Timolol Malaeate Ophthalmic Gel forming Solution)上市，属于离子强度敏感型眼用即型凝胶，而其他眼科用药尚无眼内在位凝胶面世。
专利文献CN1377706A公开了一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，它融合利用不同型号泊洛沙姆的组合，制备了含有药物和水溶性高分子辅料的眼用原位凝胶制剂，制剂中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，还可加入浓度小于3％的水溶性高分子辅料，该原位凝胶具有适宜的相转变温度，能够在室温条件下以液体状态给药并在活体角膜表面形成凝胶。但是该专利使用泊洛沙姆407和188是非常昂贵的药用辅料，该发明的实施过程也比较复杂，因而还需要进一步研究开发新的眼用即型凝胶的工艺方法。
药理作用：马来酸噻吗洛尔是一种非选择性β-肾上腺能受体阻滞剂，没有明显的内源性拟交感活性和局麻作用，对心肌无直接抑制作用。本品为马来酸噻吗洛尔滴眼剂，对高眼压患者和正常人均有降低眼内压作用。其降低眼内压的确切机理尚不清楚，眼压描记和房水荧光光度研究提示本品的降眼压作用与减少房水生成有关。非临床毒理研究：致癌性：动物实验显示长期大量口服马来酸噻吗洛尔可使雄性大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤，雌性小鼠良性及恶性肺部肿瘤，良性子宫息肉及乳腺癌的发生率明显增高。生殖毒性：动物实验显示大剂量口服马来酸噻吗洛尔，对雄、雌性小鼠的生殖功能均无影响。
马来酸噻吗洛尔滴眼液对原发性开角型青光眼具有良好的降低眼内压疗效。对于某些继发性青光眼，高眼压症，部分原发性闭角型青光眼以及其他药物及手术无效的青光眼，加用本品滴眼可进一步增强降眼压效果。
马来酸噻吗洛尔滴眼液是一种常用的眼用制剂，但是临床上存在滴入眼内的眼药水损失大，滞留时间短，这些问题都限制了马来酸噻吗洛尔滴眼液的疗效和更加广泛使用。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶。
本发明的另一目的在于提供马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶的制备方法。
具体地说，本发明所述1000毫升马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶含有：马来酸噻吗洛尔1-5克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂1.0-7.5克，凝胶基质30-150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。
上述1000毫升凝胶中含有：马来酸噻吗洛尔1-2.5克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂1.0-5.5克，凝胶基质30-100克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。
上述酸碱缓冲剂将所述马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶的pH值控制在4.24-8.92之间。
上述防腐剂选自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、羟苯甲酯和羟苯乙酯中的一种或多种；所述渗透压调节剂为氯化钠；所述酸碱缓冲剂选自盐酸、硫酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、柠檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2种或多种；所述凝胶基质选自聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠中的一种或多种。
上述酸碱缓冲剂选自盐酸和三乙醇胺，二者的摩尔比为1∶0.5-2。
上述酸碱缓冲剂选自盐酸和柠檬酸钠，二者的摩尔比为1∶0.2-2。
上述凝胶基质选自聚乙二醇和甲基纤维素，二者的重量比为1∶50-5000。
上述聚乙二醇选自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一种或多种。
上述聚乙二醇选自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一种或多种。
本发明的马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶的制备方法为：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入马来酸噻吗洛尔，防腐剂溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入酸碱缓冲剂后搅拌，过微孔滤膜滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入渗透压调节剂和凝胶基质，搅拌至室温，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
本发明的马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶的质控方法为：本发明凝胶应符合《中国药典》2005年版一部第98页冰片项下的各项规定。冰片的含量按照下法测定应符合规定。照气相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI E)测定。色谱条件与系统适用性试验DB-WAX 0.32mm*30m弹性石英毛细管柱；柱温：130℃。理论板数按龙脑峰计算应不低于3000，龙脑峰和内标峰的分离度应符合要求。
校正因子测定：取萘适量，精密称定，加乙酸乙酯制成每1毫升含2毫克的溶液，作为内标溶液。另取冰片对照品适量，精密称定，加乙酸乙酯制成每1毫升含2毫克的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液4毫升和内标溶液2毫升，置10毫升量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，吸取1微升，注入气相色谱仪，计算校正因子。
供试品溶液的制备：取本发明凝胶适量，研碎，取40毫克，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加乙酸乙酯25毫升，超声(250瓦，20千赫)处理20分钟，放冷， 加乙酸乙酯补足减失的重量，滤过，取续滤液，备用。
测定法：精密量取供试品溶液5毫升和内标溶液2毫升，置10毫升量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，吸取1微升，注入气相色谱仪，测定，即得。
本发明中的原料珍珠液为珍珠经过提取后所得的液体，该珍珠液符合《中华人民共和国卫生部部标准》标准编号为：WS3-B-3281-98马来酸噻吗洛尔滴眼液项下珍珠液质量标准中的各项规定。而冰片又名合成龙脑，为无色透明或白色半透明的片状松脆结晶，气清香，味辛、凉；具挥发性，冰片符合《中国药典》2005年版一部第98页冰片项下的各项规定。
眼用即型凝胶分为三种：温度敏感型、pH值敏感型以及离子强度敏感型，其中温度敏感型眼用即型凝胶相对易于工业化，本发明也是通过温度敏感型眼用即型凝胶实现的，但是经过发明人的实验摸索发现，温度敏感型凝胶的稳定性以及能否在人眼球的局部温度下即刻转化为凝胶状与即型凝胶的pH值是否稳定关系密切。发明人采用较大容量的酸碱缓冲剂确保眼用即型凝胶的pH值的稳定，从而保证了凝胶具有敏感和适宜的相转化温度。
本发明通过辅料的优化和工艺的改进，丰富了马来酸噻吗洛尔的药物剂型，大大延长了药物在眼部滞留时间，改善了疗效，并且没有不良刺激反应。
【具体实施方式】
下面实施例和实验例进一步描述本发明，但所述实施例和实验例仅用于说明本发明而不是限制本发明。发明中甲基纤维素中甲氧基含量为27-32％。
实施例1
处方：马来酸噻吗洛尔1克 盐酸(0.05mol/L)400毫升
柠檬酸钠 7.2克 甲基纤维素 5.0克 苯乙醇 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 1.0克 PEG-1000 20克
PEG-400 5克 注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入马来酸噻吗洛尔，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例2
处方：马来酸噻吗洛尔1.2克 硫酸(0.05mol/L)200毫升
柠檬酸钠 7.2克 甲基纤维素5.0克 苯甲醇 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 2.0克 PEG-1000 70克
注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却80℃，加入马来酸噻吗洛尔，苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素和PEG-1000，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例3
处方：马来酸噻吗洛尔1.4克 氢氧化钠(0.1mol/L)200毫升
硼酸 5.6克 甲基纤维素 5.0克 苯甲酸钠 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 5.0克 PEG-4000 100克
注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却80℃，加入马来酸噻吗洛尔，并加入柠檬酸钠、氢氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-4000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例4
处方：马来酸噻吗洛尔1.5克 氢氧化钾(0.1mol/L)200毫升
硼酸 5.6克 甲基纤维素 5.0克 羟苯甲酯 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 7.5.0 克PEG-6000 100克
注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却80℃，加入马来酸噻吗洛尔，羟苯甲酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热40℃，趁热加入PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例5
处方：马来酸噻吗洛尔1.6克 氢氧化钾(0.1mol/L)200毫升
柠檬酸 14.0克 甲基纤维素 5.0克 羟苯乙酯 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 2.5克 PEG-6000 50克
PEG-20000 5克 注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却80℃，加入马来酸噻吗洛尔，羟苯乙酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热40℃，趁热加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例6
处方：马来酸噻吗洛尔1.8克 盐酸(0.05mol/L)250毫升
三乙醇胺 30克 甲基纤维素5.0克 苯乙醇 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 1.5克 PEG-1500 35克
PEG-400 5克 注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却80℃，加入马来酸噻吗洛尔，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例7
处方：马来酸噻吗洛尔2克 盐酸(0.05mol/L)400毫升
二乙醇胺 38克 甲基纤维素 5.0克 苯乙醇 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 6.0克 PEG-1000 20克
PEG-400 5克 注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却80℃，加入马来酸噻吗洛尔，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例8
处方：马来酸噻吗洛尔2.2克 盐酸(0.05mol/L)400毫升
乙醇胺 41克 甲基纤维素5.0克 苯乙醇 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 5.5克 PEG-1000 20克
PEG-400 5克 注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却80℃，加入马来酸噻吗洛尔，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例9
处方：马来酸噻吗洛尔2.4克 盐酸(0.05mol/L)400毫升
柠檬酸钠 7.2克 甲基纤维素5.0克 苯乙醇 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 5.5克 PEG-1000 20克
PEG-400 5克 注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入马来酸噻吗洛尔，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例10
处方：马来酸噻吗洛尔2.5克 硫酸(0.05mol/L)200毫升
柠檬酸钠 7.2克 甲基纤维素5.0克 苯甲醇 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 5.5克 PEG-1000 70克
注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却80℃，加入马来酸噻吗洛尔，苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素和PEG-1000，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例11
处方：马来酸噻吗洛尔2.6克 氢氧化钠(0.1mol/L)200毫升
硼酸 5.6克 甲基纤维素 5.0克 苯甲酸钠 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 2.5克 PEG-4000 100克
注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，，加入马来酸噻吗洛尔，羟苯甲酯溶解于乙醇中，边搅拌边降温至60℃，另将冰片溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠、氢氧化钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热40℃，趁热加入PEG-4000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例12
处方：马来酸噻吗洛尔2.8克 氢氧化钾(0.1mol/L)200毫升
硼酸 5.6克 甲基纤维素 5.0克 羟苯甲酯 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 5.5克 PEG-6000 100克
注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却80℃，加入马来酸噻吗洛尔，羟苯甲酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例13
处方：马来酸噻吗洛尔3克 氢氧化钾(0.1mol/L)200毫升
柠檬酸 14.0克 甲基纤维素5.0克 羟苯乙酯 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 5.2克 PEG-6000 50克
PEG-20000 5克 注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入马来酸噻吗洛尔，羟苯乙酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例14
处方：马来酸噻吗洛尔3.2克 盐酸(0.05mol/L)250毫升
三乙醇胺11.5克 甲基纤维素5.0克 苯乙醇 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 2.5克 PEG-1500 35克
PEG-400 5克 注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入马来酸噻吗洛尔，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例15
处方：马来酸噻吗洛尔3.4克 盐酸(0.05mol/L)400毫升
二乙醇胺 12.0克 甲基纤维素 5.0克 苯乙醇 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 2.8克 PEG-1000 20克
PEG-400 5克 注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却80℃，加入马来酸噻吗洛尔，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例16
处方：马来酸噻吗洛尔3.5克 盐酸(0.05mol/L)400毫升
乙醇胺 11.4克 甲基纤维素 5.0克 苯乙醇 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 2.5克 PEG-1000 20克
PEG-400 5克 注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却80℃，加入马来酸噻吗洛尔，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例17
处方：马来酸噻吗洛尔3.6克 盐酸(0.05mol/L)400毫升
柠檬酸钠 7.2克 甲基纤维素5.0克 苯乙醇 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 2.5克 PEG-1000 20克
PEG-400 5克 注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却80℃，加入马来酸噻吗洛尔，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例18
处方：马来酸噻吗洛尔3.8克 硫酸(0.05mol/L)200毫升
柠檬酸钠 7.2克 甲基纤维素5.0克 苯甲醇 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 5.5克 PEG-1000 70克
注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却80℃，加入马来酸噻吗洛尔，苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入氯化钠、甲基纤维素和PEG-1000，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例19
处方：马来酸噻吗洛尔4克 氢氧化钠(0.1mol/L)200毫升
硼酸 5.6克 甲基纤维素 5.0克 苯甲酸钠 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 5.5克 PEG-4000 100克
注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却80℃，加入马来酸噻吗洛尔，并加入柠檬酸钠、氢氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-4000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例20
处方：马来酸噻吗洛尔4.2克 氢氧化钾(0.1mol/L)200毫升
硼酸 5.6克 甲基纤维素 5.0克 羟苯甲酯 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 5.5克 PEG-6000 100克
注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入马来酸噻吗洛尔，羟苯甲酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热40℃，趁热加入PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例21
处方：马来酸噻吗洛尔4.4克 氢氧化钾(0.1mol/L)200毫升
柠檬酸 14.0克 甲基纤维素 5.0克 羟苯乙酯 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 5.5克 PEG-6000 50克
PEG-20000 5克 注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入马来酸噻吗洛尔，羟苯乙酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例22
处方：马来酸噻吗洛尔4.5克 盐酸(0.05mol/L)250毫升
三乙醇胺 11.1克 甲基纤维素5.0克 苯乙醇 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 1.5克 PEG-1500 35克
PEG-400 5克 注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却80℃，加入马来酸噻吗洛尔，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例23
处方：马来酸噻吗洛尔4.6克 盐酸(0.05mol/L)400毫升
二乙醇胺 38克 甲基纤维素5.0克 苯乙醇 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 2.0克 PEG-1000 20克
PEG-400 5克 注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入马来酸噻吗洛尔，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热至40℃，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实施例24
处方：马来酸噻吗洛尔5克 盐酸(0.05mol/L)400毫升
乙醇胺 18.2克 甲基纤维素 5.0克 苯乙醇 0.5克
乙醇 5毫升 氯化钠 2.0克 PEG-10000 10克
PEG-400 5克 注射用水 适量
制法：将注射用水加热煮沸，冷却至80℃，加入马来酸噻吗洛尔，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22μm)滤过，滤液再加热40℃，趁热加入PEG-400、PEG-10000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25℃)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。
实验例1-本发明凝胶的pH值测定
1方法提要
本方法以玻璃电极作指示电极，以饱和甘汞电极作参比电极，以pH4、7或9标准缓冲液定位，测定凝胶的pH值。
2仪器
2.1酸度计：测量范围0～14pH；读数精度≤0.02pH。
2.2 pH玻璃电极，等电位点在pH7左右。
2.3饱和甘汞电极。
2.4温度计：测量范围0～100℃。
2.5塑料杯：50毫升。
2.6带线性回归方程的科学计算器。
3试剂
3.1 pH4标准缓冲液
准确称取10.21克邻苯二甲酸氢钾(KHC8H2O4)，溶于试剂水并定容至1L。由于此溶液稀释效应小，称量前不必干燥。此溶液放置几周后会发霉，加入少许微溶性酚或其化合物(如百里酚)作防霉剂即可防止此现象发生。
3.2 pH7标准缓冲液
分别准确称取3.5克经120±10℃干燥2h并冷却至室温的优级纯无水磷酸氢二钠(Na2HPO4)，及3.40克优级纯磷酸二氢钾(KH2PO4)，一起溶于试剂水并定容至1L。配好的溶液应避免被大气中的二氧化碳沾污。6周后应重新制备。
3.3 pH9标准缓冲液
准确称取3.81克优级纯硼砂(Na2B4O7·10H2O)，溶于无二氧化碳的试剂水并定容至1L。配好的溶液应尽可能避免与大气中的二氧化碳接触。四周后应重新制备。
上述标准缓冲液在不同温度条件下的pH值如表1所示。
表1标准缓冲液在不同温度下的pH值
4分析步骤
4.1电极的准备
4.1.1新玻璃电极或久置不用的玻璃电极，应预先置于pH4标准缓冲液中浸泡一昼夜。使用完毕，亦应放在上述缓冲液中浸泡，不要放在试剂水中长期浸泡。使用中若发现有油渍污染，最好放在0.1mol/L盐酸，0.1mol/L氢氧化钠，0.1mol/L盐酸中循环浸泡各5分钟。用试剂水洗净后，再在pH4缓冲液中浸泡。
4.1.2饱和氯化钾电极使用前最好浸泡在饱和氯化钾溶液稀释1 0倍的稀溶液中。贮存时把上端的注入口塞紧，使用时则启开。应经常注意从注入口注入氯化钾饱和溶液至一定液位。
4.2仪器校正
仪器开启半小时后，按仪器说明书的规定，进行调零、温度补偿和满刻度校正等操作步骤。
4.3 pH定位
根据具体情况，选择下列一种方法定位。
4.3.1单点定位
选用一种pH值与被测凝胶相接近的标准缓冲液。定位前先用试剂水冲洗电极及塑料杯2次以上。然后用干净滤纸将电极底部水滴轻轻地吸干(勿用滤纸去擦拭，以免电极底部带静电导致读数不稳定)。将定位缓冲液倒入塑料杯内，浸入电极，稍摇动塑料杯数秒钟。测量凝胶温度(要求与定位缓冲液温度一致)，查出该温度下定位缓冲液的pH值，将仪器定位至该pH值。重复调零、校正及定位1～2次，直至稳定为止。
4.3.2两次定位
先取pH7标准缓冲液依上法定位。电极洗干净后，将另一定位标准缓冲液(若被测凝胶为酸性，选pH4缓冲液；若为碱性，选pH9缓冲液)倒入塑料杯内，电极底部水滴用滤纸轻轻吸干后，把电极浸入杯内，稍摇动数秒钟，按下读数开关。调整斜率旋钮使读数指示或显示该测试温度下第二定位缓冲液的pH值。重复1～2次两点定位操作至稳定为止。
4.3.3三点回归定位
洗干净三个塑料杯，分别置入pH4、7、9标准缓冲液。取其中一个先按4.3.1定位后，再测定另两个标准缓冲液的pH值。把三个标准缓冲液在测试温度下的标准值与相应的pH值读数值在计算器上进行回归储存。若由三个读数值求出的回归值与标准值相差都不大于0.02pH单位，可认为仪器及电极正常，可进行凝胶的pH测定。
4.4凝胶的测定
将塑料杯及电极用试剂水洗净后，再用被测凝胶冲洗2次或以上。然后，浸入电极并进行pH值测定。记下读数。
5.本发明的凝胶的pH值数据见表1
表1本发明的凝胶的pH值
由此实验说明，本发明的凝胶pH值处于4.24-8.92之间。
实验例2-本发明凝胶的相转化温度测定
相转化温度的测定方法参照专利文献CN1377706A说明书第3页实验一的测试方法，所得数据为温度区间，见下表2
表2本发明凝胶的相转化温度
由此实验说明，本发明的凝胶的相转变温度介于26-34℃，能够满足在本发明的即型凝胶常温处于液态，滴入眼内后转化为固体状凝胶，达到延长药物滞留作用的效果。
眼用即型凝胶分为三种：温度敏感型、pH值敏感型以及离子强度敏感型，其中温度敏感型眼用即型凝胶相对易于工业化，本发明也是通过温度敏感型眼用即型凝胶实现的，但是经过发明人的实验摸索发现，温度敏感型凝胶的稳定性以及能否在人眼球的局部温度下即刻转化为凝胶状与即型凝胶的pH值是否稳定关系密切。发明人采用较大容量的酸碱缓冲剂确保眼用即型凝胶的pH值的稳定，从而保证了凝胶具有敏感和适宜的相转化温度。
实验例3-本发明眼用即型凝胶的眼部刺激的测试
将40只新西兰白兔分为10组，分别在各组兔眼结膜囊内滴入本发明的眼用即型凝胶(实施例1、4、7、9、12、16、18、20、22和24)，刺激实验以内高频点左眼，每45分钟一次，每次1滴，并同时以生理盐水点右眼为对照，连续4次。于点眼后定时检查各组动物结膜、虹膜及角膜组织，均未见充血、水肿、分泌物粘连等反应。这表明本发明眼用即型凝胶是安全的，对眼组织无刺激。
Claims (9)
1.一种马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶，其特征在于1000毫升所述凝胶中含有：马来酸噻吗洛尔1-5克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂1.0-7.5克，凝胶基质30-150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。
2.根据权利要求1所述马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶，其特征在于1000毫升所述凝胶中含有：马来酸噻吗洛尔1-2.5克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂1.0-5.5克，凝胶基质30-100克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。
3.根据权利要求2所述马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶，其特征在于，所述酸碱缓冲剂将所述马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶的pH值控制在4.24-8.92之间。
4.根据权利要求1-3任一所述马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶，其特征在于，所述防腐剂选自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、羟苯甲酯和羟苯乙酯中的一种或多种；所述渗透压调节剂为氯化钠；所述酸碱缓冲剂选自盐酸、硫酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、柠檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2种或多种；所述凝胶基质选自聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶，其特征在于所述酸碱缓冲剂选自盐酸和三乙醇胺，二者的摩尔比为1∶0.5-2。
6.根据权利要求4所述马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶，其特征在于所述酸碱缓冲剂选自盐酸和柠檬酸钠，二者的摩尔比为1∶0.2-2。
7.根据权利要求4所述马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶，其特征在于所述凝胶基质选自聚乙二醇和甲基纤维素，二者的重量比为1∶50-5000。
8.根据权利要求7所述马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶，其特征在于所述聚乙二醇选自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶，其特征在于所述聚乙二醇选自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一种或多种。
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Addressee: Cheng Yubiao Document name: Notification of before Expiration of Request of Examination as to Substance |
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090114 |