CN101292959A - 一种黄豆苷元粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种黄豆苷元粉针剂，其特征在于：它是由黄豆苷元、增溶剂和支架剂按重量份比1∶6～16∶3～20配制而成粉针剂。本发明产品加水后极易溶解，生物利用率高，具有成型好、速溶、稳定和使用方便等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种黄豆苷元药物，特别是涉及黄豆苷元药物的新剂型及其制备方法。
背景技术
冠心病、心绞痛是临床常见且具有危害性的疾病，近年来，心脑血管的发病率明显增多，已经成为威胁人类健康的第一大杀手，被世界医学界称为“时代瘟疫”。我国每年因心脑血管疾病死亡的人数就达到了260万，平均每小时死亡约300人，特别是发病和死亡的年龄也日益呈现年轻化趋势。据资料分析，现在全球有近四分之一人口为心脑血管及相关疾病所威胁，有三分之一人的人生为心脑血管疾病阴影所笼罩，最后有五分之一的人口死于心脑血管相关疾病。因此，与心脑血管疾病的抗争不分区域、人种，已成为全人类的挑战之一。而根据世界卫生组织预测，至2020年，非传染性疾病将占我国死亡原因的79％，其中心脑血管疾病占首位。这不得不引起我们的重视。
黄豆苷元(Daidzein)为豆科葛属植物根中的主要有效成分之一，其结构式为
最初，黄豆苷元用于治疗高血压、冠心病、脑血栓、眩晕症等，后来又发现其具有对抗D-半乳糖的致老化作用，能增强学习记忆能力，用于防治脑缺血及治疗脑损伤。另外，黄豆苷元具有雌激素样作用，治疗绝经后女性心血管疾病，降低乳腺癌、子宫内膜癌等。但是黄豆苷元在水中溶解度较低，其溶解度仅为1mg/ml，致使其口服吸收差，生物利用度低，在一定程度上限制了其临床疗效的发挥。由于黄豆苷元的溶解度低的特点，使其剂型通常为片剂和胶囊剂。为保证疗效，近年来国家标准在片剂、胶囊剂的检查项目中都增加了以水为溶剂的溶出度检查，且限度为标示量的70％，增加了片剂和胶囊剂生产的难度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物利用率高的黄豆苷元粉针剂。
本发明的另一目的是提供这种黄豆苷元粉针剂的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：一种黄豆苷元粉针剂，其特征在于：它是由黄豆苷元、药用增溶剂和支架剂按重量份比1∶6～16∶3～20配比而制成的粉针剂。
其中所述增溶剂为聚山梨酯80或/和聚乙烯吡咯烷酮K30或/和羟丙基β环糊精；所述支架剂为泊洛沙姆188或/和甘露醇。
上述溶剂优选为聚山梨酯80，支架剂优选为泊洛沙姆188。
上述聚山梨酯80分子量为1310，结构式：
上述泊洛沙姆188分子量为7680～9510，结构式：
泊洛沙姆(Poloxamer)为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，商品名为普流尼克(Pluronic)。这是一类新型的高分子非离子表面活性剂。其通式为HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH。其中a和c为2～130，b为15～67。含聚氧乙烯为81.8±1.9％。
本发明之所以加入支架剂是为了防止药物在冷冻干燥中抽真空时与水蒸汽一起分散，或干后变成绒毛状的松散结构，以改善其外观，维持原体积，使其不塌陷、不皱缩、表面光洁，且色泽均匀。
本发明的另一目的是这样实现的：上述的黄豆苷元粉针剂的制备方法，其特征在于它是按以下步骤制成：
a、称取所述量的增溶剂，加入注射用水，使之溶解；
b、称取所述量的黄豆苷元、支架剂，加入乙醇使之溶解；
c、将a、b步骤所得的两种溶液混匀，置50～80℃下减压挥去溶剂乙醇；加入注射用水至处方量；
d、灭菌：将上述配制的溶液进行常温过滤灭菌；
e、冷冻干燥：进行冷冻干燥得成品。
上述a步骤中每1克增溶剂加入4～18毫升注射用水；b步骤每1克黄豆苷元加入90～110毫升乙醇。
为了达到更好的溶解效果，a步骤的溶解的方法可以采用超声5～30分钟使之溶解；或者采用在80℃以下水浴中加热至完全溶解。
为了使用方便，在d步骤中灭菌后进行分装，每支粉针剂为5毫升，含有活性成份黄豆苷元0.01g～0.2g。
上述冷冻干燥是在低温低压条件下，将冷冻溶液从冷冻状态下不经液态直接升华除去水分所完成的干燥，其可用于解决水针剂贮存过程中质量不稳定的问题(如有效成分易降解、析出沉淀等)。其中e步骤中所述的将分装好的样品置于冻干机中冷冻干燥，其具体操作优选如下步骤：
预冻：冻干机板层温度-50℃～-30℃，预冻样品4h～14h；冷阱温度-60℃～-40℃；
一次干燥，除去游离水分：真空条件下，板层温度梯度为：-50℃～0℃均匀梯度升温，升温速率为5～15℃/h；并-30℃～-20℃保温3h～8h，-20℃～-10℃保温9h～15h，-10℃保温10h～40h；冷阱温度-50℃～-40℃；
二次干燥，除去结合水：真空条件下，板层温度梯度为：0℃～20℃均匀梯度升温，升温速率为10～20℃/h；并在20℃保温3h～8h；20℃～30℃均匀梯度升温，升温速率为10℃/h；30℃保温2h～6h；冷阱温度-50℃～-40℃。
为了更好地理解本发明的实质，下面将用发明人在发明过程中的各个环节的试验及结果来清楚说明本发明产品及其制备方法。
试验1：黄豆苷元增溶剂单因素筛选。
取0.05g黄豆苷元，精密称定，分别与0.2g聚山梨酯80、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基β环糊精、甘油、PEG400(聚乙二醇400)及泊洛沙姆188混匀，加5ml去离子水研磨，使其成过饱和溶液。倒入具塞离心管中，充分振摇，置3000r/min离心10min，吸取上清液，过0.22μm滤膜后立即进样1μL，HPLC测定。计算其在不同增溶辅料中的溶解度，并重复2次，结果见表1。
表1黄豆苷元增溶剂单因素考察结果(n＝2)
| 增溶剂 | 聚山梨酯80 | 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 羟丙基β环糊精 | 泊洛沙姆188 | PEG400 | 甘油 |
| 溶解度(mg/ml) | 6.18 | 0.56 | 1.21 | 0.34 | 0.055 | 0.065 |
结果表明：聚山梨酯80增溶效果优于其他辅料。
试验2：各增溶剂与聚山梨酯80之间交互作用筛选。
取0.05g黄豆苷元、0.1g聚山梨酯80，精密称定，分别与0.1g聚山梨酯80、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基β环糊精、甘油、PEG400(聚乙二醇400)及泊洛沙姆188混合，加5ml去离子水研磨，使其成过饱和溶液。倒入具塞离心管中，充分振摇，置3000r/min离心10min，吸取上清液，过0.22μm滤膜后立即进样1μL，HPLC测定。计算其在不同增溶辅料中的溶解度，并重复2次，结果见表2。
表2各增溶辅料与聚山梨酯80之间交互作用考察结果(n＝2)
| 增溶辅料 | 聚山梨酯80 | 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 羟丙基β环糊精 | 泊洛沙姆188 | PEG400 | 甘油 |
| 溶解度(mg/ml) | 6.77 | 3.95 | 4.68 | 3.62 | 3.44 | 3.38 |
结果表明：相同使用量的情况下单独使用聚山梨酯80的增容效果优于聚山梨酯80与其他辅料之间交互作用的增溶效果，说明对黄豆苷元增溶起主要作用的为辅料聚山梨酯80。
试验3：以黄豆苷元溶解度为评价指标进行制备方法的筛选。
I取0.3g聚山梨酯80，精密称定，加入5ml去离子水，超声10分钟使之溶解，并将其缓慢加入0.05g黄豆苷元中，研磨20min，置离心机中3000r/min离心10min，取上清液过0.22μm滤膜，加流动相稀释，进高效液相色谱仪测定黄豆苷元溶解度。
II取0.3g聚山梨酯80，精密称定，加入5ml去离子水，超声10分钟使之溶解。取0.05g黄豆苷元，精密称定，加无水乙醇5ml研磨5分钟使之溶解。再将两溶液混匀，60℃下减压蒸发干燥，挥去乙醇并用去离子水定容至5ml，过0.22μm滤膜，加流动相稀释，进高效液相色谱仪测定黄豆苷元溶解度。
III取0.3g聚山梨酯80，精密称定，加入5ml去离子水，超声10分钟使之溶解。取0.05g黄豆苷元，精密称定，加无水乙醇5ml超声10分钟使之溶解。再将两溶液混合超声15分钟，60℃下减压蒸发干燥，挥去乙醇并用去离子水定容至5ml，过0.22μm滤膜，加流动相稀释，进高效液相色谱仪测定黄豆苷元溶解度。
以黄豆苷元溶液的溶解度为评价指标，比较三种制备方法，结果见表3。
表3黄豆苷元溶解度的考察结果
| 制备方法 | 制备方法I | 制备方法II | 制备方法III |
| 溶解度(mg/ml) | 6.42 | 9.96 | 9.92 |
结果表明：制备方法II、III均优于制备方法I。
试验4：以黄豆苷元溶液澄清时间为评价指标进行制备方法的筛选。
将试验3中制备方法II、III所制备的黄豆苷元水溶液在室温条件下放置，肉眼观察其澄明度，直至溶液开始出现细微的颗粒沉淀物，记录下时间，结果见表4。
表4澄清时间的考察结果
| 制备方法 | 制备方法II | 制备方法III |
| 澄清时间(min) | 42 | 18 |
结果表明：制备方法II优于制备方法III。
试验5：以冻干前黄豆苷元溶液澄明度为评价指标进行支架剂的筛选。
取0.05g黄豆苷元，精密称定，分别与0.2g泊洛沙姆188、羟丙基β环糊精、甘露醇、葡萄糖混匀，加无水乙醇5ml研磨5分钟，使其充分溶解。并与5ml含有0.3g聚山梨酯80的去离子水混合，60℃下减压蒸发干燥，挥去乙醇后，加去离子水定容至5ml。
以溶液的澄明度作为评价指标，进行支架剂的筛选。结果见表5。
表5冻干前溶液澄明度的考察结果
| 支架剂 | 泊洛沙姆188 | 羟丙基β环糊精 | 甘露醇 | 葡萄糖 |
| 澄明度 | 澄明 | 混浊 | 澄明 | 混浊 |
结果表明：泊洛沙姆188和甘露醇优于HP-β-CD和葡萄糖。
试验6：以黄豆苷元冻干粉针成型为评价指标进行支架剂的筛选。
将试验5中泊洛沙姆188和甘露醇的澄清溶液同时进行冷冻干燥，以黄豆苷元冻干粉针成型为评价指标进行支架剂的筛选，结果见表6。
表6黄豆苷元冻干粉针成型考察结果
| 支架剂 | 泊洛沙姆188 | 甘露醇 |
| 成型 | 较好 | 较好 |
结果表明泊洛沙姆188、甘露醇成型效果均好。
试验7：以黄豆苷元冻干后复溶时间为评价指标进行支架剂的筛选。
将试验6中冻干的黄豆苷元粉针样品溶解于62.5ml水中，放置于室温条件下，肉眼观察溶液的澄明度直至溶液开始出现细微颗粒沉淀物，记录下时间，并以溶液的复溶时间为评价指标进行支架剂的筛选，结果见表7。
表7黄豆苷元冻干后复溶时间考察结果
| 支架剂 | 泊洛沙姆188 | 甘露醇 |
| 复溶时间(min) | 55 | 21 |
结果表明：泊洛沙姆188优于甘露醇。
试验8：黄豆苷元与聚山梨酯80比例的筛选。
取0.05g黄豆苷元，精密称定，加无水乙醇5ml研磨5min使之溶解。取不同量聚山梨酯80，精密称定，加入5ml去离子水，超声10min使之溶解。再将两溶液混合均匀，60℃下减压蒸发干燥挥去乙醇，加去离子水定容至5ml，过0.22μm滤膜，用流动相稀释，进高效液相色谱仪测定黄豆苷元溶解度。
以溶液的澄清度、黄豆苷元溶解度作为评价指标，进行黄豆苷元与聚山梨酯80比例的筛选，结果见表8。
表8溶液的澄清度和溶解度考察结果
| 比例(g/g) | 1∶3 | 1∶4 | 1∶5 | 1∶6 | 1∶10 | 1∶13 | 1∶16 |
| 澄清度 | 混浊 | 混浊 | 混浊 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 溶解度(mg/ml) | 5.05 | 6.62 | 8.20 | 9.94 | 10.2 | 9.96 | 10.1 |
结果表明：黄豆苷元与聚山梨酯80比例大于等于1∶6时，溶液澄清，且完全溶解于水中。
试验9：黄豆苷元与泊洛沙姆188比例的筛选。
取0.05g黄豆苷元，精密称定，与不同量泊洛沙姆188混匀，加无水乙醇5ml研磨5min使之溶解。称取约0.3g聚山梨酯80，加入5ml去离子水，超声10分钟使之溶解。再将两溶液混合均匀，60℃下减压蒸发干燥挥去乙醇，加去离子水定容至5ml，进行冷冻干燥。
以黄豆苷元冻干粉针成型为评价指标，进行黄豆苷元与泊洛沙姆188比例的筛选，结果见表9。
表9冻干粉针成型考察结果
| 比例(g/g) | 1∶1 | 1∶3 | 1∶5 | 1∶10 | 1∶20 |
| 成型 | 差 | 一般 | 好 | 好 | 好 |
结果表明，黄豆苷元与泊洛沙姆188比例大于等于1∶3时，黄豆苷元冻干粉针剂成型较好。
为了更好地了解本发明黄豆苷元粉针剂的使用效果，发明人做了如下试验：试验采用交叉设计自身比较法研究了比格犬单次口服(op)不同剂量黄豆苷元片(黄豆苷元含量25，100和400mg·kg-1)和单次静脉注射(iv)黄豆苷元冻干粉针(25mg·kg-1)后的血浆药物浓度，绘制血药浓度-时间曲线，采用梯形法计算药时曲线下面积AUC(0-Z)，口服给药的AUC(0-Z)与静脉给药的AUC(0-Z)的比值即为口服给药的绝对生物利用度。
结果：6只比格犬的生物利用度在11.6％～20.3％之间，平均为15.7±3.8％(见图1)。表明黄豆苷元冻干粉针生物利用度显著高于黄豆苷元片。
综上所述，本发明的有益效果是：
1、由于本发明方法的特点是利用冷冻的溶液在低温低压条件下，从冷冻状态下未经液态直接升华除去水分完成干燥，冻干的固体物质由于微小的冰晶体的升华而呈现多孔结构，并保持原先冻结时的体积，加水后极易溶解，生物利用率高。
2、由于本发明方法制得的本发明产品，加水后极易溶解而复原，并且制品干燥过程是在真空条件下进行的，不易氧化，而95～99％以上的水份又能冷冻干燥排出，有利于制品的长期保存。
3、由于本发明方法的特殊工艺，解决了黄豆苷元质量不稳定的问题，具有成型好、速溶、稳定和使用方便等优点，一方面满足了临床需求及药物的理化性质；另外一方面可避免产品在贮藏过程中出现的不稳定等问题，从而保证了药物的安全性、有效性和稳定性。
附图说明
图1比格犬口服不同剂量黄豆苷元片和注射黄豆苷元冻干粉针后血药浓度一时间曲线。
具体实施方式
下面通过附图和实施例对本发明作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：
黄豆苷元 50g
泊洛沙姆 500g
聚山梨酯80 500g
注射用水加至 5000ml
制成 1000支
其中泊洛沙姆为粉针剂的载体及支架剂，聚山梨酯80为增溶剂。
制备方法如下：
(1)配液：在洁净室内称取50g黄豆苷元与500g泊洛沙姆，混匀，加入无水乙醇5000ml，研磨5min使其完全溶解。再称取500g聚山梨酯80，加入4800ml灭菌注射用水，超声10min使溶解。将上述所得的两种溶液混匀，60℃下减压挥去乙醇，加入灭菌注射用水至5000ml。
(2)灭菌及分装：将上述配制的溶液用经过灭菌的Sartobran-p过滤器抽滤(
0.22μm，德国SARTORIUS公司)，无菌分装在15ml西林瓶中，每瓶5ml。
(3)冻干：将分装好的样品置冻干机中预冻5小时，预冻温度控制在-50℃，开启真空泵并加热隔板，板层温度梯度为：-50℃～0℃均匀梯度升温，升温速率为10℃/h，并-30℃保温3h，-20℃保温9h，-10℃保温35h，0℃保温5h，0℃～20℃均匀梯度升温，升温速率为20℃/h，20℃保温8h；20℃～30℃均匀梯度升温，升温速率为10℃/h，30℃保温4h。冷阱温度-50℃。样品封口，包装。
实施例2
黄豆苷元 10g
甘露醇 200g
聚山梨酯80 160g
注射用水加至 5000ml
制成 1000支
其中甘露醇为粉针剂的载体及支架剂，聚山梨酯80为增溶剂。
制备方法如下：
(1)配液：在洁净室内称取10g黄豆苷元与200g甘露醇，混匀，加入无水乙醇1100ml，研磨5min使其完全溶解。再称取160g聚山梨酯80，加入640ml灭菌注射用水，超声5分钟使溶解。将上述所得的两种溶液混匀，50℃下减压挥去乙醇，加入灭菌注射用水至5000ml。
其余步骤同实施例1。
实施例3
黄豆苷元 200g
泊洛沙姆188 600g
聚乙烯吡咯烷酮K30 1200g
注射用水加至 5000ml
制成 1000支
其中泊洛沙姆188为粉针剂的载体及支架剂，聚乙烯吡咯烷酮K30为增溶剂。
制备方法如下：
(1)配液：在洁净室内称取200g黄豆苷元与600g泊洛沙姆188，混匀，加入无水乙醇18000ml，研磨15min使其完全溶解。再称取1200g聚乙烯吡咯烷酮K30，加入4800ml灭菌注射用水，超声20分钟使溶解。将上述所得的两种溶液混匀，80℃下减压挥去乙醇，加入灭菌注射用水至5000ml。
其余步骤同实施例1。
实施例4
黄豆苷元 60g
泊洛沙姆188 300g
聚山梨酯80 500g
注射用水加至 5000ml
制成 1000支
其中泊洛沙姆188为粉针剂的载体及支架剂，聚山梨酯80为增溶剂。
制备方法如下：
(1)配液：在洁净室内称取60g黄豆苷元与300g泊洛沙姆，混匀，加无水乙醇6000ml研磨8分钟，使其完全溶解。再称取500g聚山梨酯80，加入4800ml灭菌注射用水，80℃水浴微热使完全溶解。将上述所得的两种溶液混匀，60℃下挥去乙醇，加入灭菌注射用水至5000ml。
其余步骤同实施例1。
实施例5
黄豆苷元 100g
泊洛沙姆188 2000g
羟丙基β环糊精 600g
注射用水加至 5000ml
制成 1000支
其中泊洛沙姆188为粉针剂的载体及支架剂，羟丙基β环糊精为增溶剂。制备方法如下：
(1)配液：在洁净室内称取100g黄豆苷元与2000g泊洛沙姆，混匀，加无水乙醇10000ml研磨8分钟，使其完全溶解。再称取600g羟丙基β环糊精，加入2400ml灭菌注射用水，75℃水浴微热使完全溶解。将上述所得的两种溶液混匀，80℃下挥去乙醇，加入灭菌注射用水至5000ml。
其余步骤同实施例1。
实施例6
黄豆苷元 10g
泊洛沙姆 30g
聚山梨酯80 150g
注射用水加至 5000ml
制成 1000支
其中泊洛沙姆188为粉针剂的载体及支架剂，羟丙基β环糊精为增溶剂。制备方法如下；
(1)配液：在洁净室内称取10g黄豆苷元与30g泊洛沙姆，混匀，加无水乙醇900ml研磨5分钟，使其完全溶解。再称取150g聚山梨酯80，加入2000ml灭菌注射用水，80℃水浴微热使完全溶解。将上述所得的两种溶液混匀，60℃下挥去乙醇，加入灭菌注射用水至5000ml。
其余步骤同实施例1。
Claims (8)
1、一种黄豆苷元粉针剂，其特征在于：它是由黄豆苷元、增溶剂和支架剂按重量份比1∶6～16∶3～20配制而成粉针剂。
2、根据权利要求1所述的黄豆苷元粉针剂，其特征在于：所述增溶剂为聚山梨酯80或/和聚乙烯吡咯烷酮K30或/和羟丙基β环糊精；所述支架剂为泊洛沙姆188或/和甘露醇。
3、根据权利要求2所述的黄豆苷元粉针剂，其特征在于：所述增溶剂为聚山梨酯80；所述支架剂为泊洛沙姆188。
4、根据权利要求1～3中任一权利要求所述的黄豆苷元粉针剂的制备方法，其特征在于它是按以下步骤制成：
a、称取所述量的增溶剂，加入注射用水，使之溶解；
b、称取所述量的黄豆苷元、支架剂，加入乙醇使之溶解；
c、将a、b步骤所得的两种溶液混匀，置50℃～80℃下减压挥去溶剂乙醇；加入注射用水至处方量；
d、灭菌：将上述配制的溶液进行常温过滤灭菌；
e、冷冻干燥：进行冷冻干燥得成品。
5、根据权利要求4所述的黄豆苷元粉针剂的制备方法，其特征在于：a步骤每1克增溶剂加入4～18毫升注射用水；b步骤每1克黄豆苷元加入90～110毫升乙醇。
6、根据权利要求5所述的黄豆苷元粉针剂的制备方法，其特征在于：a步骤所述溶解采用超声溶解5～30分钟或80℃以下水浴中加热至完全溶解。
7、根据权利要求6所述的黄豆苷元粉针剂的制备方法，其特征在于：d步骤中灭菌后分装，每支粉针剂为5毫升，其中含有活性成份黄豆苷元0.01g～0.2g。
8、根据权利要求4～7中任一权利要求所述的黄豆苷元粉针剂的制备方法，其特征在于e步骤所述冷冻干燥为：
预冻：冻干机板层温度-50℃～-30℃，预冻时间4h～14h；冷阱温度-60℃～-40℃；
一次干燥，除去游离水分：真空条件下，板层温度梯度为：-50℃～0℃均匀梯度升温，升温速率为5～15℃/h；并-30℃～-20℃保温3h～8h，-20℃～-10℃保温9h～15h，-10℃保温10h～40h；冷阱温度-50℃～-40℃；
二次干燥，除去结合水：真空条件下，板层温度梯度为：0℃～20℃均匀梯度升温，升温速率为10～20℃/h；并在20℃保温3h～8h；20℃～30℃均匀梯度升温，升温速率为10℃/h；30℃保温2h～6h；冷阱温度-50℃～-40℃。
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| CNA2008100698836A Pending CN101292959A (zh) | 2008-06-25 | 2008-06-25 | 一种黄豆苷元粉针剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101292959A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106307545A (zh) * | 2016-08-25 | 2017-01-11 | 青海省心脑血管病专科医院 | 一种枸杞叶冻干粉制备方法 |
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2008
- 2008-06-25 CN CNA2008100698836A patent/CN101292959A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106307545A (zh) * | 2016-08-25 | 2017-01-11 | 青海省心脑血管病专科医院 | 一种枸杞叶冻干粉制备方法 |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20081029 |