CN101291736B - 用于流体的可编程微量操作的剂量计 - Google Patents
用于流体的可编程微量操作的剂量计 Download PDFInfo
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Abstract
本发明总体涉及以可编程方式在中尺度流体构件中控制流体流动的装置和方法。具体地，本发明旨在用于在任意位置和时间放置两个流体连通的微流构件的装置和方法，二者都是外部限定的。发明装置使用电磁辐射，给具有选择的吸收性能的材料层穿孔。材料层的穿孔使微流构件之间流体连通，允许流体的体积定量。微观地实现使用材料穿孔功能例如计量和多路化。该功能通过像剂量计填充、剂量计清洗、剂量计抽出、剂量计排气和通道布线的基本操作实现。因此，这些操作在微流平台上进行并被详尽表征，允许以小型化格式实现复杂化验，蛋白质的稀释和化验读出可以在极小的区域中进行。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2005年6月3日提交的美国临时申请60/687,032的优先权，其题目为“Dosimeter for Programmable Microscale Manipulation ofFluids(用于流体的可编程微量操作的剂量计)”，这里参考地引入其整体内容。
技术领域
本发明涉及用于化学、生物和生化过程或反应的微流路领域。更具体地说，本发明公开了一种用于以可编程方式调节微结构中流体流动的剂量计。
背景技术
近年来，制药、生物技术、化学和相关工业越来越多地采用微室和通道结构用于进行各种反应和分析。这些结构的好处包括小型化、降低空间和试剂成本和能令其无需人类干预而平行地或系列地(即一个接着一个)进行大量反应。
微流装置是目前实现micro-TAS(微型全分析系统)的最有前景的候选物。一般而言，该方向的所有尝试可以以两种方式为特征：根据担负流体传送的力和根据用来指引流体流动的机构。前者称为发动机。后者称为阀，构成逻辑或模拟传动装置，对于许多基本操作是必须的，如流体的体积定量、流体的混合、将流体输入组与流体输出组连接、以充分紧密的方式密封容器(根据应用，对于气体或液体通过)以允许流体储存、调节流体流速。
作为发动机，现有技术公开了许多方案，包括电动和电渗透传送、机械微泵、外部压力、声能和向心力。本发明主要(但非排他地)涉及向心装置类别。因此，一些关于向心装置的现有技术的汇总包括：Yamaji等(EP 00392475A2)和Takase等(EP 00417305A1)公开了基于旋转盘的液体样品分析仪；Kellogg等(US 6,063,589/WO 0187485A2)和Mian等(US 6,319,469，US 21055812A1)公开了使用向心力加速以驱动微流系统中流体移动的装置和方法；Kopf-Sill等(US 5,160,702)教导了具有改进的发动机结构的分析仪；和Gordon(US 5,892,577，US 6,256,088，US 6,339,473)教导了用于进行样品分析的设备和方法。
通过使用阀具有调节流体流动的能力的装置在现有技术中是已知的，它们提供流体流动的实时控制和模拟调节的能力不同。举例来说，一些阀具有以模拟方式调节流体流动的能力，像热水龙头，一些阀在开-关状态之间转换，反之亦然，像灌溉传动装置，一些阀具有单一的开-关转换，像电安全开关，或关-开转换，像加压线路中的安全阀。
现有技术的微流阀装置具有每个阀的成本高以及可以实现的集成规模和复杂性的缺点。不幸地，在中尺度范围内，大多数现有装置的可靠性被怀疑。另外，用阀的构件和阀的功能改变样品材料，有助于它们的不可靠性质，不能生产具有重现性结果的微分析装置。现有装设阀门的装置的设计使它们的制造成本和复杂性不适合它们在“丢弃式”和大量生产的微分析装置内具成本效益地使用。
一些现有技术的阀门装置的汇总如下：Unger等的美国专利6,408,878(Unger)教导了弹性材料阀和泵系统，其中第二弹性材料层粘结到第一弹性材料层的上表面上，使得在第一和第二弹性材料层之间的第二凹槽中形成控制通道，并且第一弹性材料层位于平坦的基底顶部，使得在第一弹性材料层和平坦的基片之间的第一凹槽中形成流动通道。不幸地，Unger遇到设计复杂和制造成本的问题。除了阀门复杂性外，基于气动传动装置的控制系统必须通过多个独立的管线连接到各种阀上，它的多路性(为了具有比装置上实际阀门少的控制管线而需要的)对线路设计具有影响，需要准确的压力控制。
授予Kellogg等的美国专利6,302,134(Kellogg)教导了微流排列中的热激活的蜡阀。微系统平台内的该热激活的蜡阀需要许多微流构件，例如电阻加热元件、温度传感元件、混合结构，以形成这些热激活的蜡牺牲阀。除了在微流路上占有相当的面积外，Kellogg的阀进一步需要电主轴设计的转子，能将电信号转送到微系统平台和从微系统平台传送电信号。Kellogg阀的要求和复杂性使它用在微分析系统内不切实际。另外，来自阀传动的废弃物可以污染所关心的样品。另外，热传递到蜡，启动了经热传导的毛细管堵塞。以这种方式，经传导和对流，热也不可避免地传递到芯片和流体。在样品可以因热而显著降解的大多数生物应用中，这是不理想的。
在Kellogg等的美国专利6,143,248(Kellogg‘248)中可以找到另外的阀门系统的现有技术。Kellogg‘248教导了需要向心加速以驱动微流体系统中的流体的毛细管微阀。Kellogg‘248的阀门装置仅可以用在具有向心加速的装置中，并且也具有制造的困难。
另一现有装置，Kellogg等的US 2002/0097632A1(Kellogg申请)公开了一种双向流动离心微流装置。Kellogg申请内的阀特别设置了微系统平台，当用旋转产生的向心力推动流体流动时，用于实现在平台表面上高效地混合一种或多种流体。该双向流动系统其应用限制于向心驱动的微分析系统内的混合系统。
许多其它现有技术装置已经尝试了改进用于微分析平台的阀装置，例如Onishi等(US 5,547,472)教导了具有医药注射孔的导管；Derand等(WO 00102737A1)(Derand)教导了聚合物阀。在Derand的阀中使用的聚合物的重要特征是，它们以可逆方式从膨胀状态转换到收缩状态，或反之，使聚合物(和其生物相容性)的选择局限于特定类别的材料。另外，预知塞子在毛细管内，使该装置的制造更昂贵并且不太适合批量生产，这是由于必须制造每个阀并定位在该线路内。Larsson等(WO 99/58245)公开了一种微流装置，其中用具有不同表面特性的装置的不同表面控制流体的流动；McNeely等(US 2002/0033193)公开了用于微流流动控制的远程阀，Williams(US 2001/0054702A1)教导了用在微流结构中的阀，Parce等(US 6,379,974)教导了使用电动材料传送系统以选择性控制和指引材料的传送的微流装置和系统。不幸地，所有这些都具有控制系统复杂、设计、可靠性、高制造成本和应用局限于给定类型的流体的问题。
现有技术装置内另一种方法显示在Limon等的美国专利5,869,002(Limon)中，其中分析卡含有被易碎的隔板分开的两个相互分开的室，易碎的隔板布置在分析卡内，由吸收剂、优选用吸收至少预定波长的光能并将它转化成热能的塑料材料制成，热能能去除易碎的隔板，从而引起所述室之间流体连通。不幸地，Limon遇到几个缺陷。Limon的阀局限于特定构造，这不适合众多的微分析平台。更重要的，Limon中需要如此强度和持续时间的光能，使邻接室内目标流体或样品发生变化。为克服该变化，Limon等教导了使用易碎隔板周围的空腔保护分析卡中循环的液体免受任何过早或过度的加热。Limon的阀门装置也具有构造不灵活和对各种微分析平台如旋转盘或中尺度装置缺乏适应性的问题。不幸地，Limon需要的构造不适合经济制造过程。
现有技术的微流路的另一缺点是难以协调完全可编程和可配置的装置的灵活性，与制造和操作的简单性。为了调节流体通过微流路的流动，配备了阀。现有技术的方法或是依赖于因为成本和容易制造的原因仅可以配备有限数量的主动构件，或是依赖于不能独立传动并另外需取决于流体或目标样品的特性的被动构件。现有技术中许多主动阀系统的特征也在于必须物理连接到该装置的控制系统，控制系统通常不是小型化的(像Fluidigm Corporation，San Francisco，CA的Topaz结晶仪的压力控制组件)，因此显著地增加装置复杂性、系统集成和便携性。
现有技术的微流路的重要缺点是处理生物样品的困难。现有技术的装置具有可以污染目标样品、改变或破坏所述样品的阀构件的问题。
一些整合在微流路中的现有技术微阀占有大块的芯片表面。这是以该装置的其它功能构件为代价的，使线路集成(每单位表面的构件数目)更小，因此芯片更昂贵。这需要占有大的表面，有损于它们在微流路内的应用。
现有技术的微流路的另一缺点是阀门构件的可靠性。现有技术的装置具有偶然故障的问题，最重要的是没有识别这样的故障的反馈控制。尽管这个方面在具有中等数量的阀的芯片(例如复杂性小的芯片)中可以忽略，但微流装置高度集成的需要，要求比现有技术的基本功能构件、特别是阀装置所提供的可靠性更高。
现有技术微流阀的另一缺点在于几何形状制造公差小、表面性能、材料的选择和生产过程的复杂性。对于或是复杂或具有严格的公差或是二者的制造过程，增加集成规模(装置中阀的数目)将导致高的生产故障比率，进一步抬高生产成本。
微流所特别的另一方面在于阀和整体线路需要的可处理性。本领域熟知表面/体积的比值随体积降低而增加。由于样品的大部分接触芯片和阀表面，所以也意味着流体污染问题比在宏观规模中大。为避免样品污染，阀应优选用于单种样品，并可能仅用一次以避免样品浓度变化。因此，依赖可重复使用的阀的阀方法在大多数微流应用中吸引力较低。
本发明达到了对调节流体流动的灵活、可靠并且方法简单的需要，以及许多其它需要，例如根据本公开内容使用阀技术功能，允许微量地计量和多路化。该功能通过其它基本操作实现，像剂量计填充、剂量计清洗、剂量计抽出、剂量计排气和通道布线(channel routing)。因此，这些操作允许以小型化格式实现复杂分析，其中在非常小的面积中可以进行蛋白质的稀释和分析读出。
发明内容
本发明面向微流路，其中通过使起初分开的两个微流构件布置成流体连通来调节流体流动。这两个构件连接的时间和这样的流体连通的位置二者都是任意的，可以外部确定。因此，本发明描述了无数优选的不可逆阀，起初它们都处于关闭状态，但是可以在任意时间以任意顺序打开。
当关闭阀时，流体包含在第一微流构件中。一打开该阀就能流体连通到至少一个或多个另外的微流构件。流体是否流到另外的构件中、到什么程度和以什么速度，都取决于作用在该流体上的力和流体通过阀构件的阻碍。
在微流路中，通过使用机械微泵、电场、应用声能、外部压力或向心力，可以实现流体输送。根据本发明的阀不依赖于流体输送的机构，因此与用于流体输送的上述任何方式相容，但不局限于此。一般而言，发明的阀可以打开，但是优选不关闭。该特征对于力的方向不可逆的微流路的重要性相对较低，例如利用向心力的装置的情况，并且在大多数其它情况中通过线路及其基本构件的合适设计可以克服。
在本发明范围内，认为为了“关闭”本发明的阀，可以将两组分“胶”分布到打开阀的相反侧边上。胶中在那些不需要混合两组分并且具有相当快的固化时间以便密封开放的阀孔的胶中选择。所述胶可以是商业上由Permabond作为V5004提供的丙烯酸胶水，它具有良好的流动特性，不拉丝。在本发明范围内，还认为可以使用另一种具有生物相容性优点的“胶”，例如纤维蛋白胶等，可用于密封打开的阀。纤维蛋白胶如组织胶原(tissuecol)被认为在本发明的范围内。纤维蛋白胶含有两种组分，一侧边包括纤维蛋白蛋白质，另一侧边包括凝血酶。它们接触产生密封阀的凝结反应。
在本发明范围内，还认为通过打开阀使流体进入Tesla阀的一个分支，可以阻止流体通过。后者是流体二极管或带阀管道，其使得在一个方向上容易流动，但在另一方向上流动受阻，形成涡流，或反向流动，使流动确实停止，好像机械阀移动到关闭位置中。用这种构造，根据本发明打开阀使流体进入一个分支，从而停止流体流动，这是用关闭阀的作用实现的相同功能。
作为另一例子，本发明的阀可以用于分布显著地改变通道的表面性能(例如使它疏水性更大或更低)的流体。作为净影响，这将产生另一种流体(例如水)不再进入输出通道的结果，并且可以认为该输出通道相对于水流通是“关闭的”。
因此，在本发明的一个方面中，用于处理生物或化学流体的装置包括包含多个第一中尺度流体构件的第一基片、包含多个对应第一中尺度流体构件的第二中尺度流体构件的第二基片。在本发明范围内，认为发明装置可以进一步包含另外的基片层。根据本发明，这些另外的基片层可以含有多个流体通道、室和操作构件如透镜和过滤器。
在每个基片层之间，材料层或穿孔层将多个第一中尺度流体构件与多个第二中尺度的流体构件或另外的纳米级或中尺度构件分开。材料层的结构可以是均相的或多相的，例如包括多层和涂层。根据本发明，材料层或穿孔层由聚合化合物如聚(甲基丙烯酸甲酯，此后称为PMMA)构成。。在本发明范围内，认为可以使用其它材料，例如低密度聚乙烯(LDPE)、直链低密度聚乙烯(LLDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯(PC)、二醇改性的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、聚苯乙烯(PS)、乙烯-乙酸乙酯(EVA)、聚萘二酸乙二醇酯(PEN)等。这些聚合物可以单一地或相互组合地使用。优选使用聚合物，因为其容易使用和制造。这很清楚的是，其它方案，例如经过或不经过另外的表面处理的金属箔是可能的，该选择与本申请中使用的电磁辐射产生装置的类型相关。
材料层可以进一步包含光学染料或具有预先选择的电磁辐射吸收性能的其它类似的材料或层。吸收可以通过如同吸收光过滤器所使用的已知的改性来发生，例如包括金属箔或改性表面光学特性(n折射指数，k消光系数)或利用其它表面性能像粗糙度，这样充分量的预先选择的电磁能量因穿孔而被吸收。其它技术可以利用光吸收小球，例如炭黑粒子、染料乳液、纳米晶体。另外，可以使用折射层、极化改变层、波长移位层，以提高电磁能量的有效吸收。
本发明的优点在于微流路中的阀极为紧凑，使得用于流体储存、保温和发生反应的表面最大化。通过调整电磁辐射产生装置的光学系统位置、功率和脉冲持续时间，也可以使阀尺寸适合广范围尺寸的线路，下到衍射极限或低于它。当微流路内需要层流时，阀横截面应大体匹配相互连接的毛细管的横截面。当需要混合时，为了使湍流起有效的混合剂作用，优选横截面与线路的流体横截面非常不同的阀。
本发明的阀本质上是低成本的；特别是，由于该装置的成本不依赖于在线路本身上执行多少阀，所以它们的边际成本为零。
根据本发明的阀的死体积在微流应用中可以忽略，比现有技术的大多数其它阀设计要小。在实验室装置和工业制造生产中，发明的阀通常容易打开、执行和建造。
通过选择具有低渗透性的材料层，本发明的阀对流体可以非常密封。这允许使用本发明的阀作为用于储存化学品的密封物。许多阀系统，例如基于破坏疏水性、或基于流体上校正的毛细张力、或基于聚合物形状的压力传动的修正的那些，不能给蒸汽和液体提供可以储存的足够密封性。
本发明的阀也可以用于冻干分子的储存，例如蛋白质。实际上，当在真空中加热盘时，为了控制水蒸汽经冷冻化合物升华的损失，可以使用材料层对水蒸汽的部分渗透性。这将允许分子，例如药物化合物，在很小体积中长期储存和备用。可以通过使溶剂通过在材料层中打开的阀溶解分子、和然后利用该层上的第二阀排出储存腔来收集所述分子。
根据本发明，用于产生电磁辐射的电磁产生装置，将电磁辐射从多个第一中尺度的流体构件和多个第二中尺度的流体构件指引到在对应位于至少一对相应的中尺度流体构件之间的一部分材料层的位置上的材料层或穿孔层。电磁产生装置使材料层在允许流体在中尺度流体构件对之间流体连通的位置处穿孔。材料层的穿孔以限定的方式发生，这取决于在限定的空间和时间内施加给该装置的辐射的波长和强度，从而避免了流体或目标样品的任何实质变化。
在本发明的另一方面中，用于多路化生物或化学流体的装置包括包含输入毛细管组的第一基片、包含对应于输入毛细管组的输出毛细管组的第二基片、位于第一基片和第二基片之间的材料层(在每个输入毛细管和与其对应的每个输出毛细管之间形成界面)、和用于产生电磁辐射的电磁辐射产生装置(用于指引到多个输入毛细管的第一输入毛细管和多个输出毛细管中的相应第一输出毛细管之间的界面的材料层上)。电磁产生装置使该材料层在该界面上穿孔，使第一输入毛细管和第一输出毛细管流体连通，而不损坏和基本不改变微流网内的生物样品或流体。
多路化能力解决了灵活地、可编程流体处理的需要。流体的选择涉及，例如，在规程执行期间可以实时进行的反应。
在本发明的另一方面中，用于液体在向心装置中液体的体积定量的装置包括含有用于定量的液体的第一中尺度流体构件、第二中尺度流体构件、和用于将流体连通的第一和第二流体构件放在第一位置的流体连通装置。在放在该液体上的向心力或其它力下，通过选择第一位置来确定留在第一流体构件中的液体的第一量或转移到第二流体构件的液体的第二量。
在本发明的另一方面中，用于液体在向心装置中液体的体积定量的方法包括：将液体装在第一中尺度流体构件中，使第一流体构件和第二中尺度流体构件之间的第一位置上能流体连通，旋转向心装置导致一部分液体从第一流体构件转移到第二流体构件和确定留在第一流体构件中的液体的第一量或转移到第二流体构件的液体的第二量。
该方法具有定量任意体积的优点，不受缚于定量体积中的分立步骤。
在本发明的另一方面中，将流体分离成其馏分的方法利用了旋转时发生的向心力，以通过确定穿孔位置的选择将该介质分离成其构成馏分。
在本发明的再一方面中，将向心装置中的液体样品从较外径向位置移到较内径向位置的方法包括：将缓冲液体装在第一中尺度流体构件中；将液体样品装在第二中尺度流体构件中；使第一中尺度流体构件与第二中尺度构件之间的气密性流体连通，穿过一端用缓冲液体密封和另一端用液体样品密封的流路；使缓冲液体排出第一流体构件；和旋转向心装置导致缓冲液体排出第一流体构件。缓冲液体排出第一流体构件的移动迫使液体样品从较外径向位置移到较内径向位置。
在本发明的再一方面中，在向心装置中，通过将液体样品从较外径向位置移到较内径向位置，进行洗涤步骤的方法包括：将缓冲液体装在第一中尺度流体构件中；将液体样品装在第二中尺度流体构件中；使第一中尺度流体构件与第二中尺度构件之间气密性流体连通，穿过一端用缓冲液体密封和另一端用液体样品密封的流路；使缓冲液体排出第一流体构件；和旋转向心装置导致缓冲液体排出第一流体构件。缓冲液体排出第一流体构件的移动迫使液体样品从较外径向位置移到较内径向位置。
在本发明的再一方面中，用于确定拾取器(pickup)在旋转装置的基准框架中的极位置(polar position)和径向位置的方法包括：利用拾取器检测该装置上的第一标记，利用该拾取器检测该装置上的第二标记，其中从第一标记到第二标记的角度距离是该拾取器的径向位置的连续或断续、可导出或不可导出的非恒定函数，记录检测第一标记和第二标记之间所经过的时间，用经过的时间和旋转装置的旋转周期确定拾取器的径向位置，和使用检测标记所对应的第一时间与第二时间之间的差和旋转装置的旋转周期确定拾取器在第一时间的极位置。
在本发明的另一方面中，确定拾取器在旋转装置的基准框架中的极位置和径向位置的方法包括：记录拾取器检测到旋转装置上第一标记的第一时间，记录拾取器检测到该装置上第二标记的第二时间，其中从第一标记到第二标记的角度距离是该拾取器径向位置的连续或断续、可导出或不可导出的非恒定函数，用第二时间与第一时间之间的时间差和旋转装置的旋转周期确定拾取器的径向位置，和使用检测标记所对应的第三时间和第四时间之间的差和旋转周期确定拾取器在第三时间时的极位置。
在本发明的再一个方面中，处理生物和化学流体的方法包括：提供包含多个第一中尺度流体构件的第一基片，提供包含多个对应于第一中尺度流体构件的第二中尺度流体构件的第二基片，提供将多个第一中尺度流体构件与多个第二中尺度流体构件分开的材料层，将电磁辐射从多个第一中尺度流体构件和多个第二中尺度流体构件导向对应位于至少一对相应中尺度流体构件之间的一部分层的位置的层上，和在该位置将该材料层穿孔，其中材料层的穿孔使该对中尺度流体构件之间流体连通，而不损坏和明显改变这样的微流网内任何流体或目标样品。
在本发明的另一方面中，处理生物或化学流体的处理盘包括包含多个第一中尺度构件的第一基片、包含多个对应第一中尺度流体构件的第二中尺度流体构件的第二基片、和将多个第一中尺度流体构件与多个第二中尺度流体构件分开的材料层。
在本发明的再一方面中，微尺度地实现了使用ULV技术功能例如计量和多路化。通过其它基本操作，像剂量计填充、剂量计冲洗、剂量计抽出、剂量计排空和通道布线，实现该功能。因此，这些操作已经在真实的卡中进行并被广泛地特征化，允许以小型化格式实现复杂化验，其中可以在非常小的面积中进行蛋白质的稀释和分析读出。
通过实施方案和其附图的详细描述，本发明的上述和其它优点、目的和特点将很明显。也应理解，前面概括说明和下列详细说明是示例性的，不限制本发明的范围。
附图说明
结合附图，从下文说明性实施方案的详细说明，将更完全地理解本发明的前述和其它特点和优点，其中：
图1A表示包含根据本发明的盘的构件；
图1B表示包含根据本发明的盘的构件，显示了材料层两侧边上微流构件的可能的构造；
图2A表示本发明的盘的截面，其中在每个顶和底侧边内的微流构件被材料层分开；
图2B表示本发明的盘的截面，其中在每个顶和底侧边内的微流构件被材料层分开，并且底侧边微流构件含有流体或样品；
图2C表示本发明的盘的截面，其中在每个顶和底侧边内的微流构件被材料层分开，且底侧边微流构件含有流体或样品，材料层被电磁辐射穿孔；
图2D表示本发明的盘的截面，其中在每个顶和底侧边内的微流构件被材料层分开，且底侧边微流构件含有流体或样品，材料层被电磁辐射穿孔，以及样品通过向心力从底部微流室移动到顶部微流室；
图2E表示本发明的盘的截面，其中在每个顶和底侧边内的微流构件被材料层分开，且底侧边微流构件含有流体或样品，材料层被电磁辐射穿孔，以及样品通过向心力从底部微流室移动到顶部微流室；
图3A表示本发明的阀的多路化性质的几何布局；
图3B表示在投放三种不同流体并收集到不同反应器中的实施方案中，多路化单元和剂量计的组合使用。该说明性实施方案图示地描述了酶分析的过程控制，其中以均匀方式测试药物化合物对特定底物的酶活性的抑制；
图4表示含有根据本发明的自计量实施方案的本发明的盘的半截面；
图5A表示根据本发明的自计量实施方案，其中待计量的样品在样品计量室内；
图5B表示根据本发明的自计量实施方案，其中以允许流体排出的方式给样品计量室内待计量的样品装阀；
图5C、5D、5E、5F和5G表示根据本发明的自计量实施方案，其中待计量的样品在含有弯液面的样品计量室内，允许在随后样品室内计量已知量；
图6是根据本发明的回流实施方案的示意图；
图7A是根据本发明的微结构的三维图；
图7B表示包含根据本发明的剂量计的构件；
图8表示根据本发明的具有两侧边结构重叠的基于VLV的卡设计；
图9表示根据本发明的具有环绕毛细管的基于VLV卡中的微流结构；
图10表示根据本发明的基于VLV的卡中的微流结构；
图11表示根据本发明的基于VLV的卡中的微流结构；
图12表示根据本发明具有底和顶装载溶液的基于VLV的卡中的微流结构；
图13是根据本发明的毛细管分配方法的示意图；
图14是根据本发明的计量多路器的说明性实施方案。
图15是表示根据本发明的光学反馈的示意图；
图16是材料层穿孔之后，能量通过的透射率的描绘图。
图17描绘激光二极管在样品物体上的纳米堆叠结构；
图18描绘激光束射在样品物体上的穿透进入孔；
图19描绘激光束射在样品物体上的穿透出口孔；
图20是合并到穿透层中的红外染料的波长吸收光谱的描绘图；
图21描绘红外染料在材料层内的分布；
图22描绘在生物试验内使用的微流芯片；
图23是在生物试验内芯片清洗数据的图形表示；
图24是未暴露液滴和暴露液体之间的比例的图形表示；和
图25是液滴试验的结果的图形表示。
具体实施方式
本发明提供向心转子和微系统，特别是纳米尺度或中尺度微流阀技术平台以及用于提供向心推动的流体微操作的许多应用。为了解释的目的，附图以及说明书一般称向心系统。但是，本发明公开的装置同样适用于依赖影响流体传送的其它力的微流构件。
为了本说明书的目的，术语“样品”将理解为包括任何流体、溶液或混合物，或作为更为复杂的混合物的成分分离或检测，或用前体物合成。样品可以进一步由含有珠、纳米粒子、球粒、细胞等的悬浮液或乳液构成。
为了本说明书的目的，术语“流体连通”或“流体连接”旨在定义可操作地相互连接以使流体在构件之间流动的构件。在说明性实施方案中，微分析平台包括可旋转平台例如盘，或试验性微流芯片，从而用盘旋转时的向心力推动流体在盘上的移动，用泵推动流体在试验性芯片上的移动，用材料层的穿孔实现流体连通。
为了本说明书的目的，术语“材料层”或“穿孔层”旨在定义分开各种微流体构件例如室、通道和其它微流元件，并在用电磁辐射穿孔时，使这样的微流构件相互流体连通的构件。
为了本说明书的目的，术语“生物样品”、“目标样品”或“生物流体样品”将理解为是指任何生物衍生或合成的分析样品，包括(但不局限于)血液、血浆、血清、淋巴、唾液、泪液、脑脊髓液、尿液、汗液、植物和蔬菜提取液、精液、或所述样品的任何细胞或细胞组分。
为了本说明书的目的，术语“穿孔”旨在定义任何这样的材料层或穿孔层的一部分通过形成所述穿孔或材料层的任何这样的材料分解或相变(变成不同的固体聚集体、液体、气体或等离子体状态)或化学解偶联而溶解。这样的孔用电磁辐射产生，所述电磁辐射具有的能量和波长将被这样的材料层或这样的材料层内含有的或邻接的添加剂吸收，结果在该层中产生通透的孔。
为了本说明书的目的，术语“烧蚀”具体地是指热波喷射材料气化成等离子体的快速过程。
为了本说明书的目的，术语“中尺度”或“纳米尺度”将理解是指能含有流体的任何体积，尺寸优选在亚微米至毫米范围中。
向心系统(例如离心分离机)的代表性应用采用了圆形装置，旋转轴在它们的中心。为了解释的目的，附图以及说明书一般指这样的装置。其它形状，包括椭圆形和长方形装置、不规则表面和体积、和旋转轴不通过中心的装置，可以对特定应用有利。
在本发明中用于说明性目的的微流装置将称为盘，在一些实施方案中，其围绕给定的轴旋转。可以进行的操作依赖盘的形状、材料组成和复杂性。除盘之外，微流系统还可以包括一种或一种以上的设计用来在盘上进行操作的外部部分，包括(但不局限于)化学、生物或生化流体的装载、信号的光学读出、放射性的检测、化验分析、目标化合物的检测、样品从盘向色谱仪或质谱仪的注射、盘对X射线或γ或中子束的暴露、流体至或自盘的转移、流体从一个盘到另一个盘的转移。
在本发明的说明性实施方案中，外部部分包括拾取器、能将相当量的电磁辐射聚焦到盘的点上的装置和旋转装置。盘和拾取器设计用来主要利用预先选择的优选波长或波长谱的电磁辐射相互作用。此后，该波长或波长谱将称为“拾取器波长”或“预先选择的波长”。
在本发明的一个方面中，提供了用于微流路中阀执行的新系统。它代表利用分布的阀系统控制流体流动的完全可编程(主动的)的解决方案，意味着给定阀的位置是任意的，阀本身延伸到整个微流路。所描述的阀通常局限于关-开转换，即使将阀的状态恢复成从开到关的方案是可以的并在这里说明了的。该系统的另一显著优点是大量阀可以集成在线路中。
盘
盘的优选实施方案包括圆形微流装置。围绕优选不贯穿盘体积的轴旋转的长方形盘提供特定的优点。为实现与光盘技术相关的商业产品的兼容性，盘可以具有与其类似或相同的尺寸。同样，覆盖区等于微孔板或信用卡的覆盖区的长方形盘特别适合化合物的自动处理和储存，包括流体在盘之间的转移，和流体从盘至用于化学和生化工业中的标准孔板的转移，以及从标准孔板至盘的转移。
如图1A所示，一个说明性实施方案中，盘100的内部结构包含至少三层的夹层：顶侧边101、底侧边103和分开101、103两侧边的材料层105。为了在单一盘中获得更高的密度，可以复制该夹层结构以生产多底夹层。在这样的构造中，侧边101、103包含在至少两个材料层105之间，并在两个表面上都具有微流构件，可能包含另外的微流元件，与它们各自表面的构件流体连通。
转到图1B，显示了根据本发明的盘，其中顶侧边101含有微流结构110(即下面描述的剂量计储存器)，底侧边103含有相应的微流结构111(即剂量计的毛细管出口)。许多微流结构可以整合在顶侧边101和底侧边103内。这些微流结构被材料层105分开，并可以通过材料层105的穿孔相互流体连通。各自项和底侧边101、103内含有的微流结构110、111可以是彼此的镜像，或它们可以是被材料层105分开的不同结构，在材料层105穿孔时具有相互集成的功能。
A.材料层
许多材料适合材料层105或穿孔层，包括(但不局限于)薄的聚合物箔和金属箔。微流应用的厚度通常在约0.5至约100微米之间变化，依赖于材料性能和拾取器的特性。
在第一说明性实施方案中，使用红外吸收聚合物箔，因为它们易于用简单经济的方法穿孔。这些聚合物箔由聚合化合物构成，例如可以使用聚(甲基丙烯酸甲酯)、低密度聚乙烯(LDPE)、直链低密度聚乙烯(LLDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯(PC)、二醇改性的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、聚苯乙烯(PS)、乙烯-乙酸乙酯(EVA)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)等。
在本发明范围内，认为可以单一地或相互组合地使用这些聚合化合物。在另一个说明性实施方案中，可以使用厚度2微米左右的铜箔。铜箔常规生产用在电子工业中，特别是用于印刷电路板。薄金属箔，如铜，在紫外光波长域中表现出自然的吸收，这是一些说明性实施方案中所关心的。
在本发明范围内，还认为另外的材料可以用于材料层105，例如蜡，因其熔点低，和多糖例如纤维素等。在本发明范围内，还认为液晶聚合物可以用于材料层。
由于要求接收器波长处光吸收大，指明了材料层105的选择。除材料选择外，可以通过使用染料、涂料、表面处理或用合适的多层结构对任何这样的材料的光学性能进行改性，以利用光干涉过程达到大的吸收。在本发明的范围内，认为具有需要的光学性能的染料可以装填到材料层中，例如ADS905AM，一种得自美国American Dye SourceInc.的红外染料，化学式为C62H96N6SbF6，或Epolight 2057，一种得自美国Eponlin Inc.的红外染料，其吸收光谱适合近红外源。进一步认为，可以使用红外吸收溶液，例如Epolight 2180、Epolight 2189和炭黑负载，或是均相分散液或是多相悬浮液或乳液(球粒或粒子)。在本发明范围内，还认为可以使用红外下方或上方的其它吸收光谱，使材料层105匹配任何形式的电磁辐射。
在一个说明性实施方案中，用PMMA形成材料层105，并用红外染料ADS905AM以约0.5重量％负载。该染料以非均匀球粒悬浮在PMMA膜内。尽管这样的染料悬浮不均匀地分布在整个材料层中，但是，其充分地分布以产生需要的预先选择波长的吸收。
在本发明的范围内，进一步认为，可以使用其它染料例如Epolight2057、Epolight 2180、Epolight 2189等实现所需要的光谱吸收。在本发明的范围内也认为，可以使用不同于染料的其它化合物例如炭黑等等，其具有光吸收性能，用于实现所需要的光谱吸收。
对材料层105的另外要求取决于应用，具体地涉及流体与相邻材料的相互作用。另外的要求的例子是耐腐蚀、防止流体污染、没有或存在催化反应、电荷累积和/和存在电流、生物相容性。
在材料层105和两侧边101、103之间实现永久连接的程序包括如本领域知道的粘结或胶粘(层压、热粘结、UV粘结、表面等离子体处理、溶剂粘结、压力粘合剂、热粘合剂)。粘结程序可以利用两侧边用热固性膜处理的聚合物箔。这样的箔商业上可得到，当前生产用于印刷电路板。另外，适合用作基底的各种材料可以现货供应得到，包括负载炭黑的聚酯和黑色聚酯薄膜。在第一说明性实施方案中，材料层105显示出没有内部结构，不需要材料层105相对于侧边101、103的任何对齐。
B.侧边面
继续参照图1，101、103侧边包含盘的微流构件，含有流体。形成101、103侧边的基片的一个表面内的凹陷形成微流构件。中尺度构件和通道，也称为毛细管或微毛细管，可以用本领域知道的许多技术提供，包括雕刻、氟酸湿蚀刻、压印、热压印、微切削加工、激光烧蚀、机械切削加工或聚合物模制。
在本发明的范围内认为，微流构件例如室和通道可以通过这样的构件在基片上的印刷形成，其中这样印刷的构件和基片形成本发明的盘的101、103侧边。微流结构的印刷可以用丝网印刷技术或本领域知道的其它印刷技术实现。
每个中尺度构件包括能含有流体的体积，尺寸优选在亚微米至毫米范围中。在说明性实施方案中，中尺度构件理解为雕刻或印刷在101、103侧边的表面上并面向材料层105的开放构件。101、103侧边可以进一步包含另外的流体连接和构件，包括专用的输入和输出口，以使流体到达中尺度网、仪器、电池、电连接和其它装置。用于101、103侧边的合适材料包括玻璃、石英、单体、硅、聚合物、丙烯酸塑料和聚碳酸酯、环状烯烃共聚物(COC)。在本发明的范围内认为，101、103侧边可以集成光学和电学构件，包括电动机、导体、芯片、透镜和棱镜。在本发明的范围内还认为，接触材料层105的表面可以改性，特别是具有不同的光学性能，允许将拾取器聚焦到材料层105上。
在本发明的范围内，认为令盘具有侧边完全密封的侧边，其中接触流体的气体不能从该装置排出。可以利用该特性处理高毒性化学或放射性流体，使得在真空中或通常当外部压力不同于内部压力(加压反应)时对盘进行操作。
为了本发明的目的，形成盘的101、103侧边是基本透明的，或其选择的部分对拾取器波长所对应的光波长是透明的。根据本发明，光学透镜和光学构件可以植入在101、103侧边内，以将光波长指引到微流网内的需要的阀区。在本发明的范围内，认为该侧边相对于材料层105具有不同的反射指数，以便通过拾取器光发射的反射允许界面表面的光学检测或为了与微流构件中存在的流体更好地相容侧边。
101、103侧边另外的要求取决于应用，包括该装置中流体的相互作用或污染，以及影响装置中流体和它们的反应的研究的光学性能。另外，也要考虑批量生产的成本和容易性。
拾取器(pickup)
拾取器包括在拾取器波长下辐射盘的材料层的光学装置。在一个说明性实施方案中，考虑的是激光源，其发光用光学元件(举例)和通过盘的一侧边聚焦到位于材料层内的焦点上或聚焦到焦点附近的材料层上。根据本发明，对拾取器的要求是在基底的充分小的表面积上聚集或聚焦充分量的电磁能量的能力。因此，本发明的基本操作是材料层在特定的时间和位置用拾取器提供的辐射引发的穿孔。用于发射的优选波长在光谱的红外、可见光和紫外线部分中。红外区域内的波长是理想的，因为大多数生物样品-包括细胞-和生物领域中使用的流体不吸收近红外辐射并且因此基本不受红外辐射的影响。
利用紧凑型低成本激光二极管，商业上可利用的二极管扫描大范围的频率，从375nm及其上方开始，可以实现激光发射。在用于商业光盘拾取器的现有激光二极管中可利用的最大功率为约200mW。用该技术达到的最高强度在近红外区域中。在说明性实施方案中，使用的激光二极管是Osram制造的OSRAM PL90_3。在再一个说明性实施方案中，使用的激光二极管是JDS Uniphase制造的JDS SDL-6380A。尽管JDS二极管具有比OSRAM二极管低的峰功率，但是，它的更好的散热性、更小的缝尺寸、更窄的远场发射和更大的最大脉冲宽度，使之有更好的性能。在本发明的范围内，认为可以使用其它源，例如q-开关激光器、二极管脉冲固态激光器(DPSS)、二氧化碳激光器、钛宝石激光器、纤维激光器、准分子激光器、闪光灯、气体放电等，认为这在本发明范围内。
根据本发明，以基本脉冲的方式操作激光二极管。可选择脉冲几何形状以将需要的能量传送到计划的目标和使瞬时功率明显更大，其前提条件是操作的工作循环足够短，以使激光结适当冷却。峰功率输出达到约70W的商业激光二极管是可利用的，用更昂贵的解决方案甚至可能有更高的峰速率。
使用很短脉冲的一个方面是沉积在基底中的微小能量几乎不转移到样品和周围区域。热波以限定的速度从穿孔点传播出去。在高强度的短脉冲期间，输出的能量流可以比输入的能量流小，因此，能量仍然集中在局限的点中，局部温度急剧上升，迅速有效地产生穿孔。
通常用由少数光学元件构成的单一光学系统实现光学聚焦。为实现光束对基底的最佳的瞄准和对准，可以在不同方向上移动一个元件，例如利用浸在磁场中的电线圈。通过考虑盘暴露的要求，使光路最佳化。侧边的厚度可以引入显著的彗差和象散，当注视小点时，这有时难以校正。
在说明性实施方案中，光学系统由f＝6mm MG GLC001聚光透镜，LiteOn的LiteOn CD拾取器(NA＝0.45)构成，在两系统之间的实焦点离CD透镜前表面25mm处。该特殊的构造在约10μs曝光中将约16μJ的光强度聚集到基底上。已经证明该构造的有效功率密度对各种材料层的穿孔十分有效。利用针孔和德国Lasertechnik Berlin的高温计PEM100，可以估计和优化有效校准到基底上焦点的光能的量。
上面的构造表明，商业上可利用的CD装置中使用的、用在音频、视频和计算机数据储存中的拾取器结构，可以应用到本发明，通过用合适的光学系统处理基底表面反射的光部分，将激光聚焦到基底上是可能的。
在另一说明性实施方案中，拾取器可以含有两个或更多个光源，仅使用其中一种穿透基底。透镜的聚焦和拾取器位置的确定可以通过不同光源得到，所述光源可以是低功率、连续或准连续(QCW)波发射。使用多个光源允许选择基底，所述基底吸收辐射以穿透基底和反射辐射以通过相同的光学系统确定基底位置。
拾取器装置可以进一步包括用于确定电磁辐射是否实现聚焦到基底上的光学系统。例如，如果通过Foucault(散光)聚焦系统分析，可以使用基底的部分反射作为光学反馈机构。这样的系统在用于CD和DVD介质的可商购光学拾取器中实现。
本发明中的拾取器类似于利用聚焦的光束用来操作显微物体的装置。该操作也称为钳住，使人使用基本会聚或发散的前面的光波产生的电磁力，握住并移动单个的物体。
在本发明的范围内，认为本发明的拾取器可以是起一种或多种不同目的作用的装置，包括，例如通过材料层的穿孔控制流体过程、钳住粒子和微流构件中含有的样品的光学分析。也应注意拾取器不需要接触微流装置。在必须绝对地避免污染的那些应用中，例如样品的法医分析(从外向里的污染)或处理毒性或放射性流体(从里向外的污染)中，可以利用这种潜在优点。
材料层穿孔以打开阀
通过微流网的动态实时构造，调节和执行本发明中的微流操作。通过使微流构件在材料层相反侧边上的盘的侧边内流体连通实现该构造。可以通过流体从一个微流构件移到第二个或者两种流体在特定位置接触而使用该连接。前者称为流动阀，第二个称为接触建立。
转到图2A～2E，显示了两个或更多个微流构件的连接。为实现流体连通，进行下列操作：定位拾取器(未显示出)或盘200，使得将电磁辐射发射206指引在材料层205的要发生穿孔的位置上。这可以通过移动盘200或拾取器或两者实现；调节聚焦系统(如果存在)，以使光点尺寸最小化和将能量集中到穿孔位置的材料层205上；用拾取器产生足够强度的电磁辐射并指引到材料层205上，所述材料层205位于盘200的顶侧边201和底侧边203内的微流元件之间。这样的辐射的强度、其有限的持续时间和其有限的空间应用，防止或基本避免了流体207(或样品)在微流网内变化。能量沉积，具体是材料层205吸收的能量部分，引起材料层205穿孔(也称为钻孔)。
作用在流体207上的力，在优选实施方案中为向心力，使流体207从一侧边的微流构件通过穿孔208的点流到另一侧边的微流构件。穿孔208的点和得到的开口称为虚拟激光阀(VLV)。这通常使流体207进入下一步或与微流网中相邻流体室或通道合并。
基底钻孔或穿孔通过不同物理现象发生，包括烧蚀和熔化，或通过分子键断开或松弛。它们的相对重要性依赖于能量密度、拾取器波长、脉冲的持续时间、材料层的组成、电磁辐射的极化、被辐射体中散热现象、等离子体波的发展、和穿孔区位点附近存在的材料。烧蚀具体指热波喷出气化成等离子体的材料的迅速过程。通过液相的中间状态发生熔化，不可避免地导致热从辐射的区域部分转移到侧边。
烧蚀和熔化可以产生气体，像CO2，留下另外的小固体沉积，例如，当击中聚合物时。这两个过程在工业上都用于许多商业应用，包括微机械装置(MEMS)、聚合物激光钻孔和切割、金属钻孔和切割、和烧蚀表面处理。用准分子激光器例如用Lambda-Physik的大量和增长的经验表明，紫外线激光发射的能力可以允许通过分子键的直接断裂达到高质量穿孔。这类钻孔达到高分辨率和高质量钻孔，对本发明实现微流构件在盘上的大集成规模可以具有相当的好处。
因为穿孔体积小，与侧边微流构件的尺寸相比，打开阀所分散的材料总量可忽略，基本不影响或改变微流构件中的流体。拾取器被保护免受材料爆炸，因为它发生在侧边内。如这里所述，穿孔过程一般不可逆：当打开阀时，穿孔时材料层205被除去。根据本发明，一般不能回收材料层205以将该阀恢复到其关闭状态。然而，本发明可以应用可关闭阀的构造。一个这样的构造包括：可以使气体流动的液相中的聚合物，在穿孔位置或在以气密方式与线路连接的另一位置处聚合，以阻止气体流动或流体移动的情况。可以用热固性材料和纤维蛋白胶或其它两组分密封剂达到类似的结果。开至-关转换的不同执行利用Tesla阀，其可以通过打开阀打开。Tesla阀增加流体流动的阻力，有效地达到在一个给定方向上阻断流体流动的结果。
材料层205和侧边201、203的光学特性确定能量了沉积的模态和拾取器提供的电磁辐射的要求。用聚合物形成的材料层205是有利的，因为它们的焓低：将聚合物从固态转变成液态所需要的能量通常比金属情况所需要的小。因此，较小的能量密度对穿孔是足够的。相反，侧边201、203在拾取器波长下应尽可能地透明，具有的光学性能使得聚焦的拾取器发射在到达基底表面之前既不被散射也不被吸收，以导致加热侧边材料或相邻流体。要考虑的效果包括双折射、表面的光学质量和光学厚度的均匀性。各种聚合物，包括光盘应用中使用的聚碳酸酯，在整个可见光光谱以及近红外中是基本透明的，另外，表现出良好的表面光学质量。
有利地提供了本发明的构件如盘、室、通道、过滤器和它们各自的光学特性，具有适合特定应用的各种组成和表面涂层。构件组成将是结构要求、制造过程和试剂相容性/耐化学性包括生物相容性的函数。
具体地，提供了本发明的构件，例如侧边，其用无机晶体或无定形材料例如硅、二氧化硅、石英，或用有机材料例如塑料，如聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、乙腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚碳酸酯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚烯烃、聚丙烯、氟聚合物和茂金属制成。热固性材料像SU8和PDMS是可行的解决方案。为了特定应用，可以对这些材料的表面性能改性。表面改性可以用本领域知道的方法实现，包括(但不局限于)硅烷化、离子植入和用惰性气体等离子体(即电流通过气体以产生离子化)的化学处理。为了完全处理接触流体的表面，类似的过程可以应用于材料层。
本发明范围内，认为盘的构件可以用复合物、共聚物或这些材料的组合制成，例如由塑料材料制造的构件，塑料材料中埋入光学透明玻璃表面，光学透明玻璃表面包含例如盘的检测室、和用于为穿孔该层而将电磁辐射指引到材料层内的阀区的透镜和镜面。
本发明的盘和它们各自的构件优选用热塑性塑料制作，例如Teflon、聚乙烯、聚丙烯、甲基丙烯酸甲酯和聚碳酸酯，特别是由于它们容易成型、冲压和打磨。或者，这样的构件可以用二氧化硅、玻璃、石英或热固性材料制成。
根据本发明的微分析流体处理系统通过依次应用这些材料的一种或多种敷设到热塑性基质上而制作。本发明的盘可以用传统光盘(CD)的方式制造，具有注塑的光学透明的基底层或具有光学凹陷的侧边。本发明范围内，认为可以使用本领域知道的制作或制造的其它方法。还认为使用本发明的阀的微流芯片可以用该相同次序的材料应用制造。
在材料层穿孔时，流体可以在两侧边上方、下方或两侧边上存在于材料层附近或接触材料层。在这种情况中，穿孔过程期间沉积或产生的能量可以转移到流体。除了很少有的构造，与流体的热容量相比，能量转移可忽略。本发明范围内，认为用小于16μJ的光能可以打开阀。如果进入基底烧蚀的所有能量被1微升水吸收，那么它的温度将仅增加约0.002℃。
根据本发明，通过改变脉冲的持续时间或拾取器的聚焦性能，可以改变阀直径，该特点可以有效地用在需要流体流动调节的应用中，例如在混合物控制中，或用不同尺寸的阀不一样地影响流体运动阻力(包括其混合)的情况中。
本发明范围内，认为对于样品或流体受到热变化的不利影响的微流构造和应用，可以将热泵的散热或冷却面并入到微流网中，以补偿任何这样的热变化。
多路化操作
在本发明的一个方面中，利用阀的任意位置对流体流动执行逻辑。这可以在微流装置中进行的过程期间的任何时刻执行，该特点称为实时能力。特别关心的是取决于前面操作的结果的逻辑方案。可以以最普通的方式进行该操作的微流构件后文命名为多路器，类似于数字电子中具有相等功能的构件。
图3A表示多路器的一个实施方案，包括盘一侧上的N输入毛细管303的矩阵，面向盘另一侧上M输出毛细管305。在下文中，当两个流体构件仅被基底分开时，认为这两个流体构件在至少一个位置相互面对面。因此，多路器使输入组中的一个或多个与输入组中的一个或多个流体连通。毛细管组应理解为两个或更多个毛细管。
最简单的情况显示在图3A中，其中第一位置301的阀打开将第一输入毛细管306与第一输出毛细管308连接。在已经能够流体连通之后，通过给流体施加力，可以实现流体从输入毛细管306到输出毛细管308的有效通路。这样的力的例子包括旋转向心装置、在输入毛细管线306中施加超压、或在输出毛细管线308中施加负压。合适的排气设计(图中未显示出)确保了下游流体构件含有的空气从移动的流体中充分逸出。
在面对面毛细管矩阵的交叉点，使用多种阀可以实现多路化向更高复杂水平延伸。所述阀能使所需要的输入和输出毛细管之间流体连通。
除提供许多输入与许多输出之间的连接，多路器可以同样良好地用于将许多输入与单一输出或单一输入与许多输出的连接。由于这样的连接本身不能确保在第一种情况中均匀混合或在第二种情况中均匀分布，所以通过调节所涉及的不同阀的操作时间、通过以合适的体积定量推进多路化阶段、或通过引入中间多路化网，可以有所减轻可能的限制。
多路器主要打算用在可编程装置(例如本发明中所描述的)中，并将成为微流装置的不同构件之间的互连网。如果大量的输入通道要连接到大量的输出通道，尽管并非所有可能的组合，但是多路化网的物理尺寸可以通过用相对低的集成在不同阶段破坏它而降低。
在说明性实施方案中，参照图3B显示了剂量计和多路器的组合功能。在该实施方案中，根据本发明的盘配备输入井312、313、314 。输入井312、313、314与多路化矩阵层316流体连通。多路化矩阵层316流体连接到剂量计单元317的流体通道格栅构成(这里示意地表示为全部具有相同尺寸)。剂量计单元317与分段(分开的)的多路化单元318流体连通，多路化单元318与反应器室310、311流体连通。
在该设计图中，为了解释清楚，没有画出排气管线，即使排气管线是必需的要求，以便使流体移动到充满气体(在制造时密封在装置中的空气或任何其它惰性气体)的构件中。
该说明性实施方案表示进行均相化验的普通微流布置。该化验可以用于在测定化合物抑制底物上的酶促反应，其中通过检测适宜染料的荧光发射极化，实时地测定反应动力学(抑制)。本发明范围内，认为可以使用本领域知道的许多其它化验，而基本不改变装置构造。
继续参照图3B，将酶移液到输入井314中，将底物移液到输入井313中和将目标化合物插入到输入井312中。不需要移液量的知识，输入井的选择是完全任意的。根据本发明阀320和阀321的开放，使目标化合物分布到任意选择的一个剂量计中。同时，为了进行平行操作，可以使用更多的剂量计，例如，打开阀322，将化合物也转移到与层3 17中不同的多路化段连接的另一剂量计中。用类似操作，打开阀323和324，将输入井313中含有的合适的底物转移到另一剂量计中，打开阀325和326，将来自输入井314的酶带到剂量计层。
使用者实时地定义输入井与剂量计之间的对应，并根据预期定量的流体量和剂量计体积，使剂量计以最佳方式匹配试剂。
通过打开剂量计层上的阀322、330、331、分段多路化层上的阀341、346、349、和确定反应器311是随后收集流体的废弃物反应器的阀347，将充满的剂量计指引到废弃物储存器中，进行剂量计的清洗。本发明范围内，认为可以构造发明的微流盘，使得没有流体从微流结构排出。
通过在反应器310中分配需要量的底物进行实际化验，该量通过阀340的位置选择和通过打开阀342和343确定的反应器的选择来确定。在使用者确定的任何时刻，通过用相同的逻辑打开阀348和350、344和345，将化合物和酶加到相同的反应器中。
明显看到，通过打开其它阀，反应器层的另一反应器可以被不同量的相同试剂填充，或者试剂(例如化合物或底物)可以被储存在输入井中的其它试剂代替，以测试和测定不同的反应。甚至对不同的反应器，反应规程(例如分配顺序)可以不同。
不管表观复杂性如何，所有操作都已经减少到单一过程，即在需要的位置打开材料层上的阀。
程序不依赖于所涉及流体的类型，并且在过程的任何时间都在使用者的控制中。例如，在反应开始之后，可以根据荧光读取的数据确定停止剂的加入。
体积定量
在本发明的另一方面中，利用阀的任意位置进行液体在向心微流构件中的体积定量。相应的流体构件此后将称为剂量计400。
图4描绘剂量计400的说明性实施方案。它包括最长的轴基本位于向心装置的径向方向上的细长储存器401。沿着该轴，装置更靠近旋转轴的部分称为上部分，离旋转中心较远的部分称为下部分。剂量计的形状和体积根据待定量流体的量和定量过程中需要的分辨率设计。根据本发明，流体通过上部分中的入口(未显示出)装到储存器401中，提供排气管线402以使流体进入。
转到图5A～5G，当旋转该装置时，如图5A所示，向心力使流体移到储存器501的下部分中。标记为503和504的毛细管构成剂量计500的两个不同输出。使用毛细管输出中的一个，在特定情况中为503，作为清洗管线。输出管线位于含有剂量计的侧的相反侧中，仅用材料层与该侧分开。输出管线的总数依赖于特定应用或执行。
定量过程的第一操作是将一部分待计量的液体505排出到清洗管线503中。该排出的实现是通过在第一位置510使材料层穿孔而打开阀510，和旋转该向心装置以达到这种结果。作为施加向心力的结果，阀510限定的水平上方的任何液体505流到清洗管线503中，最终进入第一清洗室512。如图5C所描绘，留在储存器501内的液体505形成弯液面514。
从储存器501抽出确定体积的液体505可以通过对应第二毛细管504形成第二阀515进行，所述阀使第二毛细管线504与储存器501流体连通。通过旋转该向心装置和施加向心力，第一阀510和第二阀515之间的剂量计含有的液体抽在第二毛细管线504中。所述阀相对于储存器501内的弯液面514的位置以及储存器501的几何形状的知识，可以确定抽到第二毛细管线504中将流到第二计量室516中的液体体积。
如图中位置514所强调，中尺度流体构件中的液体一般显示明显的弯液面514，即液体的上水平通常不是平的。该行为在不同液体中变化，并且依赖于材料的表面张力、亲水性和疏水性，这样使弯液面的形状不可预测。本发明的优点是体积定量基本不依赖涉及弯液面形状的知识。相同几何条件下和接触相同材料的相同液体将表现出相同的弯液面形状，使该定量过程不依赖于弯液面形状。
单个剂量计可以用于在相同输出管线上抽出各种液体。图5F显示了在第三位置520如何打开另外的阀，使液体的第二体积抽到微流网的下一步中。如图5G所示，将第二计量的量送到计量室516。这称为剂量计的多溢出能力。
本发明的另一方面是单个剂量计的多输出能力。同一剂量计可以服务各种输出管线，使得在将剂量计连接到所提及输出管线的合适位置打开阀，可以将相同液体送到输出。
定量可以在流体处理时实时进行。例如，根据反应进行的同时由反应本身提供的反馈，通过随后抽出酸或碱，可以使用剂量计的多输出能力保持反应的pH恒定。
剂量计的另一应用是利用离心对流体进行相分离。例如，利用离心和剂量计内可能的另外的试剂(例如Amersham的蔗糖或Ficol)，可以将血液分离成它的组分(血浆、淋巴细胞和红细胞)。打开分离界面处或其附近的阀使各种组分以适合的方式分离到剂量计的不同输出中。可以对含有细胞或溶解产物的流体、乳液或粒子的悬浮液进行类似的分离。
当使用者需要时，分配流体的量的能力在混合中也具有积极作用。例如，固相化学体溶解在溶剂中依赖于它在液相中的浓度。可以将一定量的流体分配到“虹吸管”形状的毛细管中，在此过量的液体从位于较内半径的位置排出。使该量的液体可以留下与固相溶质接触一定的时间，以充分发生扩散。然后，利用阀，另外量的流体可以替换前面的溶剂，留在原地用于固相的另外溶解，但初始溶质浓度降低。为重复稀释固相化学体，该操作可以重复许多次。
向心装置中的重定向
向心装置中的普遍问题，尤其是如果执行复杂过程，则关系到向心力的单向性。给定固定的旋转轴，流体仅从内向外位置移动，当流体的位置到达向心装置的外边缘时，过程终止。在要实现的过程包含大量步骤的情况中，该特点排除了向心装置的使用。这里，如下文，“液体团的径向位置”表示液体团的中心的径向位置。
在本发明的一个方面中，通过在微流路内合适地布置本发明的阀克服了上述限制。利用向心力自身将样品液体从较外径向位置移到较内径向位置的过程称为回流。消耗另一团液体的势能得到需要的能量，此后称为缓冲流体，它的唯一目的是给回流过程提供能量。缓冲液体团可以放在盘的任意半径处，缓冲流体可以具有任意密度。整体能量守恒约束了缓冲液体和样品液体的特性联系在一起，具体是缓冲液体和样品液体的各自体积、密度、初始径向位置和最终径向位置。回流的另一可能性是利用另外的能量源，像气压差或化学能。以与下节“阀启动的流体传输”中描述的类似方式，为了将液体推向或拉向盘的较内部分，可以传动瓶。例如，通过使液体团压缩或减压气体体积，利用向心力本身可以产生气动超压或负压。在这种情况中，当向心力降低时，可以通过避免流体移回来储存能量，例如将Tesla阀或类似功能的装置装到液体通道上。在以后的时间，在向心加速已降低时，可以再收集储存的能量，用来使样品液体回流。
如图6所示，回流方法的说明性实施方案由下列步骤组成：将缓冲流体601装在储存器602中。到了缓冲流体601不参与任何反应和过程的程度，使用的液体不依赖于盘的使用。因此，可以在盘制造阶段进行缓冲流体的装载。对储存器602的重要要求是气密性，即密封以防止空气或气体自由地进入或排出。样品液体610通过位置613流到样品储存器612中。为了该操作，样品储存器612需要排气管线614。在这些条件下，样品液体610一般不能流过毛细管615，因为空气的存在-截留在液体下方-阻碍了液体流到其中，即使阀616已经打开。
如果阀617和618已经打开，那么沿流体连通线路打开第一阀603能使储存器602和612之间流体连通。合适时，称为捕集器的另外的储存器622可以起收集样品液体610的作用。当能够流体连通时，它本身不能使流体移动，因为势能处于局部最小值，而缓冲流体601防止流到第二毛细管604中。缓冲流体601和样品流体610是集成元件，以确保流体连通线路的气密性，设计储存器602、612以保持该气密性至该过程结束。在位置605中打开第二阀，能进行回流操作。回流操作通过旋转该向心装置启动，从而将与它们的质量和加速度a＝ω2*r成比例的力施加在缓冲液体601和样品液体610上，其中ω是装置的角速度，r是液体的径向位置，科里奥利力不计。
缓冲流体601移到毛细管604中，引起流体连通线路中气体压力降低。对于合适的运动学条件，这导致吸力，将样品液体610从位置615拉到捕集毛细管623中，并将捕集器622含有的气体通过储存器毛细管624移到储存器602中。吸入是因为液体一部分表面上的气体压力降低而将力施加在液体上的过程。
当样品液体610到达捕集器622时，向心力使它移向捕集器622的底部。储存器毛细管624的吸入不施加在样品液体610上，而是施加在液体团上方的气体上，使得捕集器622中含有的样品液体610不进入储存器毛细管624。
当全部样品液体610已吸入到捕集器622时，连通线路不再是气密性，大气压力通过排气管线614或通过输入管线613进入到储存器612、捕集毛细管623、捕集器622、储存器毛细管624和储存器602。这时，随着向心装置仍在旋转，缓冲流体完全移到排出毛细管604中，回流操作的最终状态是样品液体610从储存器612移到捕集储存器622。
回流操作使得在给定的向心装置中进行更长的过程。捕集储存器622所处的径向位置比样品储存器612小，可以如下打破长过程：第一系列步骤可以通过将液体从较内径向位置移到可与样品储存器612相比拟的较外径向位置进行，然后施加回流以使液体流到捕集储存器622，在该点可以进行该过程的剩余部分，再从较内向较外径向位置移动。回流操作的数目一般仅受装到盘上的缓冲液体的量和其径向位置限制。
样品储存器612和缓冲储存器602的相对径向位置，和捕集储存器622的相对径向位置，是任意的。但是，给定的一套相对径向位置将对给定质量的样品液体确定缓冲液体的最小量。径向位置的选择可以受需要的输入和输出端的构造驱动。例如，输入端可以分布在覆盖盘顶侧的长方形阵列中，可以使用缓冲液体储存器使输入液体回流到位于盘上可利用的最小径向位置的捕集器中。通常地，可利用的最小半径对应着围绕接轴架的周长。输出过程，一般在最大径向位置可利用，可以以相同的回流程序输送到均匀地分布在该装置上表面的阵列中，包括用作输入的相同阵列。
可以比作回流的回流类似的功能，是在生物或化学规程期间的洗涤步骤。洗涤程序通过将合适形状的储存器中含有的液体吸向盘的较内部分而进行，使得在洗涤之后储存器仍可以装满不流出的其它液体。该程序与多相化验的执行特别相关，可以用已经解释的回流方法的变体进行。本发明的范围内，认为缓冲流体601可以是液体或气体。
拾取器的定位系统
本发明的一方面涉及相对于盘基准框架，在给定的时间拾取器位置的设定和知识。该位置可以分解为聚焦位置、极位置和径向位置。这些方向是在旋转盘的基准框架中的拾取器头的圆柱形坐标，具有相应圆柱轴的旋转轴。
已经描述了拾取器头相对于基底表面的聚焦移动，并且可以用聚焦光学或光源之一或任何其它光学元件的“音圈”移动达到。实际上，与透镜在径向方向上的精调移动一起，在标准光盘驱动器中使用的聚焦机构执行该操作。
与拾取组件的粗位移一起，可以利用前面提及的音圈实现拾取器的径向定位。不同类型的电动机，包括直线电动机、DC电动机、伺服电动机和步进电动机，可以实现该位移。围绕盘的轴旋转该盘进行拾取器在给定时刻的极定位。
一个常规解决方案包括使用高分辨率光学编码器：用于极位置的旋转编码器和用于径向位置的线性编码器。另外，根据下列文献，可以使用储存到盘上的径向和极方向上的数字编码信息，确定指引的点位在什么地方，各文献引入作为参考。Gordon(US 6,327,031，US22085202A1)教导了用于进行样品分析的装置和方法；Virtanen(US6,030,581)教导了盘中的试验；和Mian等(US 2001/0055812A1)教导了用于使用向心加速以在微流系统中用装载信息学驱动流体移动的装置和方法。
在本发明的一个说明性实施方案中，提供了确定拾取器头的径向和极位置的方法。具体地，在盘的基准框架中，使用旋转装置的定时信息，如来自拾取器标记感应发生的信号测定的信息，来确定径向和极位置。拾取器测定(如同商业CD驱动器拾取器中)由扫描的表面反射的光。
标记一般是基底上具有特定光学性能的线，极位置作为半径的函数变化。特定光学性能的例子是比围绕标记的区域更高或更低的反射率。标记也可以位于侧边上，并可以包括装有具有特殊光学性能的液体的毛细管一定义为包括反射率、吸收和荧光发射。可以检测反射率的变化和提供可以记录时间的信号。在本发明中这称为标记信号的时间。
如果该装置的旋转速度在至少一个旋转周期上是恒定的，那么标记信号提供了盘旋转周期的精确测定，和因此提供它的瞬时旋转速度的精确测定。从发生标记信号所经过的时间除以旋转周期，本身是拾取器相对于盘的极位置的测定。因此，根据本发明，更简单地转变成极坐标的解决方案是直线的标记，在此所有的点都具有固定的极坐标(极角等于零)，前面提及的比值乘以π的两(2)倍表示给定时刻的极角位置。
加入第二标记允许测定径向位置，其前提条件是这两个标记之间的极角差是径向位置的非恒定函数。示例性的非恒定函数如下：
极坐标＝径向坐标×常数1+常数2
通常可以设想其它特定形状，也是非导出的和非连续的或之字形状，以便占有盘的有限的角扇区，同时在瞬时拾取器位置上保持需要的极坐标和径向坐标分辨率。用旋转周期和两个标记之间的时间差，可以确定第二标记相对于第一标记的极位置。给定这两个标记的形状，然后使用极位置的差确定拾取器在盘基准框架中的径向位置。
根据本发明，第二标记的性质不同于第一标记的性质，使得在拾取器产生的信号的基础上可以区分这两个标记。合适的性能包括反射率、宽度、结构、线复制性等。
该方法假设盘围绕固定的已知轴旋转，为了径向坐标和极坐标限定原点。在实际情况中，当移动盘装在接轴架上时，移动盘出现位移，实际的旋转轴并非必然与预期的轴重合。可以提供另外的标记以确定盘的实际旋转轴以解决该问题。更具体地，可以使用标记之间的时间差的测定证实假设的轴位置。用两个以上已知形状的标记，它们之间的时间差含有轴位置的信息。通过使测定的时间差和在给定轴位置基础上预期的时间差之间的差最小化，可以推断轴位置。
该方法也可以应用到围绕位于该装置周边外的轴而旋转的装置。在长方形盘的情况中，在长方形盘的情况中，在盘上标记数量充分的基础上，不仅可以确定拾取器头相对于盘的相对位置，而且可以确定相对于旋转轴(包括旋转)的盘位置。需要的标记数量取决于需要的准确度。
温度监测和控制
由于盘的结构，可以用外部热或冷却源控制它的温度。侧边可以对热辐射和特别是对红外或微波光谱中电磁辐射具有透明或吸收性能。认识到，可以使用不同于辐射的其它热交换机构，包括对流流体流动、电阻加热和传导。对于集成微流装置，具有确定局部温度的装置通常是有用的。特别是，确定局部温度对于迅速改变热循环例如聚合酶链反应(PCR)需要的那些是有用的。
盘的两层结构也可以允许两个面对面的储存器：一个用于需要监测温度的样品流体，第二个含有测温液体。在优选的实施方案中，测温液体基于水或乙醇。因为材料层厚度，一般在这两个流体团之间具有大的导热率，因此测温液体的温度可以大约与样品液体的温度大致相同。相对于参比温度下它具有的体积，通过测定该流体的(相对)膨胀系数，可以如传统温度计一样监测测温液体的温度。因此，毛细管含有的液体根据储存器内液体的体积膨胀而移动，其位置的确定提供了温度监测。
或者，拾取器光本身可以用于流体的局部加热。通过使拾取器光离焦以辐射大面积的材料层，材料层吸收-或如果相应选择液体，则测温流体吸收-以样品流体中的热散发能量，产生温度增加。
并且，通过评价发射率相应于毛细管中空气-液体界面的变化，可以使用拾取器本身监测毛细管中测温流体弯液面的位置。该评价可以利用上述聚焦反馈机构进行。
电连接
根据本发明，可以使用基底将电连接分布到微流路的不同部分和位置。在基底是绝缘体的前提下，可利用各种技术沉积薄层导电性材料，包括金属、导电性聚合物、导电性油墨和石墨。一些技术(例如金属的无电化学沉积)也允许通过光刻技术以特定形状和图案沉积导体，产生电分布线。可以使用这些电线产生电场，例如电泳，或给存在于盘上的构件提供电能。电连接可以对盘自身(微电池)上供电，或可以利用因盘旋转存在的磁场，引起在导体上的电场产生电势差。特别是，可以使用磁场将表观电场感应到旋转盘上，磁场被利用或用来产生电流或产生表观电场，例如像膜片钳、电压敏感探针染料和电泳等方案中所需要的。
或者，通常通过机械接触，导体可以在接轴架上具有电连接，随后通过与旋转轴同轴的导体或通过导电性液体连接，利用电刷接触连接到该装置的固定部分上。
检测装置
本发明的一个目的是进行流体的可编程的、灵活的自动操作。在大多数应用中，反应产物的检测，(一般)指过程产生的可观察量的任何检测，对于装置的实际应用具有重要性。
在本装置中，通过利用装置中存在的读出器以聚焦到基底上，拾取器本身用于各种操作是可能的。拾取器的焦点上存在的材料的反射率信息不仅可以用于阀和盘操作的范畴，而且用来生产流体过程相关的数据。
在本发明的另一说明性实施方案中，反射的光可以与拾取器的(空间)位置相关，通过使用拾取器作为共焦显微镜产生图像。通过在旋转时改变拾取器的径向位置和例如通过数字化从拾取器收集数据，可以容易地构建两维图像。使用拾取器的聚焦移动和改变拾取器离基底的距离可以构建三维图像(通过光学的共焦性质)。由于用共焦光学系统可实现的焦点深度低，所以为了分析目的可以收集和储存流体的三维图像(和流体中含有的具有可检测的尺寸和光学性能的物体的三维图像)。计数方法，例如应用于流体中含有的细胞，是可行的，并显著得益于体积扫描以增加小体积样品中存在的数据的统计意义。
在本发明的再一个实施方案中，盘基本是含有可包括另外的装置的平的、通常透明的、薄基片。可以使用这些另外的装置收集盘中含有的流体的信息。这些装置可以是生物传感器、换能器或组织、细胞和分子的阵列。标准孔板读出器扫描器，举例，可以在巨大的电磁谱范围中收集盘中含有的流体的光学性能信息，目的在于比色分析、荧光检测和放射性发射测定。
在再一个实施方案中，盘可以用作光学介质，其中可以使用集成到表面上的棱镜、透镜或其它微光学构件，通过内反射收集和传递光。
另一可能的读出技术依赖于制造过程期间用闪烁染料装填侧边或基底材料。化验相关的放射性活性转换成闪烁材料内的光信号，使用光强度作为样品的放射性的测定。通过在面对样品的微流构件中装填液体闪烁体，可以得到相同的结果，并且仅用基底分离它。
本发明的范围内，认为可以利用场外检测。例子包括质谱仪、用γ、X射线或中子束辐射和色谱仪。可以将微流网内可移动的构件，例如剥离MALDI目标线圈等，并入到发明盘的侧边中。可以有利地定位这些剥离目标表面，使得它们形成用于收集目标样品的室的侧边。
混合
在微流装置中，流体动力学通常被层流控制。在这种意义上，混合构成关键问题-因为像对流或涡流运动等不同现象，在宏观世界中混合是自然的。根据本发明，可以使用各种混合方法。当盘旋转(或通过可变磁场)时，可以在流体中通过毛细管输送磁珠，并且可以通过静态磁场的存在，从外部搅动。另一种方法利用材料层的弹性；具有面对振动储存器的材料层。可以以不同方式实现振动：机械或用外部电场或磁场感应。
根据本发明的另一种方法，利用旋转盘的角速度和方向的变化，包括以共振旋转频率产生振动和扭转模式。
再一种方法是利用科里奥利力在盘的通道内产生湍流。
或者，可以通过改变盘的旋转速度，使流体沿着毛细管以交替的方向循环。可以用空气(或气体)压缩到储存器中产生的气动力，容易地得到反方向，当盘的旋转速度降低时，储存器将储存的能量返回给流体。
或者，简单的扩散对微流构件(例如毛细管中)的合适几何形状可以很有效。
阀在混合中也具有积极的作用。将备选的少量的两种流体混合到同一储存器或毛细管中增加界面的表面，因此利用扩散混合。为了使用剂量计的输出改进混合效率的目的，可以在毛细管内交替地放置多种流体的短段。
如图7(8)所描绘的，根据本公开内容的微流路的布置，特征在于在两侧边的表面上建造结构，与两侧边之间的膜组装在一起，根据合适的设计相互面对面。特定的制造技术暗示了在微结构设计中的特定防范。例如，在注塑技术中，基于VLV的微结构中大密度构件使脱模力可以超过抽出装置的能力，设计抽出装置是为了从模具去除含有聚合物基片的微流结构。
不受任何特定理论限制，认为这可以是由于各种因素，例如冷却时聚合物和模具的收缩不同、进入模具表面的微空腔中的高熔体流动聚合物的机械粘附性、和其它常规原因像零件上的大气压。已经证明仔细的设计方案改进了零件的脱模。根据本公开内容的这些设计方案包括(但不局限于)下列：结构的圆锥角、对模具内的插件中聚合物避免窄通道、和为减少材料应力而优化的圆形。
根据本公开内容的毛细管设计成具有圆形末端，从而避免在末端处和沿着毛细管通路的尖锐角，其将在结构周围的聚合物链中引起明显的应力。仔细控制和保持模具插件的表面粗糙度至可接受的水平；相同的原理相应地应用于模具插件的复制中使用的母版。
通过根据本发明的VLV技术可以进行的操作包括计量和多路化。根据本公开内容，该功能通过其它基本操作达到，像剂量计填充、剂量计清洗、剂量计抽出、剂量计排空、通道布线。因此，这些操作已经根据本公开内容进行并且特征广泛地在于，允许以小型化格式实现复杂化验，如图7B所解释的，其中可以在微流路内有效地利用微小的空间进行蛋白质的稀释和化验读出。
在如图8所描绘的微流结构中进行这些操作，该微流结构具有如下各种微流构件：入口801、入口多路器802、清洗柱803和反应器柱804、剂量计805、多路器806、清洗和排气807、对齐标记808和同步管线809。在根据本公开内容的一些说明性实施方案中，需要的是不仅液体正确地流过所允许的途径，而且甚至空气因可以产生力的事实也变得有关(通常小约1000倍，但有时由更高的柱产生)，尤其在填充剂量计的同时，应迅速从室本身逸到外边(或在再循环方案中，逸到另一个空腔)，而不产生不需要的瞬态或超压。因为这个原因，可以如图9所示地采用清洗和排气线路的阻力，其中可以产生多个途径901、902和903以促进空气流动。
根据本发明，各种领域的使用和应用可以有利地利用基于VLV的技术，其应用包括(但不局限于)酶化验、化学、燃料电池、读出方法像电泳、食品分析、香料合成、放射性流体、多相生化化验、确认原始样品的法医应用、结晶学、基因组学、基于细胞的试验和诊断程序。
在一个说明性实施方案中，参照图10，根据本公开内容的VLV技术允许利用VLV 1008和1007，将入口1005中含有的细胞引入到剂量计1006中。根据应用于根据本公开内容的系统的向心加速，细胞或其它生物质将趋于停留在悬浮液中，并在剂量计的底部1003中浓缩，或甚至在它的底面上压紧成沉淀团。
明显看到，如果在合适的位置进行清洗，例如通过VLV 1002，利用相同或其它连接，例如由VLV 1009和1010产生的连接，可以进一步引入流体。这些流体将灌注细胞，因此产生引入适合与所讨论的细胞相互作用的示踪物、缓冲液、生长介质、盐或任何其它试剂的方式，使得它们的状况改变或只是读出该系统的任何性能。该流体也可以具有简单地转移前面的流体的作用，和因此去除与细胞相互作用的流体而因此间接地相互作用的作用。
用根据本公开内容的该方法，明显看到，具有单个细胞样品的单个剂量计可以同时或相继经历多个试剂，从单一的灌注到数以百计的灌注步骤或更多。在每个步骤后或在程序结束时，可以质询相互作用的结果，例如利用各种参数的实时光学检验。可以以不同方式进行灌注，例如通过产生迅速混合(以主动或被动方式)，或为了在剂量计的不同位置产生不同浓度的灌注剂而利用扩散：在后一种情况中，可以通过在不同剂量计位置质询流体或细胞-作为时间的函数，进行浓度依赖性试验。相同的程序可以从细胞延伸到许多多相化验，多相化验涉及固定到剂量计、珠子、胶束或细胞成分像例如溶解产物、微粒体、囊泡、膜、细胞核等的表面的标签、分子、晶体或粒子。
为了不与灌注流体一起移出根据本公开内容的剂量计，这些多相成分可以经历不同的力，例如通过具有与灌注流体不同的密度而且通过与表面壁(DNA点样是一个例子)相互作用、与外部或内部磁场的磁相互作用、光学辐射(例如激光钳)、电场、声波(例如在超声方式)、机械筛分剂像柱子、填充珠或喷嘴、或阻止它们从剂量计逸出的机械装置(例如它们的尺寸大得不能跟随流体流动)。根据本公开内容也可以设计专门化的剂量计，以便具有流体排出通道，用于防止比流体分子大的物体通过，或引起特定流体流动，沿封闭的流体管线捕集多相组分。
与特定领域的应用像例如基因组学的典型需要相结合，用基于VLV的微流结构的成功操作和试验已经模拟了具有各种优点的不同设计方案。在基因组学中，特别是，在大的动态范围上准确计量的需要通常由样品的大灵活性代替，例如集中样品的组合筛选或VLV技术与化验多路化技术或微化验的组合。原始样品(血液或其它生物流体或组织)的SNP搜索和直接分析构成该类型化验的两个例子，其可以利用根据本公开内容的VLV技术和合适的化验化学，将化验输入到微流结构中。
同时，试验数据已经表明，在执行的侧边-基底-侧边的夹层几何形状中，试验灵敏性很高，有效读出的样品量可以低至约几微升，用合适设计的光学读出通道和检测方法可以进一步减少。
该读出能力打开了新的设计方案的可能性，其中用给定微流结构可以得到增加量的结果，具有每次化验的成本、处理量和用给定的样品可以提取出的信息量方面的优点。
用于流体分配和计量的方案基于已经为压型卡(profiling card)开发的根据本公开内容的微流设计，该卡已经用作为优化目标的酶压型设计。
用于压型卡的不同微流体设计表示在图8、9、10、11和12中。根据本公开内容的这些设计允许通过用首先分别通过入口毛细管1203和1204的流体填充剂量计，例如图12中标记为1201和1202的那些。本公开内容的范围内，认为可以从储存器顶部或底部进行流体输入。
由于可以从顶部填充第一排1205中的连接入口的剂量计，同时可以从底部填充其它地方的剂量计，所以根据本公开内容的这些不同设计是坚固的。这是有用的，因为在第一种情况中，因为流体进到剂量计的底部，所以捕集在液体体积中的可能的空气泡可以被分离在同一剂量计里，同时与来自入口液体混合的空气从排气管线逸出，实际上不通过液体团起泡。
已经观察到，在剂量计入口有时产生由一个VLV小泡因“拉断”效应形成的空气柱，从底部进入剂量计。相反，因此对于用其它剂量计填充的剂量计，充以不超过剂量计的实际体积量的液体，，优选从底部填充，这是由于流体速度相关的动力学效果负责着要在一个反应器中混合的两种或更多种流体之间的更有效混合的能力。
一个剂量计的计量能力在可抽出体积上固有一些限制：在上端，被一个剂量计的体积限制；在下端，被最小可抽出体积限制。上端实际上由全部量的可利用流体给出，但是原则上最小体积没有理论限制。根据本公开内容，最小可抽出体积依赖于作用在因抽出而产生的VLV上方的液体上的力。在向心系统中，这些力通常由抽出VLV上方的液体柱的“径向高度”和该系统的向心加速度确定。对于给定的向心加速度，明显看到，存在可以克服流体力和因此使流体通过VLV移出剂量计的最小流体柱高度。
该高度实际上不依赖于剂量计的宽度和深度。因此，在各种应用中用于抽出非常小体积的应用的可行方案是为了根据本公开内容设计具有最小深度和最小宽度的剂量计，使对应给定抽出高度(抽出VLV上方的液体柱的高度)的流体体积最小化。
根据本公开内容已经确认使用毛细管代替用于分配操作的剂量计作为可行的方案。该构造允许非常准确并重复性地抽出非常小的体积，称为“毛细管分配”。“毛细管分配”的另外的优点在于毛细管弯液面轮廓非常清晰的事实，以及它的位置对应着微小体积的不确定性。根据本公开内容的毛细管分配方法表示在图12和13中。
在图13所示的根据本公开内容的一个说明性实施方案中，剂量计不用于已知量流体的直接分配，而是填充毛细管作为中间步骤。各种步骤在图13中依次标记为a至f，可以用下列程序表示：剂量计1301，例如具有约200nl的体积，利用入口VLV 1302充满流体，而剂量计含有的气体(空气、氮气、氩气或任何其它合适的气体)通过清洗器VLV1303和1304逸入到清洗器(或在封闭气体再循环系统构造中)。在位置1305处是弯液面，毛细管1306可以通过VLV 1307(位于弯液面水平下)充满流体，其前提条件是气体可以从毛细管排出。
使气体逸出有许多方式：通过让毛细管与排气管线连接，排气管线处排气在初始弯液面的位置1307上方，而且也将该毛细管通过VLV1308和1309连接到第二毛细管的毛细管(在卡的同一侧)，第二毛细管通过VLV 1310连接回原来的剂量计。
在根据本公开内容的一个说明性实施方案中，排气管线也可以是连接到第二剂量计的毛细管，在这种情况中第二剂量计可以用作收集剂量计1301中VLV上方的过量的所有流体的“捕集器”，因此在单一操作(即不需要进一步清洗剂量计1301)中中断剂量计1301和毛细管1306之间的流体连通。
在另一个说明性实施方案中，不仅空气可以从连接在一起的毛细管1306、1311和1312逸出，而且在图中的构件外没有气体或流体的净循环，并且单个剂量计用于分配操作(好像没有中间步骤地抽出该体积)。用于将毛细管中含有的流体与剂量计中含有的流体分开的另一种可能性是通过打开VLV 1313简单地清洗剂量计(如图中，其可以在清洗管线本身上或也可以连接到朝着另一剂量计的另一毛细管用于为随后的流体运行回收流体)。一旦将毛细管与剂量计隔离，就足以利用VLV 1314和1315(未显示的剂量计的排气管线)将流体被捕集在典型的“U”形构造中的毛细管与半径较大的流体构件(例如另一个剂量计)相连接。重要的是要注意到，为了实现该小样品的稀释，将已知量的缓冲液加到剂量计1316就足以了，缓冲液将与计量的体积混合(通过被动混合或主动混合)以对于给定的已知体积产生已知的稀释因子。
在本公开内容的范围内，认为可以用在同一排上具有“U”连接的底部分的各种“毛细管分配器”参与最后步骤：当各种试剂或流体必须传递到同一反应器时，这是典型的情况，节省了多路器的水平排。另外，来自毛细管分配器的抽出VLV不是必需处于流体的“U”形构造的正底部，也可以在“U”形构造中捕集的流体的最小位置的下方(例如沿着两个毛细管中的一个)或上方。在后种情况中，并非所有流体可以抽出，并且输出的体积相应降低。这允许在以后的阶段中从毛细管分配器抽出剩余的流体，并可能达到不同的输出。在这方面，“毛细管分配器”作为剂量计也是多输出多溢出计量元件。
作为计量能力的例子，50×50微米横截面的典型毛细管每0.4mm线性长度含有约1nl流体。在VLV的定位准确度为约10μm的数量级和最小可抽出流体高度为约100μm下，如约250pL之低的体积可以达到约25pL的潜在计量准确度。用相同参数，约200×1000×1000μm尺寸的剂量计的最小可抽出体积为约40nL，作为不同几乎形状的结果，由于弯液面位置不确定性不同，所以分辨率不同。通过具有不同宽度(例如约1000μm至约1μm)和不同深度(例如，约500μm至约1μm)的毛细管，可以容易地增加或降低最小可抽出体积。
可以根据前面的例子计算可抽出体积的范围。在一个剂量计外具有多个不同宽度和深度的抽出毛细管允许设计基于VLV的装置，其中流体可以从剂量计直接抽出(如果存在剂量计)，并且用于毛细管分配的毛细管的合适选择允许跨度大的体积范围。
也可以以其它方式利用选择不同体积的能力：例如，通过在剂量计中确定VLV 1307的合适位置，允许类似地计量仅受原则上可以连续改变的VLV定位准确度限制的抽出流体。也可以通过改变水平毛细管1311的长度，或者，优选通过选择用于连接VLV 1309和1308的多路器中不同的排，来确定不同的体积。较高的排将确定较小的体积，而较低的排将确定较高的体积。要理解，在这种方法中，不同的体积由排之间的距离来量化(对于约50×50μm横截面的竖直毛细管和约100μm多路器的水平间距，该距离对应着等于约500pL的步幅)。作为备选，毛细柱可以跨越一个以上的多路器，例如如图11所示，柱在第一位置1101开始，然后在位置1104和1105具有与第二毛细管的底部连接。
用于计量不同体积的备选实施方案仅在于增加竖直毛细管的数目，和使流体不仅充满它们中的两个(如图13所示，1306和1312)，而是三个、四个或更多个。以这种方式，可以容易产生给定体积的给定液体的倍数，允许具有高精度和准确度的化学计量反应。该技术具有可容易编程的稀释因子的优点，即使用整数量的倍数量化。
在本公开内容的范围内，认为根据本公开内容的微结构可以以这样的方式设计，即“U”毛细管已经以设计水平引入卡中，并且单臂用于剂量计分配，但当进行毛细管抽出时可以利用两个臂。在这种情况中，可以通过打开一个VLV或直接进行，将毛细管的末端直接连接到排气管线，以便在流体进入的同时使空气从U弯曲毛细管逸出。该毛细管也可以连接到另一个剂量计上，既用于毛细管抽出也用于剂量计抽出(单个或组合在一起)。本领域的技术人员应理解，U弯曲毛细管可以是圆形、直角形状或甚至非对称，其中底部连接可以是或可以不是基本切线或水平线，或不表示逼真的U形状，但是具有这里所述的功能。
根据本公开内容，“毛细管分配”程序不仅可以用于试剂的连续稀释，而且用于小体积流体的很有效、可能高密度、组合和逻辑操作的目的，在进行化验的目的下，将流体分布到随后的步骤或外部的装置，制备新的试剂(例如肽或核酸序列)。对于该类型的应用，但不局限于它们，以“计量多路器”(或MMUX)的名义提出了对多路器和剂量计方案的修改。该基于VLV的微流结构处理了更特定的那些领域，其中一些计量性能(特别是可抽出体积的动态范围)具有较低的关键性，但是其中需要在小体积中进行试剂、读出标签、珠、样品、缓冲液的所有可能组合的能力。
计量多路器的实施例显示在图14中。为了提供称为波的面积，修改多路器，其中毛细管具有非恒定的势能。波在该结构中可以是重复性但也可以是非周期或不对称的。在假定的向心系统中，非恒定的势能是指多路器的排不在恒定半径上，并且半径改变，以便在一个波内产生流体包含在较高势能的两点(段或曲线)之间的区域。一排计量多路器可以充满流体，例如通过如图10所示在位置1001中通过柱子充满它，使得该毛细管在它的长度上含有流体。
根据它们连接到其它微流构件，计量多路器柱起到传统多路器中抽出管线的两倍目的的作用，或充当排气管线。假设使如图14所示的多路器的排中的流体A、B、C、D、E、F、G、H传递到与柱连接(作为MMUX柱的例子，有1450、1451、1452和1453)的流体构件，根据这里描述的方法，在计量的体积中可能产生这些流体的所有可能的组合。首先通过利用VLV排空在位置1470和1471中的多路器交叉，制备一种流体例如A的抽出。然后或同时或之前，打开位置1472的传递VLV，使该系统经历向心加速度，以便使位置1473和1475的柱从多路器抽出并进入连接它们的流体构件。以这种方式，可以通过任何出口，以波的几何形状限定的恒定体积，抽出输入口中的任何流体：例如，通过打开VLV 1480、1481、1482就可以将排1405中的液体C送到输出1475。在该实施例中，将C指引向输出1475，同时流体已经指引向输出1473，但是它们可以已经送到同一输出(例如为了使它们相互反应)。作为另一个例子，可以实现M流体在N排中任意置换并分配到任何一个输出。
在本公开内容的范围内，可以以图8的多路器所示组织计量多路器，例如被剂量计排分开，其中可以以更有效方式进行来自MMUX的流体的混合，并且剂量计可以用更复杂的计量操作补偿计量多路器的特点。
作为MMUX功能的例子，在说明性实施例中，为了检测特定的罕见疾病，对来自不同病人的64个样品池筛选64个不同的标记。为了在顺序MMUX中或在同一MMUX内测试，对样品进行二叉树检索，样品仅针对已经检测为阳性的那些疾病(因此减少了试剂和化验的数目)，将样品缩窄到单个病人样品和单个标记。以这种方式，假设单个病人样品产生单个疾病，在过程结束时在相同的信息含量下，，用24个化验(对应着128排MMUX的24个输出管线)就可以得到结论，而不是如果没有可编程微流和MMUX进行筛选的4096个化验。单个病人患有单个疾病的假设不是该方法的限制，而只是定义化验最终数目的需要：实际上，相同的方法也能确认和检测患有更多疾病的更多病人，但是它可能需要更大数量的化验。
应理解波的各种几何形状可以用于计量多路器的有效使用。例如，三角形和正弦形波具有重复结构的优点，用于各种排的形状和几何形状可以相同，而正方形波给相同MMUX长度提供大量输出的优点。本公开内容范围内，认为为了优化体积和空间占有，可以具有更多的几何形状，具有非对称或对称构造，或甚至具有深度和宽度变化的毛细管，包括锥形，像楔形、三角形、梯形。特别地，可以使用振幅和频率不同的波的组合，用于预编程的混合比，例如1∶2或1∶3，依赖每排多路器具有不同毛细管长度的波。
阀启动的流体传输
本发明的阀具有承受大的压力差和具有气密性的明显特点。因此，可以想象在一侧具有气动超压或负压，这是当阀打开时突然的气体流动造成的。
利用含有挥发性液体的封闭储存器或者用一个或多个成分的释放气体例如二氧化碳之间的化学反应，可以容易地创造气动超压。在另一个实施方案中，可以利用向心力产生的压力，将液体团压缩到受限的气体体积。在最后的情况中，通过使流体进入Tesla阀，当向心力释放时，Tesla阀限制流体向后移动，可能储存能量的时间比向心力的时间长。这样的系统此后称为瓶子。为了用辐射能传递产生给定量的蒸汽，可以利用激光加热挥发性液体，例如水。通过打开阀，该瓶子与另一个线路的连接将在第二线路中产生压力瞬态。用多路器连接，瓶子可以与许多线路中的一个气动连接。一旦打开阀，该瓶子排空。
第二线路中的液体可以连接到校正的毛细管-称为输出喷嘴-从芯片的表面排出。通过打开阀，迫使该液体流过该喷嘴，校正产生的蒸汽的量，可能避免化学品“喷雾”。结果是从芯片表面排出的对准液体喷射。
样品盘可以堆在称为接受盘的另一个盘上，接受盘具有对应于样品盘的输出喷嘴的输入喷嘴。输入喷嘴是连接到毛细管的孔并能收集液体。作为备选，可以使用接受盘上的另一瓶，用文丘里效应将该液体吸到毛细管中，或通过配备具有将液体吸到装置中的负压的真空瓶。可以使用相同的方法，以便将流体转移到和转移出具有不同形状和目的的装置，例如微滴定板、具有不同功能的微流装置、分析仪器和用来改变流体性能(例如流体温度)的任何装置。应注意，为了用混合的结果产生瞬态流体流动，可以使用利用阀储存能量的技术，能量可以以受控的按需方式释放。
实施例
提供下列实施例，以几个构件的具体选择和用于上述几个变量的具体值，解释本发明的方法和产品。如上所述，这些具体实施例可能有许多变化。这些实施例仅说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1
如图15所描绘的，已经实现根据本发明用于聚焦的光学反馈，以评估在材料层1501上的正确定位。转到图15，光学反馈利用简一的玻璃1502(约0.199mm厚)，截取材料层1501反射的百分之几的光(通过用于入射到基底上的光的相同光学系统)。来自材料层1501的光通过48mm焦距的物镜1505成像到CCD 706上。CCD 1506将激光点的实际形状记录到材料层1501上，甚至可以成像材料层表面和-例如-悬浮在材料层附近的流体中的珠子。
在本发明的范围内，认为利用象散聚焦可以实现光学反馈。在本发明范围内，进一步认为根据该装配中聚光镜焦距(目前301mm)和CCD物镜(48mm)的比例，可以放大或缩小激光结型图像。CCD 1506也记录来自材料层1501的放大约20倍的图像，约200×150微米的区域，像素分辨率为0.3μm。本发明的范围内，认为基本因为聚焦反馈(焦点的锁住和跟踪)相关的速度问题，可以用二极管(可能是2×2二极管矩阵，也用同一系统进行象散聚焦)代替CCD 1506。
当用微流平台如盘或芯片工作时，明显看到可以用该反馈方法检测三个表面：平台接触大气的侧边的外表面、平台接触毛细管(或储存器)中含有的流体(气体或液体)的侧边1508的内表面、流体和材料层1501之间的界面1510。使用该界面1510并检测聚焦。应注意-由于材料层在激光波长下的透明度很有限(对于10微米厚的材料层和PMMA中1重量％的Epolight 2057染料浓度，测定的透射率是0.02％)-无论什么在材料层1501后面都不影响激光的反射，但是仅可以透射模式检测到。
在低能流下工作，证实逐步基底熔化和材料层1501改性可以用相同的系统成像，以便经验地评估椭圆点的不同部分的光密度和温度。
延伸该概念，证实可能并且易于检测根据本发明的阀是否已经打开。当激光点正确地聚焦时，暴露于激光辐射的全部区域烧蚀，在焦点不剩下材料能够通过反馈的光学系统反射光。如果材料不完全烧蚀，那么留在光路中的形成材料层1501的聚合物产生容易测定的反射。
确定本发明的阀是否正确地打开或它是否已经打开是实时的，如果需要可以重复打开步骤(例如，在该盘的下一转时)。已发现，阀的再现性好于1/1000，意味着少于1/1000的阀可能具有流体通过的问题(用光学检查证实)。光学反馈使得本发明的阀的操作有质量保证。
已发现，代替固定发射的能量和以给定的功率穿孔相应的固定时间，可能根据反馈调整激光发射。激光维持到来自材料层的反射光消失的时刻，然后关闭激光。有利的是，光学反馈使激光辐射降至最小值，因此减少了进入系统的能量，使样品的破坏或变化最小。使用光学反馈，激光MTTF显著改善，因为它关系到显著地增加曝光时间的激光结型的温度。使用光学反馈，可能增加激光的峰功率，降低平均发射脉冲长度。这允许更进一步减小热传输区域的尺寸(其直径与脉冲时间长度的平方根相关)；也确保已经正确地打开了阀。
实施例2
根据本发明的光学装置的性能可以通过以下实施例表征。光学构造是在CD透镜之后的光束的能量，并都集中到它的透光孔上达16μJ，在10μs内释放，对应着1.6W的光功率。如预期的，因为该光学装置中的对准、匹配和反射，所以6.2W的原始激光二极管功率降低。
当将装载Epolight 2057的来自Microchem的PMMA的8μm材料层放在CD透镜焦点上和进行第一次发射时，仅约7.6μJ从基底出现到位于材料层后的高温计上。不计预期约4％的反射，因此剩余的8.4微焦沉积到样品中。作为参比，如果能量均匀地沉积到1微升水样品中，它的温度升高仅约0.0018℃。但是，该能量足以熔融阀面积(3pL)所对应的聚合物体积，计算为7.5μJ。
同一位置上第二发射表明，在材料层后面的高温计上测定所有光束能量。该测定表明，所有的光集中到阀表面上，并且增加发射持续时间不能将能量释放到该样品中，这是因为由于光通过基底阀，所以材料层不再吸收它。
如图16所示，将上面的这些结果与使用DVD光学拾取器的DVD构造所对应的数据比较。在这种情况中，光学构造没有优化，因为未对准、像差和彗差，所以部分激光能不对准到集中点的材料层上。在这种情况中，没有恢复全部的光束能量，因为它仍然撞击在低能量密度下不气化的材料层。
实施例3
参照下面的实施例可以进一步理解根据本发明的激光的性能。使用的激光发射源是OSRAM SPL PL90_3二极管，具有纳米堆积技术。纳米堆积技术在于许多单独的发射器在半导体芯片上的“竖直”或外延集成，这使最大功率增加2～3倍。从三重发射器，特定的二极管表现出200×10微米的孔，当限制到100ns脉冲长度时，三重发射器达到约75W的光学输出。利用能以CW模式在10 A和5 A下覆盖时段20ns～1μs的、得自Directed Energy Inc.的DEI PCX 7410二极管激光驱动器脉冲二极管。为在10A上方进入该时段，使用DEI PCO 7120混合OEM驱动器。用Tektronix TDS2014监测脉冲电压和电流，以将电源重新建造到二极管上，在二极管规格基础上外推它的光学输出。
可以在优化以在近红外区域(700-1100nm)中操作的非球面透镜(如光盘系统中使用的那些)和玻璃多重态中选择聚光器和物镜。利用由激光二极管驱动器引发的Melles Griot(MG)wincamD CCD监测入射光束，利用半反射窗口截断该光束。将光束对准到物镜中，利用各种Logitech QC 4000 Pro CCD调整，监测光束斑尺寸到物镜透镜上，冲击点到样品上，光从样品反射回。
在优选构造中，物镜是具有音圈传动器的CD透镜，音圈传动器可以利用电流控制沿着两轴移动。，该构造允许优化光学条件，允许逐次发射(shot by shot)证实，激光束在最佳构造中，也可以纳米堆积结构的激光二极管发射器印到样品上，如图17所示。纳米堆积结构可视为三重窄缝1701、1702和1703，对应着该试验中使用的PL90-3激光二极管的三个发射结型。测试的样品是来自具有约20μm厚度的商业垃圾袋的聚乙烯(PE)膜。该膜以高负载量的炭黑为特征。该样品用6.5mm物镜(NA＝0.615)MG 06GLC001和25.6mm聚光镜(NA＝0.156)MG 06GLC004曝光，表现出基底穿孔的迹象。二极管激光参数是I＝10A，脉冲长度为100微秒，通过在前向方向上观察衍射环而不是直接观察基底上的激光点，进行聚焦。该脉冲的估计光能在3μJ以下，3μJ是上限值，取决于该二极管在特定脉冲长度时段中预期发生的二极管温度和功率衰减。已发现，在基底后方检测到大多数光，它们没有被样品材料吸收。
穿孔入口孔1801描绘在图18中。穿孔出口孔1901描绘在图19中。入口和出口孔之间的间距为约174微米，使得短轴估计平均为约52微米，主轴估计平均为57微米。
实施例4
将具有约950,000道尔顿分子量的得自Microchem的PMMA的溶液以11％溶解在茴香醚中，旋涂到用于分离得到的膜而处理的硅基片上。该膜在约20℃下干燥约24小时。旋涂技术在4英寸晶片上产生具有约1微米的厚度均匀性的膜。用alphastep测定表面粗糙度，平均粗糙度值为约39.6nm，均方根粗糙度为约53.8nm。PMMA膜的这些机械性能与它的红外光总透明度匹配，使得它暴露于激光发射不产生任何可观察的影响。
用约0.5重量％的得自American Dye Source Inc.的红外染料ADS905AM产生另一PMMA膜，该染料的吸收光谱显示在图20中。该膜对目视检测是光学完好的，但是显微镜分析表明该染料不是均匀地溶解到PMMA中。在显微镜分析时，发现该染料属于“乳液”形式的类别，或如图21所描绘分散为非均匀的球粒2101。尽管缺乏均匀性，但是没有可观察的激光穿透负载染料的膜。
在暴露于100ns的单激光发射时，在40A处，负载染料的膜使能量损失到染料球粒中。尽管表面的非均匀的球粒2101经常爆炸，但是在爆炸时不发生穿透。
在暴露于多激光发射时，具有如实施例3所提出的构造，在1KHz频率下，观察到可见的穿透。这样的穿透达不到20微米的样品深度；但是，激光开始通过聚合物箔透射。该透射可能表示染料吸收在辐射区域中降级。在不受任何特定理论限制下，认为该影响是由于产生热和染料分子(C62H96N6SbF6)随后的热降解。
发现10μs持续时间和10A电流的单激光发射产生仅当准确聚焦时才通过的开孔。如在本实施例内用来产生激光发射的激光装置，利用需要小功率的手动聚焦的商业CD拾取器物镜，和利用如激光装置中使用的试验室级25.6mm聚光镜。孔径为约20～25微米(短轴)×约30微米(主轴)。孔构造表现出进入侧边上的激光孔形状的记忆。该激光形状记忆既不是问题也不是限制。已发现，当激光聚焦不完好时，孔通常不穿透。也发现，增加激光发射至20微秒足以实现穿透。得到结论，在10A下10μs激光发射对在这些条件下穿孔是足够的，前提条件是激光正确地聚焦、光学染料均匀地分散和材料层为约8微米。
实施例5
为了使打开VLV(虚拟激光阀)引发的对不同生物样品的损害最大化，设计下面的试验。这用下列策略实现：使给定体积的流体中的阀数目最大化；将激光发射能量增加至明显高于对原型/产品所预期的值；使试验中使用的没有暴露于VLV损害/不受VLV损害影响的生物样品的量最小化；和用不同的手段(备份、校准样品，和统计测试)以评价假设的正确性和验证试验的一致性。
第一目标隐含着大的VLV密度和短时间(低于30分钟)内打开大量VLV的能力。生产100VLV/mm2～600VLV/mm2的基片，最后的值对应着基底被已知参数内的激光破坏(切割)的条件。
在所有试验期间，保持激光参数等于100μs发射，产生160μJ的光能，对于具有良好边缘的穿孔充分足够。
以已知浓度混合在样品中的荧光珠用于稀释的定量检查和在大多数试验中的样品回收效率。
样品暴露在两个主要构造中：在试验芯片内和在所谓的“液滴”构造中。在所有情况中，材料层具有相同的厚度和染料负载。
数据以独特的方式提供：校正样品取平均并重新归一化为1(100％)，不依赖珠子和对校正样品的生物测定。以样品暴露于阀时收集的材料除以相应的参比未暴露样品的相对量表示每个结果。术语“损失”对应着相对差(REF-VLV)/REF，在生物损失或损害的情况下是正数，在暴露的样品比参比样品具有更多的材料的情况中是负数。
芯片试验描述
在胰岛素原暴露以外，为了在最后稀释之后获得50珠子/μL的浓度，将1微米直径YC羧酸化的荧光珠(得自Polysciences，Warrington，PA，USA的Polybeads)加到样品中。该珠子还用于以定量角度证实芯片内的样品，和利用荧光显微镜监测芯片清洗。用标准稀释技术产生校正样品以及阴性样品。
根据本实施例使用的试验芯片2200呈现在图22中。两侧未对齐和一侧充满荧光珠的事实有助于解决深度上的构造。如图22所示，利用5μL/min附近操作的蠕动泵(未显示出，得自Ismatec)，通过0.19或0.25mm内径的Tygon管道，将样品装到入口2201中。前面的试验已经表明，管子不对我们的样品产生损害。在每个试验中，使用新管子避免交叉污染。在大多数情况中，芯片1200都无气泡地充满流体；在出现这些的少数情况中，利用安装在显微镜上的相机拍摄的图像的测定，校正实际流体体积。芯片2200仅有一侧，在这种情况中是第一侧2202，充满流体。
填充程序的重要要求是确信从芯片2200的入口2201和出口2204移出所有流体(样品)。通过移液操作和随后用荧光显微镜检测，实现在连接储存器中不存在珠子。如果检测流体，从储存器移液至没有荧光珠。确定芯片2200的标称容积本身很难。因为芯片2200的设计，充满液体的储存器具有约3000×1400×50μm的标称体积。
作为芯片2200设计的结果，发生两个讨厌的现象：在一侧上，用泵对流体产生的压力可以很大(反应器界面和输入毛细管横截面之间的比例为约80X，意味着施加给反应器中基底的力相对于毛细管中的基底大80X)。另外，材料层在深度上移动10μm确定储存器的标称体积变化20％。确定当施加入口压力时，在填充过程期间基底正在移动。因为该基底移动，大的压力施加在材料层上，以便使它接触相反侧表面和确定标称储存器约两倍的绝对储存器体积。注意在两个填充操作中同样地处理样品。
当芯片2200不暴露于虚拟激光阀(VLV)时，清洗程序是通过将50～400μL缓冲液量传送到芯片2200中而移走该样品。通过给入口1402施加正压和从出口2204收集流体而插入缓冲液。清洗过程通常通过一系列的这些操作完成，当芯片2200完全清空流体时，间隔很少几分钟。因为毛细管横截面，所以清洗速度局限于约50微升/分钟。在毛细管中，该流动对应着0.3m/s(1km/h)的流体速度。芯片2200内的流体速度几乎达不到0.4cm/s，这解释了为了观察流体的珠子含量降低一个数量级，所需要的清洗过程长(30分钟至1小时)-对于生物样品浓度也类似。
用于暴露的芯片填充尽可能地保持得与校正填充类似，使用珠子含量分析中的相同标准。
在一些情况中在激光方向的“下游”进行VLV暴露，在一些情况中在“上游”进行。
由于所有四个入口流体连通，所以暴露于VLV的芯片2200的清洗不同于前面的解释。出口2204连接被连接到蠕动泵(独立的通道)并供应缓冲液。保持流体速度为10μL/分钟至约40μL/分钟。
在存在珠子的试验中，从每个最终的微量离心管取出1μL的2滴，沉积到贴标签的显微镜载片上。使液滴温和蒸发，结果液滴中含有的所有珠子收集到小周长内的玻璃的平表面上。拍摄珠子的图像，利用Scion软件包盲法计数珠子。为了检查该过程中可能的错误，在分析中系统地使用这两滴。
液滴试验描述
前面试验程序的分析已经表明了通过样品制备、流体处理双液滴制备、单液滴阀暴露、双滴收集、珠子测定和生物处理组成的简化试验，消除系统误差的可能性。
通常与芯片试验一起进行液滴暴露，以通过一致性分析验证结果。因为该原因，在使预期结果“相等化”(类似的最终浓度)的预防措施下，样品制备是相同的。
双液滴制备由将1μL液滴放到其角悬挂到玻璃架上的一片约4×4mm2材料层上组成。利用微滴水将这些角贴到玻璃上，在这两个表面之间产生吸引。样品液滴具有圆形和尖端沉积。使用该方法，该液滴既达不到材料层的边缘也达不到任何其它的材料。注意到用相同的缓冲液/样品制成的所有液滴类似并附着到材料层上，具有限定其形状的一致的接触角。但是，发现生物样品、其浓度和缓冲流体在液滴形状上引入大的可变性。在水缓冲液中7μg/μL胰岛素原的情况中，液滴具有约2mm2的接触面积，对于浓度为约1×10-6E.coli/μL的E-coli培养介质，接触面积为约1mm2。
单液滴暴露由任意地选择两液滴中的一滴和将它暴露于激光辐射组成。由于液滴表面与液滴体积基本成比例(用1-2-3μL的液滴和照相图像测试)，所以由可利用面积给出的可以打开的阀的最大数目具有全面约束。
双液滴收集由从玻璃框架去除具有液滴的材料层样品，和将每个样品放到微量离心管中组成。利用inox钳在管内清洗材料层，在每次暴露之前正确清洁以避免交叉污染。最终微量离心管含有50～400μL的缓冲液体积，将基底浸在其中。
用珠子测试试验程序，注意到，在VLV打开之后，流体进入孔隙和填充VLV体积。表面张力避免流体润湿与该液滴相反的表面。
使用上述程序，试验旨在测试暴露于虚拟激光阀的抗氨苄青霉素的大肠埃希氏杆菌(Escherichia Coli)(E-Coli)细菌的生存能力。细菌以供测试目的用的溶液提供于和也以溶液返回用于评价。对每个返回的样品进行不同稀释的三份平板接种。在培养缓冲液中初始细菌浓度保持在约5×105E-Coli/μL，在相同缓冲液中将样品与50珠子/μL浓度的珠子混合。
类似于如图22所示的芯片2200，试验芯片具有2000×2000um标称反应器。在任何相关步骤中，芯片2200填充而没有堵塞的迹象，并且基本没有明显的气泡。为了观察和测定样品中珠子/E-coli含量，清洗措施是每次100μL的4个清洗步骤。
一式四份进行液滴试验，材料层在送去分析之前从微量离心管去除。两个阴性样品以及两个校正样品存在于数据组中。假设体积310nL(标称)和清洗完善，为了产生芯片试验的相同菌落计数，校正样品被稀释。
如下表1所示，在两列中将数据归一为校正I和校正II的平均值。相应的数字分别为181.5菌落和43.3珠子，符合预期。
表1
| 菌落 | 珠子 | |
| 校正1 | 101.9％ | 112.1％ |
| 阴性1 | 0.0％ | 4.6％ |
| NOVLV芯片1 | 106.3％ | 87.9％ |
| NOVLV芯片2 | 41.3％ | 38.2％ |
| NOVLV芯片3 | 22.0％ | 30.1％ |
| NOVLV芯片4 | 16.0％ | 17.3％ |
| VLV芯片1 | 87.1％ | 52.0％ |
| VLV芯片2 | 29.2％ | 43.9％ |
| VLV芯片3 | 13.8％ | 12.7％ |
| VLV芯片4 | 15.4％ | 16.2％ |
| 校正2 | 98.1％ | 87.9％ |
| 阴性2 | 0.0％ | 2.3％ |
| VLV液滴1 | 56.2％ | 72.8％ |
| NOVLV液滴1 | 116.3％ | 83.2％ |
| VLV液滴2 | 75.5％ | 102.9％ |
| NOVLV液滴2 | 86.5％ | 116.8％ |
| VLV液滴3 | 67.8％ | 90.2％ |
| NOVLV液滴3 | 86.5％ | 99.4％ |
| VLV液滴4 | 84.3％ | 97.1％ |
| NOVLV液滴4 | 66.1％ | 102.9％ |
菌落以不同浓度双份铺板，两个板一致。相同的参数应用到珠子上。
校正样品和阴性样品就珠子和菌落计数而言都是完全可相容的。由于珠子计数产生于含有约50个珠子的两液滴的平均值，预计统计误差为10％。
可以认为NOVLV液滴是另外的校正样品。依据菌落，平均值为89％，而依据珠子，平均值为101％。
芯片清洗数据描绘在图23中。样品涉及100μL数据点，转变成清洗衰变常数为157μL。在珠子和菌落之间没有显著差别，提示清洗基本不依赖于待清洗粒子的类型。预期小于7％的样品留在芯片中，因此，由于该量小于试验误差，所以结果不要修正。
通过使芯片成像来估计物理芯片体积，发现为约520nL。该体积包括在侧边上弯曲的毛细管和基底。体积对应着167％。芯片的积分计数如下：
积分的参考数据 185.67％
积分的参考珠子 173.41％
积分的VLV数据 145.45％
积分的VLV珠子 124.86％
与NOVLV数据的预期匹配好。损失的测定来源于VLV/NOVLV比例，对应着珠子的28％损失，细菌的22％损失。珠子和细菌成活能力的降低表示E-Coli与珠子类似，被VLV破坏。该结果被液滴试验独立地验证。对于E-Coli和珠子，未暴露的液滴和暴露的液滴之间的比例图示在图24中。
数据表明，当液滴暴露时，珠子的一致性损失为10％。相对于未暴露的液滴，暴露液滴中存在的E-Coli平均少15％，就这意义上说，E-Coli损失相等。得到结论，每个10X阀表现出减少芯片内样品小于0.7nL，和液滴试验中小于0.9nL样品。因此，对于E.Coli具有0.83nL/阀的损失，对于珠子为0.79nL/阀的损失。
实施例5
研究了DNA质粒编码氨苄青霉素抵抗虚拟激光阀的损害的抵抗力。通过用相同材料转染之后，测定细胞对氨苄青霉素的抵抗力来确定该抵抗力。以TE缓冲液提供高浓度的样品DNA，将样品与50珠子/微升浓度的珠子混合。该实施例中使用的芯片为2000×2000μM标称反应器，清洗措施由每次400μL的两个清洗步骤组成。一式三份地进行液滴试验，基底在被送去分析之前从微量离心管取出。将使用的所有样品稀释成400μL缓冲液体积。
阴性样品以及校正样品包括在数据组中。稀释校正样品以产生芯片试验的相同菌落计数和310nL体积(标称)和完全清洗的假设。
根据前面实施例中提出的通用程序，将如表2所示的下列数据归一到校正样品。用于校正样品的相应计数是转染细胞的336个菌落。一式两份地进行转染，在“校正”、“NOVLV芯片1”、“VLV液滴1”和“NOVLV液滴2”的情况中，重复一次一式两份的转染。
表2
| 校正 | 100.0％ |
| 阴性样品 | 0.3％ |
| NOVLV芯片1 | 304.5％ |
| NOVLV芯片2 | 7.7％ |
| VLV芯片1 | 188.1％ |
| VLV芯片2 | 12.8v |
| VLV液滴1 | 83.3％ |
| NOVLV液滴1 | 81.3％ |
| VLV液滴2 | 67.6％ |
| NOVLV液滴2 | 66.4％ |
| VLV液滴3 | 44.0％ |
| NOVLV液滴3 | 51.2％ |
阴性样品与预期匹配。另外，用400μL体积而不是100μL进行芯片的清洗，第二清洗步骤的数据与前面数据的预期相匹配。
通过使芯片成像估计物理芯片体积，在表2所示规模中为165％，芯片的积分计数如下：
积分参考数据 312.20％
积分VLV数据 200.89％
值得注意的是，未暴露芯片抽出的DNA量大约是预期的两倍大的因数。转染效率变化的假设被转染步骤的重复消除，同时对于校正样品和主要点(NOVLV芯片1)也是这样。
暴露芯片与未暴露芯片之间的表面数值比例指出35％的DNA损失，但是，暴露样品的菌落计数率与芯片的几何体积的预期相匹配。
液滴试验的结果描绘在图25中。平均结果表示3％的损失。
实施例6
该试验是生产一个VLV液滴、一个NOVLV液滴和1微升的7微克/微升的人体胰岛素原的校正样品。将基底上的液滴浸在50μL缓冲液中。由于流体与末端的材料的亲合力比预期的显著高，所以经历了蛋白质的行为和使用的末端的一些问题。为了避免液滴背侧可能接触封口膜，液滴的暴露被修改。将仍含有暴露的基底样品的最终微量离心管送去分析。在该过程中不使用珠子。
约1.3μL样品溶液用于HPLC注射，对每个微量离心管一式三份地进行HPLC。分析峰形状，没有发现三个样品之间的差别的迹象。表明样品蛋白质没有发生变化和改性。使用四极MS进行进一步的分析，证实HPLC结论。
实施例7
已经通过利用不同激光发射脉冲长度改变发射能量，研究了基底负载优化，旨在发现不同材料、厚度和吸收性能的基底的穿透限制。为了高效的光收集和聚焦精度(分析来自基底的epi-反射光使聚焦点CCD成像)，显著优化了装置。一旦发现这些限制条件，使用相同的激光源但以较小的强度，利用Lasertechnik Berlin，Germany的PEM 100高温计测定透射的能量，对各种样品进行光的吸收测定。数据报告在下表中，包括观察膜穿孔所需要的最小激光持续时间(在相同条件下)。可以看到最小激光穿孔条件在性质上符合基于基底吸收率和激光能量的预期，激光点尺寸在所有试验中都是相同的。
下表表示了吸收性能与穿孔条件之间的关系。类型和浓度都不同的不同材料和不同染料已经通过在相同条件下减少激光发射的脉冲持续时间而经历了辐射强度的降低。一旦发现穿孔的最小脉冲时间，已经通过比较负载染料和没负载染料的相同材料的激光强度(精确减少以避免该层穿孔或染料损坏)进行了透射测定。从下表明显看到，材料和染料负载在相同辐射条件下都影响穿孔限制。
表3
| 材料层 | 穿孔的最小脉冲时间[μs] | 膜透射率(％) |
| 负载0.1％Epolin2057的10μm PMMA基底 | 15 | 66％ |
| 负载0.25％Epolin2057的10μm PMMA基底 | 10 | 20％ |
| 负载1％Epolin2057的10μm PMMA基底 | 5 | 0.5％ |
| 负载炭黑的20μm PE | 10 | 9％ |
尽管用依赖向心力的旋转平台描述了本发明的阀装置，但本领域的技术人员将认识到，这样的阀可以用在任何需要使用阀构件的微流装置上。同样地，将进一步认识到，可以使本发明的阀装置适应更大规模的分析装置，为更大的阀增加整体激光强度，例如利用激光二极管阵列。同样地，本领域的技术人员将认识到，在纳米工艺领域中，该装设阀的技术甚至可以应用于更小规模的装置。实际上，明显看到，电磁发射可以降低到衍射限制的点，阀可以是照射点的一部分。纳米范围的阀是可行的，与涉及的材料层的分子结构相容。
尽管本发明装置内的材料层利用具有一定光谱质量的染料，但是本领域的技术人员将认识到，为了穿孔材料层，可以使用具有适宜的吸收性能的其它化合物或粒子以捕获电磁辐射。同样地，将进一步认识到，也可以使用具有适宜的吸收性能的膜或层以捕获电磁辐射。
尽管在发明装置内使用电磁辐射以穿孔材料层，但是本领域的技术人员将认识到，可以使用这样的电磁辐射升华或熔融用于装阀目的的晶体结构。
尽管本说明书和实施例内使用的本发明的阀涉及流体设阀，但是本领域的技术人员应认识到，可以使用发明的阀给气体或气态流体设阀。同样地，将进一步认识到，许多应用例如染料电池、航空宇宙应用中的推进控制、用于燃烧的混合物控制等，可以利用发明的设阀技术。
现在已经描述了本发明的几个实施方案，本领域的技术人员应明显看到，前面仅是说明性的和非限制性的，仅以实施例的方式提供。许多修改和其它实施方案在本领域的普通技术范围内，认为落在如附带的权利要求所定义的本发明范围和其等价物内。本申请中所引用的任何参考文献的内容在这里参考地引入。可以选择这些文献的合适组成、过程和方法用于本发明及其实施方案。
Claims (17)
1.一种用于液体的体积定量或分馏的装置，包含：
第一流体构件和至少一个附加的流体构件，形成可含有液体或气体的气密线路：和
用于在至少一个选择的剂量位置放置气体或流体连通的第一和至少一个附加的流体构件的连通装置，其中，所述气密线路与至少一个清洗线路进一步连通，该清洗线路可用于促进气体或流体的流动，因此，在力施加在所述流体构件的所述液体上时，在选择的剂量位置的连通装置允许在所述流体构件内的未剂量的气体或流体逃逸至所述清洗线路，允许剂量数量的流体保留在所述流体构件内。
2.如权利要求1所述的装置，其中，所述选择的剂量点在所述剂量数量的弯液面处。
3.如权利要求1所述的装置，其中，所述流体连通装置应用在超过一个选择的剂量位置上。
4.如权利要求1所述的装置，其中，利用在所述旋转期间发生的离心力将所述液体分离成它的馏分，从而利用至少一个选择的剂量位置将所述液体分离成它的构成馏分。
5.如权利要求1所述的装置，其中，用于流体连通的所述装置是用电磁辐射在材料层内的至少一个选择的剂量位置处的穿孔。
6.一种用于处理流体的方法，包括：
提供包含多个第一流体构件的第一基片；
提供包含与第一流体构件对应的多个第二流体构件的第二基片，所述第一和第二流体构件形成流体线路；
提供将所述多个第一流体构件与所述多个第二流体构件分开的材料层；和
将电磁辐射指引到至少一个选择的剂量位置的所述材料层上，所述至少一个选择的剂量位置对应着形成所述流体线路的至少一对对应的流体构件，所述电磁辐射使第一和第二选择的位置穿孔，从而使至少一对流体构件之间流体连通，所述电磁辐射选择性地在选择的清洗位置用至少一个清洗线路在所述流体线路内进一步穿孔，所述至少一个清洗线路可用于促进气体或流体从所述流体线路的流动，因此，在选择的剂量位置的穿孔允许在所述流体构件内的未剂量的气体或流体逃逸至所述清洗线路，允许剂量数量的流体保留在所述流体构件内，从而形成所需要的流体体积。
7.如权利要求6所述的处理流体的方法，其中，所述材料层含有具有吸收性能的化合物，所述化合物吸收引起穿孔的所述电磁辐射。
8.如权利要求7所述的处理流体的方法，其中，所述化合物是光学染料。
9.如权利要求6所述的方法，其中，所述电磁辐射选自红外、可见光、和紫外光谱。
10.如权利要求6所述的方法，其中，所述材料层包括约0.5μm至约100μm的厚度。
11.如权利要求6所述的方法，其中，所述材料层选自聚合物箔和金属箔。
12.如权利要求6所述的方法，其中，所述材料层是用选自聚合物、共聚物、单体、金属、蜡、多糖、和液晶聚合物的材料形成的箔。
13.如权利要求6所述的方法，其中，所述材料层由负载染料的聚合材料形成。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述染料具有光学性能，所述光学性能与所述选择的辐射基本匹配。
15.如权利要求6所述的方法，其中，处理所述材料层，以基本吸收所述选择的辐射，所述处理选自染料负载、化学表面处理、化学负载、光学干扰、和光学极化。
16.如权利要求6所述的方法，其中，所述材料层由具有选择的吸收性能的多层形成，其中，所述吸收性能响应所述选择的辐射。
17.如权利要求6所述的方法，其中，所述材料层由选自下列的聚合材料形成：聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、低密度聚乙烯(LDPE)、直链低密度聚乙烯(LLDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯(PC)、二醇改性的聚对苯二甲酸乙二酯(PETG)、聚苯乙烯(PS)、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、和聚萘二酸乙二酯(PEN)。
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