本申请要求共同在审的于2005年8月22日提交的美国临时专利申请60/709,798和于2006年5月26日提交的美国临时专利申请60/808,533的利益,这些文献全文引入本文作为参考。
5.发明详述
5.1.定义
若非另外说明,本文中使用的短语“改变脂质代谢”指脂质代谢的至少一个方面的可观察到(即可测量)的变化,其包括但不限于总血脂含量、血液HDL胆固醇、血液LDL胆固醇、血液VLDL胆固醇、血液甘油三酯、血液Lp(a)、血液apo A-I、血液apo E或血液非酯化脂肪酸。
若非另外说明,本文中使用的短语“改变葡萄糖代谢”指葡萄糖代谢的至少一个方面的可观察到(即可测量)的变化,其包括但不限于总血糖含量、血液胰岛素、血液胰岛素与血糖比率、胰岛素敏感度或氧消耗。
若非另外说明,本文中使用的术语“烷氧基”是指-O-烷基基团,其中烷基如本文中所定义。烷氧基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。优选烷氧基的烷基链长度为1-6个碳原子,在本文中称为例如“(C1-C6)烷氧基”。
若非另外说明,本文中使用的术语“烷基”或“烷基基团”是指饱和的一价直链或支链烃链。烷基的实例包括但不限于(C1-C6)烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基,以及更长的烷基如庚基和辛基。烷基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。
若非另外说明,本文中使用的术语“烯基”是指其中具有一个或多个双键的一价直链或支链烃链。烯基的双键可以是非共轭的或者与另一不饱和基团共轭。合适的烯基包括但不限于(C2-C6)烯基如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。
若非另外说明,本文中使用的术语“炔基”是指其中具有一个或多个三键的一价直链或支链烃链。炔基的三键可以是非共轭的或者与另一不饱和基团共轭。合适的炔基包括但不限于(C2-C6)炔基如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。
若非另外说明,本文中使用的术语“芳基”是指包含碳原子和氢原子的单环或多环芳族基团。合适的芳基的实例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基,以及苯并稠合的碳环基团如5,6,7,8-四氢萘基。芳基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。优选芳基是单环,其中所述环包含6个碳原子,在本文中称为“(C6)芳基”。
若非另外说明,本文中使用的术语“芳氧基”是指-O-芳基基团,其中芳基如本文中所定义。芳氧基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。优选芳氧基的芳基环是单环,其中所述环包含6个碳原子,在本文中称为“(C6)芳氧基”。
本文中使用的术语“苄基”是指-CH2-苯基。
本文中使用的术语“羰基”是指式-C(O)-的二价基团。
若非另外说明,本文中使用的术语“本发明的化合物”是指全体式I、II、III、IV、V和VI的化合物及其药学可接受的盐。本发明的化合物在本文中通过它们的化学结构和/或化学名称来标识。当同时使用化学结构和化学名称提到化合物且化学结构与化学名称不一致时,化学结构决定化合物本身。本发明的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键,并因此作为立体异构体如双键异构体(即几何异构体)、对映体或非对映体存在。根据本发明,本文中描述的化学结构(因此是本发明的化合物)包括相应化合物的所有对映体和立体异构体,也就是说,立体化学纯形式(例如几何纯、对映体纯或非对映体纯)和对映体混合物及立体异构体混合物。可以通过熟知的方法如手性气相色谱法、手性高效液相色谱法、使化合物以手性盐复合物的形式结晶或者使化合物在手性溶剂中结晶来将对映体混合物及立体异构体混合物拆分为它们的组分对映体或立体异构体。对映体和立体异构体还可以通过熟知的不对称合成方法从立体化学纯或对映体纯的中间体、试剂及催化剂获得。
若非另外说明,本文中使用的术语“环烷基”是指包含碳原子和氢原子且无碳碳多重键的单环或多环饱和环。环烷基的实例包括但不限于(C3-C7)环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基以及饱和环萜类和二环萜类。环烷基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。优选环烷基是单环或二环。
本文中使用的术语“糖尿病”和“II型糖尿病”可互换使用,并且包括但不限于非胰岛素依赖性糖尿病、尿崩症,其与胰岛素抗药性有关(即身体缺乏对胰岛素的正确反应),并且通常伴随相关并发症,包括例如肥胖症和高胆固醇。
本文中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。相应地,术语“卤素”和“卤”的含意包括氟、氯、溴和碘。
若非另外说明,本文中使用的术语“杂芳基”是指包含碳原子、氢原子和独立地选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子(优选1-3个杂原子)的单环或多环芳环。杂芳基的示例性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、phienyl、异噁唑基和噁唑基。杂芳基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。优选杂芳基是单环,其中所述环包含2-5个碳原子和1-3个杂原子,本文中称为“(C2-C5)杂芳基”。
若非另外说明,本文中使用的术语“杂环烷基”是指包含碳原子和氢原子以及选自氮、氧和硫的至少一个杂原子(优选1-3个杂原子)且无不饱和的单环或多环。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪子基(piperazino)、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代和吡喃基。杂环烷基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。优选杂环烷基是单环或二环,更优选是单环,其中所述环包含3-6个碳原子和1-3个杂原子,本文中称为(C1-C6)杂环烷基。
若非另外说明,本文中使用的术语“杂环基团”或“杂环”是指杂环烷基或杂芳基。
若非另外说明,本文中使用的术语“烃基”是指选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基的一价基团,其任选被一个或两个合适的取代基取代。优选烃基的烃链长度为1-6个碳原子,本文中称为“(C1-C6)烃基”。
当向哺乳动物给药时(例如向动物给药供使用或者向人给药供临床使用),本发明的化合物以分离的形式给药。本文中使用的“分离的”是指本发明的化合物与其它组分分离,所述其它组分来自于(a)天然来源如植物或细胞,优选细菌培养物,或(b)合成有机化学反应混合物,优选本发明的化合物通过常规技术得到纯化。本文中使用的“纯化的”是指当分离时,分离物含有占所述分离物至少90重量%,优选至少95重量%,更优选至少98重量%,最优选至少99重量%的本发明的化合物。
若非另外说明,本文中使用的术语“lyn激酶相关病症”是指哺乳动物(包括人)中与lyn激酶的表达和/或活性改变相关的任何病症,包括但不限于心血管疾病、血脂异常、降低脂肪蓄积水平、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱(即血糖水平升高)、代谢综合征(即X综合征)、PPAR相关病症、败血症、血栓病症、糖尿病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、炎症和阳萎。
若非另外说明,本文中使用的术语“调节”是指蛋白质(优选酶,更优选lyn激酶)的表达和/或活性的变化。在示例性实施方案中,“调节”是指提高或降低蛋白质(优选酶,更优选lyn激酶)的表达和/或活性。
本文中使用的短语“药学可接受的盐”包括但不限于本发明的组合物中使用的化合物中可能存在的酸性基团或碱性基团的盐。本发明的组合物中包含的碱性化合物能够与各种无机酸和有机酸形成多种盐。可用于制备这样的碱性化合物的药学可接受的加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸,所述无毒酸加成盐也就是含有药理学可接受的阴离子的盐,包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明的组合物中包含的包含氨基基团的化合物除了上述酸之外还可与各种氨基酸形成药学可接受的盐。本发明的组合物中包含的酸性化合物能够与各种药理学可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐,特别是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。
术语“苯基”是指-C6H5。苯基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。
本文中使用的“前驱糖尿病”是指糖尿病的症状,其中患者表现出血糖水平升高,但与II型糖尿病相关的病症的完全发病本身尚未显现。
本文中使用的“合适的取代基”是指不使本发明的化合物或用于制备它们的中间体的合成效用或药学效用无效的基团。合适的取代基的实例包括但不限于:(C1-C8)烷基;(C1-C8)烯基;(C1-C8)炔基;(C6)芳基;(C3-C5)杂芳基;(C3-C7)环烷基;(C1-C8)烷氧基;(C6)芳氧基;-CN;-OH;氧代;卤素;-NO2;-CO2H;-NH2;-NH((C1-C8)烷基);-N((C1-C8)烷基)2;-NH((C6)芳基);-N((C6)芳基)2;-CHO;-CO((C1-C8)烷基);-CO((C6)芳基);-CO2((C1-C8)烷基);和-CO2((C6)芳基)。本领域技术人员能够根据本发明的化合物的稳定性和药理学活性以及合成活性容易地选择合适的取代基。
若非另外说明,本文中使用的短语“治疗有效量”的本发明的组合物通过本发明的化合物的治疗有效性来衡量,其中病症的至少一种不良作用得以改善或减轻。在一个实施方案中,短语“治疗有效量”的本发明的组合物通过本发明的化合物改变lyn激酶的表达和/或活性(包括但不限于该蛋白的上调和下调)的治疗有效性来衡量。令人惊讶地,发明人发现,治疗有效量的本发明的化合物上调lyn激酶的表达和/或活性。
5.2.本发明的化合物
如上所述,本发明包括用于治疗或预防心血管疾病、血脂异常、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、X综合征、PPAR相关病症、败血症、血栓病症、II型糖尿病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、炎症和阳萎的方法,其包括向需要这样的治疗或预防的哺乳动物给药治疗或预防有效量的包含式I-VII的化合物或其药学可接受盐或前药以及药学可接受的载体的组合物。
本发明包括通过给药包含式VII的化合物的组合物或制剂而用于治疗或预防本文描述的疾病和病症的方法:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是氢、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、苄基、环烷基、卤素、杂芳基、杂环烷基、-CN、-OH、-NO2、CF3、-CO2H、-CO2烷基或-NH2;
R8是烷基或氢;
X是O、S、NH或N-烷基;且
Z是O或S。
在一个示例性实施方案中,R8是烷基,优选甲基。
在另一示例性实施方案中,R8是氢。
在另一示例性实施方案中,X是氧。
在另一示例性实施方案中,Z是氧。
在另一示例性实施方案中,R2-R6中至少一个是烷基,优选甲基。
在另一示例性实施方案中,R2-R6中至少一个是卤素,优选氯。
在另一示例性实施方案中,R2-R6中至少一个是-CN。
在另一示例性实施方案中,R2-R6中至少一个是-OH。
在另一示例性实施方案中,R2-R6中至少一个是-NO2。
在另一示例性实施方案中,R2-R6中至少一个是-CF3。
在另一示例性实施方案中,R2-R6中至少一个是-CO2H。
在另一示例性实施方案中,R2-R6中至少一个是-NH2。
在另一示例性实施方案中,R2-R6中至少一个是烷氧基。
在另一示例性实施方案中,R2是烷基,优选甲基,且R1和R3-R8各自是氢,且X和Z是O。
在另一示例性实施方案中,R2是卤素,优选氯,且R1和R3-R8各自是氢,且X和Z是O。
在另一示例性实施方案中,R3是烷基,优选甲基,且R1、R2和R4-R8各自是氢,且X和Z是O。
在另一示例性实施方案中,R3是卤素,优选氯,且R1、R2和R4-R8各自是氢,且X和Z是O。
在另一示例性实施方案中,R4是烷基,优选甲基,且R1-R3和R5-R8各自是氢,且X和Z是O。
在另一示例性实施方案中,R4是卤素,优选氯,且R1-R3和R5-R8各自是氢,且X和Z是O。
在另一示例性实施方案中,R5是-CF3,且R1-R4和R6-R8各自是氢,且X和Z是O。
在另一示例性实施方案中,R5是-NH2,且R1-R4和R6-R8各自是氢,且X和Z是O。
在另一示例性实施方案中,R6是-CF3,且R1-R5和R7-R8各自是氢,且X和Z是O。
在另一示例性实施方案中,R6是-NH2,且R1-R5和R7-R8各自是氢,且X和Z是O。
式I-VII包括的用于本发明的方法中的化合物的示例性实例包括但不限于:
要理解,以上化合物仅仅是示例性的而无意将权利要求的范围限制于仅那些化合物。
本发明的化合物可通过本领域普通技术人员已知的有机化学技术合成,例如,如美国专利3,922,345中所述合成,该文献全文引入本文作为参考。
5.3.本发明的化合物的治疗用途
本发明包括在体外和体内均有效调节lyn激酶的表达和/或活性的化合物。发明人惊人地发现,本发明的化合物有效调节lyn激酶。不受理论的限制,据信调节lyn激酶表达和/或活性用于治疗或预防与异常的血糖水平、体重增加或脂肪蓄积水平有关的病症。本发明还包括包含一种或多种用于调节lyn激酶活性的化合物的组合物和制剂。本发明还包括调节lyn激酶活性的方法,其包括向需要所述治疗或预防的个体(优选哺乳动物,包括人)给药治疗或预防有效量的本文描述的药剂以调节lyn激酶的活性。在示例性实施方案中,用于调节lyn激酶活性的药剂是本发明的化合物。
在一个实施方案中,向罹患心血管疾病、血脂异常、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、代谢综合征(即X综合征)、PPAR相关病症、败血症、血栓病症、II型糖尿病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、炎症或阳萎的哺乳动物(优选人)给药包含本发明的化合物和药学可接受的载体的本发明的组合物。
在一个实施方案中,“治疗”是指改善疾病或病症或者其至少一种可辨别的症状(优选与lyn激酶有关)。在另一实施方案中,“治疗”是指改善至少一种可测量的物理参数,其不一定能被患者辨别。在再一实施方案中,“治疗”是指在物理上(例如稳定可辨别的症状)、在生理上(例如稳定物理参数)或者既在物理上也在生理上抑制疾病或病症的进展。在再一实施方案中,“治疗”是指延迟疾病或病症的发病。
在某些实施方案中,作为针对这样的疾病的预防措施,向患者(优选人)给药本发明的组合物。本文中使用的“预防”是指降低获得给定疾病或病症的危险。在优选实施方案中,作为预防措施,向具有心血管疾病、血脂异常、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、代谢综合征(即X综合征)、PPAR相关病症、败血症、血栓病症、II型糖尿病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、炎症或阳萎的遗传素质的患者(优选人)给药本发明的组合物。这样的遗传素质的实例包括但不限于载脂蛋白E的ε4等位基因;脂蛋白脂肪酶基因编码区或启动子中的功能缺失或无效突变(例如导致D9N和N291S置换的所述编码区中的突变;关于增加心血管疾病、血脂异常和异常脂蛋白血症的危险的脂蛋白脂肪酶基因中的基因突变的综述,参见例如Hayden和Ma,1992,Mol.Cell Biochem.113:171-176);以及家族性复合高脂血症和家族性高胆固醇血症。
在另一示例性实施方案中,作为预防措施,向具有心血管疾病、血脂异常、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、代谢综合征(即X综合征)、PPAR相关病症、败血症、血栓病症、II型糖尿病、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、炎症或阳萎的非遗传素质的个体给药本发明的组合物。这样的非遗传素质的实例包括但不限于心脏旁路手术(cardiac bypass surgery)和经皮腔内冠状动脉成形术,其通常导致再狭窄,即动脉粥样硬化的加速形式;女性中的糖尿病,其通常导致多囊卵巢病;和心血管疾病,其通常导致阳萎。因此,本发明的组合物可用于预防一种疾病或病症同时治疗另一种疾病或病症(例如预防多囊卵巢病同时治疗糖尿病;预防阳萎同时治疗心血管疾病)。在一个具体实施方案中,本发明的方法不包括治疗或预防哮喘。
5.3.1.治疗或预防的心血管疾病
本发明提供用于治疗或预防心血管疾病的方法,其包括向患者给药治疗有效量的包含本发明的化合物和药学可接受的载体的组合物。在一些实施方案中,所述心血管疾病与异常的/改变的lyn激酶活性和/或表达有关。本文中使用的术语“心血管疾病”是指心脏和循环系统的疾病。这些疾病通常与异常脂蛋白血症和/或血脂异常有关。本发明的组合物用于预防或治疗的心血管疾病包括但不限于动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、缺血、内皮功能障碍(特别是那些影响血管弹性的功能障碍)、外周血管病、冠心病、心肌梗死、脑梗死和再狭窄。
5.3.2.治疗或预防的血脂异常
本发明提供用于治疗或预防血脂异常的方法,其包括向患者给药治疗有效量的包含本发明的化合物和药学可接受的载体的组合物。在一些实施方案中,所述血脂异常与异常的/改变的lyn激酶活性和/或表达有关。本文中使用的术语“血脂异常”是指导致或表现为循环脂质水平异常的病症。就血液中脂质水平过高来说,向患者给药本发明的组合物以恢复正常水平。本领域技术人员已知的医学论文中报告了正常的脂质水平。例如,推荐的用于诊断血脂异常的LDL、HDL、游离甘油三酯和其它参数的血液水平可见于美国心脏协会和国家心肺血液研究所国家胆固醇教育项目的网站。目前,推荐的血液中HDL胆固醇水平为高于35mg/dL;推荐的血液中LDL胆固醇水平为低于130mg/dL;推荐的血液中LDL∶HDL胆固醇比率为低于5∶1,理想地为3.5∶1;而推荐的血液中游离甘油三酯水平为低于200mg/dL。
本发明的组合物用于预防或治疗的血脂异常包括但不限于高脂血症和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的血液水平过低。在某些实施方案中,本发明的化合物预防或治疗的高脂血症是家族性高胆固醇血症、家族性复合高脂血症、脂蛋白脂肪酶水平或活性降低或缺乏(包括由脂蛋白脂肪酶突变导致的降低或缺乏)、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、酮体(例如β-OH丁酸)的血液水平过高、Lp(a)胆固醇的血液水平过高、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血液水平过高、极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇的血液水平过高以及非酯化脂肪酸的血液水平过高。
本发明还提供用于改变患者中脂质代谢的方法,例如减少患者血液中的LDL、减少患者血液中的游离甘油三酯、提高患者血液中的HDL与LDL比率以及抑制皂化和/或非皂化脂肪酸合成的方法,所述方法包括向所述患者给药包含本发明的化合物的组合物,其量有效改变脂质代谢。
5.3.3.治疗或预防的异常脂蛋白血症
本发明提供用于治疗或预防异常脂蛋白血症的方法,其包括向患者给药治疗有效量的包含本发明的化合物和药学可接受的载体的组合物。本文中使用的术语“异常脂蛋白血症”是指导致或表现为循环脂蛋白水平异常的病症。就血液中脂蛋白水平过高来说,向患者给药本发明的组合物以恢复正常水平。相反,就血液中脂蛋白水平过低来说,向患者给药本发明的组合物以恢复正常水平。本领域技术人员已知的医学论文中报告了正常的脂蛋白水平。
本发明的组合物用于预防或治疗的异常脂蛋白血症包括但不限于LDL的血液水平过高、载脂蛋白B(apo B)的血液水平过高;Lp(a)的血液水平过高、apo(a)的血液水平过高、VLDL的血液水平过高、HDL的血液水平过低、脂蛋白脂肪酶水平或活性降低或缺乏(包括由脂蛋白脂肪酶突变导致的降低或缺乏)、低α-脂蛋白血症、与糖尿病有关的脂蛋白异常、与II型糖尿病、肥胖症有关的脂蛋白异常、与阿尔茨海默病有关的脂蛋白异常以及和家族性复合高脂血症。
本发明还提供用于降低患者血液中的apo C-II水平、降低患者血液中的apo C-III水平、提高患者血液中的HDL相关蛋白(包括但不限于apo A-I、apo A-II、apo A-IV和apo E)水平、提高患者血液中的apo E水平以及促进患者血液中的甘油三酯清除的方法,所述方法包括向所述患者给药包含本发明的化合物的组合物,其量分别有效引起所述降低、提高或促进。
5.3.4.治疗或预防的葡萄糖代谢紊乱
本发明提供用于治疗或预防葡萄糖代谢紊乱的方法,其包括向患者给药治疗有效量的包含本发明的化合物和药学可接受的载体的组合物。本文中使用的术语“葡萄糖代谢紊乱”是指导致或表现为葡萄糖储存和/或利用异常的病症。就葡萄糖代谢指标(即血液胰岛素、血糖)过高来说,向患者给药本发明的组合物以恢复正常水平。相反,就葡萄糖代谢指标过低来说,向患者给药本发明的组合物以恢复正常水平。本领域技术人员已知的医学论文中报告了正常的葡萄糖代谢指标。在一些实施方案中,所述葡萄糖代谢紊乱与异常的/改变的lyn激酶活性和/或表达有关。
本发明的组合物用于预防或治疗的葡萄糖代谢紊乱包括但不限于葡萄糖耐量降低、胰岛素抗药性、胰岛素抗药性相关的乳腺癌、结肠癌或前列腺癌、糖尿病(包括但不限于非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)、胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、妊娠糖尿病(GDM)和青春晚期糖尿病(MODY))、胰腺炎、高血压和血液胰岛素和/或葡萄糖水平过高。
本发明还提供用于改变患者中葡萄糖代谢的方法,例如提高患者的胰岛素敏感度和/或氧消耗的方法,所述方法包括向所述患者给药包含本发明的化合物的组合物,其量有效改变葡萄糖代谢。
5.3.5.治疗或预防的PPAR相关病症
本发明提供用于治疗或预防过氧化物酶体增殖物激活受体(“PPAR”)相关病症的方法,其包括向患者给药治疗有效量的包含本发明的化合物和药学可接受的载体的组合物。在一些实施方案中,所述PPAR相关病症与异常的/改变的lyn激酶活性和/或表达有关。本文中使用的术语“PPAR相关病症的治疗或预防”包括治疗或预防类风湿性关节炎、多发性硬化、银屑病、炎性肠病、乳腺癌、结肠癌或前列腺癌、血液HDL水平过低、血液、淋巴液和/或脑脊液apo E水平过低、血液、淋巴液和/或脑脊液apo A-I水平过低、血液VLDL水平过高、血液LDL水平过高、血液甘油三酯水平过高、血液apo B水平过高、血液apo C-III水平过高以及用肝素后肝脂肪酶与脂蛋白脂肪酶活性比率降低。HDL在淋巴液和/或脑脊液中可能升高。
5.3.6.治疗或预防的肾病
本发明提供用于治疗或预防肾病的方法,其包括向患者给药治疗有效量的包含本发明的化合物和药学可接受的载体的组合物。在一些实施方案中,所述肾病与异常的/改变的lyn激酶活性和/或表达有关。本发明的化合物可治疗的肾病包括肾小球疾病(包括但不限于急性和慢性肾小球肾炎、急进性肾小球肾炎、肾病综合征、局灶性增生性肾小球肾炎、与系统性疾病如系统性红斑狼疮、古德帕斯丘综合征、多发性骨髓瘤、糖尿病、瘤形成、镰状细胞病和慢性炎性疾病有关的肾小球损伤)、肾小管疾病(包括但不限于急性肾小管坏死和急性肾衰竭、多囊肾病、髓质海绵肾、髓质囊性病、肾性糖尿病和肾小管性酸中毒)、肾小管间质性疾病(包括但不限于肾盂肾炎、药物和毒素诱发的肾小管间质性肾炎、高钙血症肾病和低钾血症性肾病)、急性和急进性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾结石或肿瘤(包括但不限于肾细胞癌和肾母细胞瘤。在最优选的实施方案中,本发明的化合物治疗的肾病为血管病,包括但不限于高血压、肾硬化、微血管病性溶血性贫血、粥样硬化栓塞性肾病、弥散性皮质坏死和肾梗塞。
5.3.7.代谢综合征的治疗或预防
本文中使用的“X综合征或代谢综合征的治疗或预防”包括治疗或预防与代谢综合征有关的症状,包括但不限于葡萄糖耐量降低、高血压和血脂异常和/或异常脂蛋白血症。在一些实施方案中,所述代谢综合征与异常的/改变的lyn激酶活性和/或表达有关。
代谢综合征的特征是人的一组代谢危险因素。与能够通过给药包含本发明的化合物的组合物治疗或预防的代谢综合征有关的危险因素包括但不限于向心性肥胖(即腹部及周围脂肪组织过量)、致动脉粥样化的血脂异常(促进动脉壁中斑块沉积的血脂紊乱-主要是甘油三酯过高和HDL胆固醇过低)、血压升高(130/85mmHg或更高)、胰岛素抗药性或葡萄糖耐受不良(机体不能正确利用胰岛素或血糖)、血栓前状态(例如血液中血纤蛋白原或血纤蛋白溶解酶原激活剂抑制剂[-1]过高)和前炎症(proinflammatory)状态(例如血液中高敏感性C反应蛋白质升高)。
该综合征的根本原因是超重/肥胖症、身体活动过少和遗传因素。罹患代谢综合征的人患冠心病、与动脉壁中斑块沉积有关的其它疾病(例如中风和外周血管病)和II型糖尿病的危险增大。
代谢综合征与称为胰岛素抗药性的全身性代谢性病症有关,在胰岛素抗药性中机体不能有效利用胰岛素。这是代谢综合征也称为胰岛素抗药性综合征的原因。
一些人在遗传上易患胰岛素抗药性。获得性因素如体脂过量和身体活动过少可在这些人中诱发胰岛素抗药性和代谢综合征。罹患胰岛素抗药性的多数人都有向心性肥胖。胰岛素抗药性与代谢危险因素之间的分子水平的生物学机制还未充分了解,其似乎是复杂的。
因此,包含本发明的化合物的组合物用于治疗或预防代谢综合征和与代谢综合征有关的病症和危险因素。
5.3.8.糖尿病的治疗或预防
本文中使用的“糖尿病的治疗或预防”包括治疗或预防与II型糖尿病有关的并发症,包括但不限于视网膜病变(即失明)、导致足溃疡、坏疽和截肢的神经病(即神经损伤)、导致透析的肾损伤、以及心血管疾病。在一些实施方案中,所述II型糖尿病与异常的/改变的lyn激酶活性和/或表达有关。
II型糖尿病与肥胖症和衰老有关。它是生活方式依赖性疾病,并具有强烈的遗传组分(双胞胎中的一致性为80-90%)。问题似乎不太在于胰岛素生成,而是当胰岛素到达其靶细胞时,它不正确起作用。多数II型糖尿病患者最初具有高胰岛素水平伴随高血糖。但是,由于糖向胰腺发出释放胰岛素的信号,II型糖尿病最终变得对该信号有抵抗,而内分泌胰腺很快会不生成足够的胰岛素。这些人最终不得不使用胰岛素控制疾病,而且由于它们对其具有抗药性,因而它们需要高得多的剂量。
当人摄入大量糖时,糖刺激胰腺释放胰岛素。胰岛素的靶点是肌肉、脂肪和肝细胞。这些细胞在细胞膜外部上有胰岛素受体位点。对于多数人而言,当胰岛素与受体结合时,开始发生一系列事件的级联,它们使糖被从血液转运至细胞内部。在II型糖尿病中,即使当细胞膜上存在胰岛素时,该过程也不起作用。葡萄糖不被摄入细胞内而是保留在血流中。
肝负责生成葡萄糖,而胰岛素是该生成的调节剂。高血糖含量使胰腺释放胰岛素,而胰岛素应向肝脏发出信号以停止生成糖。但是,在糖尿病中,对该信号产生抵抗,而肝一直生成葡萄糖。高血糖导致葡萄糖毒性。
糖尿病的病程并非高血糖,而是高血糖导致的并发症。医生面临的主要问题是一些有高血糖的人感觉良好;难以治疗无症状的疾病,因此多数人不想为了他们没有感觉不好的事情吃药。因此,包含本发明的化合物的组合物用于治疗或预防II型糖尿病或由II型糖尿病引起的并发症以及与代谢综合征有关的病症和危险因素。糖尿病的并发症包括但不限于糖尿病神经病变、糖尿病性视网膜病变、勃起功能障碍和肾病,而本发明的化合物用于治疗或预防这些并发症。
5.3.9.肥胖症的治疗或预防
本文中使用的“肥胖症的治疗或预防”包括治疗或预防与肥胖症有关的并发症。肥胖症的并发症包括但不限于高胆固醇血症、高血压、血脂异常(例如总胆固醇过高或甘油三酯水平过高)、II型糖尿病、冠心病、中风、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停和呼吸问题以及一些癌症(子宫内膜癌、乳腺癌和结肠癌)。在一些实施方案中,所述肥胖症与异常的/改变的lyn激酶活性和/或表达有关。
5.3.10.治疗或预防的其它疾病
本发明提供用于治疗或预防败血症、血栓病症、胰腺炎、高血压、炎症和阳萎的方法,其包括向患者给药治疗有效量的包含本发明的化合物和药学可接受的载体的组合物。在一些实施方案中,这些病症与异常的/改变的lyn激酶活性和/或表达有关。
本文中使用的“败血症的治疗或预防”包括治疗或预防感染性休克。
本文中使用的“血栓性病症的治疗或预防”包括治疗或预防血纤蛋白原的血液水平过高和促进血纤蛋白溶解。
除了治疗或预防肥胖症之外,可向个体给药本发明的组合物以促进所述个体的体重减少。
5.4.治疗性/预防性给药和组合物
由于本发明的化合物的活性,所述化合物可有利地用于兽医学和人医学中。如以上第5.3节中所述,本发明的化合物用于治疗或预防心血管疾病、血脂异常、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、代谢综合征(即X综合征)、PPAR相关病症、败血症、血栓病症、II型糖尿病、癌症、胰腺炎、高血压、肾病、炎症和阳萎。在一些实施方案中,个体具有异常的/改变的lyn激酶活性和/或表达,但不显示或表现任何与lyn激酶相关疾病有关的生理学症状。
本发明提供通过向患者给药治疗有效量的包含本发明的化合物的组合物来治疗和预防的方法。所述患者是哺乳动物,包括但不限于诸如奶牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠的动物,且更优选为人。
包含一种或多种本发明的化合物的本发明的组合物优选口服给药。本发明的化合物还可以通过任何其它方便的途径给药,例如,通过输注或快速浓注、通过上皮层或皮肤粘膜层(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收来给药,并可以与另一生物学活性剂一起给药。给药可以是全身或局部的。已知有各种递药系统,例如在脂质体中包囊、微粒、微胶囊、胶囊等,它们可用于给药本发明的化合物。在某些实施方案中,向患者给药多于一种本发明的化合物。给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、鼻内、脑内、阴道内、经皮、经直肠、经吸入或局部给药,特别是向耳、鼻、眼或皮肤给药。优选的给药方式由医师决定,并部分地取决于医学病症的部位。在多数情况下,给药会导致本发明的化合物释放至血流中。
在具体实施方案中,可能期望向需要治疗的区域局部给药一种或多种本发明的化合物。这可以通过以下方法来实现,例如但不限于手术过程中的局部输注,局部施用(例如与术后伤口敷料一起施用),注射,用导管,用栓剂,或者用植入物,所述植入物是多孔材料或非多孔材料或胶状材料,包括膜如硅橡胶(sialastic)膜或纤维。在一个实施方案中,可通过在动脉粥样硬化斑块组织位点(或以前的位点)直接注射来给药。
还可以采用肺部给药,例如使用吸入器或喷雾器以及含雾化剂的制剂来给药,或者通过在碳氟化合物或合成肺表面活性物质中灌注来给药。在某些实施方案中,本发明的化合物可以与传统粘合剂和载体如甘油三酯一起配制为栓剂。
在另一实施方案中,本发明的化合物可在囊泡中(特别是脂质体)中递送(参见Langer,1990,Science 249:1527-1533;Treat等,in Liposomes in theTherapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein和Fidler(eds.),Liss,New York,pp.353-365(1989);Lopez-Berestein,同前,pp.317-327;一般参见同前)。
在再一实施方案中,本发明的化合物可以在控释系统中递送。在一个实施方案中,可以使用泵(参见Langer,上述;Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201;Buchwald等,1980,Surgery 88:507;Saudek等,1989,N.Engl.J.Med.321:574)。在另一实施方案中,可以使用高分子材料(参见Medical Applications of Controlled Release,Langer和Wise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug ProductDesign and Performance,Smolen和Ball(eds.),Wiley,New York(1984);Ranger和Peppas,1983,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61;参见Levy等,1985,Science 228:190;During等,1989,Ann.Neurol.25:351;Howard等,1989,J.Neurosurg.71:105)。在再一实施方案中,可将控释系统置于本发明的化合物的靶点(例如肝)附近,因此只需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson,in Medical Applications of Controlled Release,上述,vol.2,pp.115-138(1984))。可以使用Langer,1990,Science 249:1527-1533的综述中讨论的其它控释系统。
本发明的组合物会含有治疗有效量的本发明的化合物,任选地含有多于一种本发明的化合物(优选为纯化形式),并含有合适量的药学可接受的载体以提供用于向患者正确给药的形式。
在具体实施方案中,术语“药学可接受的”是指联邦政府或州政府管理机构批准的或者美国药典或其它被广泛承认的药典中列出的用于动物(更特别是人)的。术语“载体”是指用于给药本发明的化合物的稀释剂、辅剂、赋形剂或载体。这样的药用载体可以是液体如水和油,包括石油、动物、植物或合成来源的油,如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。药用载体可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、脲等。此外,可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。给向患者给药时,本发明的化合物和药学可接受的载体优选是无菌的。当静脉内给药本发明的化合物时,水是优选的载体。盐水溶液、右旋糖水溶液和甘油溶液也可以用作液体载体,特别是用于可注射溶液。合适的药用载体还包括赋形剂如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。若期望,本发明的组合物还可以含有少量湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本发明的组合物可以是溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、丹剂、胶囊剂、含有液体的胶囊剂、散剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂的形式或者任何适合使用的其它形式。在一个实施方案中,药学可接受的载体是胶囊(参见例如美国专利5,698,155)。合适的药用载体的其他实例描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences,A.R.Gennaro(Editor)Mack Publishing Co.中。
在优选实施方案中,根据常规程序将本发明的化合物配制为适用于向人类静脉内给药的药物组合物。通常,用于静脉内给药的本发明的化合物是在无菌等渗缓冲剂水溶液中的溶液。必要时,组合物还可以包含助溶剂。用于静脉内给药的组合物可以任选地包含局部麻醉药如利多卡因以缓解注射部位的疼痛。一般而言,各成分单独提供或混合在一起以单位剂型提供,例如作为在标示活性成分量的密封容器如安剖或药囊(sachette)中的冻干干粉(dry lyophilized powder)或不含水的浓缩物的形式提供。当本发明的化合物要通过输注给药时,其可以用例如含有无菌药用级水或盐水的输注瓶来配药。当本发明的化合物要通过注射给药时,可以提供安剖瓶装的注射用水或盐水从而可以在给药前混合各成分。
优选本发明的组合物口服给药。用于口服递送的组合物可以是例如片剂、锭剂、水混悬剂或油混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂的形式。口服给药的组合物可以含有一种或多种任选的试剂,例如甜味剂如蔗糖、阿司帕坦或糖精,调味剂如薄荷、冬青油或樱桃,着色剂和防腐剂,以提供药学上可口的制剂。此外,当为片剂或丸剂形式时,可以将组合物包衣以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收,从而在较长时间内提供持续作用。包围渗透活性驱动化合物的选择性透性膜也适用于口服给药的本发明的化合物。在这些稍后提及的平台上,驱动化合物吸收来自胶囊周围环境的液体,膨胀以通过孔隙置换所述试剂或试剂组合物。这些递送平台可提供基本上零级的递送特征,这与立即释放制剂的尖峰特征相反。还可以使用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包含标准载体如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的载体优选为药用级。
在治疗本文中公开的具体病症或病状中有效的本发明的化合物的量会取决于所述病症或病状的性质,并可通过标准临床技术确定。此外,可任选地采用体外或体内测定以帮助确定最佳剂量范围。组合物中常用的精确剂量还会取决于给药途径以及疾病或病症的严重程度,并应该根据医师的判断和每个患者的情况来决定。但是,口服给药的合适剂量范围通常为每千克体重约0.001mg至约200mg本发明的化合物。在本发明的具体优选实施方案中,口服剂量为每千克体重0.01mg至70mg,更优选每千克体重0.1mg至50mg,更优选每千克体重0.5mg至20mg,且更优选每千克体重1mg至10mg。在最优选的实施方案中,口服剂量是每千克体重5mg本发明的化合物。本文描述的剂量是指给药的总量,即,若给药多于一种本发明的化合物,则优选的剂量对应于给药的本发明的化合物的总量。口服组合物优选含有10重量%至95重量%的活性成分。
静脉内(i.v.)给药的合适剂量范围为每千克体重0.01mg至100mg,每千克体重0.1mg至35mg,以及每千克体重1mg至10mg。鼻内给药的合适剂量范围通常为约0.01pg/kg体重至1mg/kg体重。栓剂通常含有每千克体重0.01mg至50mg的本发明的化合物,且包含0.5重量%至10%重量的活性成分。皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、经皮给药或吸入给药的推荐剂量范围为每千克体重0.001mg至200mg。局部给药的本发明的化合物的合适剂量范围为0.001mg至1mg,这取决于化合物所给药的区域。可以从得自体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线外推有效剂量。这样的动物模型和系统在本领域中是熟知的。
本发明还提供包含一个或多个装有一种或多种本发明的化合物的容器的药物包装或药盒。任选地与这样的容器相关的可以是管理药物或生物制品的生产、使用或销售的政府机构签发的标示,所述标示反映该机构批准生产、使用或销售供人给药。在某个实施方案中,药盒含有多于一种本发明的化合物。在另一实施方案中,药盒包含本发明的化合物和另一种脂质调节化合物,包括但不限于他汀类、噻唑烷二酮类或贝特类。
在人中使用之前,优选在体外和体内测定本发明的化合物的期望的治疗或预防活性。例如,体外测定可用于确定给药具体的本发明的化合物或本发明的化合物的组合是否对于减少脂肪酸合成是优选的。还可以使用动物模型系统证明本发明的化合物的有效性和安全性。
其它方法是本领域技术人员已知的,并且也在本发明的范围内。
5.5.组合疗法
在本发明的某些实施方案中,本发明的化合物可与至少一种其它治疗药一起用于组合疗法中。本发明的化合物和所述治疗药的作用可以是加合作用,或者更优选是协同作用。在优选实施方案中,包含本发明的化合物的组合物与另一治疗药同时给药,所述另一治疗药可以是与本发明的化合物相同组合物的一部分或者是不同组合物的一部分。在另一实施方案中,包含本发明的化合物的组合物在给药另一治疗药之前或之后给药。由于本发明的化合物用于治疗的很多病症是慢性病症,因此在一个实施方案中,组合疗法包括交替给药包含本发明的化合物的组合物和包含另一治疗药的组合物,例如以减小与特定药物相关的毒性。每种药物或治疗药的给药持续时间可以是例如一个月、三个月、六个月或一年。在某些实施方案中,当本发明的组合物与可能引发不良副作用(包括但不限于毒性)的另一治疗药同时给药时,所述治疗药可以有利地以低于引发所述不良副作用的阈值的剂量给药。
本发明的组合物可以与他汀类一起给药。与本发明的化合物组合使用的他汀类包括但不限于阿伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀和西立伐他汀。
本发明的组合物还可以与PPAR激动剂(例如噻唑烷二酮类或贝特类)一起给药。与本发明的化合物组合使用的噻唑烷二酮类包括但不限于5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮、曲格列酮、匹格列酮、环格列酮、WAY-120,744、恩格列酮、AD 5075、达格列酮和罗格列酮。与本发明的化合物组合使用的贝特类包括但不限于吉非贝特、非诺贝特、氯贝特或环丙贝特。如前所述,治疗有效量的贝特类或噻唑烷二酮类通常具有毒性副作用。因此,在本发明的优选实施方案中,当本发明的组合物与PPAR激动剂组合给药时,所述PPAR激动剂的剂量低于伴随毒性副作用的剂量。
本发明的组合物还可以与胆酸结合树脂一起给药。与本发明的化合物组合使用的胆酸结合树脂包括但不限于消胆胺和盐酸考来替泊。
本发明的组合物还可以与尼克酸或烟酸一起给药。
本发明的组合物还可以与RXR激动剂一起给药。与本发明的化合物组合使用的RXR激动剂包括但不限于LG 100268、LGD 1069、9-顺式视黄酸、2-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢2-萘基)-环丙基)-吡啶-5-羧酸或4-((3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)2-羰基)-苯甲酸。
本发明的组合物还可以与抗肥胖症药物一起给药。与本发明的化合物组合使用的抗肥胖症药物包括但不限于β肾上腺素能受体激动剂,优选β-3受体激动剂西布曲明、安非他酮、氟西汀和芬特明。
本发明的组合物还可以与激素一起给药。与本发明的化合物组合使用的激素包括但不限于甲状腺激素、雌激素和胰岛素。优选的胰岛素包括但不限于可注射胰岛素、经皮胰岛素、吸入胰岛素或它们的任何组合。除胰岛素之外,可以使用胰岛素衍生物、促分泌素、敏化物或模拟物。与本发明的化合物组合使用的胰岛素促分泌素包括但不限于福斯高林、二丁基cAMP或异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)。
本发明的组合物还可以与酪氨酸磷酸激酶抑制剂(tyrophostine)或其类似物一起给药。与本发明的化合物组合使用的酪氨酸磷酸激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸磷酸激酶抑制剂51(tryophostine 51)。
本发明的组合物还可以与磺酰脲系药物一起给药。与本发明的化合物组合使用的磺酰脲系药物包括但不限于格列派特(glisoxepid)、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、甲磺氮卓脲(tolzazmide)、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲和甲磺环己脲。
本发明的组合物还可以与双胍一起给药。与本发明的化合物组合使用的双胍类包括但不限于二甲双胍、苯乙双胍和丁福明。
本发明的组合物还可以与α糖苷酶抑制剂一起给药。与本发明的化合物组合使用的α糖苷酶抑制剂包括但不限于阿卡波糖和米格列醇。
本发明的组合物还可以与apo A-I激动剂一起给药。在一个实施方案中,所述apo A-I激动剂是apo A-I的米兰(Milano)形式(apo A-IM)。在优选实施方案中,与本发明的化合物组合给药的apo A-IM根据Abrahamsen的美国专利5,721,114的方法制备。在更优选的实施方案中,所述apo A-I激动剂是肽激动剂。在优选实施方案中,与本发明的化合物组合给药的apoA-I肽激动剂是Dasseux的美国专利6,004,925或6,037,323的肽。
本发明的组合物还可以与载脂蛋白E(apo E)一起给药。在优选实施方案中,与本发明的化合物组合给药的apo E根据Ageland的美国专利5,834,596的方法制备。
在再一实施方案中,本发明的组合物可以与升高HDL的药物,HDL增强剂,或者载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-IV和/或载脂蛋白基因的调节剂一起给药。
5.5.1.与心血管药物的组合疗法
本发明的组合物可以与已知的心血管药物一起给药。与本发明的化合物组合使用以治疗或预防心血管疾病的心血管药物包括但不限于外周抗肾上腺素能药物、中枢作用抗高血压药物(例如甲基多巴、盐酸甲基多巴)、抗高血压直接血管扩张药(antihypertensive direct vasodilator)(例如二氮嗪、盐酸肼屈嗪)、影响肾素-血管紧张素系统的药物、外周血管扩张药、酚妥拉明、抗心绞痛药物、强心苷、正性肌力血管扩张药(inodilator)(例如氨力农、米力农、依诺昔酮、甲硫咪唑酮、伊马唑旦、硫马唑)、抗心律失常药、钙进入阻滞剂、雷尼替丁(ranitine)、波生坦和曲格列酮(rezulin)。
5.5.2.治疗癌症的组合疗法
本发明的组合物可以与放射治疗或一种或多种化疗药一起给药。对于放射治疗,辐照可以是γ射线或X射线。关于放射疗法的一般综述,参见Hellman,Chapter 12:Principles of Radiation Therapy Cancer,in:Principles andPractice of Oncology,DeVita等,eds.,2nd.Ed.,J.B.Lippencott Company,Philadelphia。有用的化疗药包括甲氨喋呤、泰素(taxol)、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲类、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡巴嗪(procarbizine)、依托泊苷、喜树碱类(campathecins)、博来霉素、阿霉素、伊达比星、柔红霉素、更生霉素、普卡霉素、米托蒽醌、天冬酰胺酶、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇和多西他赛。在具体实施方案中,本发明的组合物还包含一种或多种化疗药和/或与放射疗法同时给药。在另一具体实施方案中,化疗或放射疗法在给药本发明的组合物之前或之后给药,优选在给药本发明的组合物之后至少1小时、5小时、12小时、1天、一周、一个月,更优选几个月(例如最多三个月)给药。