CN101259109A - 一种快速崩解制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种快速崩解制剂，其孔隙率在15～35％，它是投料时加入药物制剂总重量的0.5％－20％碳酸铵或碳酸氢铵，制剂，然后加热并除去碳酸铵或碳酸氢铵的分解产物得到。本发明方法仅要求主药应在49℃或58℃稳定，对主药的限制范围少，适用范围广。为临床提供了一种崩解迅速，成本低，制备方法简单的快速崩解制剂。

Description

一种快速崩解制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种快速崩解制剂及其制备方法，属于制药领域。

背景技术

口服固体制剂因剂量准确，携带方便而被广泛应用，但吞咽困难病人，尤其是儿科及老年患者，普通口服固体制剂难于吞咽而导致临床顺应性差。另外，普通固体制剂须用水送服，对工作和旅行中无饮用水时的患者服药不便，卧床不起的病人服用普通固体制剂也不方便。因此，研究人员开发了许多新型药物输送系统，如快速崩解制剂。快速崩解制剂如口腔速溶片等不须用水送服，药片放入口腔，遇唾液迅速溶解，随唾液自然吞咽进入胃肠道，无吞咽困难。

药物吸收的限速步骤往往是药物的溶解速度，尤其是难溶性药物，溶解速度慢就会导致生物利用度降低。快速崩解制剂由于崩解速度快，药物表面积增大使药物溶出度也随之加快，能够很好吸收起效。且能减少药物对食管和胃肠道的刺激作用，降低普通固体制剂口服过程中食道阻塞和组织损伤的风险。

口腔速溶片快速溶解后，部分药物可通过口腔粘膜吸收进入血液，避免了药物的肝首过效应。

目前，快速崩解制剂的制备工艺主要有四种：冷冻干燥工艺、固态溶液技术、喷雾干燥工艺和直接压片工艺。

冷冻干燥工艺是将药物同水溶性基质，如多糖、明胶等与其它辅料如混悬剂、润湿剂等制成混悬液定量分装于模具中，冷冻至固态，再升温减压除去水分。冷冻干燥工艺制备的快速崩解制剂孔隙率高，溶解迅速，口感良好，但片剂强度低，包装和运输过程中易碎，较难保持片剂的完整性；且设备投资大，工艺复杂，生产成本高。

固态溶液技术是用明胶、果胶、大豆纤维等与2～12碳的氨基酸作骨架材料，加入药物及其它辅料，溶于某一溶剂(第一溶剂)中，降温至固化，再加入另一溶剂(第二溶剂)，将第一溶剂从骨架中溶解出来，除去，挥干第二溶剂，得到高孔隙率骨架片。第二溶剂与第一溶剂互溶，且凝固点应低于第一溶剂，不溶解药物和辅料，挥发性大。固态溶液工艺制备的快速崩解制剂强度比冻干片有所改善，溶解速度快，但溶剂的选择范围有限，应用受到较大限制，且工艺比较复杂，成本高。

喷雾干燥工艺是将骨架材料经喷雾干燥制备多孔性颗粒，加入药物及其它辅料，压片，包衣而得快速崩解制剂。该法制得的速溶片强度大，完整性好，但骨架材料和药物的选择有一定限制，压片时可能引起多孔颗粒碎裂或变形，且工艺较复杂，成本高。

直接压片工艺主要是利用性能优良的崩解剂，如交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素等直接压片。优点是设备投资小，成本低，片剂强度大，完整性好。该法制备的片剂崩解时限一般比冻干片等高孔隙片剂长，且加入的崩解剂等辅料多为水不溶性物质，因此，口感砂砾。目前，直接压片工艺制得的快速崩解制剂崩解和溶解时间较长。

以上几种工艺制备的快速崩解制剂，速溶机理是有区别的。冷冻干燥工艺、固态溶液技术和喷雾干燥工艺三者主要依靠工艺过程中形成的高孔隙之毛细管作用达到速崩或速溶的目的，而目前的直接压片法主要依靠优良崩解剂的快速崩解。目前尚无工艺简单、成本低廉而不需要崩解剂的快速崩解制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备方法简单、成本低廉，不需要崩解剂而直接制剂的高孔隙率的快速崩解制剂，本发明还提供了它的制备方法。

本发明提供的快速崩解制剂，孔隙率在15～35％，它在投料时加入药物制剂总重量的0.5％-20％碳酸铵或碳酸氢铵为造孔剂，制剂，然后加热并除去造孔剂的分解产物，即得。造孔剂的加入量优选5％-20％。

碳酸铵或碳酸氢铵分解点低，碳酸铵的分解点为58℃，碳酸氢铵的分解点为49℃。碳酸铵或碳酸氢铵的分解产物为二氧化碳、水和氨气，无毒，且易除净，无任何残留。

上述快速崩解制剂的制备方法包括以下步骤：

a、首先将有效成分、造孔剂、辅料分别粉碎，过筛，混匀后制剂，如直接压片；其中造孔剂的加入量为药片总重量的0.5％-20％；

b、将所得制剂加热至碳酸铵或碳酸氢铵分解温度，分解产物二氧化碳、水、氨气除净，即得。

本发明利用碳酸铵或碳酸氢铵分解点低，且加热分解产物为无毒气体，易于除去的特点，将药物、碳酸铵或碳酸氢铵、辅料按一定比例混合，直接制剂。然后加热至碳酸铵或碳酸氢铵分解点或分解点以上温度，使碳酸铵或碳酸氢铵分解，除去碳酸铵或碳酸氢铵的分解产物——二氧化碳、水、氨气，形成高孔隙率的制剂。其孔隙率高达15～35％，崩解时间小于1分钟；且制备得到的药物制剂强度大于冻干制剂，包装和运输过程中易保持制剂的完整。本发明方法仅要求主药在49℃或58℃稳定，对主药的限制小，适用范围广。为临床提供了一种崩解迅速，成本低，制备方法简单的快速崩解制剂。

可减压除去碳酸铵或碳酸氢铵分解产物，减压可提高分解产物的除去效率。

当所选用的辅料均为水溶性辅料时，则利用本发明制备的快速崩解制剂为快速溶解制剂，如口腔速溶片等。

以下通过具体实施例的方式，对本发明做进一步详述，但不应理解为是对本发明的限制。本领域普通技术人员根据上述技术方案，还可以做出多种形式的修改、替换、变更，比如制备快速溶解的颗粒制剂、或速溶饮料等其它剂型的快速崩解制剂。

凡基于上述技术思想所作的修改、替换、变更制备出其它剂型的快速崩解制剂均应属于本发明。

具体实施方式

本发明提供的快速崩解制剂，孔隙率在15～35％，它在投料时加入药物制剂总重量的0.5％-20％碳酸铵或碳酸氢铵为造孔剂，制剂，然后加热使碳酸铵或碳酸氢铵分解，除去碳酸铵或碳酸氢铵的分解产物，即得。碳酸铵或碳酸氢铵的分解产物为二氧化碳、水、氨气，无毒，且易除净，无任何残留。

造孔剂的加入量优选5％-20％。

上述快速崩解制剂的制备方法包括以下步骤：

a、首先将有效成分、造孔剂、辅料分别粉碎，过筛，混匀后制剂；其中造孔剂的加入量为总重量的0.5％-20％；

b、将所得制剂加热至等于或高于碳酸铵或碳酸氢铵分解温度，将分解产物二氧化碳、水、氨气除净，即得。

其中步骤a所述的有效成分可以是恩旦西酮、格拉司琼、阿斯匹林、丁螺环酮、奎宁、十一酸睾酮、左炔诺孕酮、米非司酮、米索前列醇、特非那丁、氯雷他定、西替利嗪、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、去乙酰芫花甙、盐酸多萘哌齐、苏合香、冰片、琥乙酰红霉素、沙丁胺醇、罗通定、双氯芬酸、法莫替丁、佐米曲坦、富马酸异丙吡仑、布洛芬、盐酸氨溴索、利培酮、罗红霉素、枸椽酸他莫昔芬、甘草酸二铵、呋塞米、盐酸吡格列酮、复方心丹、氯氮平、利巴韦林、伏格列波糖、洛美利嗪、消旋卡多曲、银杏叶提取物、马来酸伊索拉定、曲尼地平、地洛他定、硫辛酸、非诺贝特、石杉碱甲、扎莱普仑或盐酸坦索罗辛等药物。

其中步骤a所述的辅料为固体制剂常用辅料。

当所用辅料均为水溶性辅料，如甘露醇、木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇、乳糖等时，制得的制剂为速溶制剂，如口腔速溶片、速溶颗粒剂等。

当所用辅料中包含粘合剂，如PVP、水溶性淀粉、淀粉、预胶化淀粉等时，可提制得的制剂，如片剂的强度。

步骤b所述的药片加热温度优选：碳酸氢铵：49℃-105℃；碳酸铵58℃-105℃。

分解产物二氧化碳、水、氨气的除去，可通过常规干燥或减压干燥等方式进行，减压可提高分解产物的除去效率。

以下通过具体实施例的形式对本发明做进一步详述。

实施例1(碳酸氢铵法)

处方：

格拉司琼                  1g

甘露醇                    70g

碳酸氢铵                  15g

聚乙烯吡咯烷酮            5g

交联羧甲基纤维素钠        4g

微粉硅胶                  4g

                                            

共制成                    1000片

制备  取格拉司琼、甘露醇、碳酸氢铵、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等，过100目筛，加微粉硅胶，混合均匀，直接压片，片剂硬度控制在2kg～3kg。50℃减压干燥。

实施例2(碳酸氢铵法)

处方：

恩旦西酮            4g

甘露醇              65g

碳酸氢铵            10g

聚乙烯吡咯烷酮            5g

交联羧甲基纤维素钠        4g

微粉硅胶                  4g

                                       

共制成                    1000片

制备方法：取恩旦西酮、甘露醇、碳酸氢铵、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等，过100目筛，加微粉硅胶，混合均匀，直接压片，片剂硬度控制在2kg～3kg。80℃减压干燥。

实施例3(碳酸氢铵法)

处方：

阿斯匹林                  5g

木糖醇                    100g

碳酸氢铵                  15g

聚乙烯吡咯烷酮            7.5g

交联羧甲基纤维素钠        7.5g

微粉硅胶                  5g

                                          

共制成                    1000片

制备方法：取阿斯匹林、木糖醇、碳酸氢铵、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等，过100目筛，加微粉硅胶，混合均匀，直接压片，片剂硬度控制在2kg～3kg。90℃减压干燥。

实施例4(碳酸铵法)

处方：

格拉司琼                1g

甘露醇                  70g

碳酸铵                  15g

聚乙烯吡咯烷酮          5g

交联羧甲基纤维素钠      4g

微粉硅胶                4g

                                         

共制成                  1000片

制备方法：取格拉司琼、甘露醇、碳酸氢铵、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等，过100目筛，加微粉硅胶，混合均匀，直接压片，片剂硬度控制在2kg～3kg。60℃减压干燥。

实施例5(碳酸铵法)

处方：

格拉司琼               1g

乳糖                   70g

碳酸铵                 15g

聚乙烯吡咯烷酮         5g

交联羧甲基纤维素钠     4g

微粉硅胶               4g

                                           

共制成                 1000片

制备方法：取格拉司琼、甘露醇、碳酸氢铵、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等，过100目筛，加微粉硅胶，混合均匀，直接压片，片剂硬度控制在2kg～3kg。90℃减压干燥。

实施例6(碳酸氢铵法)

处方：

格拉司琼                1g

甘露醇                  70g

碳酸氢铵                15g

聚乙烯吡咯烷酮          5g

交联羧甲基纤维素钠      4g

微粉硅胶                4g

                                           

共制成                  1000片

制备方法：取格拉司琼、甘露醇、碳酸氢铵、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等，过100目筛，加微粉硅胶，混合均匀，直接压片，片剂硬度控制在2kg～3kg。105℃干燥。

对比实施例(普通压片法)

处方：

格拉司琼              1g

甘露醇                85g

聚乙烯吡咯烷酮        5g

交联羧甲基纤维素钠    4g

微粉硅胶              4g

                                            

共制成                1000片

制备方法：取格拉司琼、甘露醇、碳酸氢铵、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等，过100目筛，加微粉硅胶，混合均匀，直接压片，片剂硬度控制在2kg～3kg。

孔隙率的测定：用PoreMaster 33型压汞仪自动检测。

本发明工艺制备的快速崩解制剂孔隙率，大大高于普通压片法，见表1。

表1孔隙率

崩解时限、口中溶解时间的测定方法：

崩解时限：取本品一片，置于盛有2ml、37℃水的试管中，至全部崩解时，记录崩解时间，同时沿试管壁迅速加入5ml水，即刻倒入一覆有26目筛网(688μm)的烧杯中，应全部通过筛网。

口中溶解时间的测定方法：志愿者口服试验法是最直接常用的口感测定法。试验时志愿者将口崩片置舌面上或舌下，并开始计时，以片剂完全崩解感觉不到硬核存在为崩解完全。试验过程中，可允许舌部轻微的运动。

本发明工艺制备的快速崩解制剂崩解迅速，溶解快，大大低于普通压片法见表2。

表2崩解时限、口中溶解时间

本发明工艺与普通压片工艺类似，设备投资小，工艺简单，成本低。本发明工艺仅要求主药应在49℃或58℃稳定，对主药的限制范围少，适用范围广。

孔隙率与碳酸氢铵加入量相关。加入量大，孔隙率高。碳酸氢铵加入量在2.5～20％范围内较好。本发明片剂中不同碳酸氢铵加入量时，测定的孔隙率的结果表明见表3。

表3孔隙率与碳酸氢铵加入量的关系

崩解时限、口中溶解时间与碳酸氢铵加入量相关，加入量大，孔隙率高，崩解和口中溶解时间短，碳酸氢铵加入量在2.5％-20％范围内较好。本发明片剂中不同碳酸氢铵加入量时，测定的崩解时限、口中溶解时间的结果见表4。

表4崩解时限、口中溶解时间与碳酸氢铵加入量的关系

综上所述，本发明提供了一种不需要崩解剂而直接压片制得快速崩解制剂的方法，为临床提供了一种崩解迅速，成本低，制备方法简单的快速崩解制剂。

Claims (8)

1. 一种快速崩解制剂，孔隙率在15～35％，其特征在于：它在投料时加入药物制剂总重量的0.5％-20％的碳酸铵或碳酸氢铵为造孔剂，制剂，然后加热并除去碳酸铵或碳酸氢铵的分解产物，即得。

2. 根据权利要求1所述的快速崩解制剂，其特征在于：所述造孔剂加入量为药物制剂总重量的5％-20％。

3. 根据权利要求1或2所述的快速崩解制剂，其特征在于：加热温度为49℃-105℃。

4. 根据权利要求3所述的快速崩解制剂，其特征在于：所述快速崩解制剂为口腔速溶片或口腔速崩片。

5. 根据权利要求4所述的快速崩解制剂，其特征在于：所述的快速崩解制剂是由以下方法制备而成：

a、首先将有效成分、造孔剂、辅料分别粉碎，过筛，混匀后直接制剂；其中造孔剂的加入量为总重量的0.5％-20％；

b、将所得制剂加热至高于或等于碳酸铵或碳酸氢铵分解温度，将分解产物二氧化碳、水、氨气除净，即得。

6. 根据权利要求5所述的快速崩解制剂，其特征在于：步骤b所述的加热温度为碳酸氢铵：49℃-105℃；碳酸铵58℃-105℃。

7. 制备权利要求1所述的快速崩解制剂的方法：包括以下步骤：

a、首先将有效成分、造孔剂、辅料分别粉碎，过筛，混匀后制剂；其中造孔剂的加入量为药片总重量的0.5％-20％；

b、将所得制剂加热至高于或等于碳酸铵或碳酸氢铵分解温度，将分解产物二氧化碳、水、氨气除净，即得。

8. 根据权利要求7所述快速崩解制剂的制备方法，其特征在于：所述加热温度为：碳酸氢铵49℃-105℃；碳酸铵58℃-105℃。