CN101237836A

CN101237836A - 用于避孕的药物控释装置的新方案

Info

Publication number: CN101237836A
Application number: CNA2006800287077A
Authority: CN
Inventors: V·J·戴维斯
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 2005-06-21
Filing date: 2006-06-16
Publication date: 2008-08-06
Also published as: IL188129A0; RU2408332C2; TW200744610A; NO20076361L; RU2008102121A; AR055339A1; JP2009539759A; US20080207571A1; PE20070119A1

Abstract

本发明提供避孕剂型的新方案。

Description

用于避孕的药物控释装置的新方案

本发明主要涉及雌性生殖医学领域，特别是人类女性的避孕。本发明涉及药物控释装置给药的新方案，例如获得避孕或者治疗和/或预防其他激素周期依赖性适应症，诸如痛经，月经过多，月经不调，月经性偏头痛和经前期综合征(PMS)。

周期持续时间的定义与固定的天数和周数相关，这在口服避孕治疗方案中是标准的做法。在避孕药的研发中，由于需要模拟月经周期，所以这类方案不断进行改进。其结果是，女性在一周的固定一天开始新一轮的避孕周期，例如周日、周一等。其另一个结果是，可生产含有相同含量和形式的患者包装(诸如含21或28粒的口服避孕药条)，这样可确保采取经济的生产方法，并帮助使用者养成坚持自我服用避孕药片进行避孕所需的习惯。

随着药物释放方面不断发展的技术和新方法，不再通过每日摄入活性成分来确定周期，而是通过药物释放装置或系统本身的决定因素来确定周期。

药物控释装置在本领域中是众所周知。例如，用于获得避孕的阴道环，植入物，贴片，激素性宫内装置(IUD)，喷雾装置等在本领域是众所周知的。例如阴道环是用于完整周期的药物控释装置。

EP 876815公开了唯一可在市场上购到的避孕阴道环(Nuvaring)，它被设计用于同时释放孕激素类固醇化合物和雌激素类固醇化合物。

Nuvaring含有11.7mg依托孕烯(释放速率为每24小时0.120mg)、2.7mg炔雌醇(释放速率为每24小时0.015mg)和乙烯醋酸乙烯酯共聚物。

当前此阴道环的应用方案是，将其插入21天，然后取出1周(7天)，以允许阴道出血。允许阴道出血的那周后，将一个新的阴道环插入女性阴道内，以在下一个女性周期(cyclus)或多个周期中提供避孕。

这种方案的缺点是它要求女性记住很多时间点。对于每个所用的阴道环，女性必须记住在插入日起21天过去时将环取出，然后必须记住在7天过去时需要插入一个新环。必须记住的这些关键时间点每次都是在不同的日期。例如，如果一个女性在1月1日取出阴道环，然后必须在1月8日插入一个新环，并在1月29日再将其取出。然后在2月5日必须插入一个新环，然后必须在2月26日取出该环等等。显然记住这些日期非常困难。因此，某些女性忘记及时插入和/或取出她们的环而导致意外怀孕。

即使有装置可帮助女性记住开始应用和取出她们的避孕用具(参见例如EP 1257244)，但仍期待能有一个方案可维持避孕效果，而且还可自动提醒女性这些关键的日期，从而避免女性忘记取出环(或其他剂型)或插入新环(或其他剂型)而怀孕的危险。

现在本发明为应用避孕药剂型(以及应用治疗和/或预防其他周期依赖性适应症的剂型)提供了新方案，从而改善了依从性，同时保持了避孕效果。在此处定义的至少两个周期中，将此处定义的至少两个剂型进行功能性组合，这样可获得改善的依从性。应用至少第二个剂型，实现依从性。如果没有任何至少第二个剂型，则不会关注依从性。因此，为了获得改善的依从性效果，将至少两个剂型进行功能性组合是先决条件。

本发明的新方案还将会使女性一年只有12次月经，而在标准21/7方案中有13次。

药物控释装置并不强加约束以提供固定期限的周期。现在本发明通过提供新的方案而开发了这种新的装置，这些方案不受限于固定持续时间的相同周期，而可提供灵活的周期持续时间。本发明的重要优势是帮助使用者养成习惯，因为本发明方案中可在当月固定的数字日开始应用或取出所用的剂型。因此，本发明提供了对于限定的周期持续时间而进行激素给药周期的避孕方案，这样可使周期持续时间变化，以便与周期开始的日历月的天数相符。

在此所用的“月”和“日历月”指任何月份，即1月，2月，3月，4月，5月，6月，7月，8月，9月，10月，11月或12月。

在此所用的“数字日”是一个月中任何存在的日期。例如，1月份有31个数字日，1月1日、1月2日、1月3日等等。2月份有28或29个数字日；3月份有31个数字日；4月份有30个数字日等。

本发明中所用的“周期”是指周期开始月份的天数的持续时间。在一个周期中，具有一个激素摄取相(或期或间期)和无激素相(或期或间期)。例如，1月份开始的周期是31天；2月份开始的周期是28或29天，这取决于是否闰年；3月份开始的周期是31天；4月份开始的周期是30天等等。此外，本发明的周期是事件的部分循环，其中由于剂型的使用，女性的激素水平升高和降低。为了使激素水平升高、降低、再升高和再降低的事件循环完整，女性必须完整应用至少两个周期的剂型。

此处所用的“开始(应用)”指敷贴或插入或施用避孕用具或药物的任何其他形式。例如，敷贴贴片和插入环。

此处所用的“取出”指取出或揭下或去除避孕用具或药物剂型的任何其他形式。例如，取出阴道环和揭下贴片。

此处所用的剂型指控释药物递送装置，诸如阴道环或贴片。

此处所用的贴片(一种透皮吸收系统)可为任何类型的任何(避孕)贴片，例如基质型，储库型，多层贴片或药物存在于粘合剂中的贴片，只要所用贴片含有足以用于至少一个避孕周期的活性组分。

当前市场上仅可购得的避孕贴片是Evra。但是Evra贴片所含的活性成分仅够避孕一周，即对于此处规定的整个周期来说是不够的。

此处所用的阴道环可以是任何(避孕)阴道环，诸如Nuvaring或例如WO 2004/103336、PCT/EP05/051189、US 4,292,965、WO 97/02015和EP887074中所述的阴道环。

本发明可用的剂型可包含雌激素，孕激素或它们的组合。它也可选择性地含有其它活性成分，如抗微生物剂、叶酸、维生素等。

此处所用的孕激素可为任何适宜的孕激素，如去氧孕烯，依托孕烯，左炔诺孕酮，诺孕酯，诺孕曲明，孕二烯酮，醋酸诺美孕酮，地诺孕素，屈螺酮或具有孕激素活性的任何其他甾类或非甾类化合物。

此处所用的雌激素化合物可为任何适宜的雌激素(或其盐或其酯)，如雌二醇，雌三醇，美雌醇和炔雌醇或具有雌激素活性的任何其他甾类或非甾类雌激素。

在本发明的一个特殊实施方式中，孕激素为依托孕烯。在另一实施方式中，孕激素为醋酸诺美孕酮。

在本发明的一个实施方式中，雌激素为炔雌醇。在另一实施方式中，雌激素为雌二醇或其酯或其盐，如雌二醇半水合物。

在一个特殊实施方式中，孕激素为依托孕烯，而雌激素为炔雌醇或其盐或其酯。

在另一特殊实施方式中，孕激素为醋酸诺美孕酮，而雌激素为雌二醇或其盐或其酯。

在一个特殊实施方式中，孕激素为依托孕烯，而雌激素为雌二醇或其盐或其酯。

在另一特殊实施方式中，孕激素为醋酸诺美孕酮，而雌激素为炔雌醇。

在此使用时，“非激素相”和“无激素相”两者都是一个周期中没有应用激素的阶段(或期或间期)。

在此应用时，“激素相”是一个周期中应用激素的阶段(或期或间期)。

本发明所用的阴道环可包括一个或多个隔间。每个隔间可包括一层或多层。这种阴道环可由任何适宜制造这种剂型的材料制成。例如，可用于实施本发明的聚合物原则上可为适于药学应用的任何热塑性聚合物或弹性体材料，例如低密度聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，聚硅氧烷，聚氨酯，聚丙烯酸酯和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物。在一个特殊实施方式中，应用乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(聚-EVA)，它可于市场购得，商品名例如为：Elvax、Evatane、Lupolen、Movriton、Ultrathene、Ateva和Vestypar。

因此，应用人类女性避孕的方法可获得改善的依从性，其中在任何月份的数字日“n+3”的当天开始应用一种剂型，并在下一月的数字日“n”当天将其取出，其中“n”是一个月份中选自1-25的数字日，不管是哪个月，而且其中将此方法重复进行至少2个周期。当应用此方法时，非激素相至多4天。

也可通过应用人类女性避孕的方法获得这种改善的依从性，其中在任何月份的数字日“m+4”的当天开始应用一种剂型，并在下一月的数字日“m”当天将其取出，其中“m”是一个月份中选自1-24的数字日，不管是哪个月，而且其中将此方法重复进行至少2个周期。当应用此方法时，非激素相至多5天。

另外还可通过应用人类女性避孕的方法获得这种改善的依从性，其中在任何月份的数字日“y+5”的当天开始应用一种剂型，并在下一月的数字日“y”当天将其取出，其中“y”是一个月份中选自1-23的数字日，不管是哪个月，而且其中将此方法重复进行至少2个周期。当应用此方法时，非激素相至多6天。

另外还可通过应用人类女性避孕的方法获得这种改善的依从性，其中在任何月份的数字日“z+6”的当天开始应用一种剂型，并在下一月的数字日“z”当天将其取出，其中“z”是一个月份中选自1-22的数字日，不管是哪个月，而且其中将此方法重复进行至少2个周期。当应用此方法时，非激素相至多7天。

本发明的方法从至少两个周期开始，可应用任何个周期，即可应用2个、3个、4个、5个、6个等周期。在一个特殊实施方式中，本方法应用至少3个周期。

在本发明的避孕方法中，各月之间的激素相不是固定不变的。而另一方面非激素相在各日历月之间是不变的。尽管如此，在本发明设想的所有实施方式中，保持了卵巢抑制(实现避孕所必需的)，而且在某些情况下甚至有所加强。

女性可选择当月她容易记忆的一个特定的数字日，由此可获得依从性。将总是在这一天取出剂型。在避孕期间将保持避孕功效，这与各月之间激素相不恒定而各月之间非激素相不变的事实无关。

因此，例如在(n，n+3)方案中，女性可选择“n”为1-25之间的任何数字日，不管是哪个月。

例如，多数情况下当月1日是一个容易记忆的数字。此实例中，在(n，n+3)方案中，女性将“n”选择为1，即当月1日。然后，在每月的4日(当月的“n+3”数字日)插入(开始应用)剂型。例如，1月4日，2月4日，3月4日等等。然后在每月的1日取出剂型，例如1月1日，2月1日，3月1日等等。因此现在女性只需要记住每个月相同的两个数字日，即1日和4日，不管是哪个月。虽然不将本发明限制于此，假定与在当月的1日将剂型取出的相同时间在当月的4日开始应用该剂型，激素相的持续时间是：

-2月份25天

-闰年的2月份26天

-4月份、6月份、9月份、11月份27天

-1月份、3月份、5月份、7月份、8月份、10月份、12月份28天。

在同样的假设中，无激素相的持续时间固定不变，持续3天。如果插入(开始应用)日的时间与取出日的时间不是同一时间，则无激素相可更长，达到最长4天，例如此女性在当月1日的00.01时取出该剂型，并在该月4日23.5 9时插入(开始应用)一个新的剂型。因此，在本实例(n，n+3)方案中，无激素间期为3-4天，但不长于4天。

例如，对于从1月份开始的一整年(非闰年)，假定在每月4日插入该剂型，并在下月1日的同一时间将其取出，则这种(n，n+3)方案每月的无激素期为3天，并且激素给药天数如下：

1月	2月	3月	4月	5月	6月	7月	8月	9月	10月	11月	12月
1月	2月	3月	4月	5月	6月	7月	8月	9月	10月	11月	12月	28	25	28	27	28	27	28	28	27	28	27	28

对于(m，m+4)，(y，y+5)和(z，z+6)方案，此概念是相似的。在(m，m+4)方案中，无激素相至少4天，但不超过5天，在(y，y+5)方案中，无激素相至少5天，但不超过6天，在(z，z+6)方案中，无激素相至少6天，但不超过7天。

本发明的方案具有至少两个优势：首先，对于应用特殊剂型的女性来说，因为更易于记住在任何月份的特定一天她必须取出(停止使用)该剂型，并在3、4、5或6天后(依据其选择的方案)(在任何月份也是固定的数字日)，她必须插入(开始应用)一个剂型，所以可获得依从性。其次，由于该剂型在原位的时间较长，而无激素期较短，所以本发明方案还保持或增强了对卵泡发育的抑制；换句话说，本发明的方案保持或者在某些情况下甚至增强了卵巢抑制。

本发明还为人类女性避孕设想了一种避孕药盒，其中包括至少两个剂型，每个剂型有待用于两个连续周期中的一个周期，而且在一个月的“n+3”数字日开始应用每个剂型，在下一个月的“n”数字日将其取出，其中“n”为一个月中1-25的数字日。

本发明还为人类女性避孕设想了一种避孕药盒，其中包括至少两个剂型，每个剂型有待用于两个连续周期中的一个周期，而且在一个月的“m+4”数字日开始应用每个剂型，在下一个月的“m”数字日将其取出，其中“m”为一个月中1-24的数字日。

本发明还包括人类女性避孕的避孕药盒，其中包括至少两个剂型，每个剂型有待用于两个连续周期中的一个周期，而且在一个月的“y+5”数字日开始应用每个剂型，在下一个月的“y”数字日将其取出，其中“y”为一个月中1-23的数字日。

本发明还为人类女性避孕提供了一种避孕药盒，其中包括至少两个剂型，每个剂型有待用于两个连续周期中的一个周期，而且在一个月的“z+6”数字日开始应用每个剂型，在下一个月的“z”数字日将其取出，其中“z”为一个月中1-22的数字日。

本发明的避孕药盒可应用任何个月，以至少应用2个周期的药盒开始，即应用2、3、4、5、6个周期等等的药盒。例如，如果此药盒可应用3个月，则当然每个剂型用于连续3个周期中的1个周期；例如，如果此药盒可应用4个月，则每个剂型用于4个周期中的1个周期，等等。

本发明还提供了一种给药方案的提醒系统，包括从一个月的1-25日中选择一个特定的数字日，与月份无关，将此数字日作为总是取出剂型和在3天后总是开始应用一个新剂型的数字日期。

本发明还设想了一种给药方案的提醒系统，包括从一个月的1-24日中选择一个特定的数字日，与月份无关，将此数字日作为总是取出剂型和在4天后总是开始应用一个新剂型的数字日期。

本发明还包括一种给药方案的提醒系统，包括从一个月的1-23日中选择一个特定的数字日，与月份无关，将此数字日作为总是取出剂型和在5天后总是开始应用一个新剂型的数字日期。

本发明还提供了一种给药方案的提醒系统，包括从一个月的1-22日中选择一个特定的数字日，与月份无关，将此数字日作为总是取出剂型和在6天后总是开始应用一个新剂型的数字日期。

本发明还包括本发明剂型的避孕方案，其中将激素应用规定的持续时间，其特征是周期持续时间的变化与周期开始当月的天数相对应。所规定的持续时间可以是任何个月，以至少2个月开始，即2、3、4、5、6个月等等。在特殊实施方式中，所规定的持续时间是3个月。

下面的实施例对本发明做进一步说明，但无论如何这些实施例并不是要限制本发明所要求保护的范围。

实施例1-药效学试验：n，n+3(其中n＝1)

应用市售避孕阴道环(Nuvaring)，进行一项开放、随机的比较药效学试验，持续时间为2月，3月和4月，本发明的月给药方案与标准21/7给药方案进行比较，本发明方案是在每月的4日(n+3)插入阴道环，然后在下月的1日(n)将其取出。在健康女性志愿者中开展此试验，以评价这种月给药方案中阴道环对卵巢功能的影响(药效学)，并将此影响与标准21/7给药方案对卵巢功能的影响进行比较。

四十(40)名健康绝经前女性参加该项试验，筛选时年龄18至40岁，持续时间为3个治疗周期。

将这些女性分为2个组：试验组A和试验组B。试验组A按照标准方案应用阴道环，其中戴环21天，然后是7天的无环期。试验组B按照本发明的方案应用阴道环，其中在每月4日插入环，并在下一月的1日将其取出。

测定血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、LH和FSH，并进行经阴道超声扫描，上述检查项目一周3次。在筛选时和治疗结束时进行体格检查和妇科检查，在筛选时进行宫颈细胞学检查。

实施例2-药效学试验：m，m+4(其中m＝1)

基本上如上面实施例1所述，进行一项开放、随机的比较药效学试验，将本发明的月给药方案与标准21/7给药方案进行比较，本发明方案是在每月的5日(m+4)插入阴道环，然后在下月的1日(m)将其取出。

实施例3-药效学试验：y，y+5(其中y＝1)

基本上如上面实施例1所述，进行一项开放、随机的比较药效学试验，将本发明的月给药方案与标准21/7给药方案进行比较，本发明方案是在每月的6日(y+5)插入阴道环，然后在下月的1日(y)将其取出。

实施例4-药效学试验：z，z+6(其中z＝1)

基本上如上面实施例1所述，进行一项开放、随机的比较药效学试验，将本发明的月给药方案与标准21/7给药方案进行比较，本发明方案是在每月的7日(z+6)插入阴道环，然后在下月的1日(z)将其取出。

实施例5-探索性比较试验

应用相同的市售阴道避孕环，在健康女性志愿者中进行一项开放5组、随机、组比较、多中心试验，将实施例1、2、3和4所述的方案与标准21/7给药方案进行比较，对本发明不同月给药方案进行观察。评价这些不同月给药方案的避孕功效、阴道出血特征、安全性、依从性和可接受性，并与标准21/7方案进行比较。

五百(500)名健康绝经前女性参加该项试验，筛选时年龄18至40岁，持续时间为1年，即接受本发明方案12个月或者接受标准21/7治疗方案13个治疗周期。

将这些女性分为五(5)组：

试验组A：标准治疗方案，21天应用环，随后7天无环期；

试验组B：本发明月治疗方案，其中每月的4日(n+3)插入阴道环，然后在下月的1日(n)将其取出；(3-4天无环期)；

试验组C：本发明月治疗方案，其中每月的5日(m+4)插入阴道环，然后在下月的1日(m)将其取出；(4-5天无环期)；

试验组D：本发明月治疗方案，其中每月的6日(y+5)插入阴道环，然后在下月的1日(y)将其取出；(5-6天无环期)；

试验组E：本发明月治疗方案，其中每月的7日(z+3)插入阴道环，然后在下月的1日(z)将其取出；(6-7天无环期)；

在筛选时(开始治疗前一个月内)、3个月、6个月、9个月和12个月或者提前中止时进行评价。在筛选访视时，受试者提供病史和妇科病史，并接受体格检查和妇科检查，包括宫颈细胞学检查。在最后的研究访视时再次进行体格检查和妇科检查。另外，在筛选时和治疗结束时进行临床安全性实验室检测。在所有研究访视时，测量血压和体重。在筛选时进行经阴道超声检查，以测定子宫内膜的厚度，并在一年后重复此检查。如果两层子宫内膜厚度为10mm或以上，则取子宫内膜活检。在研究治疗开始前和每次研究访视时由受试者进行尿妊娠试验，而且如果试验期间怀疑发生妊娠则也需进行尿妊娠试验。在整个试验中记录不良事件的发生情况和合并用药的使用情况。在日记卡上记录阴道出血方式和依从性。

实施例6-安全性和功效试验：n，n+3(其中n＝1)

应用与实施例1-5中所用的相同的阴道环，进行一项开放2组、随机、组比较、多中心试验，以研究避孕效果、阴道出血特征、依从性、安全性和可接受性，将本发明的月治疗方案与标准21/7治疗方案进行比较，本发明方案中在每月的4日(n+3)插入阴道环，然后在下月的1日(n)将其取出。

一千三百三十(1330)名健康绝经前女性，筛选时为18至40岁，参加该试验1年，即接受本发明治疗方案12个月或接受标准21/7治疗方案13个治疗周期。

将这些女性分为两(2)组：

试验组A：330名女性参加标准治疗方案，她们应用阴道环21天，随后为7天的无环期(即无激素期)；

试验组B：1000名女性参加本发明月治疗方案，其中在每月的4日(n+3)插入阴道环，然后在下月的1日(n)将其取出(3-4天无环期)；

在筛选时(在开始治疗前一个月内)、3个月、6个月、9个月和12个月或者提前中止时进行评价。在筛选访视时，受试者提供病史和妇科病史，并接受体格检查和妇科检查，包括宫颈细胞学检查。在最后的研究访视时再次进行体格检查和妇科检查以及宫颈细胞学检查。另外，在筛选时和治疗结束时进行临床安全性实验室检测。在所有研究访视时，测量血压和体重。在研究治疗开始前和每次研究访视时由受试者进行尿妊娠试验，而且如果试验期间怀疑发生妊娠则也需进行尿妊娠试验。在整个试验中记录不良事件的发生情况和合并用药的使用情况。在日记卡上记录阴道出血方式和依从性。

研究发现，与标准21/7治疗方案相比，所观察的治疗方案的依从性非常高。

实施例7-安全性和功效试验：m，m+4(其中m＝1)

应用与实施例1-5中所用的相同的阴道环，进行一项基本上如实施例6所述的开放2组、随机、组比较、多中心试验，以研究避孕效果、阴道出血特征、依从性、安全性和可接受性，将本发明的月治疗方案与标准21/7治疗方案进行比较，本发明方案中在每月的5日(m+4)插入阴道环，然后在下月的1日(m)将其取出。

实施例8-安全性和功效试验：y，y+5(其中y＝1)

应用与实施例1-5中所用的相同的阴道环，进行一项基本上如实施例6所述的开放2组、随机、组比较、多中心试验，以研究避孕效果、阴道出血特征、依从性、安全性和可接受性，将本发明的月治疗方案与标准21/7治疗方案进行比较，本发明方案中在每月的6日(y+5)插入阴道环，然后在下月的1日(y)将其取出。

实施例9-安全性和功效试验：z，z+6(其中z＝1)

应用与实施例1-5中所用的相同的阴道环，进行一项基本上如实施例6所述的开放2组、随机、组比较、多中心试验，以研究避孕效果、阴道出血特征、依从性、安全性和可接受性，将本发明的月治疗方案与标准21/7治疗方案进行比较，本发明方案中在每月的7日(z+6)插入阴道环，然后在下月的1日(z)将其取出。

Claims

1一种人类女性避孕的方法，它包括在一个月份的数字日“n+3”的当天开始应用一种剂型，并在下一月的数字日“n”当天将其取出，其中“n”是一个月份中选自1-25的数字日，而且其中将此方法重复进行至少2个周期。

2一种人类女性避孕的方法，它包括在一个月份的数字日“m+4”的当天开始应用一种剂型，并在下一月的数字日“m”当天将其取出，其中“m”是一个月份中选自1-24的数字日，而且其中将此方法重复进行至少2个周期。

3一种人类女性避孕的方法，它包括在一个月份的数字日“y+5”的当天开始应用一种剂型，并在下一月的数字日“y”当天将其取出，其中“y”是一个月份中选自1-23的数字日，而且其中将此方法重复进行至少2个周期。

4一种人类女性避孕的方法，它包括在一个月份的数字日“z+6”的当天开始应用一种剂型，并在下一月的数字日“z”当天将其取出，其中“z”是一个月份中选自1-22的数字日，而且其中将此方法重复进行至少2个周期。

5按照权利要求1-4的方法，其中该剂型为阴道环。

6按照权利要求1-4的方法，其中开始应用是阴道给药。

7按照权利要求1-4的方法，其中该剂型是一种贴片。

8按照权利要求1-4的方法，其中该剂型含有雌激素和孕激素。

9一种权利要求8的方法，其中孕激素为依托孕烯，雌激素为雌二醇或其盐或其酯，或者雌激素为炔雌醇。

10一种权利要求8的方法，其中孕激素为醋酸诺美孕酮，雌激素为雌二醇或其盐或其酯，或者雌激素为炔雌醇。

11按照权利要求5的方法，其中该剂型由热塑性材料制成。

12按照权利要求5的方法，其中该剂型包括一个或多个隔间。

13按照权利要求12的方法，其中每个隔间包括一层或多层。

14一种用于人类女性避孕的避孕药盒，其中包括至少两个剂型，每个剂型用于两个连续周期中的一个周期，而且在一个月的“n+3”数字日开始应用每个剂型，在下一个月的“n”数字日将其取出，其中“n”为一个月中1-25的数字日。

15一种用于人类女性避孕的避孕药盒，其中包括至少两个剂型，每个剂型用于两个连续周期中的一个周期，而且在一个月的“m+4”数字日开始应用每个剂型，在下一个月的“m”数字日将其取出，其中“m”为一个月中1-24的数字日。

16一种用于人类女性避孕的避孕药盒，其中包括至少两个剂型，每个剂型用于两个连续周期中的一个周期，而且在一个月的“y+5”数字日开始应用每个剂型，在下一个月的“y”数字日将其取出，其中“y”为一个月中1-23的数字日。

17一种用于人类女性避孕的避孕药盒，其中包括至少两个剂型，每个剂型用于两个连续周期中的一个周期，而且在一个月的“z+6”数字日开始应用每个剂型，在下一个月的“z”数字日将其取出，其中“z”为一个月中1-22的数字日。

18按照权利要求14-17的避孕药盒，它含有3个剂型。

19按照权利要求14-18的药盒，其中该剂型为阴道环。

20按照权利要求14-17的药盒，其中开始应用是阴道给药。

21按照权利要求14-18的药盒，其中该剂型是一种贴片。

22按照权利要求14-17的药盒，其中该剂型含有雌激素和孕激素。

23一种权利要求22的药盒，其中孕激素为依托孕烯，雌激素为雌二醇或其盐或其酯，或者雌激素为炔雌醇。

24一种权利要求22的药盒，其中孕激素为醋酸诺美孕酮，雌激素为雌二醇或其盐或其酯，或者雌激素为炔雌醇。

25按照权利要求19的药盒，其中该剂型由热塑性材料制成。

26按照权利要求19的药盒，其中该剂型包括一个或多个隔间。

27按照权利要求26的药盒，其中每个隔间包括一层或多层。

28一种给药方案的提醒系统，它包括从一个月的1-25日中选择一个特定的数字日，与月份无关，将此数字日作为总是取出剂型和在3天后总是开始应用一个新剂型的数字日期。

29一种给药方案的提醒系统，它包括从一个月的1-24日中选择一个特定的数字日，与月份无关，将此数字日作为总是取出剂型和在4天后总是开始应用一个新剂型的数字日期。

30一种给药方案的提醒系统，它包括从一个月的1-23日中选择一个特定的数字日，与月份无关，将此数字日作为总是取出剂型和在5天后总是开始应用一个新剂型的数字日期。

31一种给药方案的提醒系统，它包括从一个月的1-22日中选择一个特定的数字日，与月份无关，将此数字日作为总是取出剂型和在6天后总是开始应用一个新剂型的数字日期。

32按照权利要求28-31的提醒系统，其中该剂型为阴道环。

33按照权利要求28-31的提醒系统，其中开始应用是阴道给药。

34按照权利要求28-31的提醒系统，其中该剂型是一种贴片。

35一种避孕方案，其中将激素施用规定的持续时间，其特征是周期持续时间的变化与周期开始当月的天数相对应。

36按照权利要求35的避孕方案，其中所规定的持续时间至少是3个月。