CN101221160B - 一种脉动循环式透皮实验仪 - Google Patents

Abstract

脉动循环式透皮实验仪，包括装有透皮液的透皮池、封盖在透皮池上的动物皮，所述的透皮池下方装有恒温热源，所述的透皮池的底板紧贴在所述的恒温热源上，所述的透皮池上有进液管和出液管，所述的进液管和出液管通过脉动液流源组成模拟血液在生物体组织中的循环回路。

Description

一种脉动循环式透皮实验仪

(一)技术领域

本发明涉及药物实验仪器，尤其是体外测定药物的透皮性质的实验仪器。

(二)背景技术

外用药物的发展近年来十分迅速，品种、数量与日俱增，并得到了医生和广大患者的欢迎。在体外测定药物的透皮性质对外用药物的设计和释放特征的预测具有一定意义。所以药物透皮实验近年来已被许多医药界的研究者们所关注。在许多情况下进行药物透皮实验是必要的。特别是在新药的研究中，外用药物特别是贴膏类药物，只有透过真皮才能被组织吸收，从而起到药效作用。但不同药物成分的透皮率存在差异，为了更好地掌控药效，有必要对研究中的药物做透皮实验。卫生部制定的皮肤类新药审批办法中规定必须进行透皮吸收实验。

目前业界较流行的透皮实验仪是外水浴恒温磁力搅拌式透皮仪，即在一个充满透皮液(接受液)并在瓶口盖住动物皮的瓶子中不断搅拌透皮液以图使透过皮层的药物成分能在透皮液中不断扩散，从而达到一定的透皮效果。但这种透皮实验方式与人体对外用药物吸收的生理特性差距较大，对于浸膏、贴膏等流动性较差的药物(供给体)，因透皮液只能浸润到相对下层的实验药物而使透皮效果不理想。

(三)发明内容

本发明要解决现有透皮仪与人体对外用药物吸收的生理特性差距较大、透皮效果差的缺点，提供一种更接近于人体的生理特性、能够较为客观地反映透皮制剂的药物释放过程的透皮实验仪。

本发明所述的一种脉动循环式透皮实验仪，包括装有透皮液的透皮池、封盖在透皮池上的动物皮，所述的透皮池下方装有恒温热源，所述的透皮池的底板紧贴在所述的恒温热源上，所述的透皮池上有进液管和出液管，所述的进液管和出液管通过脉动液流源组成模拟血液在生物体组织中的循环回路。

进一步，在所述的封盖在透皮池上的动物皮上的实验药物供给体上有一压紧装置，所述的压紧装置包括用于压紧实验药物供给体的压盖，压盖固接在上盖板上，上盖板通过螺纹与垂直固定在透皮池的底板上的螺杆连接，螺杆上装有螺帽。

再进一步，所述的恒温热源设有温控装置，设在透皮池上的温度传感器连接所述的温控装置。

更进一步，所述的脉动液流源的单次脉动输出量与透皮液的体积比为1∶150～1∶3000，最佳比例为1∶200。

更进一步，所述的透皮池上有进液管和出液管都分三路等流量的支管，支管设置在透皮池腔体直径四等分点在圆周的投影点上；进液管的支管在透皮池腔体的高中段处平行开口，出液管的支管的开口略高。

为了更高质量地进行研究工作，本发明根据人体组织结构、血流动力学、微循环交换等原理设计而成一种恒温(直接对透皮液恒温)脉动循环式(对透皮液循环)透皮实验仪。因脉动循环式透皮更接近于人体的生理特性。因此能够较为客观地反映透皮制剂的药物释放过程。

本发明采用脉动液流源，模拟血液在生物体组织中的徐徐流动和微循环交换，并不断带走透过皮层向池内透皮液中不断扩散的药物有效成分，恒温可调的透皮池温度及平行进出液管路是根据人体的生理结构并参照流体动力学中并联管路模型的有关计算方法设计而成，由于压盖的作用可使浸膏类药物能紧帖于皮层并凸向透皮池中，由此透皮效果更佳。该发明为药物透皮实验提供了一种全新可靠的方法。适用于贴剂、栓剂及半固体浸膏等透皮制剂的药物透皮释放度试验，作为一种高新技术产品，可广泛用于药物透皮实验。

本发明的优点是更接近于人体的生理特性、能够较为客观地反映透皮制剂的药物释放过程。

(四)附图说明

图1是本发明的结构示意图

图2是本发明的进出管路路径图

图3是本发明与现有技术之间的实验结果对比图药物透过率随透皮时间的变化规律，图中■-■本仪器实验结果，□-□磁力搅拌式透皮仪实验结果

(五)具体实施方式

参照附图：1.透皮池  2.温度传感器  3.压盖  4.上盖板  5.紧固螺钉、螺帽  6.上密封圈  7.下密封圈  8.实验药物供给体  9.动物皮层  10.底板11.进液通道  12.出液通道  13.传热铝板  14.石棉板  15.加热箱  16.电热丝  17.XMT7110微型温控器

本发明所述的脉动循环式透皮实验仪，包括装有透皮液的透皮池1、封盖在透皮池上的动物皮9，所述的透皮池1下方装有恒温热源。恒温热源包括加热箱15，加热箱15内有电热丝16，加热箱15外装有石棉板14，还有温度显示装置、温控装置，温控装置选用市售XMT7110微型温控器17。XMT7110微型温控器17设置并控制电热丝16的工作状态，在指定温度下由温度传感器2反馈温度信号来达到透皮池1内温度恒定的目的。

所述的透皮池1的底板10紧贴在所述的加热箱15上的传热板13上，透皮池1与底板10之间有下密封圈7。

所述的封盖在透皮池1上的动物皮9上的实验药物供给体8上有一压紧装置，所述的压紧装置包括用于压紧实验药物供给体8的压盖3，压盖3固接在上盖板4上，上盖板4通过螺纹与垂直固定在底板10上的螺杆5连接，螺杆5上装有用于拧动螺杆5的螺帽。

所述的透皮池1上有进液管11和出液管12，所述的进液管11和出液管12通过脉动液流源组成模拟血液在生物体组织中的循环回路。脉动液流源选用一台可调单向柱塞型微量泵。

加热箱(15)为一100×60×120mm³的封闭式巨型体，为使加热箱温度相对恒定，内壁左右前后及底部铺上10mm厚保温石棉4，并由锡箔固定，上端用一块2mm厚的铝板13传热，使透皮池1内的流动液体被加温并保持在设定的温度点上。

透皮池底板10为2mm厚不锈钢板，上装高度为12mm厚的透明有机玻璃材料的透皮池1，两者间由一内径为40mm、线径为2.65mm的橡胶密封圈7密封；透皮池左右两端各有3条根据流体动力学原理设计的等流进出液通道11、12，模拟脉动和微循环交换效应，垂直方向装有温度传感器2用于控制透皮池内流体的温度；透皮池上铺置用于实验的动物皮9，皮肤的内表面沉浸在透皮溶液中，由一内径为30mm、线径为2.65mm的上密封圈6压封在密封凹槽内，上方由上盖板4压住，由此密封透皮池内液体，使之仅由左右通道进出而不外漏。

上盖板4为10mm厚透明有机玻璃材料，内圈为M28螺纹，压盖3通过该螺纹把涂在动物皮上的实验药物供给体8徐徐下压，使之与动物皮紧密接触并透过该皮层浸溶扩散至模拟体液流动的透皮池中，起到仿真的药物透皮效应。

由于压盖的作用，使涂在动物皮上的实验药物供给体8可呈弓形被压在透皮池液面以下，见图2，如此，在流动液体的冲洗下，透皮效果可明显改善。由于整个液流系统为一封闭系统，透皮池在单向泵的作用下可产生规律性的正负压，由此可使透皮效果更佳。

整个池体组件由4付紧固螺钉、螺杆5及上下密封圈6、7紧固密封。

透皮池设计

设计的理论依据：

透皮池体积：如图2所示，以心输出量每博70mL计，设主动脉的内径为3cm，理想

状态下心脏每博输出量在主动脉中可走的距离H应等于：

1.5²×3.14×H＝70    H＝70÷1.5²×3.14≈10cm

则流速为：10cm/每博

若以常人身躯围度90cm计，10cm长度之躯体体积为：

(90÷3.14÷2)²×3.14×10＝6449cm²

则每博血液量与其走过的躯体体积比近似为：

70/6449≈1/92

而在血液流量较少的肢体上这一比值要更大些。假设主动脉的断面积约等于各支动脉断面积之和，根据流体力学中并联管路的计算方法，主管和各支管之总流量相等，由于人体血管结构的完美性，可认为主要支管的血流速度可近似等于主管。设人体上肢围度为30cm，肱动脉内径为0.3cm，上述比值可测算为：

(0.3÷2)²×3.14×10/(28÷3.14÷2)²×3.14×10≈1/800

上述近似测算结果表明人体组织单位体积内所流经的每博血液量与该组织单位体积的比值约为1/(100～800)。

用于体外检测血液动力状况的阻抗血流理论也可证明这一比值范围的可信度：根据阻抗血流图的并联模型，以ρ₀表示组织的平均电导率，ρ_b表示血液的电导率，则两电压电极间所考察区域血流容积增量ΔV和阻抗增量ΔZ间满足以下方程：

$\frac{\mathrm{\ΔV}}{V_0}=-\frac{{\mathrm{\ρ}}_0}{{\mathrm{\ρ}}_b}\×\frac{\mathrm{\ΔZ}}{Z_0}$

其中Z₀为基础阻抗，ΔZ为阻抗增量。本实验模型采用循环式模拟体液，所以上式中可认为ρ₀≈ρ_b，则上式可表达为：

$\frac{\mathrm{\ΔV}}{V_0}=-\frac{\mathrm{\ΔZ}}{Z_0}$

通常人体中的基础阻抗范围为30～150Ω，ΔZ的范围为0.2～0.05左右，由上式可推算：

$\frac{\mathrm{\ΔV}}{V_0}\≈(0.2/30~0.05/150)\≈1/150~1/3000$

这一测算结果与上述基于解剖学尺寸所测算的结果近视。考虑到实验动物皮面积的大小，透皮液中药物浓度的高低，实验药量等因素，ΔV/V₀的比值选择1/200比较合适。

腔体体积设计：

1.根据这一比例，设微量泵每次输出量为0.05mL，则图1中透皮池体积为0.05×200＝10mL，

2.因外用药物(贴膏)一般呈圆形贴于表皮，所以腔体上口透皮部位设计成直径为28mm的圆形，

3.考虑到液体的恒温效应，所以与加热面接触的下腔口面积略大，直径为36mm，见图1，为防止液流死角，下腔口与加热面呈圆角设计，R为2mm。

4.由此可推算腔体高H约为：

(1.4²+1.8²)×3.14÷2×(H-0.2)+(1.6²+1.8²)×3.14÷2×0.2＝10mLH≈12mm

输入输出管路设计：

1.为使透皮液能达到在皮下均衡流动的效果，设计以腔体直径4等分点分3路等流量输入及回抽透皮液。

2.输入3条管路在腔高中段即直径约为32mm处平行开口，回抽输出管略高0.5mm(模拟动物体动静脉分布规律)。

3.根据流体力学管流计算中并联管路的计算方法：设微量泵每次输出量为0.05mL，即下

图中q＝0.05mL＝q₁+q₂+q₃，q₁＝q₂＝q₃，d＝32mm。

当q₁＝q₂＝q₃时，

则有L₁×(D₂)⁵＝L₂×(D₁)⁵，L₁×(D₃)⁵＝L₃×(D₁)⁵…………①②

两式成立，其中D₁、D₂、D₃分别代表三管道L₁、L₂、L₃的直径，取D₁＝D₃＝1.5mm，D₂＝1.4mm，

则有L₁/L₂＝(0.55)⁵/(0.50)⁵＝1.61，…………………………………………③

由三角定理可算得：

L₁ ²+(L₂+2.1)²＝8²……………………………………④

由③④二式可算得：

L₁＝L₃＝15.09mm，L₂＝10.70mm

输出管路尺寸与输入管路近视。

恒温及温控传感系统设计：

1.选用C50型微型热传感器(2)并直接封装在透皮池内。

2.选用XX型微型温控器(17)来设置并控制热丝(16)的工作状态，在指定温度下由温度传感器(2)反馈温度信号来达到透皮池(1)内温度恒定的目的。

3.加热箱(15)为一100×60×120mm³的封闭式巨型体，为使加热箱温度相对恒定，内壁左右前后及底部铺上10mm厚保温石棉(14)，并由锡箔固定，上端用一块2mm厚的铝板(13)传热，使透皮池(1)内的流动液体被加温并保持在设定的温度点上。

4.选用功率为200W的电热丝加热棒作为热源。

本实施例的技术指标：

温度控制：室温～50℃            稳定度：±0.1℃

透皮口径：2.8mm                 体积：10ml

最大功耗：350瓦

本实施例的使用步骤及实验对比：

取小鼠皮一块，面积为40×40m²，除去皮毛及内层脂肪、血管及结蒂组织，平铺在透皮池上，压上密封圈和上盖板，旋紧密封螺帽，用生理盐水作为接受液注满透皮池并定量，接通并开启微量泵，在皮上加上透皮药物(本实验用大黄素+糊精+乙醇)，并用压盖徐徐下压，使透皮药物和皮紧密接触。于2小时、4小时、6小时、8小时、10小时在外接的液流观察腔内分别抽取接受液并用生理盐水定量补足总溶液量。图4是用同一小鼠背上的对称两块皮分别在本仪器和通用磁搅拌式药物透皮扩散仪中所做的透皮实验结果(温度及接受液等条件相同，药物浓度检测方法用荧光检测法，检测激发波长为440nm，发射波长为515nm)，图表显示本仪器透皮效果比后者更佳。

Claims (5)

1.一种脉动循环式透皮实验仪，包括装有透皮液的透皮池、封盖在透皮池上的动物皮，其特征在于：所述的透皮池下方装有恒温热源，所述的透皮池的底板紧贴在所述的恒温热源上，所述的透皮池上有进液管和出液管，所述的进液管和出液管通过脉动液流源组成模拟血液在生物体组织中的循环回路。

2.如权利要求1所述的一种脉动循环式透皮实验仪，其特征在于所述的封盖在透皮池上的动物皮上的实验药物供给体上有一压紧装置，所述的压紧装置包括用于压紧实验药物供给体的压盖，压盖固接在上盖板上，上盖板通过螺纹与垂直固定在透皮池的底板上的螺杆连接，螺杆上装有螺帽。

3.如权利要求1或2所述的一种脉动循环式透皮实验仪，其特征在于所述的恒温热源设有温控装置，设在透皮池上的温度传感器连接所述的温控装置。

4.如权利要求3所述的一种脉动循环式透皮实验仪，其特征在于所述的脉动液流源的单次脉动输出量与透皮液的体积比为1∶150～1∶3000。

5.如权利要求4所述的一种脉动循环式透皮实验仪，其特征在于所述的脉动液流源的单次脉动输出量与透皮液的体积比为1∶200。

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