CN101209288B

CN101209288B - 夏天无口腔崩解片

Info

Publication number: CN101209288B
Application number: CN2006101483298A
Authority: CN
Inventors: 蒋爱芳; 杨义芳
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2006-12-29
Filing date: 2006-12-29
Publication date: 2010-12-29
Anticipated expiration: 2026-12-29
Also published as: CN101209288A

Abstract

本发明公开了一种夏天无口腔崩解片，包含夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物、填充剂、崩解剂、助流剂和矫味剂，其特征在于，所述的崩解剂的组分为：a)低取代羟丙基纤维素；b)预胶化淀粉；c)交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲淀粉钠中的至少一种。本发明的夏天无口腔崩解片总碱含量高，崩解时间短，服用方便。

Description

夏天无口腔崩解片

技术领域

本发明涉及一种中药制剂，尤其涉及夏天无口腔崩解片。

背景技术

夏天无是罂粟科紫堇属植物伏生紫堇Corydalis decumbens(Thunb.)Pers.的干燥块茎或全草，夏天无广泛分布于江苏、安徽、浙江、江西、福建、台湾、湖南等省，是我国常用中草药，具活血、通络、行气、止痛等功效。主治高血压、脑血管引起的中风偏瘫，并对风湿性关节炎、坐骨神经痛、小儿麻痹后遗症等有较好的作用。其主要有效成分为异喹啉类总生物碱。自70年代起，国内外的学者就对该药的化学成分、药理活性、生药及产地情况进行了较为系统的研究与探讨。对夏天无化学成分的研究迄今为止已分离得到30多个异喹啉类生物碱，主要含原阿片碱(protopine)、延胡索乙素(tetrahydropalmatine)、毕枯枯灵(bicuculline)、巴马汀(palmatine)等生物碱，几乎都属于苄基异喹啉类，其中苯肽基异喹啉/四氢异喹啉(phthalideisoquinoline/tetrahydroisoquinoline)为较独特的生物碱，共11个。

目前，市售的夏天无制剂包括夏天无片剂、夏天无注射剂及夏天无眼药水等。夏天无制剂在临床应用上仍有很大的不足，如夏天无片每次服4-6片大糖衣片，每天三次，具有服药量大，生物利用度低以及贮存不便等缺点；注射液需频繁注射，给病人带来极大不便。近年来，也有人进行了夏天无胶囊剂及口服液的开发与研究，其镇痛作用均强于夏天无片剂。江西省毛友昌提出了夏天无总生物碱用于制备夏天无片、胶囊、冻干粉针等制剂的专利申请(申请号：03118827.3)。江西天施康科技开发有限公司提出了夏天无缓、控释制剂(申请号：200410016055.8)和口腔速崩片等制剂(申请号：200410016056.2)的专利申请。

夏天无总生物碱具有多样的药理活性，其有效治疗浓度较低，较适合研制成多种新型现代剂型应用于临床。但上述制剂及已公开专利所涉及的夏天无总生物碱，均采用了江西省药品标准(1982年)的提取方法，其总碱有效成分含量低，杂质多，成分不明确，影响药物疗效。由于上述原因，为达到口崩片(申请号：200410016056.2)有效剂量，必需增加原料药的量，而采用常规崩解剂配方将影响口崩片的崩解效果，影响其质量的可控。

口腔速崩片(Rapidly disintegrating oral tablets，RDT)是口腔速释固体制剂的一种，患者可不用水吞咽服药，即可将药物顺利服下，尤其适用于小儿和吞咽固体困难的病人。该类片剂在口腔内遇到唾液后几十秒内即能迅速崩解、分散，使药物迅速溶出，加快吸收，从而使片剂快速起效。经口腔粘膜吸收的药物，可以避免首过效应和胃的降解作用，提高其生物利用度，特别对于突发性心脑血管疾病及其它重症疾病患者有着非常重要的意义。它具有服用方便、起效快、生物利用度高、对消化道粘膜刺激作用小等特点。

要达到口内迅速崩解的效果，制备时需采用较大量的辅料，要求活性药物的剂量不能过大，这样才能产生良好的分散效果，所以口腔速崩片适合于剂量较小的药物。

制备口腔速崩片的关键是崩解剂的选择，常用的崩解剂有交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等，这三种崩解剂崩解剂被称为超级崩解剂，具有强的吸水膨胀性，有优良的崩解性能，被广泛应用于口腔速释制剂。预胶化淀粉的一种——部分预胶化玉米淀粉1500(Starch 1500)是一种新兴的优良崩解剂，亦可作为粘合剂、助流剂和润滑剂，其在直接压片的配方中起到关键的作用，具有很好的可压性，易成型；表现出普通玉米淀粉和游离直链淀粉两种崩解剂的性能，常用量为2％～10％。

目前现有夏天无口崩片技术多采用超级崩解剂作为崩解辅料，而其夏天无总碱含量通常不高，为达到单位有效剂量必然增加主药百分量，这就使崩解性能降低，缺乏灵活性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服夏天无现有口崩片崩解效果不理想的缺点。

本发明的目的在于提供一种夏天无口腔崩解片，包含夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物、填充剂、崩解剂、助流剂和矫味剂，其特征在于，所述的崩解剂的组分为：a)低取代羟丙基纤维素；b)预胶化淀粉；c)交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲淀粉钠中的至少一种。

所述的预胶化淀粉优选为部分预胶化玉米淀粉1500(Starch 1500，上海卡乐康包衣技术有限公司生产)。

所述的低取代羟丙基纤维素占所述夏天无口腔崩解片总重量的4-10wt％；所述的交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或交联羧甲淀粉钠占所述夏天无口腔崩解片总重量的4-20wt％，8-18wt％；所述的预胶化淀粉占所述夏天无口腔崩解片总重量的2-10wt％，4-8wt％。

所述崩解剂占所述夏天无口腔崩解片总重量的10-40wt％，优选15-30wt％。

所述夏天无总碱是夏天无药材经超临界CO₂流体萃取所得提取物，包括原阿片碱、延胡索乙素、毕枯枯灵、盐酸巴马汀、紫堇尔明、夏无宁碱及其他生物碱。

所述的超临界CO₂流体萃取法提取夏天无总碱的步骤为：以罂粟科植物伏生紫堇的干燥块茎为原料，打粉；药材粉末加入碱化剂拌至弱碱性；将药材投入萃取釜中，对储罐分别进行加热或冷却；当达到选定温度时，开启CO₂瓶，通过高压泵对系统进行加压；当萃取釜、解析釜I、解析釜II分别达到选定压力时，保持恒温恒压及恒定CO₂流量；萃取中加入夹带剂；当达到选定萃取时间后，从解析釜I和解析釜II得到总生物碱。

最优选地，所述萃取釜压力为30～40Mpa，温度为60～80℃；所述解析釜I压力为5～10Mpa，温度为45～60℃；解析釜II压力为2～6Mpa，温度为30～40℃；所述CO₂流量为40～50L/h；所述夹带剂为90％乙醇～无水乙醇，用量为药材重量的50～80％；所述萃取时间是20分钟～1.5小时任意之一。

所得夏天无总碱的平均含量以UV方法测定为90％。所得夏天无总碱中包括但不只限于夏无宁碱((+)-egenine)、紫堇尔明((+)-kikemanine)、原阿片碱(protopine)、毕枯枯灵碱(bicuculline)、延胡索乙素(tetrahydro-palmatine)和巴马汀(palmatine)等多种生物碱，并明确了各成分的质量百分比，能更安全有效的发挥它的药理药效。

详情请参阅本申请人的申请号为200610025941.6的发明专利申请。

所述的夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物，含夏天无总碱和羟丙基-β-环糊精，该包合物在用差示扫描量热法测定所得的吸热曲线中，在温度300～380℃范围内具有明显吸热峰，所述吸热峰中最大吸热峰的温度为335～365℃，在温度200～270℃的范围内没有夏天无总碱的熔点吸热峰。其制备方法为，以羟丙基-β-环糊精为主体，以夏天无总碱为客体，在无水乙醇的存在下通过包合作用，将夏天无总碱包含或嵌入羟丙基-β-环糊精内，形成包合物。所述羟丙基-β-环糊精与夏天无总碱的质量比为5∶1～30∶1，优选为10∶1～18∶1。

详情请参阅本申请人的申请号为200610117019.X的发明专利申请。

所述的填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)、山梨醇中的一种或几种；所述的助流剂选自硬脂酸镁和/或微粉硅胶；所述的矫味剂选自阿斯巴甜、甜菊苷、麦芽糖醇、蛋白糖、蔗糖、糖精钠、香精中的一种或几种。

本发明所述的夏天无口腔崩解片可通过减压干燥技术、喷雾干燥技术、羟丙基倍他环糊精包合技术、冷冻干燥技术以及直接压片工艺制备。

本发明所述的夏天无口腔崩解片，由于使用了经超临界CO₂流体萃取所得的夏天无总碱提取物，其具有明确的组分和含量，以及高纯度的总生物碱，使得在制成制剂方面相比现有技术具有无可比拟的优势，达到产品质量安全可控。本发明的夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物口腔速崩制剂是中药毫克级给药水平的新型制剂，其总碱含量高，给药剂量为每次5-10mg，每日2-3次；本发明口崩片的崩解剂采用了超级崩解剂与预胶化淀粉的科学配比，超级崩解剂具有强的吸水膨胀性，有优良的崩解性能，部分预胶化玉米淀粉Starch 1500可以作为崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，具有很好的可压性，易成型，表现出普通玉米淀粉和游离直链淀粉两种崩解剂的性能，具有补充和增强其他辅料的作用，使配方更具灵活性，大大改善了夏天无口腔崩解片的崩解，使得本发明口崩片不需用水送服，在口腔内遇唾液1min内即可完成崩解，服用方便，预期可提高有效血药浓度，提高口服给药的有效性，提高患者顺应性。因此本发明提供的夏天无口腔崩解片克服了已有技术的缺陷，并实现了夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物制剂内在质量的可控性。

具体实施方式

实施例1：

夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物 33.80％ 118g

微晶纤维素 18.00％ 63g

低取代羟丙基纤维素 10％ 35g

交联羧甲纤维素钠 6％ 21g

交联聚乙烯吡咯烷酮 8％ 28g

Starch 1500 6％ 21g

甘露醇 10％ 35g

α-乳糖 6％ 21g

微粉硅胶 1％ 3.5g

阿斯巴甜 1％ 3.5g

甜菊苷 0.20％ 0.7g

制成 1000片

其制备工艺为：称取处方量甘露醇，加入到浓缩到一定密度的夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物溶液中溶解，然后喷雾干燥得干粉，再称取处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、Starch 1500、甘露醇、α-乳糖、微粉硅胶、阿斯巴甜、甜菊苷，加入干粉混合，低压力压制成1000片。崩解试验表明，其崩解时间为45.68秒。

实施例2：

夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物 37.20％ 130.2g

微晶纤维素 22％ 77g

低取代羟丙基纤维素 8％ 28g

交联羧甲纤维素钠 5％ 17.5g

交联聚乙烯吡咯烷酮 10％ 35g

交联羧甲淀粉钠 2％ 7g

Starch 1500 2％ 7g

甘露醇 11％ 38.5g

硬脂酸镁 1％ 3.5g

甜菊苷 1.50％ 5.25g

香精 0.30％ 1.05g

制成 26.80％ 1000片

其制备工艺为：夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物溶液浓缩到一定密度减压干燥后，称取处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲淀粉钠、Starch 1500、硬脂酸镁、甘露醇、甜菊苷、香精，加入干粉混合，低压力压制成1000片。崩解试验表明，其崩解时间为47.74秒。

实施例3：

夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物 27.00％ 94.5g

微晶纤维素 23.00％ 80.5g

低取代羟丙基纤维素 4％ 14g

交联羧甲淀粉钠 3％ 10.5g

交联聚乙烯吡咯烷酮 10％ 35g

Starch 1500 8％ 28g

甘露醇 15％ 52.5g

α-乳糖 7％ 24.5g

微粉硅胶 1％ 3.5g

硬脂酸镁 0.50％ 1.75g

阿斯巴甜 1％ 3.5g

香精 0.50％ 1.75g

制成 1000片

其制备工艺为：夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物溶液通过减压干燥得干粉，再称取处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、Starch 1500、甘露醇、α-乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁、阿斯巴甜、香精，加入干粉混合，低压力压制成1000片。崩解试验表明，其崩解时间为52.32秒。

实施例4：

夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物 25.70％ 89.95g

微晶纤维素 35.30％ 123.6g

低取代羟丙基纤维素 4％ 14g

交联聚乙烯吡咯烷酮 4％ 14g

Starch 1500 9％ 31.5g

α-乳糖 7％ 24.5g

甘露醇 12％ 42g

硬脂酸镁 0.50％ 1.75g

微粉硅胶 1％ 3.5g

阿斯巴甜 1％ 3.5g

香精 0.50％ 1.75g

制成 1000片

其制备工艺为：夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物溶液经减压干燥后，与处方量的羟丙基-β-环糊精以乙醇为介质进行包合，通过减压干燥工艺得干粉；然后称取处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、Starch 1500、α-乳糖、硬脂酸镁、甘露醇、微粉硅胶、阿斯巴甜、香精，加入干粉混合，低压力压制成1000片。崩解试验表明，其崩解时间为57.92秒。

实施例5：

夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物 25.70％ 89.95g

微晶纤维素 34.30％ 120.1g

低取代羟丙基纤维素 4％ 14g

交联羧甲淀粉钠 6％ 21g

Starch 1500 8％ 31.5g

α-乳糖 7％ 24.5g

甘露醇 12％ 42g

硬脂酸镁 0.50％ 1.75g

微粉硅胶 1％ 3.5g

阿斯巴甜 1％ 3.5g

香精 0.50％ 1.75g

制成 1000片

其制备工艺为：夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物溶液经减压干燥后，与处方量的羟丙基-β-环糊精以乙醇为介质进行包合，通过减压干燥工艺得干粉；然后称取处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲淀粉钠、Starch 1500、α-乳糖、硬脂酸镁、甘露醇、微粉硅胶、阿斯巴甜、香精，加入干粉混合，低压力压制成1000片。崩解试验表明，其崩解时间为56.27秒。

实施例6：

夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物 25.70％ 89.95g

微晶纤维素 31.30％ 109.6g

低取代羟丙基纤维素 4％ 14g

交联羧甲基纤维素钠 10％ 35g

Starch 1500 9％ 31.5g

α-乳糖 6％ 21g

甘露醇 11％ 38.5g

硬脂酸镁 0.50％ 1.75g

微粉硅胶 1％ 3.5g

阿斯巴甜 1％ 3.5g

香精 0.50％ 1.75g

制成 1000片

其制备工艺为：夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物溶液经减压干燥后，与处方量的羟丙基-β-环糊精以乙醇为介质进行包合，通过减压干燥工艺得干粉；然后称取处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、Starch 1500、α-乳糖、硬脂酸镁、甘露醇、微粉硅胶、阿斯巴甜、香精，加入干粉混合，低压力压制成1000片。崩解试验表明，其崩解时间为55.19秒。

实施例7：

夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物 29.4％

微晶纤维素 28％

低取代羟丙基纤维素 9％

α-乳糖 5.8％

甘露醇 12％

硬脂酸镁 0.5％

微粉硅胶 1.0％

阿斯巴甜 0.3％

其制备工艺为：夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物与处方量的羟丙基-β-环糊精进行包合，通过减压干燥工艺得干粉；然后称取处方量微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、α-乳糖、硬脂酸镁、甘露醇、微粉硅胶、阿斯巴甜，加入干粉混合。

同时称取前述配方四份，按下表，再加入不同的崩解剂。混合后，低压力压制成1000片。

处方1中仅加入超级崩解剂(A)；

处方2中仅加入Starch 1500(B)；

处方3和4中加入A和B。

结果表明，仅加入超级崩解剂或Starch 1500，夏天无口崩片的崩解效果较差，而采用了Starch 1500与超级崩解剂的配合使用，使得本发明的夏天无口崩片均在1分钟之内完成崩解。

Claims

1.一种夏天无口腔崩解片，包含夏天无总碱-羟丙基-β-环糊精包合物、填充剂、崩解剂、助流剂和矫味剂，其特征在于，所述崩解剂的组分为：a)低取代羟丙基纤维素；b)预胶化淀粉；c)交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲淀粉钠中的至少一种。

2.如权利要求1所述的夏天无口腔崩解片，其特征在于，所述的预胶化淀粉为部分预胶化玉米淀粉1500。

3.如权利要求1所述的夏天无口腔崩解片，其特征在于，所述的交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或交联羧甲淀粉钠占所述夏天无口腔崩解片总重量的4-20wt％。

4.如权利要求3所述的夏天无口腔崩解片，其特征在于，所述的交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或交联羧甲淀粉钠占所述夏天无口腔崩解片总重量的8-18wt％。

5.如权利要求1所述的夏天无口腔崩解片，其特征在于，所述的预胶化淀粉占所述夏天无口腔崩解片总重量的2-10wt％。

6.如权利要求5所述的夏天无口腔崩解片，其特征在于，所述的预胶化淀粉占所述夏天无口腔崩解片总重量的4-8wt％。

7.如权利要求1所述的夏天无口腔崩解片，其特征在于，所述崩解剂占所述夏天无口腔崩解片总重量的10-40wt％。