CN101203523B - 二膦和金属络合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I或I′的化合物，其中基团R1各自独立为氢原子或C1-C4-烷基，R′1为C1-C4-烷基；X1和X2各自独立为仲膦基；R2为氢、R01R02R03Si-，为被卤素、羟基、C1-C8-烷氧基或R04R05N取代的C1-C18-酰基或为R06-X01-C(O)-；R01、R02和R03各自独立为C1-C12-烷基、未取代或被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C6-C10-芳基或C7-C12-芳烷基；R04和R05各自独立为氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C6-C10-芳基或C7-C12-芳烷基，或者R04和R05一起为1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或3-氧杂亚戊基；R06为C1-C18-烷基、未取代或被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C3-C8-环烷基、C6-C10-芳基或C7-C12-芳烷基；X01为-O-或-NH-；T为与C相连的C3-C20-杂亚芳基；v为0或1-4的整数；杂亚芳基的杂环中的X1连接在T-C*键的邻位；*表示外消旋或对映异构体纯的非对映异构体的混合物或纯的外消旋或对映异构体纯的非对映异构体。所述化合物为作为用于氢化前手性有机化合物的对映异构体选择性催化剂的金属络合物的优异的手性配体。

Description

二膦和金属络合物
本发明涉及作为金属络合物配体的1-仲膦基-2-[(2′-仲膦基-C-杂芳-1′-基)羟甲基]二茂铁、过渡金属与这些配体的金属络合物以及用于对映异构体选择性氢化具有至少一个碳-碳或杂原子-碳双键的前手性有机不饱和化合物的所述金属络合物的用途。
已发现手性二膦为用于催化活性金属络合物的有价值的配体，所述络合物用于均相催化前手性有机化合物的对映异构体选择性氢化，以便制备用于活性化合物(例如药物、杀虫剂或香料包括香精)的活性化合物或中间体。长时间以来，许多研究表明催化剂的效力(旋光选择性、活性和转化率)取决于配体，且对于相同的反应物，可随着配体有较大或较小地变化。对于具体的反应物，不能预测哪种配体结果最佳。因此，仍需要提供新型配体，以便在宽范围的配体中选择对于氢化具体反应物时的最佳配体。
在具有二茂铁骨架的二膦中，例如已证实1-仲膦基-2-(2′-仲膦基-1′-苄基)二茂铁为用于对映异构体选择性氢化前手性烯属不饱和的化合物的铑络合物的有价值的配体。俗名称为TANIAPHOS，见述于WO 00/37478。苄基的亚甲基可例如被烷氧基或酰氧基取代。该文献未描述羟基取代亚甲基，也未描述羟基取代的配体的合成路线。WO03/093285描述了非对映异构体形式的1-仲膦基-2-[(2′-仲膦基-1′-苯基)-C1-C4-烷氧基甲基]二茂铁，所述立体异构体混合物富含特定的对映异构体。在强锂碱存在下，用单卤代膦置换作为手性助剂基团的亚砜基团制得这些化合物，在事先转化为烷氧基衍生物的二茂铁亚砜上加上1-仲膦基苯甲醛后，形成羟基苄基中间体。虽然WO03/093285中所述的方法用于制备富含对映异构体的混合物，但未制备羟基取代的衍生物。在WO 03/093285中还概括地提到了膦基杂环作为二茂铁取代基，但未制备具体的化合物，且也未说明制备路线。
在Chirals CHIMICA OGGI/chemistry today(2000)，第48-52页中，A.Brner陈述了在二膦配体中存在羟基可影响金属络合物的催化性能(转化率和旋光选择性)。
在二茂铁中，由于金属化产生平面手性。现已发现当具有手性二氨基膦基的二茂铁首先在邻位非对映异构选择性地金属化，随后与邻-仲膦基醛或邻-卤代杂芳基醛反应时，可高收率地制得1-仲膦基-2-[(2′-仲膦基杂芳-1′-基)羟甲基]二茂铁，甚至通过简单的色谱分离可得到纯的对映异构体形式。在这一步中，如果需要，可使用已知的方法，采用简单的方式分离各种非对映异构体。随后可采用本身已知的方式进行形成所需二膦的其他反应。还意外地发现在氢化前手性烯烃中使用羟基配体的金属络合物催化活性高，且旋光收率非常高，与使用含有甲氧基配体的金属络合物的结果相当。此外，意外地发现当使用羟基配体时，在氢化前手性杂原子-碳双键(例如羰基)时旋光收率明显较高。羟基配体的其他优点在于可采用简单的方式将羟基烷基化或酰基化，以制备在WO 03/093285中概括地提到过的配体。
首先，本发明提供了式I或I′的化合物，
Figure S2006800219883D00021
其中
基团R1各自独立为氢原子或C1-C4-烷基，和
R′1为C1-C4-烷基；
X1和X2各自独立为仲膦基；
R2为氢、R01R02R03Si-，为被卤素、羟基、C1-C8-烷氧基或R04R05N取代的C1-C18-酰基或为R06-X01-C(O)-(R2 is hydrogen，R01R02R03Si- iswith halogen-，hydroxyl-，C1-C8-alkoxy- or R04R05N-substituted C1-C18-acyl or is R06-X01-C(O)-)；
R01、R02和R03各自独立为C1-C12-烷基、未取代或被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C6-C10-芳基或C7-C12-芳烷基；
R04和R05各自独立为氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C6-C10-芳基或C7-C12-芳烷基，或者R04和R05一起为1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或3-氧杂亚戊基；
R06为C1-C18-烷基、未取代或被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C3-C8-环烷基、C6-C10-芳基或C7-C12-芳烷基；
X01为-O-或-NH-；
T为与C相连的C3-C20-杂亚芳基；
v为0或1-4的整数；
杂亚芳基的杂环中的X1连接在T-C*键的邻位；和
*表示外消旋或对映异构体纯的非对映异构体的混合物或纯的外消旋或对映异构体纯的非对映异构体。
本发明的非常特别优选的化合物为式Ia和Ib的化合物，
Figure S2006800219883D00031
其中R1、X1、X2和R2以及*具有如上给出的含义。
还优选其中基团X1连接在杂原子邻位的本发明的化合物。
R1在环戊二烯基环中可出现1-3次或1-5次。烷基R1可例如为甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基。优选R1为氢原子。
在一个优选的实施方案中，R2为氢原子。
烷基R01、R02或R03可为直链或支链的，且优选所述烷基包含1-8个，特别优选1-4个碳原子。芳基R01、R02或R03可例如为苯基或萘基，芳烷基R01、R02或R03可为苄基或苯乙基。R01、R02和R03的某些实例有甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苯基、苄基、甲基苯基、甲基苄基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基和甲氧基苄基。甲硅烷基R01R02R03Si-的某些优选的实例有三甲基甲硅烷基、三正丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、2，2，4，4-四甲基-4-丁基二甲基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基。
在一个优选的实施方案中，R04和R05各自独立为氢、C1-C4-烷基、C5-C6-环烷基、苯基或苄基，或者R04和R05一起为1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或3-氧杂-1，5-亚戊基。优选取代基C1-C8-烷氧基为C1-C4-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
优选酰基R2包含1-12个，特别优选1-8个碳原子，且特别衍生自羧酸。这种羧酸的实例有具有1-18个，优选1-12个碳原子的脂族、脂环族和芳族羧酸。取代的酰基的某些实例有苯基磺酰基、甲苯磺酰基、甲基磺酰基、苯基膦酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、辛酰基、十二烷酰基、十四烷酰基、十八烷酰基、环己基羰基、苯甲酰基、甲基苯甲酰基、苯基乙酰基、吡啶基羰基、萘基羰基。取代的酰基的某些实例有式R07-C(O)-的基团，其中R07为羟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-羟基-1-乙基、2-甲氧基-1-乙基、羟基丙酰基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、1-氨基-1-乙基、1-甲基氨基-1-乙基、1-二甲基氨基-1-乙基、2-氨基-1-乙基、3-氨基-1-丙基、4-氨基-1-丁基、吡咯啉基-N-甲基、哌啶基-N-甲基、吗啉代-N-甲基、4-氨基-1-环己基、甲氧基苯基、羟基苯基、氨基苯基、二甲基氨基苯基、羟基苄基、对-氨基苄基或对-二甲基氨基苄基。
烷基R06包含1-12个，特别优选1-8个碳原子。所述烷基可为直链或支链的。优选环烷基R06为环戊基或环己基。芳基R06可为萘基，特别是苯基。芳烷基R06可为苯乙基，特别是苄基。R06的某些实例有甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、环戊基、环己基、甲基环己基、苯基、苄基、甲基苯基、甲基苄基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基和甲氧基苄基。
优选杂亚芳基T包含4-14个，特别优选4-10个碳原子。可为单环或稠合的杂亚芳基。所述杂原子可选自-O-、-S-、-NH-、-NRx-和-N＝，其中Rx为C1-C12-烷基、C5-C8-环烷基、C5-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷基或者保护基团例如-C(O)ORx、-SO2Rx、-C(O)NHRx或三烷基甲硅烷基。衍生杂亚芳基的杂芳基的实例有吡咯、N-甲基吡咯、呋喃、噻吩、吲哚、N-甲基吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吡啶、嘧啶和喹啉。优选吡啶、苯并噻吩和吲哚。
仲膦基X1和X2可各自具有两个相同的或两个不同的烃基。优选仲膦基X1和X2各自独立具有两个相同的烃基。此外，仲膦基X1和X2可相同或不同。
所述烃基可未被取代或被取代和/或包含选自O、S和N(C1-C4-烷基)的杂原子。所述烃基可包含1-22个，优选1-12个，特别优选1-8个碳原子。优选的仲膦基为其中膦基带有两个相同或不同的选自以下的基团的仲膦：直链或支链的C1-C12-烷基；未取代或被C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代的C5-C12-环烷基或C5-C12-环烷基-CH2-；苯基、萘基、呋喃基和苄基；以及被卤素(例如F、C1和Br)、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si、仲氨基或-CO2-C1-C6-烷基(例如-CO2CH3-)取代的苯基和苄基。
优选包含1-6个碳原子的P上的烷基取代基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基以及戊基和己基的各种异构体。P上的未取代或被烷基取代的环烷基取代基的实例有环戊基、环己基、甲基环己基、乙基环己基和二甲基环己基。P上的被烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代的苯基和苄基取代基的实例有甲基苯基、二甲基苯基、三甲基苯基、乙基苯基、甲基苄基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲基苯基、双(三氟甲基)苯基、三(三氟甲基)苯基、三氟甲氧基苯基、双(三氟甲氧基)苯基和3，5-二甲基-4-甲氧基苯基。
优选的仲膦基为带有选自以下的相同的基团的仲膦基：C1-C6-烷基、未取代的环戊基或环己基或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基、苄基特别是可未被取代或被1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、F、Cl、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基取代的苯基。
优选仲膦基对应于式-PR3R4，其中R3和R4各自独立为具有1-18个碳原子的烃基，且可未被取代或被卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si或-CO2-C1-C6-烷基取代和/或包含杂原子O。
优选R3和R4为选自以下的相同的基团：直链或支链的C1-C6-烷基、未取代的环戊基和环己基或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基和环己基、呋喃基、未取代的苄基或被1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的苄基，特别是未取代的苯基或被1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-NH2、OH、F、Cl、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基取代的苯基。
特别优选R3和R4为选自以下的相同的基团：C1-C6-烷基、环戊基、环己基、呋喃基和未取代的苯基或被1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和/或C1-C4-氟烷基取代的苯基。
仲膦基X1和X2可为环状仲膦基，例如具有下式结构的基团：
Figure S2006800219883D00071
所述基团未被取代或被以下基团单取代或多取代：-OH、C1-C8-烷基、C4-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基苯基、C1-C4-烷基苯基或C1-C4-烷氧基苯基、苄基、C1-C4-烷基苄基或C1-C4-烷氧基苄基、苄氧基、C1-C4-烷基苄氧基或C1-C4-烷氧基苄氧基或C1-C4-亚烷二氧基(alkylidenedioxyl)。
各取代基可存在于P原子的一个或两个α位中，以便引入手性碳原子。优选一个或两个α位上的取代基为C1-C4-烷基或苄基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、苄基或-CH2-O-C1-C4-烷基或-CH2-O-C6-C10-芳基。
β、γ位上的取代基可例如为C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苄氧基或-O-CH2-O-、-O-CH(C1-C4-烷基)-O-或-O-C(C1-C4-烷基)2-O-。某些实例有甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-O-CH(甲基)-O-和-O-C(甲基)2-O-。
根据取代的类型和取代基的数目，所述环状膦基可为C-手性、P-手性或C-和P-手性的。
脂族5-或6-元环或苯可稠合在上式基团的两个相邻的碳原子上。
环状仲膦基可例如对应于下式结构(仅表示可能的非对映异构体中的一种)，
Figure S2006800219883D00081
其中
基团R′和R″各自为C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、苄基或-CH2-O-C1-C4-烷基或-CH2-O-C6-C10-芳基，且R′和R″相同或不同。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物对应于式Ic、Id、Ie和If的非对映异构体，
Figure S2006800219883D00091
其中
R1为氢，T、R2、X1和X2具有如上给出的含义，包括各优选值。
在式Ic、Id、Ie和If的化合物中，优选X1和X2为选自以下的相同或不同的无环仲膦基：-P(C1-C6-烷基)2、-P(C5-C8-环烷基)2、-P(C7-C8-双环烷基)2、-P(C5-C8-环烷基)2、-P(邻-呋喃基)2、-P(C6H5)2、-P[2-(C1-C6-烷基)C6H4]2、-P[3-(C1-C6-烷基)C6H4]2、-P[4-(C1-C6-烷基)C6H4]2、-P[2-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、-P[3-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、-P[4-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、-P[2-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3，5-双(三氟甲基)C6H3]2、-P[3，5-双(C1-C6-烷基)2C6H3]2、-P[3，5-双(C1-C6-烷氧基)2C6H3]2和-P[3，5-双(C1-C6-烷基)2-4-(C1-C6-烷氧基)C6H2]2；或选自下式的环状膦基：
Figure S2006800219883D00092
所述基团未被取代或被以下基团单取代或多取代：C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C2-烷基、苯基、苄基、苄氧基和C1-C4-亚烷二氧基。
某些具体的实例有-P(CH3)2、-P(i-C3H7)2、-P(n-C4H9)2、-P(i-C4H9)2、-P(C6H11)2、-P(降冰片烷基)2、-P(邻-呋喃基)2、-P(C6H5)2、P[2-(甲基)C6H4]2、P[3-(甲基)C6H4]2、-P[4-(甲基)C6H4]2、-P[2-(甲氧基)C6H4]2、-P[3-(甲氧基)C6H4]2、-P[4-(甲氧基)C6H4]2、-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3，5-双(三氟甲基)C6H3]2、-P[3，5-双(甲基)2C6H3]2、-P[3，5-双(甲氧基)2C6H3]2和-P[3，5-双(甲基)2-4-(甲氧基)C6H2]2以及下式的基团：
Figure S2006800219883D00101
其中
R′为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或苄氧基甲基，且R″具有与R′相同的含义。
本发明的二茂铁二膦可采用新型方法制备，其中区域选择性和立体选择性地邻-金属化具有P-N键、手性基团的二茂铁基单膦为反应顺序的关键步骤。所述方法模块化(modular)提供两个P原子上的不同的取代基，且收率高。此外，可直接采用简单的方式且高收率地制备纯的非对映异构体或易分离的非对映异构体对。所述方法特别用于工业规模制备本发明的二膦。
制备方法包括以下步骤：第一步，提供包含手性氨基的基本旋光纯的卤代二(仲氨基)膦。可如下采用简单的方式制备这种膦，在卤素清除剂例如叔胺(三乙胺)存在下，将PCl3或PBr3与约2当量的旋光纯的手性仲胺反应。最好使用在N原子的α位具有手性碳原子的环状仲胺。其实例有具有下式结构的氯化二[(S)-或(R)-α-甲氧基甲基1-吡咯烷基]膦。
Figure S2006800219883D00111
将卤化二(仲氨基)膦与未取代或被R1取代和金属化的二茂铁例如Li-二茂铁反应，形成式A的化合物，
Figure S2006800219883D00112
可在分离之前引入硼烷作为保护基团(例如通过与硼烷-二甲硫醚反应)。在工艺步骤a)中，该中间体与至少等当量的烷基锂、镁格利雅化合物或脂族仲氨基锂或X3Mg(仲氨基)(sec-amide)反应，形成式B1或B2的化合物，
Figure S2006800219883D00113
其中
M为-Li或-MgX3，X3为Cl、Br或I。无需分离中间体，该化合物可用于随后的步骤。
在工艺步骤b)中，随后将式B1或B2的化合物与至少等当量的式(R1)vT(o-X4)-C(＝O)H的1-卤代杂芳烃-2-醛或1-仲膦基杂芳烃-2-醛反应，该物质详述于下式C的优选的吡啶醛，
Figure S2006800219883D00121
其中
R1如上定义，X4为Cl、Br或I或仲膦基X1，形成式D1或D2的化合物
Figure S2006800219883D00122
式D1和D2的化合物为其中一种可过量存在的非对映异构体的混合物。在该步骤中，可例如通过色谱方法(通过在硅胶上分离)或结晶方法容易地制得式D3和D4或D5和D6的纯的非对映异构体
Figure S2006800219883D00123
Figure S2006800219883D00131
特别优选的卤代杂芳烃醛在杂原子的邻位具有一个卤素原子，反过来醛基在卤素原子的α位。某些实例有2-氯吡啶-或2-溴吡啶-3-甲醛、2-氯喹啉-或2-溴喹啉-3-甲醛、N-甲基-2-氯吡咯-或2-溴-吡咯-3-甲醛、2-氯噻吩-或2-溴噻吩-3-甲醛、2-氯呋喃-或2-溴呋喃-3-甲醛、2-氯苯并噻吩-或2-溴苯并噻吩-3-甲醛、2-氯苯并呋喃-或2-溴苯并呋喃-3-甲醛、N-甲基-2-氯吲哚-或2-溴-吲哚-3-甲醛。
在下一工艺步骤c)中，从式D1-D6的化合物中的一种中除去硼烷基团(如果存在)，随后通过HCl或HBr除去仲氨基，形成-PCl2基团或-PBr2基团。可分离中间体产物，或直接进一步反应，由PCl2或PBr2基团形成仲无环或环状膦基。
或者可通过与酸(例如HCl)反应，随后与醇(例如甲醇)反应，由式D1-D6的化合物除去仲氨基，形成环状化合物，例如式D5的化合物可转化为式D′5的化合物：
Figure S2006800219883D00132
随后通过与格利雅化合物反应，开环，可直接转化为膦基。
为此，在工艺步骤d)中，采用本身已知的方式将Cl或Br原子或化合物D′5与至少2当量的有机金属化合物或1当量的双有机金属化合物(格利雅试剂)反应，引入烃基，形成式E1-E6的无环或环状仲膦：
Figure S2006800219883D00141
当X4为仲膦基X1时，该步骤直接得到本发明的化合物。
可采用简单的方式将PCl2和PBr2基团氢化为伯膦基。随后可采用本身已知的方式，通过已知的烷基化试剂(例如环状硫酸酯，磺酸酯或膦酸酯或开链二磺酸酯)将伯膦基转化为环状膦基。
在进一步的工艺步骤e)中，当X4为Cl、Br或I时，式E1-E6的化合物中的一种与至少1当量的烷基锂反应，随后与至少1当量的仲膦卤化物(X1为卤素；卤化物例如为氯化物或溴化物)反应，形成本发明的化合物。或者式E1-E6的化合物还可与形成的仲磷化锂Li-X1反应。在这些反应之前，例如通过使用金属氢化物(例如LiH、NaH或KH)金属化，使OH基团变为惰性的。
在工艺步骤a)中的烷基锂可例如为Li(C1-C4-烷基)或苯基锂，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂。
在步骤a)中的脂族仲氨基锂或X3Mg(仲胺)可衍生自包含2-18个，优选2-12个，特别优选2-10个碳原子的仲胺。与N原子相连的脂族基团可为具有4-12个，优选5-7个碳原子的烷基、环烷基或环烷基烷基或N-杂环。与N原子相连的基团的实例有甲基、乙基、正丙基、正丁基、戊基、己基、环戊基、环己基和环己基甲基。N-杂环的实例有吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基哌嗪、2，2，6，6-四甲基哌啶和氮杂降冰片烷。
在一个优选的实施方案中，烷基锂或苯基锂用于工艺步骤a)。
金属化芳族化合物涉及已知的反应，例如见述于M.Schlosser(编辑)的Organometallics in Synthesis(合成中的有机金属化合物)，JohnsonWiley & Sons(1994)或Jonathan Clayden Organolithiums：Selectivity forSynthesis(Tetrahedron Organic Chemistry Series)(有机锂：合成选择性(四面体有机化学系列))，Pergamon Press(2002)。
就本发明的目的而言，至少等当量是指每当量反应的环戊二烯基环中的＝CH-基团，使用1-1.2当量的烷基锂或镁格利雅化合物或脂族仲氨基锂或X3Mg(仲胺)。
所述反应最好在低温下进行，温度例如为20至-100℃，优选为10至-50℃。反应时间为约2-5小时。所述反应最好在惰性保护气体例如氮气或稀有气体例如氩气下进行。
所述反应最好在惰性溶剂存在下进行。这种溶剂可单独使用或以至少两种溶剂的组合形式使用。溶剂的实例有脂族、脂环族和芳族烃以及开链或环状醚。具体的实例有石油醚、戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚或二乙醚、四氢呋喃和二
Figure 2006800219883_1
烷。
在工艺步骤b)的反应中，就本发明的目的而言，至少等当量是指每当量反应的二茂铁中的＝CM-基团，使用1-1.2当量的式C的醛。但是，还可用明显过量，最高达2.5当量的醛。
所述反应最好在低温下进行，温度例如为20至-100℃，优选为0至-80℃。所述反应最好在惰性保护气体例如稀有气体如氩气或氮气下进行。加入化合物C后，最好将反应混合物升至室温或加热至高温，例如最高达100℃，优选最高达50℃，随后在这些条件下搅拌一定的时间，以完成反应。
所述反应最好在惰性溶剂存在下进行，例如在上述溶剂中进行。
可采用本身已知的方法(例如萃取、过滤和蒸馏)分离式D1-D6的化合物。分离后，可例如通过蒸馏、重结晶或色谱方法纯化所述化合物。
意外地发现金属化的(特别是锂化的)二茂铁与前手性化合物C反应时，就二茂铁骨架的平面手性而言，非对映异构体选择性非常高，且就前手性碳原子的手性而言，具有显著的非对映异构体选择性。在引入化合物C时，在四种可能的非对映异构体中，就平面手性而言，基本仅形成一对非对映异构体，通常还发现优选主要形成非对映异构体对中的一种非对映异构体。如果需要，在该步骤中，通过重结晶或者特别是色谱方法分离，可容易地制得纯的非对映异构体。
工艺步骤c)-e)的反应为本身已知的，见述于文献中。
可采用以下方法取出硼烷基团，例如加入各种反应物，如具有C1-C4-烷基的仲胺、吗啉、1，8-二氮杂双环[5，4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，于20至100℃下足够长时间地搅拌，随后最好在减压下除去挥发性组分。除去硼烷的方法例如见述于M.Ohff等的Synthesis(1998)，第1391页。仅在最后的反应步骤中除去硼烷基团的优点在于对反应敏感的基团仍被保护。
形成-PCl2基团或-PBr2基团同样是已知的，例如见述于A.Longeau等的Tetrahedron：Asymmetry(四面体：不对称性)，8(1997)，第987-990页。作为反应物，最好使用HCl或HBr的有机溶液(例如醚溶液)，在低温(例如-20至30℃)下加入，以溶解含有或不含硼烷基团的式VII、IX或XI的化合物。
用于工艺步骤d)的格利雅试剂可为Li-，ClMg-，BrMg-或IMg-烃，通常加入的量过量，例如最高达5当量/卤素原子。反应在溶液中进行，可使用以上在金属化中提到的溶剂。反应可在-80至80℃下进行。
在工艺步骤e)中，用于引入无环或环状仲膦基的反应为本身已知的，在各实施例中进行说明。
在式E1-E6的化合物中，如果需要，可例如通过甲硅烷基卤化物、取代的酸衍生物(例如酯)和卤化物、碳酸酯或异氰酸酯将OH基团转化为-OR2基团。用于引入这些基团的多种反应物是已知的。或者其中R2为H的式Ia-If的化合物可采用相同的方式转化为其中R2具有除氢以外的式I中的含义的新的配体。可类似地制备其中R2为烷基或未取代的酰基的已知的配体。为了固定本发明的化合物和制备可分离的催化剂，可采用已知的方式通过OH基团(R2为H)或直接或通过桥连基团将所述化合物与聚合物共价相连。
本发明还提供了式F和F′的中间体，
Figure S2006800219883D00181
优选式F1-F6的中间体
Figure S2006800219883D00182
其中
T、R1、R′1、X2和v如上定义，R2为H，X4为Cl、Br或I。上述优选值适用于v、R1、R′1、X2和X4。
在一种可选的方法中，所述方法可用式B1或B2的化合物作为原料，首先通过与烷基锂反应，在邻位锂化，随后通过与二甲基甲酰胺反应进行转化，随后水解为式G1或G2的二茂铁甲醛。
Figure S2006800219883D00191
在下一工艺步骤中，随后式G1或G2的化合物与至少等当量的通过锂化1-仲膦基-2-卤代杂芳烃(卤素＝Cl、Br或I)制得的1-仲膦基-2-锂代杂芳烃，用优选的下式苯并噻吩为例，
该化合物可与G1或G2反应，形成式H1和H2的化合物。
Figure S2006800219883D00193
可在该步骤中或在随后的步骤中分离各种非对映异构体。P(仲氨基)2基团可随后转化为上述式D1/D2的化合物的仲膦基。
式I和I′(优选Ia-If)的本发明的化合物为选自8族过渡金属，特别优选选自Pd、Ru、Rh和Ir的金属的络合物的配体，为用于不对称合成(例如不对称氢化前手性不饱和有机化合物)的优异的催化剂或催化剂前体。如果使用前手性不饱和有机化合物，在合成有机化合物中可使旋光异构体大大过量，且在短反应时间内可达到高化学转化率。对映异构选择性和催化剂活性优异。
本发明还提供了选自8族过渡金属的金属与作为配体的式I或I′(优选Ia-If)的化合物中的一种的络合物。
可能的金属例如为Cu、Ag、Au、Ni、Co、Rh、Pd、Ir、Ru和Pt。优选的金属为铑和铱以及钌、铂和钯。
特别优选的金属为钌、铑和铱。
根据金属原子的氧化值和配位值，所述金属络合物可包含其他配体和/或阴离子。所述金属络合物还可为阳离子金属络合物。类似的金属络合物及其制备广泛描述于文献中。
所述金属络合物可例如对应于通式II和III，
A1MeLn    (II)，(A1MeLn)(Z+)(E-)z    (III)，
其中A1为式I或I′(优选Ia-If)的化合物中的一种，
L表示相同或不同的单齿阴离子或非离子配体，或者L2表示相同或不同的二齿阴离子或非离子配体；
当L为单齿配体时，n为2、3或4，或者当L2为二齿配体时，n为1或2；
z为1、2或3；
Me为选自Pd、Pt、Rh、Ir和Ru的金属；所述金属的氧化态为0、1、2、3或4；
E-为含氧酸或络酸的阴离子；和
所述阴离子配体平衡金属的氧化态为1、2、3或4时的电荷。
上述优选值和实施方案适用于式I和I′和Ia-If的化合物。
单齿非离子配体例如可选自烯烃(例如乙烯、丙烯)、溶剂化溶剂(腈、直链或环状醚、未烷基化的或N-烷基化的酰胺和内酰胺、胺、膦、醇、羧酸酯、磺酸酯)、一氧化氮和一氧化碳。
合适的多齿阴离子配体例如为烯丙基(烯丙基、2-甲基烯丙基)化合物或脱质子化的1，3-二酮化合物例如乙酰丙酮化物。
单齿阴离子配体可例如选自卤离子(F、Cl、Br、I)、假卤离子(氰离子、氰酸根、异氰酸根)和各种羧酸、磺酸和膦酸的阴离子(碳酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、甲基磺酸根、三氟甲基磺酸根、苯基磺酸根、甲苯磺酸根)。
二齿非离子配体可例如选自直链或环状二烯烃(例如己二烯、环辛二烯、降冰片二烯)、二腈(丙二腈)、羧酸的未烷基化或N-烷基化的二酰胺、二胺、二膦、二醇、二羧酸二酯和二磺酸二酯。
二齿阴离子配体可例如选自二羧酸、二磺酸和二膦酸(例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、亚甲基二磺酸和亚甲基二膦酸)的阴离子。
优选的金属络合物包括其中E为-Cl-、-Br-、-I-、ClO4 -、CF3SO3 -、CH3SO3 -、HSO4 -、(CF3SO2)2N-、(CF3SO2)3C-、四芳基硼酸根例如B(苯基)4 -、B[双(3，5-三氟-甲基)苯基]4 -、B[双(3，5-二甲基)苯基]4 -、B(C6F5)4 -和B(4-甲基苯基)4 -、BF4 -、PF6 -、SbCl6 -、AsF6 -或SbF6 -。
特别适于氢化反应的非常特别优选的金属络合物对应于式IV和V，
[A1Me2YZ]  (IV)，[A1Me2Y]+E1 -  (V)，
其中
A1为式I或I′(优选Ia-If)的化合物中的一种；
Me2为铑或铱；
Y表示两个烯烃或一个二烯；
Z为Cl、Br或I；和
E1 -为含氧酸或络酸的阴离子。
上述实施方案和优选值适用于式I和I′和Ia-If的化合物。
烯烃Y可为C2-C12-，优选为C2-C6-，特别优选为C2-C4-烯烃。其实例有丙烯、1-丁烯，特别是乙烯。所述二烯可具有5-12个，优选5-8个碳原子，可为开链、环状或多环二烯。优选二烯的两个烯基通过一个或两个CH2基团相连。其实例有1，4-戊二烯、环戊二烯、1，5-己二烯、1，4-环己二烯、1，4-或1，5-庚二烯、1，4-或1，5-环庚二烯、1，4-或1，5-辛二烯、1，4-或1，5-环辛二烯和降冰片二烯。优选Y表示两个乙烯分子或1，5-己二烯、1，5-环辛二烯或降冰片二烯。
在式XVI中，优选Z为Cl或Br。E1的实例有BF4 -、ClO4 -、CF3SO3 -、CH3SO3 -、HSO4 -、B(苯基)4 -、B[双(3，5-三氟甲基)苯基]4 -、PF6 -、SbCl6 -、AsF6 -或SbF6 -。
本发明的金属络合物可通过文献中已知的方法制备，参见US-A-5,371,256、US-A-5,446,844、US-A-5,583,241以及E.Jacobsen、A.Pfaltz、H.Yamamoto(编辑)，Comprehensive Asymmetric Catalysis(不对称催化综述)，I-III，Springer Verlag，Berlin，1999及其参考文献。
本发明的金属络合物为在反应条件下可活化的均相催化剂或催化剂前体，可用于前手性不饱和有机化合物的不对称加成反应。
所述金属络合物可例如用于不对称氢化(加氢)具有碳-碳或碳-杂原子双键的前手性化合物。使用可溶性均相金属络合物的这种氢化反应例如见述于Pure and Appl.Chem.，第68卷，第1期，第131-138页(1996)。优选的待氢化的不饱和化合物包含基团C＝C、C＝N和/或C＝O。根据本发明，优选钌、铑和铱的金属络合物用于氢化反应。
本发明还提供了本发明的金属络合物作为均相催化剂在通过在前手性有机化合物中的碳-碳或碳-杂原子双键上不对称加氢来制备手性有机化合物中的用途。
本发明的另一方面为在催化剂存在下，通过在前手性有机化合物中的碳-碳或碳-杂原子双键上不对称加氢来制备手性有机化合物的方法，其特征在于在催化量的至少一种本发明的金属络合物存在下进行所述加成反应。
在开链或环状有机化合物中，优选的待氢化的前手性不饱和化合物可包含一个或多个相同或不同的基团C＝C、C＝N和/或C＝O，所述基团C＝C、C＝N和/或C＝O能成为环体系的一部分或者为环外基团。所述前手性不饱和的化合物可为烯烃、环烯烃、杂环烯烃以及开链或环状酮、α，β-二酮、α-或β-酮羧酸及其α，β-酮缩醛(ketoacetals)或-缩酮、酯和酰胺、酮亚胺和酮腙(kethydrazones)。
不饱和有机化合物的某些实例有苯乙酮、4-甲氧基苯乙酮、4-三氟甲基苯乙酮、4-硝基苯乙酮、2-氯苯乙酮、相应的苯乙酮苄基亚胺和N-取代的苯乙酮苄基亚胺、未取代或取代的苯并环己酮或苯并环戊酮和相应的亚胺、得自未取代或取代的四氢喹啉的亚胺、四氢吡啶和二氢吡咯以及不饱和羧酸、酯、酰胺和盐，例如α-以及可能的β-取代的丙烯酸或巴豆酸。优选的羧酸为具有下式结构的羧酸及其盐、酯和酰胺，
      R01-CH＝C(R02)-C(O)OH
其中R01为C1-C6-烷基、可未被取代或被1-4个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基取代的C3-C8-环烷基，或C6-C10-芳基，优选可未被取代或被1-4个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基取代的苯基，R02为直链或支链的C1-C6-烷基(例如异丙基)或环戊基、环己基、苯基或被保护的氨基(例如乙酰基氨基)，可各自未被取代或如上定义被取代。
本发明的方法可在低温或高温下进行，温度例如为-20至150℃，优选为-10至100℃，特别优选为10至80℃。在较低温度下的旋光收率通常比在较高温度下的旋光收率好。
本发明的方法可在大气压或超大气压下进行。压力可例如为105-2×107Pa(帕斯卡)。可在大气压或超大气压下进行氢化反应。
催化剂的用量优选为待氢化化合物的0.0001-10％摩尔，特别优选为0.001-10％摩尔，非常特别优选为0.01-5％摩尔。
可在不含溶剂或在惰性溶剂存在下制备配体和催化剂以及进行氢化，可使用一种溶剂或多种溶剂的混合物。合适的溶剂例如为脂族、脂环族和芳族烃(戊烷、己烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯)、脂族卤代烃(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯乙烷)、腈(乙腈、丙腈、苄腈)、醚(乙醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二
Figure 2006800219883_2
烷、二甘醇单甲醚或二甘醇单乙醚)、酮(丙酮、甲基异丁基酮)、羧酸酯和内酯(乙酸乙酯或乙酸甲酯、戊内酯)、N-取代的内酰胺(N-甲基吡咯烷酮)、甲酰胺(二甲基酰胺、二甲基甲酰胺)、无环脲(二甲基咪唑啉)、亚砜和砜(二甲基亚砜、二甲基砜、1，4-亚丁基亚砜、1，4-亚丁基砜)和醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二甘醇单甲醚)和水。所述溶剂可单独使用或以至少两种溶剂的混合物形式使用。
反应可在助催化剂(例如季铵卤化物(碘化四丁基铵))存在下和/或在质子酸(例如无机酸)存在下进行，例如参见US-A-5,371,256、US-A-5,446,844、US-A-5,583,241和EP-A-0691949。存在氟化的醇(例如1，1，1-三氟乙醇)同样可促进催化反应。
用作催化剂的金属络合物可以单独制备的已分离的化合物形式加入，或者可在反应之前原位形成，随后与待氢化的反应物混合。在使用已分离的金属络合物的反应中，最好另外加入配体或者在原位制备中使用过量的配体。所述过量可例如为用于制备的金属化合物的1-6摩尔，优选为1-2摩尔。
本发明的方法通常如下进行，开始加入催化剂，随后加入反应物，适当的情况下，加入反应助剂和待加入的化合物，随后开始反应。优选通过将反应器加压，引入待加入的气态化合物(例如氢或氨)。所述方法可在各种类型的反应器中连续进行或分批进行。
可根据本发明制备的手性有机化合物为用于制备这种物质的活性物质或中间体，特别是用于制备香料和香精、药物和农用化学品领域。
以下实施例用于说明本发明。
                    A)制备中间体
实施例A1：制备
Figure S2006800219883D00251
a)制备
Figure S2006800219883D00252
在含有氩气入口的500ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下，将PCl3(7.38g，53.75mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(THF，150ml)中，随后在冰浴中将该溶液冷却至0℃。滴加三乙胺(11.97g，118.25mmol，2.20当量)，随后缓慢滴加(S)-甲氧基甲基吡咯烷(12.69g，110.19mmol，2.05当量)。在加入过程中，发现形成白色沉淀。除去冰浴，将制得的悬浮液在室温(RT)下搅拌过夜(14小时)。在氩气气氛下，通过双头烧结过滤器滤除形成的白色沉淀，随后用干燥的THF(2×25ml)洗涤。记录制得的黄色滤液标题化合物的31P-NMR(C6D6)光谱。采用这种方式制得的溶液无需进一步纯化可直接使用。31P-NMR(C6D6，121MHz)：154.3(s)。
b)制备
Figure S2006800219883D00253
在含有氩气入口的1升圆底烧瓶中，在氩气气氛下，将二茂铁(10.00g，53.75mmol)和叔丁醇钾(754mg，6.72mmol，0.125当量)溶解于干燥的THF(100ml)。将该溶液冷却至-78℃，随后在45分钟内滴加叔丁基锂(1.5M的己烷溶液；71.67ml，107.50mmol，2.00当量)。将该溶液于-78℃下搅拌1.5小时，随后与庚烷(75ml)混合。将形成的沉淀静置后，在氩气气氛下，于-78℃下通过套管除去上清液。于-78℃下使用庚烷(60ml)洗涤沉淀物，再次通过套管除去洗液。该过程重复三次。将制得的沉淀物溶解于干燥的THF(50ml)中，随后于-78℃下，在1.5小时内滴加如a)中所述制备的卤代膦(53.75mmol，1.00当量)的THF(200ml)溶液。将该溶液搅拌过夜(14小时)，同时升至室温。随后滴加硼烷-二甲硫醚络合物(5.10ml，53.75mmol，1.00当量)，将该混合物于室温下搅拌过夜。通过饱和NH4Cl溶液(50ml)将反应混合物水解，随后使用叔丁基甲基醚(TBME，3×100ml)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，随后在旋转蒸发器上蒸除溶剂。粗产物(24.18g)经柱色谱(200g硅胶，正庚烷/TBME为5∶1)纯化。制得橙色固体状的标题化合物(17.23g，37.60mmol，70％)。
1H-NMR(C6D6)：4.22(s，5H Cp)，3.11(s，3H，OMe)，3.04(s，3H，OMe)；31P-NMR(C6D6，121MHz)：81.7-80.4(m，br).
c)制备
Figure S2006800219883D00261
将10.6g(23.04mmol)如实施例A1b中所述制备的化合物溶解于100ml己烷和100ml MTBE中，随后冷却至-30℃。滴加18.6ml(24.10mmol)s-BuLi(1.3M的环己烷溶液)，随后将所得到的溶液于-30℃下搅拌2小时，得到黄色悬浮液。将4.5g(24.19mmol)2-溴吡啶-3-甲醛溶解于20ml THF中，随后在10分钟内滴加至反应混合物中，随后将该混合物加热至20℃。随后加入100ml水，将有机相分离，经硫酸钠干燥。得到包含两种非对映异构体(比率＝1∶1)的产物。通过柱色谱法(庚烷∶MTBE，1∶1)得到5.2g(35％)黄色固体状的标题化合物。未分离第二种非对映异构体部分。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：0.80-1.60(b，3H)；1.60-2.10(m，8H)；2.83-3.00(m，2H)；3.20-3.78(m，13H)；4.15-4.38(m，4H)，4.40-4.45(m，1H)；4.50(s，5H)；5.45(d，1H)；7.40(dd，1H)；8.18(m，1H)；8.28(m，1H).31P-NMR(121.5MHz，CDCl3，ppm)：71.8.
d)制备
Figure S2006800219883D00271
将2g(3.10mmol)如实施例A1c中所述制备的化合物悬浮于20mlMTBE中，随后冷却至-30℃。在该温度下，加入7.8ml(15.52mmol)HCl(2M的乙醚溶液)，随后将该混合物升温至20℃。随后加入5ml甲醇，形成透明的橙色溶液。加入20ml水，产物用MTBE萃取。有机相经硫酸钠干燥，蒸发，得到1.6g(100％)橙色固体状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，C6D6，ppm)：1.20-1.73(m，4H)；2.75(m，1H)；2.94(m，1H)；3.17(m，4H)；3.18(dd，1H)；3.92(s，5H)；3.97(m，1H)；4.00(m，1H)；4.08(m，1H)；4.62(m，1H)；6.30(s，1H)；6.75(dd，1H)；7.92(dd，1H)；8.30(m，1H).1P-NMR(121.5MHz，C6D6，ppm)：112.3.
e)制备标题化合物A1
将1.6g(3.00mmol)如实施例A1d中所述制备的化合物溶解于5mlTHF中，随后于-78℃下，滴加至18ml(18.00mmol)苯基溴化镁(1M的THF溶液)中。将该混合物缓慢升温至20℃，随后于该温度下搅拌72小时。随后加入50ml水，该混合物用MTBE萃取。有机相经硫酸钠干燥，蒸发。将粗产物溶解于10ml甲苯中，随后加入0.9ml(6mmol)1，5-二氮杂[5.4.0]-5-十一碳烯(DBU)后，于90℃下搅拌2小时。将甲苯蒸发，残余物经柱色谱纯化(庚烷∶MTBE，1∶1)，得到300mg(18％)黄色固体状的化合物A1。
1H-NMR(300MHz，C6D6，ppm)：3.00(m，1H)；3.75(m，1H)；3.94(m，1H)；4.06(s，5H)；4.14(m，1H)；6.06(b，1H)；6.44(dd，1H)；6.84-7.20(m，8H)；7.53-7.63(m，3H)；7.83(dd，1H).31P-NMR(121.5MHz，C6D6，ppm)：-22.4.
                  实施例A2：制备
Figure S2006800219883D00281
a)制备
将11g(2.30mmol)得自实施例A1b的化合物溶解于10ml己烷和10ml甲基叔丁基醚中，随后冷却至-30℃。随后滴加1.9ml(2.41mmol)仲丁基锂(1.3M的环己烷溶液)，将所得到的溶液于-30℃下搅拌2小时，得到黄色悬浮液。随后将0.18g(2.41mmol)干燥的二甲基甲酰胺溶解于2ml四氢呋喃中，随后在10分钟内将该溶液滴加至反应混合物中，随后升温至20℃。随后加入100ml水，将有机相分离，经硫酸钠干燥。形成的两种非对映异构体的比率为1∶1，通过柱色谱法(庚烷∶甲基叔丁基醚＝1∶1)分离。得到0.5g(43％)红色蜡状固体状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，C6D6，ppm)：1.20-2.00(m，12H)；2.53-2.66(m，2H)；2.88-2.95(m，2H)；3.04(s，3H)；3.10-3.23(m，2H)；3.25(s，3H)；3.37-3.57(m，2H)；4.25-4.32(m，2H)；4.37(s，5H)；4.48(b，1H)；5.08(b，1H)；10.68(s，1H).31P-NMR(121.5MHz，C6D6，ppm)：73.1.
b)制备3-二苯基膦基[1，2-b]苯并噻吩
2g(9.39mmol)3-溴苯并[1，2-b]噻吩与在20ml四氢呋喃中的292mg(12mmol)镁屑反应。随后于0℃下滴加1.99g(9mmol)氯代二苯基膦，随后将该混合物搅拌2小时。搅拌下，将该混合物与2M的HCl混合，经乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，蒸发，得到2.1g(70％)米色粉末状的标题化合物。31P-NMR(121.5MHz，C6D6，ppm)：-20.7。
c)制备
Figure S2006800219883D00292
将0.27ml(1.92mmol)二异丙基胺溶解于2ml四氢呋喃中，随后冷却至-10℃。随后加入0.74ml(1.85mmol)2.5M的正丁基锂，随后将该溶液于0℃下搅拌15分钟。随后于-15℃下加入588mg(1.85mmol)得自实施例A2b的化合物，将该溶液搅拌45分钟。将940mg(1.92mmol)得自实施例A2a的化合物溶解于4ml四氢呋喃中，随后缓慢滴加至第一种溶液中。将反应混合物于室温下搅拌12小时。将溶剂蒸发，粗产物在硅胶上通过色谱法(洗脱液 庚烷：甲基叔丁基醚＝2∶1)纯化，得到265mg(18％)黄色固体状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，C6D6，ppm)：1.20-2.06(m.14H)；2.78-2.88(m，1H)；3.04(s，3H)；3.05-3.13(m，3H)；3.26(s，3H)；3.28-3.42(m，2H)；3.60(dd，1H)；3.84(t，1H)；3.90(b，1H)；4.24(b，1H)；4.35-4.54(m，2H)；4.67(s，5H)；5.02(d，1H)；6.77-7.05(m，8H)；7.32-7.72(m，6H).31P-NMR(121.5MHz，C6D6，ppm)：-28.3；72.1.
                   B)制备二膦
实施例B1：制备式B1的(S)-1-二苯基膦基-2-[α-(S)-羟基(2-二苯基膦
               基-3-吡啶基)甲基]二茂铁
Figure S2006800219883D00301
于0℃下，将0.05ml(0.432mmol)KH悬浮液(35％，油中)悬浮于2ml THF中，随后滴加150mg(0.270mmol)已溶解于2ml THF中的化合物A1。将该混合物于20℃下搅拌1小时，随后冷却至0℃。缓慢滴加0.06ml(0.316mmol)氯代二苯基膦，随后将该混合物于0℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至-78℃，随后滴加0.40ml(0.599mmol)叔丁基锂(1.5M的戊烷溶液)。在1小时内将该混合物升温至20℃，随后与水混合。该混合物用MTBE萃取，有机相经硫酸钠干燥，通过柱色谱法(庚烷∶MTBE，1∶1)纯化，得到52mg(29％)浅黄色固体状的化合物B1。
1H-NMR(300MHz，C6D6，ppm)：3.10(m，1H)；3.80(m，1H)；3.96(m，1H)；4.07(s，5H)；4.13(m，1H)；6.50(dd，1H)；6.85-7.08(m，14H)；7.53-7.73(m，8H)；8.24(m，1H).31P-NMR(121.5MHz，C6D6，ppm)：-22.3；-13.0.
                实施例B2：制备
Figure S2006800219883D00302
将265mg(0.33mmol)得自实施例A2c的化合物溶解于3ml甲基叔丁基醚中，随后于-70℃下与1.54ml(6.16mmol)HCl的二
Figure 2006800219883_3
烷溶液(4M)混合。30分钟后，过滤该悬浮液，于-70℃下将滤液与2ml(4mmol)C6H5MgCl(2M的四氢呋喃溶液)混合。在12小时内将该混合物升温至室温，随后搅拌下与2M的盐酸混合。产物用甲基叔丁基醚萃取，有机相经硫酸钠干燥，过滤，随后蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱法(硅胶，庚烷∶甲基叔丁基醚＝2∶1)预纯化。将粗产物溶解于2ml甲苯中，与0.05ml DBU混合，随后于80℃下搅拌加热5小时。蒸发溶液，将残余物溶解于甲基叔丁基醚中，随后用2M的盐酸萃取。有机相经硫酸钠干燥，蒸发。得到20mg(9％)标题化合物。31P-NMR(121.5MHz，C6D6，ppm)：-26.7；-21.4。MS(ESI)：717(M+，100％)。
                 C)制备金属络合物
通用方法：例如通过将4.73mg(0.01265mmol)[Rh(降冰片二烯)2]BF4或另一种金属络合物和8.96mg(0.0133mmol)二膦配体溶解于5ml脱气的甲醇中，在填充氩气的Schlenk容器中制备催化剂溶液。
                  D)用途实施例
实施例D1：氢化顺式-乙酰氨基肉桂酸甲酯
将0.555g(2.53mmol)顺式-乙酰氨基肉桂酸甲酯和5ml脱气的甲醇依次引入填充氩气的Schlenk容器中。在第二个填充氩气的Schlenk容器中，制备包含4.73mg(0.01265mmol)[Rh(降冰片二烯)2]BF4、8.77mg(0.0133mmol)配体B1和5ml脱气的甲醇的催化剂溶液。随后通过钢制毛细管将该溶液和催化剂溶液依次转移至填充氩气的50ml玻璃反应器中。反应物/催化剂的比率(s/c)为200。将反应器关闭，随后通过4次冲洗周期将压力设定为1.00巴(加压至氢的压力为1巴)。将高压釜恒温在25℃，接通搅拌器，开始反应。将反应器搅拌1小时。打开反应器后，分离微红色的反应溶液。定量转化(通过GC和1H-NMR测定)。在旋转蒸发器上除去溶剂，定量得到对映异构体纯度为97.4％ ee(通过GC测定；柱：Chirasil-L-Val.)的(S)-N-乙酰基苯基丙氨酸甲酯。
             实施例D2：氢化衣康酸二甲酯
使用0.4g(2.53mmol)衣康酸二甲酯作为原料和8.77mg(0.0133mmol)化合物B1作为配体，重复实施例D1的方法。转化率为100％。在旋转蒸发器上除去溶剂，定量得到对映异构体纯度为99.5％ee的(2R)-琥珀酸二甲酯。
           实施例D3：氢化3-氧代戊酸乙酯
使用乙醇作为溶剂，重复实施例D1的方法。反应温度为80℃，氢压为80巴。使用0.4g(2.53mmol)3-氧代戊酸乙酯作为原料，使用8.77mg(0.0133mmol)化合物B1作为配体，使用[RuI2(对-异丙基苯)]2作为金属络合物。反应物与催化剂的比率(s/c)为400。转化率超过90％。在旋转蒸发器上除去溶剂，得到对映异构体纯度为90.4％ ee的(3R)-羟基戊酸乙酯。
         实施例D4：氢化3-氧代-3-苯基丙酸乙酯
使用乙醇作为溶剂，重复实施例D1的方法。反应温度为80℃，氢压为80巴。使用0.4g(2.53mmol)3-氧代-3-苯基丙酸乙酯作为原料，使用8.77mg(0.0133mmol)化合物B1作为配体，使用[RuI2(对-异丙基苯)]2作为金属络合物。反应物与催化剂的比率(s/c)为400。转化率超过90％。在旋转蒸发器上除去溶剂，得到对映异构体纯度为40.3％ ee的(3R)-羟基-3-苯基丙酸乙酯。

Claims (23)

1.式I或I′的化合物，
Figure FSB00000792403200011
其中
基团R1各自独立为氢原子或C1-C4-烷基，和
R′1为C1-C4-烷基；
X1和X2各自独立为仲膦基；
R2为氢；
T为与C相连的C3-C20-杂亚芳基；
v为0或1-4的整数；
杂亚芳基的杂环中的X1连接在T-C*键的邻位；和
*表示外消旋或对映异构体纯的非对映异构体的混合物或纯的外消旋或对映异构体纯的非对映异构体。
2.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物具有式Ia或Ib的结构，
Figure FSB00000792403200012
其中R1、X1、X2和R2以及*具有权利要求1中给出的含义。
3.权利要求1的化合物，其特征在于R1为氢原子。
4.权利要求1的化合物，其特征在于所述仲膦基X1和X2各自具有两个相同的烃基。
5.权利要求1的化合物，其特征在于所述仲膦基X1和X2相同或不同。
6.权利要求1的化合物，其特征在于所述仲膦基X1和X2包含具有1-22个碳原子的烃基，且可未被取代或被取代和/或包含选自O、S和N(C1-C4-烷基)的结构部分。
7.权利要求6的化合物，其特征在于所述仲膦基带有两个选自以下的相同或不同的烃基：直链或支链的C1-C12-烷基；未被取代或被C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代的C5-C12-环烷基或C5-C12-环烷基-CH2-；苯基、萘基、呋喃基和苄基；和被卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si、仲氨基或-CO2-C1-C6-烷基取代的苯基和苄基。
8.权利要求1的化合物，其特征在于所述仲膦基对应于式-PR3R4，其中R3和R4各自独立为具有1-18个碳原子的烃基，且可未被取代或被卤素、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si或-CO2-C1-C6-烷基取代和/或包含杂原子O。
9.权利要求1的化合物，其特征在于所述仲膦基X1和X2为环状仲膦基。
10.权利要求9的化合物，其特征在于所述环状仲膦基对应于下式结构中的一种：
Figure FSB00000792403200021
其中所述环未被取代或被以下基团单取代或多取代：-OH、C1-C8-烷基、C4-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、苯基、C1-C4-烷基苯基或C1-C4-烷氧基苯基、苄基、C1-C4-烷基苄基或C1-C4-烷氧基苄基、苄氧基、C1-C4-烷基苄氧基或C1-C4-烷氧基苄氧基或C1-C4-亚烷二氧基。
11.式Ic、Id、Ie或If的非对映异构体，
Figure FSB00000792403200031
其中
R1为氢，T、R2、X1和X2具有权利要求1中给出的含义。
12.权利要求11的化合物，其特征在于，在式Ic、Id、Ie和If中，X1和X2为选自以下的相同或不同的无环仲膦基：-P(C1-C6-烷基)2、-P(C5-C8-环烷基)2、-P(C7-C8-双环烷基)2、-P(C5-C8-环烷基)2、-P(邻-呋喃基)2、-P(C6H5)2、-P[2-(C1-C6-烷基)C6H4]2、-P[3-(C1-C6-烷基)C6H4]2、-P[4-(C1-C6-烷基)C6H4]2、-P[2-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、-P[3-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、-P[4-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、-P[2-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3，5-双(三氟甲基)C6H3]2、-P[3，5-双(C1-C6-烷基)2C6H3]2、-P[3，5-双(C1-C6-烷氧基)2C6H3]2和-P[3，5-双(C1-C6-烷基)2-4-(C1-C6-烷氧基)C6H2]2；或选自下式的相同或不同的环状膦基：
其中所述环未被取代或被以下基团单取代或多取代：OH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C2-烷基、苯基、苄基、苄氧基和C1-C4-亚烷二氧基。
13.权利要求11的化合物，其特征在于仲膦基X1和X2为-P(CH3)2、-P(i-C3H7)2、-P(n-C4H9)2、-P(i-C4H9)2、-P(C6H11)2、-P(降冰片烷基)2、-P(邻-呋喃基)2、-P(C6H5)2、P[2-(甲基)C6H4]2、P[3-(甲基)C6H4]2、-P[4-(甲基)C6H4]2、-P[2-(甲氧基)C6H4]2、-P[3-(甲氧基)C6H4]2、-P[4-(甲氧基)C6H4]2、-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3，5-双(三氟甲基)C6H3]2、-P[3，5-双(甲基)2C6H3]2、-P[3，5-双(甲氧基)2C6H3]2和-P[3，5-双(甲基)2-4-(甲氧基)C6H2]2以及下式的基团：
Figure FSB00000792403200042
其中
R′为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或苄氧基甲基，且R″具有与R′相同的含义。
14.式F-F′的化合物，
Figure FSB00000792403200051
其中
T为与C相连的C3-C20-杂亚芳基；
R1各自独立为氢原子或C1-C4-烷基，和
R′1为C1-C4-烷基；
X2为仲膦基；
v为0或1-4的整数；
R2为H，且X4为Cl、Br或I。
15.式F1-F6的化合物
Figure FSB00000792403200061
其中
R1各自独立为氢原子或C1-C4-烷基，和
X2为仲膦基；
R2为H，且X4为Cl、Br或I。
16.选自8族过渡金属的金属与作为配体的权利要求1或10的式I或I′的化合物的络合物，其特征在于所述8族过渡金属为铂、钯、铑、铱或钌。
17.选自8族过渡金属的金属与作为配体的选自权利要求2的式Ia-Ib的化合物和权利要求11-13之一的式Ic-If的化合物的络合物，其特征在于所述8族过渡金属为铂、钯、铑、铱或钌。
18.权利要求16的金属络合物，其特征在于所述络合物对应于式II和III，
A1MeLn  (II)，(A1MeLn)(z+)(E-)z  (III)，
其中A1为式I或I′的化合物中的一种，
L表示相同或不同的单齿阴离子或非离子配体，或者L2表示相同或不同的二齿阴离子或非离子配体；
当L为单齿配体时，n为2、3或4，或者当L2为二齿配体时，n为1或2；
z为1、2或3；
Me为选自Rh、Ir和Ru的金属；所述金属的氧化态为0、1、2、3或4；
E-为含氧酸或络酸的阴离子；和
所述阴离子配体平衡所述金属的氧化态为1、2、3或4时的电荷。
19.权利要求17的金属络合物，其特征在于所述络合物对应于式II和III，
A1MeLn  (II)，(A1MeLn)(z+)(E-)z  (III)，
其中A1为式Ia-If的化合物中的一种，
L表示相同或不同的单齿阴离子或非离子配体，或者L2表示相同或不同的二齿阴离子或非离子配体；
当L为单齿配体时，n为2、3或4，或者当L2为二齿配体时，n为1或2；
z为1、2或3；
Me为选自Rh、Ir和Ru的金属；所述金属的氧化态为0、1、2、3或4；
E-为含氧酸或络酸的阴离子；和
所述阴离子配体平衡所述金属的氧化态为1、2、3或4时的电荷。
20.权利要求16的金属络合物，其特征在于所述络合物对应于式IV和V，
[A1Me2YZ]  (IV)，[A1Me2Y]+E1 -  (V)，
其中
A1为式I或I′的化合物中的一种；
Me2为铑或铱；
Y表示两个烯烃或一个二烯；
Z为C1、Br或I；和
E1 -为含氧酸或络酸的阴离子。
21.权利要求17的金属络合物，其特征在于所述络合物对应于式IV和V，
[A1Me2YZ]  (IV)，[A1Me2Y]+E1 -  (V)，
其中
A1为式Ia-Ib的化合物中的一种；
Me2为铑或铱；
Y表示两个烯烃或一个二烯；
Z为Cl、Br或I；和
E1 -为含氧酸或络酸的阴离子。
22.一种在催化剂存在下，通过在前手性有机化合物中的碳-碳或碳-杂原子双键上不对称加氢来制备手性有机化合物的方法，其特征在于在催化量的至少一种权利要求16-21中任一项的金属络合物存在下进行所述加成反应。
23.权利要求16-21中任一项的金属络合物作为均相催化剂在通过在前手性有机化合物中的碳-碳或碳-杂原子双键上不对称加氢来制备手性有机化合物中的用途。
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