CN101198297A - 扩增椎间盘的胶原材料和方法 - Google Patents

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Abstract

通过在椎间盘中注入胶原材料颗粒来扩增椎间盘的方法。所述颗粒在植入前可以是脱水形式，植入之后再水合，或者也可以“湿态”形式如浆液或凝胶植入。注入的材料中可以加入放射性对比材料，促进注入材料的成像。其他添加剂包括止痛剂、抗生素、蛋白聚糖、生长因子和/或其他能有效促进治疗和/或促进椎间盘正确发挥功能的细胞。

Description

扩增椎间盘的胶原材料和方法
发明领域
本发明总体上涉及扩增椎间盘的材料和方法，更具体地，本发明涉及胶原材料和用胶原材料扩增椎间盘的方法。
发明背景
健康的椎间盘既能帮助成对椎骨的运动，还能吸收和分散冲击。椎间盘由两部分组成：承担大部分负载的柔软中心核(髓核)和容纳并稳定核心材料的坚硬外环(纤维环)。
随着自然老化过程的进行，椎间盘会脱水、退化，对其充分垫衬和支撑椎体的能力造成负面影响。这种自然干缩发展到更高阶段时通常称作“黑椎间盘”，因为椎间盘脱水后在磁共振影像(MRI)中看上去是黑的。椎间盘干缩后，椎骨会彼此靠近，压迫脊神经，引起疼痛，从而使患者感觉不舒服。
治疗椎间盘退化疾病的技术在此前主要依赖于更换椎间盘的方法。在这种情况下，在更换椎间盘之前通常要对脱水和/或退化的椎间盘进行扩增，而扩增材料主要是合成器件，植入椎间盘后，它们可膨胀、充气或展开膨胀元件。
因此，需要能有效扩增椎间盘的天然材料和方法。本发明就是为了解决这种需求。
发明概述
简单说来，本发明一方面提供了通过在椎间盘中注入胶原材料颗粒来扩增椎间盘的方法。所述颗粒可以脱水形式植入，然后再水合，或者也可以水合形式，如浆液或凝胶植入。注入的材料中可以包含交联剂，如戊二醛，用以促进胶原的交联。另外，可以加入放射性对比材料，促进注入材料的成像。类似地，也可以加入提高性能的添加剂，如止痛剂和/或抗生素，以提供其他治疗功能。
本发明所述目标和优点从以下描述中可以看得更清楚。
附图简述
图1A-1D所示为根据本发明的一种优选实施方式，将胶原材料注入椎间盘的步骤。
图2A-2F所示为根据本发明的另一种优选实施方式，将胶原材料注入椎间盘的步骤。
优选实施方式详述
为了加深对本发明原理的理解，下面将结合特定的优选实施方式进行介绍，叙述时将使用具体的语汇。但应当理解，这些实施方式不对本发明的范围构成任何限制，本发明所涉领域的技术人员不难想到所述优选实施方式的替代形式和其他改进形式。
如上所述，本发明一方面涉及用胶原材料扩增椎间盘的材料和方法。最佳实施方式是将胶原材料注射到包含在基本上完好的纤维环中的椎间盘髓核里。其他实施方式是将胶原材料注射到包含在受损或缺陷环带中的椎间盘髓核里。
所述胶原材料宜来自富含胶原质的天然组织，如椎间盘、筋膜、韧带、腱、脱去矿物的骨基质等。所述材料可以是自生的、异源的或异种的，也可以是人工重组的。在其他实施方式中，所述胶原材料可以是合成胶原材料。富胶原组织的优选实例包括盘环带、阔筋膜、平面筋膜，前后十字韧带、膝盖腱、腿窝腱、四头肌腱、跟腱、皮肤和其他关节组织。
所述胶原材料可以任何适合引入椎间盘空间的形式提供。例如，所述材料可以是实心材料、多孔材料、织造材料或非织造材料。所述材料可以是颗粒或小片，或者纤维材料。
在某些实施方式中，所述材料以脱水形式提供，植入椎间盘后“重新水合”。在其他实施方式中，所述材料可以“湿”形式植入。如果材料是“湿”的，它可以是从来就没有脱过水的，也可以是脱水后再生的。如果是再生的，所述材料可以在盐水或其他水性介质中再生，或也可以用非水性介质如乙二醇或其它醇再生。此外，如果以“湿”形式提供，材料可以凝胶、溶液、悬浮液、分散液、乳液、浆液等形式提供。
在多数优选实施方式中，所述材料是微粒和/或纤维材料，它们适合通过皮下注射针头头注入椎间盘。
在最佳实施方式中，胶原材料是大小在0.05-5mm之间的颗粒。如果采用阔筋膜或盘环带颗粒这样的材料，颗粒大小宜在0.1-5mm之间；如果采用脱去矿物的骨基质这样的材料，颗粒大小宜在0.05-3mm之间；如果采用小栓剂这样的材料，栓剂大小宜在0.5-5mm之间。在某些实施方式中，可以采用较大的片，如尺寸高达到20mm的片。
所述材料可用多种类型的组织加工或制备。例如，在某些情况下适合采用阔筋膜和去矿物基质的混合物，如DBM和纤维环带材料的混合物。
可在所述制剂中加入交联剂，用以促进胶原材料的交联。例如，可以在所述制剂中加入戊二醛或其他蛋白质交联剂。交联剂可促进胶原质分子之间的共价键或非共价键交联。类似地，还可加入抑制蛋白质变性的试剂。适用于本发明的交联剂是本领域的技术人员所熟知的，并且不需要太多实验即可选定。
如果所述材料以浆液或凝胶形式使用，可以加入促进浆液或凝胶形成的添加剂。这些添加剂可提高蛋白质折叠、水结合、蛋白质-蛋白质相互作用和水固定。
此外，可以加入诸如硫酸钡这样的放射性对比介质或诸如
Figure A0382519700071
这样的放射性染料，以帮助外科医生跟踪注入物质的运动和/或位置。适用于本发明的放射性对比材料是本领域的技术人员所熟知的，选用于本发明前不需要太多实验。
最后，也可以加入其他添加剂，以利于注射的胶原材料。这种添加剂包括用于减轻治疗过程所引起疼痛的麻醉剂和尽可能减少细菌感染的抗生素。
也可以加入蛋白聚糖，以吸引和/或结合水，使髓核处于水合状态。类似地，还可加入生长因子和/或其他细胞(例如椎间盘细胞、干细胞等)，以促进椎间盘的治疗、修复、再生和/或恢复，且/或帮助椎间盘恰当发挥功能。适用于本发明的添加剂是本领域的技术人员所熟知的，并且不需要太多实验即可选定。
在某些实施方式中，胶原材料在注入椎间盘空间之前要经过脱水，然后在此从盘空间吸收流体，重新与水结合。在其他实施方式中，胶原材料在植入之前以凝胶、浆液或其他水合制剂形式提供。
胶原材料以“外科手术”的方式加进椎间盘空间。也就是说，所述材料是在医务人员的干预下加入的，而不是通过身体的自然生长或再生过程“加入”。外科手术过程宜包括通过皮下注射针头头注射，虽然也可以用其他方法在椎间盘中加入胶原材料。例如，将所述材料加入椎间盘的方法可以是通过扩大环口挤入、通过导管灌注、通过创口或外科切口塞入，或通过其他方法将所述材料侵入沉积或最小侵入沉积到椎间盘空间中。
现在参见附图。图1A-1D所示为将胶原材料注入椎间盘的一种方法。在图1A中，脱水阔筋膜微粒或纤维环材料11装在注射器12中(消毒包装)。如图1B所示，将该材料重新水合并/或分散在悬浮介质中，提供胶原材料的湿悬浮体13。将皮下注射针头14接到注射器12上，将注射器插入包含在椎间盘纤维环16中的髓核15里(图1C)。可在盘空间范围内移动针头/注射器，上下左右摇动，保证胶原材料13在盘空间均匀分布，如图1D所示。但是，针尖宜保持在盘中央附近，以确保材料沉积在核心盘空间，最大程度减少可能发生的泄漏。
或者，可如图2A-2F所示，将小的胶原栓剂21插入椎间盘空间。胶原栓剂21可事先压缩，或者插入小直径管子22中，以输送套管23的形式提供(图2A-2C)。输送套管23接到扩张器24上。
用导向针27穿刺纤维环，将压缩栓剂插入椎间盘髓核25中，上述髓核具有基本上完整的纤维环26(图2D)。扩张器24宜事先接好输送套管23，然后沿着导向针27插入纤维环(图2E)。这样就可以将胶原栓剂21注入(插入)椎间盘空间。
胶原栓剂可以沉积到椎间盘空间里。对于湿微粒/纤维材料，可上下和/或左右移动套管，以保证栓剂的均匀分布(图2F)。可用活塞28将栓剂从套管中推下来。
栓剂从扩张器出来后就开始膨胀，它们在椎间盘空间重新水合后可进一步膨胀。
就本发明材料和方法的优点而言，扩增椎间盘可恢复或改善椎间盘的自然状况和/或功能。此外，扩增可抑制脱水椎间盘的逐步退化或使之逆转。
下面介绍采用上述方法的具体实施例。应当理解，提供这些实施例是为了更完整地描述优选实施方式，而不是限制本发明的范围。
实施例1A水合阔筋膜微粒
在生物适应性介质如盐水或乙二醇中制备微粒状或纤维状(同源或异源)阔筋膜的悬浮液，微粒尺寸在0.1-5mm范围内，多数微粒在0.25-2mm之间。
用皮下注射针头将悬浮液通过完整的纤维环直接注射到髓核盘空间里，注射后悬浮液包含在椎间盘空间中。介质随后扩散到椎间盘空间之外，将阔筋膜材料留下来。
检查椎间盘发现，注射一次材料可使椎间盘扩增到适当程度。此外，少量多次注射可以得到相似结果。
实施例1B含交联剂的水合阔筋膜微粒
在生物适应性介质如盐水或乙二醇中制备微粒状或纤维状(同源或异源)阔筋膜的悬浮液，微粒尺寸在0.1-5mm范围内，多数微粒在0.25-2mm之间。加入戊二醛交联剂，促进胶原的交联。
用皮下注射针头将悬浮液通过完整的纤维环直接注射到髓核盘空间里，注射后悬浮液包含在椎间盘空间中。介质随后扩散到椎间盘空间之外，将阔筋膜材料留下来。
检查椎间盘发现，一次或多次注射材料可使椎间盘扩增到适当程度。
实施例1C脱水阔筋膜微粒
以微粒形式提供脱水阔筋膜材料。颗粒尺寸在0.05-3mm之间，多数颗粒在0.10-1mm之间。将脱水材料装入为输送固体材料而特制的注射器中。
通过小的纤维环扩展口将材料挤入要治疗的椎间盘的髓核盘空间。取走针头后，材料留在椎间盘空间。它随后吸收湿气或体液，并在体内膨胀。
检查椎间盘发现，一次或多次注射材料可使椎间盘扩增到适当程度。
实施例2A脱水椎间盘筋膜微粒材料
在生物适应性介质如盐水或乙二醇中制备微粒状或纤维状异源纤维环的悬浮液，微粒尺寸在0.1-5mm范围内，多数微粒在0.25-2mm之间。
用皮下注射针头将悬浮液通过完整的纤维环直接注射到髓核盘空间里，注射后包含在椎间盘空间中。介质随后扩散到椎间盘空间之外，将纤维环材料留下来。
检查椎间盘发现，一次或多次注射材料可使椎间盘扩增到适当程度。
实施例2B含交联剂的水合椎间盘筋膜微粒材料
在生物适应性介质如盐水或乙二醇中制备微粒状或纤维状异源纤维环的悬浮液，微粒尺寸在0.1-5mm范围内，多数微粒在0.25-2mm之间。加入戊二醛交联剂，促进胶原的交联。
用皮下注射针头将悬浮液通过完整的纤维环直接注射到髓核盘空间里，注射后包含在椎间盘空间中。介质随后扩散到椎间盘空间之外，将纤维环材料留下来。
检查椎间盘发现，一次或多次注射材料可使椎间盘扩增到适当程度。
实施例3A-3C脱水纤维环
以粒状、微粒状和粉末状形式提供脱水纤维环，例如分别作为实施例3A-3C。颗粒尺寸在0.05-3mm之间，多数颗粒在0.10-1mm之间。将脱水材料装入为输送固体材料而特制的注射器中。
通过小的纤维环扩展口将材料挤入要治疗的椎间盘的髓核盘空间。取走针头后，材料留在椎间盘空间。它随后吸收湿气或体液，并在体内膨胀。
检查椎间盘发现，一次或多次注射材料可使椎间盘扩增到适当程度。
实施例4A-4B去矿物骨基质(DBM)凝胶
提供去矿物骨基质(DBM)凝胶，分添加和不加交联剂戊二醛两种情况(分别作为实施例4A和4B)。在两种情况下，将材料加热到合适温度，使凝胶熔化或变稀，然后用皮下注射针头通过完整的纤维环直接注射到髓核盘空间里。注射后，DBM在椎间盘空间固化。
检查椎间盘发现，一次或多次注射材料可使椎间盘扩增到适当程度。
实施例4C脱水去矿物骨基质(DBM)
以粒状、微粒状和粉末状形式提供脱水DBM。颗粒尺寸在0.05-3mm之间，多数颗粒在0.10-1mm之间。将脱水材料装入为输送固体材料而特制的注射器中。
通过小的纤维环扩展口将材料挤入要治疗的椎间盘的髓核盘空间。取走针头后，材料留在椎间盘空间。它随后吸收湿气或体液，并在体内膨胀。
检查椎间盘发现，一次或多次注射材料可使椎间盘扩增到适当程度。
实施例5A-5D纤维环和去矿物骨基质的混合物
提供微粒状和纤维状异源纤维环和去矿物骨基质(DBM)凝胶的混合物，分添加和不加交联剂戊二醛两种情况。将材料加热到合适温度，使凝胶熔化或变稀，然后用皮下注射针头通过完整的纤维环直接注射到髓核盘空间里。注射后，DBM在椎间盘空间固化。
检查椎间盘发现，一次或多次注射材料可使椎间盘扩增到适当程度。
实施例6
以脱水形式提供实心、多孔或纤维状胶原的长圆柱形栓剂(直径为0.5-5mm，宜为1-2mm)。沿径向压缩栓剂，将其插入输送套管，以便送入椎间盘空间。
用导向线或针通过完好的纤维环刺入椎间盘空间。然后，沿着导向线/针将扩张器插入椎间盘空间，取下导向线/针。将装有胶原栓剂的输送套管接到扩张器上，然后将栓剂挤入椎间盘空间。栓剂进入椎间盘空间后吸收湿气，变得柔顺、有弹性并膨胀起来。
椎间盘扩增的程度取决于插入的栓剂的数量，且/或取决于沉积在椎间盘空间的栓剂总体积。
实施例7
以脱水形式提供实心、多孔或纤维状胶原的圆柱形栓剂或卷状物(直径为0.5-5mm，宜为1-2mm)。脱水栓剂通常比含水栓剂更坚硬，因而容易通过纤维环上的创口或外科切口塞入椎间盘空间。
在插入栓剂前，需要进行髓核切除。栓剂进入椎间盘空间后吸收湿气，变得柔顺、有弹性并膨胀起来。
盘扩增/替换的程度取决于插入椎间盘空间的栓剂的大小和数量。
实施例8
对美容用筋膜微粒
Figure A0382519700111
进行改造，使之包含放射性对比介质。少量硫酸钡粉末与80mg尺寸大于0.5mm的腓肠肌筋膜(Gastrocemius Fascia)混合，使之在荧光成像中显影。用注射器向混合物中加1-1.5ml水，使之水合。
水合5-10分钟后，将材料(筋膜(Fascian)/硫酸钡/水或F.B.W.)注入收集到的猪椎间盘的髓核盘空间。注射前后摄取椎间盘的X射线影像。
注射后，发现椎间盘高度有小幅增加。同时，手工压缩显示椎间盘在注射后更加坚硬。注射后的椎间盘还在5000N的压力下进行了测定。在压缩实验中，总体上没有观察到泄漏，仅在注射部位观察到少量注射材料有轻微渗漏，但很快就停止了。
沿水平面切开椎间盘，以确认注射材料的位置。结果发现，F.B.W.在盘环当中，已与髓核混合在一起。
实施例9
实验之前对美容用筋膜微粒
Figure A0382519700121
进行改造，使之包含放射性对比材料。少量放射性对比染料或硫酸钡粉末与约200mg尺寸为0.25-1.0mm的腓肠肌筋膜混合，使之在荧光成像中显影。用注射器向混合物中加1.5-3ml水，使之水合。
水合约30分钟后，将材料(筋膜/染料或硫酸钡/水)注入死尸椎间盘(L2-3和L3-4)的髓核盘空间。注射前后摄取椎间盘的X射线影像。注射后，发现椎间盘高度有小幅增加。在注射部位总体上没有观察到泄漏。对于L3-4注射，针尖大致保持在盘中央，这使得材料主要沉积在髓核中。
实施例10
从Fascia BioSystems购买粒度在0.25-0.5mm之间的筋膜微粒
Figure A0382519700122
。制备几份胶原溶液，每份溶液由约80mg筋膜微粒、0.75ml盐水和0.25ml 
Figure A0382519700123
放射性对比溶液组成。
刺伤两头猪的胸椎间盘和腰椎间盘，然后在4周时间里，向刺伤的椎间盘注入1-2ml胶原溶液。注射用3ml注射器、20号皮下注射针头和定位移植装置完成。确认用的X射线影像用C臂荧光透视法获取。
刺伤4周后，受伤的椎间盘看上去高度有些下降。在大约12个注射过的椎间盘中，只观察到一个有泄漏现象。从观察到的情况看，泄漏量估计少于注射总量的20％。泄漏几率小表明，当用规格较小的针注射时，纤维环能够自缝合。
椎间盘的高度随着胶原的注射而增加，增加程度取决于注射量。特别地，注射2ml时，椎间盘高度增加约46％。在某些情况下，注射后椎间盘的高度增益下降，因为放射性对比染料和水分子在盘间压力作用下扩散到盘外。
前面的附图和说明书已经对本发明作出了阐释，但应当理解这些附图和叙述仅仅出于说明的目的，不对本发明特征构成限制。应当理解，所展示和介绍的仅仅是优选实施方式，在本发明主旨范围之内的所有变化形式和改进形式都在本发明保护范围之内。

Claims (34)

1.一种扩增椎间盘的方法，所述方法包括通过外科手术方式在椎间盘中加入一种包含胶原材料微粒的组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过外科手术方式加入组合物的步骤包括在椎间盘中注射胶原材料微粒。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胶原材料包含大小为0.05-5mm的颗粒。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胶原材料包含大小为0.05-3mm的颗粒。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胶原材料包含大小为0.05-1mm的颗粒。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胶原材料包含大小为0.25-1mm的颗粒。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胶原材料以脱水状态注入。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胶原材料以非脱水状态注入。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述胶原材料以凝胶形式注入。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述胶原材料以溶液或悬浮液形式注入。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胶原材料以制剂形式提供，所述制剂还包含促进胶原分子交联的交联剂。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胶原材料以制剂形式提供，所述制剂还包含放射性对比介质。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胶原材料以制剂形式提供，所述制剂还包含止痛剂。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胶原材料以制剂形式提供，所述制剂还包含抗生素。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胶原材料以制剂形式提供，所述制剂还包含蛋白聚糖。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胶原材料以制剂形式提供，所述制剂还包含生长因子。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胶原材料以制剂形式提供，所述制剂还包含一种或多种其他类型的细胞，这些细胞有效促进椎间盘的治疗、修复、再生和/或恢复，且/或促使椎间盘正确发挥功能。
18.一种用胶原微粒材料扩增的椎间盘。
19.如权利要求18所述经过扩增的椎间盘，其特征在于，所述胶原材料包括已经注入椎间盘的胶原材料。
20.如权利要求18所述经过扩增的椎间盘，其特征在于，所述胶原材料包含大小为0.05-5mm的颗粒。
21.如权利要求18所述经过扩增的椎间盘，其特征在于，所述胶原材料包含大小为0.05-3mm的颗粒。
22.如权利要求18所述经过扩增的椎间盘，其特征在于，所述胶原材料包含大小为0.05-1mm的颗粒。
23.如权利要求18所述经过扩增的椎间盘，其特征在于，所述胶原材料包含大小为0.25-1mm的颗粒。
24.如权利要求18所述经过扩增的椎间盘，其特征在于，所述胶原材料包括在椎间盘中由脱水胶原材料重组而成的胶原材料。
25.如权利要求18所述经过扩增的椎间盘，其特征在于，所述胶原材料包括以非脱水状态注入椎间盘的胶原材料。
26.如权利要求18所述经过扩增的椎间盘，其特征在于，所述胶原材料包括以凝胶形式注入椎间盘的胶原材料。
27.如权利要求18所述经过扩增的椎间盘，其特征在于，所述胶原材料包括以溶液或悬浮液形式注入椎间盘的胶原材料。
28.如权利要求18所述经过扩增的椎间盘，其特征在于，所述胶原材料还包含促进胶原分子交联的交联剂。
29.如权利要求18所述经过扩增的椎间盘，其特征在于，所述胶原材料还包含放射性对比介质。
30.如权利要求18所述经过扩增的椎间盘，其特征在于，所述胶原材料还包含止痛剂。
31.如权利要求18所述经过扩增的椎间盘，其特征在于，所述胶原材料还包含抗生素。
32.如权利要求18所述经过扩增的椎间盘，其特征在于，所述胶原材料还包含蛋白聚糖。
33.如权利要求18所述经过扩增的椎间盘，其特征在于，所述胶原材料还包含生长因子。
34.如权利要求18所述经过扩增的椎间盘，其特征在于，所述胶原材料还包含一种或多种其他类型的细胞，这些细胞有效促进椎间盘的治疗、修复、再生和/或恢复，且/或促使椎间盘正确发挥功能。
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