CN101186602B - 一种2-甲基-2-芳基-1,3-二氧杂戊环化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种杂戊环化合物的合成方法，尤其涉及一种以大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂作为固体碱，利用Heck反应由卤代芳烃与2-羟基乙基乙烯基醚化合物合成2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物的合成方法，本发明技术方案2-羟基乙基乙烯基醚与卤代芳烃在非质子极性溶剂中，在醋酸钯和太孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的存在下，于50℃～150℃下搅拌反应1～30小时，反应液后处理得2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物；本发明相对于现有技术而言其有益效果为对环境污染小、成本低适合规模化工业生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种杂戊环化合物的合成方法，尤其涉及一种以大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂作为固体碱，利用Heck反应由卤代芳烃与2-羟基乙基乙烯基醚化合物合成2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物的合成方法。
(二)背景技术
芳环上连接有杂氧环的化合物是天然物和许多药物的重要中间体，是一个具有多功能性的化合物，由该化合物进行天然物的合成和新药的开发或对相应药物进行传统工艺的改造，有着重要的学术意义和广阔的应用前景。
目前，关于2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物是通过芳基乙酮类化合物与二醇缩合或卤代芳烃与相应的格氏试剂进行反应制得。但是芳基乙酮类化合物是由Friedel-Crafts酰化反应制得，而格氏反应反应条件要求较高，因此，我们利用Heck偶联反应，在离子液体体系中，进行了2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物的合成，祢补了上述不足。
Heck偶联反应在C-C键形成反应中具有重要地位，通常是在醋酸钯、有机膦配体和碱催化体系下，由卤代芳烃合成官能化芳烃化合物，是Friedel-Crafts反应的一个补充。但是，在已报道的Heck偶联反应中，使用的有机膦配体和小分子有机胺或无机碱难以回收，难以进行大规模工业化生产，对环境有一定污染。
离子交换树脂技术的应用近年来已广泛应用于经济生产的各个技术领域。因此，在本发明中利用大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂固体碱替代有机胺，并且避免了使用有机膦化合物作为反应配体，提高了反应的活性。可以解决化学反应过程出现的污染问题。便于反应操作和处理，离子交换树脂易回收，是一种有应用前景的的绿色化学合成技术。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一种制备工艺简单、催化效果好，工艺路线新颖，以大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂作为碱，不使用有机膦配体的情况下，利用Heck反应高活性地制备2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物的新方法。
本发明所述的2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物如式(I)所示，采用的技术方案为：
2-羟基乙基乙烯基醚与如式(II)所示的卤代芳烃在非质子极性溶剂中，在醋酸钯和如式(IV)所示的大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的存在下，于50℃～150℃下搅拌反应1～30小时，反应液后处理得2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物；所述的卤代芳烃、2-羟基乙基乙烯基醚、醋酸钯、大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂物质的量之比为：1∶1～5∶0.005～0.01∶1～2；
其中式(I)、式(II)中，R1为氢、-CHO、-CN、-F、-COOCH3、-COCH3、-CF3、-Ph、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OH、-CH3或-NH2；X为氯、溴或碘；式(IV)中，R2、R3各自独立为甲基或氢原子，n表示聚合物大分子链上所含重复单元数目的平均值。
本发明所述非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、环丁砜或1-甲基吡咯烷酮。
本发明所述非质子极性溶剂的体积用量按卤代芳烃计为10～100(mL/mmol)。
本发明所述是式(I)、式(II)中的R1为-H、-CN、-COCH3或-CH3。
本发明所述大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂为Styrene-DVB D301型树脂，可为市售的Styrene-DVB(D301R)、Styrene-DVB(D301T)、Styrene-DVB(D301G)、Styrene-DVB(D392)或Styrene-DVB(D380)树脂。
本发明所述的反应在温度为140℃条件下反应时间为10小时。
本发明所述的卤代芳烃、2-羟基乙基乙烯基醚类化合物、醋酸钯、大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂物质的量之比为1∶2∶0.005∶1.5。
本发明所述反应液后处理为，反应液冷却后，用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥、浓缩，浓缩物经柱层析分离，得所述2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物。
本发明所述方法具体包括如下步骤：2-羟基乙基乙烯基醚与如式(II)所示的卤代芳烃在非质子极性溶剂中，在醋酸钯和如式(IV)所示的大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的存在下，于140℃下搅拌反应10小时，反应液冷却后，用二氯甲烷萃取，萃取液无水硫酸镁干燥、浓缩，浓缩物经柱层析分离，得所述2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物；所述卤代芳烃、2-羟基乙基乙烯基醚、醋酸钯催化剂、大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂物质的量之比为1∶2∶0.005∶1.5；所述非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、环丁砜、1-甲基吡咯烷酮，所述的非质子极性溶剂体积用量按卤代芳烃计为50(mL/mmol)。
上述反应的反应式为：
产物用核磁共振谱和质谱进行鉴定。
本发明相对于现有技术而言其有益效果为：
(1)不使用的有机膦配体和难以回收的小分子有机胺或无机碱，对环境污染小。
(2)阴离子交换树脂反应结束后可回收再生使用，成本低。
(3)制备工艺新颖且简单易操作，适合规模化工业生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1由溴苯制备2-甲基-2-苯基-1，3-二氧杂戊环
将溴苯157毫克(1毫摩尔)，2-羟基乙基乙烯基醚0.18克(2毫摩尔)，醋酸钯0.0012克(0.005毫摩尔)，Styrene-DVB(D301R)树脂0.3克(1.5毫摩尔)，二甲基亚砜50毫升，置于200毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在140℃反应10个小时。反应结束后，冷却，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离得产物2-甲基-2-苯基-1，3-二氧杂戊环140毫克，收率85％。
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实施例2由氯苯制备2-甲基-2-苯基-1，3-二氧杂戊环
将氯苯113毫克(1毫摩尔)，2-羟基乙基乙烯基醚0.18克(2毫摩尔)，醋酸钯0.0012克(0.005毫摩尔)，Styrene-DVB(D301R)树脂0.4克(2毫摩尔)，二甲基砜50毫升，置于200毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在150℃反应30个小时。反应结束后，冷却，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离得产物2-甲基-2-苯基-1，3-二氧杂戊环132毫克，收率80％。
实施例3由4-溴苯乙酮制备2-甲基-2-(4′-乙酰基苯基)-1，3-二氧杂戊环
将4-溴苯乙酮198毫克(1毫摩尔)，2-羟基乙基乙烯基醚0.44克(5毫摩尔)，醋酸钯0.0012克(0.005毫摩尔)，Styrene-DVB(D301T)树脂0.3克(1.5毫摩尔)，1-甲基吡咯烷酮50毫升，置于200毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在140℃反应10个小时。反应结束后，冷却，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离得产物2-甲基-2-(4′-乙酰基苯基)-1，3-二氧杂戊环155毫克，收率75％。mp 54-55℃。
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实施例4利用回收再生树脂，由2-溴萘制备2-甲基-2-(2′-萘基)-1，3-二氧杂戊环
将2-溴萘207毫克(1毫摩尔)，2-羟基乙基乙烯基醚0.18克(2毫摩尔)，醋酸钯0.0012克(0.005毫摩尔)，Styrene-DVB(D301R)树脂0.3克(1.5毫摩尔)，二甲基甲酰胺100毫升，置于200毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在140℃反应10个小时。反应结束后，冷却，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离得产物2-甲基-2-(2′-萘基)-1，3-二氧杂戊环189毫克，收率88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.68-7.74(m，3H)，7.47(d，J＝10.3Hz，1H)，7.33-7.36(m，2H)，3.92-9.95(m，2H)，3.65-3.69(m，2H)，1.63(s，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ28.1，65.0，109.4，124.2，124.4，126.6，128.6，128.7，133.5，141.1；
Cl-MS m/z 215(M+，100)；HRMS Calc for C14H15O2：215.1072.Found：215.1074.
实施例5由3-溴苯乙腈制备2-甲基-2-(3′-氰基苯基)-1，3-二氧杂戊环
将3-溴苯乙腈182毫克(1毫摩尔)，2-羟基乙基乙烯基醚0.1克(1毫摩尔)，醋酸钯0.0022克(0.005毫摩尔)，Styrene-DVB(D301G)树脂0.24克(1毫摩尔)，环丁砜50毫升，置于200毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在140℃反应10个小时。反应结束后，冷却，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离得产物2-甲基-2-(3′-氰基苯基)-1，3-二氧杂戊环135毫克，收率71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.58(m，4H)，3.97-4.01(m，2H)，3.66-3.70(m，2H)，1.55(s，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ127.7，131.2，125.2，117.7，110.8，107.2，63.5，26.4；Cl-MS m/z 207(M++NH3，100)，190(M+，53)，174(M+-O，56)；HRMS Calc for C11H12NO2：190.0868.Found：190.0869.
实施例6由4-溴甲苯制备2-甲基-2-(4′-甲基苯基)-1，3-二氧杂戊环
将4-溴甲苯171毫克(1毫摩尔)，2-羟基乙基乙烯基醚0.44克(5毫摩尔)，醋酸钯0.0012克(0.005毫摩尔)，Styrene-DVB(D301T)树脂0.48克(2毫摩尔)，1-甲基吡咯烷酮50毫升，置于200毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在140℃反应10个小时。反应结束后，冷却，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离得产物2-甲基-2-(4′-甲基苯基)-1，3-二氧杂戊环159毫克，收率89％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝10.01，2H)，7.12-7.15(d，J＝9.74，2H)，3.95-4.01(m，2H)，3.74-3.76(m，J＝23.17，2H)，2.33(s，3H)，1.64(s，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ140.8，137.8，129.3，125.3，109.3，65.0，32.0，27.7；Cl-MS m/z 179(M+，100)；HRMS Calc for C11H15O2：179.1072.Found：179.1073.
实施例7由3-溴苯乙腈制备2-甲基-2-(3′-氰基苯基)-1，3-二氧杂戊环
将3-溴苯乙腈182毫克(1毫摩尔)，2-羟基乙基乙烯基醚0.18克(2毫摩尔)，醋酸钯0.0012克(0.005毫摩尔)，Styrene-DVB(D380)树脂0.3克(1.5毫摩尔)，二甲基亚砜50毫升，置于200毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在140℃反应10个小时。反应结束后，冷却，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离得产物产物2-甲基-2-(3′-氰基苯基)-1，3-二氧杂戊环135毫克，收率71％。
实施例8由4-溴甲苯制备2-甲基-2-(4′-甲基苯基)-1，3-二氧杂戊环
将4-溴甲苯171毫克(1毫摩尔)，2-羟基乙基乙烯基醚0.18克(2毫摩尔)，醋酸钯0.0012克(0.005毫摩尔)，Styrene-DVB(D392)树脂0.3克(1.5毫摩尔)，二甲基亚砜50毫升，置于200毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在140℃反应10个小时。反应结束后，冷却，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离得产物产物2-甲基-2-(4′-甲基苯基)-1，3-二氧杂戊环159毫克，收率89％。
实施例9由溴苯制备2-甲基-2-苯基-1，3-二氧杂戊环
将溴苯157毫克(1毫摩尔)，2-羟基乙基乙烯基醚0.18克(2毫摩尔)，醋酸钯0.0012克(0.005毫摩尔)，Styrene-DVB(D380)树脂0.3克(1.5毫摩尔)，二甲基亚砜50毫升，置于200毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在140℃反应10个小时。反应结束后，冷却，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离得产物产物2-甲基-2-苯基-1，3-二氧杂戊环140毫克，收率85％。
实施例10由4-溴苯甲醛制备2-甲基-2-(4′-醛基苯基)-1，3-二氧杂戊环
将3-溴苯乙腈185毫克(1毫摩尔)，2-羟基乙基乙烯基醚0.18克(2毫摩尔)，醋酸钯0.0012克(0.005毫摩尔)，Styrene-DVB(D380)树脂0.3克(1.5毫摩尔)，二甲基亚砜50毫升，置于200毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在50℃反应8个小时。反应结束后，冷却，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离得产物产物2-甲基-2-(4′-醛基苯基)-1，3-二氧杂戊环155毫克，收率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93-8.15(m，2H)，7.56-7.58(d，J＝8.2，2H)，4.03-4.15(m，2H)，3.71-3.79，(m，2H)，2.61(s，1H)，1.64(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ130.2，129.2，128.8，127.0，103.3，65.8，64.1，27.0；Cl-MS m/z 210(M++NH3，83)193(M+，100)；HRMS Calc for C11H13O3：193.0865.Found：193.0869.
实施例11由4-溴氟苯制备2-甲基-2-(对氟苯基)-1，3-二氧杂戊环
将4-溴甲苯171毫克(1毫摩尔)，2-羟基乙基乙烯基醚0.18克(2毫摩尔)，醋酸钯0.0018克(0.0075毫摩尔)，Styrene-DVB(D392)树脂0.3克(1.5毫摩尔)，二甲基亚砜10毫升，置于200毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在145℃反应1个小时。反应结束后，冷却，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离得产物产物2-甲基-2-(对氟苯基)-1，3-二氧杂戊环161毫克，收率89％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.48(m，2H)，6.99-7.04(m，2H)，4.01-4.06(m，2H)，3.75-3.78(m，2H)1.64(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.6，139.6，127.4，115.5，108.9，64.8，28.1；Cl-MS m/z 183(M+，100)；HRMS Calc for C10H12O2F：183.0821.Found：183.0823.
Claims (10)
1.一种如式(I)所示的2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物的合成方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤：2-羟基乙基乙烯基醚与如式(II)所示的卤代芳烃在非质子极性溶剂中，在醋酸钯和如式(IV)所示的大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的存在下，于50℃～150℃下搅拌反应1～30小时，反应液后处理得2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物；所述的卤代芳烃、2-羟基乙基乙烯基醚、醋酸钯、大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂物质的量之比为：1∶1～5∶0.005～0.01∶1～2；
其中式(I)、式(II)中，R1为氢、-CHO、-CN、-F、-COOCH3、-COCH3、-CF3、-Ph、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OH、-CH3或-NH2；X为氯、溴或碘；式(IV)中，R2、R3各自独立为甲基或氢原子，n表示聚合物大分子链上所含重复单元数目的平均值。
2.如权利要求1所述的2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物的合成方法，其特征是所述非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、环丁砜或1-甲基吡咯烷酮。
3.如权利要求1所述的2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物的合成方法，其特征是所述非质子极性溶剂的体积用量按卤代芳烃计为10～100(mL/mmol)。
4.如权利要求1所述的2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物的合成方法，其特征是所述式(I)、式(II)中的R1为-H、-CN、-COCH3或-CH3。
5.如权利要求1所述的2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物的合成方法，其特征是所述大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂为Styrene-DVB D301型树脂。
6.如权利要求5所述的2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物的合成方法，其特征是所述Styrene-DVB D301型树脂为Styrene-DVB(D301R)、Styrene-DVB(D301T)、Styrene-DVB(D301G)、Styrene-DVB(D392)或Styrene-DVB(D380)型号的树脂。
7.如权利要求1所述的2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物的合成方法，其特征是所述的反应在温度为140℃条件下反应时间为10小时。
8.如权利要求1所述的2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物的合成方法，其特征是所述的卤代芳烃、2-羟基乙基乙烯基醚、醋酸钯、大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂物质的量之比为1∶2∶0.005∶1.5。
9.如权利要求1所述的2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物的合成方法，其特征是所述反应液后处理为，反应液冷却后，用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥、浓缩，浓缩物经柱层析分离，得所述2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物。
10.如权利要求1所述的2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物的合成方法，其特征是所述方法包括如下步骤：2-羟基乙基乙烯基醚与如式(II)所示的卤代芳烃在非质子极性溶剂中，在醋酸钯和如式(IV)所示的大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的存在下，于140℃下搅拌反应10小时，反应液冷却后，用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥、浓缩，浓缩物经柱层析分离，得所述2-甲基-2-芳基-1，3-二氧杂戊环化合物；所述卤代芳烃、2-羟基乙基乙烯基醚、醋酸钯催化剂、大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂物质的量之比为1∶2∶0.005∶1.5；所述非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、环丁砜、1-甲基吡咯烷酮，所述的非质子极性溶剂体积用量按卤代芳烃计为50(mL/mmol)。
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