CN101180035A - 治疗视网膜脱离的组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗视网膜脱离的组合物，它包含油和能够增加该油的拉伸黏度的添加剂。本发明还涉及用于生产该组合物的方法和成套组分盒。
Description
本发明涉及用于治疗视网膜脱离的组合物。尤其是，该组合物包含油和能够增加该油的拉伸黏度的添加剂。
视网膜脱离是神经感觉性视网膜与其下层的色素上皮分离。不经治疗的视网膜脱离会导致永久的视力丧失或失明。视网膜脱离由玻璃体对视网膜的牵引引起。该牵引可以是‘动态的’，其由眼睛运动并因此玻璃体和视网膜相对运动而引起；或者是‘静态的’，其由视网膜表面上的膜收缩而引起。视网膜脱离与近视、假晶状体症、创伤和糖尿病有关；它通常是许多眼病宿主中导致失明的常见途径。
当视网膜脱离伴随有视网膜破裂(也称为穿孔、空洞或撕裂)时，流体从玻璃体腔流入视网膜下空隙。这种形式的视网膜脱离被称为孔源性视网膜脱离。只有两种闭合视网膜破裂的有效方法，第一种方法包括在眼睛外部应用外植体，以便扣住巩膜(如US 6,547,714中所述)。第二种方法包括使用内部填塞物。内部填塞物是注入玻璃体腔以闭塞视网膜破裂的物质，它们是与水不能混溶并与水形成界面的流体。该流体可以是气态的，如空气、六氟化硫(SF6)或全氟丙烷(C3F8)。可以使用小体积纯的或与空气混合的上述气体并且完全填满玻璃体腔。液体包括全氟化碳液体、半氟化的烷烃或烯烃和硅油。其中，只有硅油可在眼中耐受超过几周，延长使用任何其他液体都将产生如由炎性反应或组织学变化证实的视网膜毒性。
虽然这些治疗方法可以成功，但它们经常需要多次治疗并且总是存在对视网膜本身物理损伤的危险。另外，还存在与这些操作有关的其他危险如感染、出血、眼内高压和可能发生白内障的风险，并且这些操作常常需要进行第二次手术。
视网膜脱离也可以用充气性视网膜固定术(retinopexy)治疗，这种治疗是通过向玻璃体腔中植入气泡，以便帮助推动视网膜裂缝向后顶住眼壁。需要时，这种方法也可与激光和冷冻手术技术结合使用。这类手术优选的气体通常是全氟丙烷(C3F8)和六氟化硫(SF6)，其与无菌空气混合时，拥有在眼内保留一段延长的时间的特性。RU2235527公开了许多也可以与此技术结合使用的其他气体。最终，该气体被眼自身的天然流体所替代，尽管近来关注以氟为主要成分的组合物的毒理学。
另外一种治疗方法包括玻璃体切割术，通过将所有或部分玻璃体胶从眼睛中移出，并以填塞剂如全氟化碳液体、硅油或气体(使用类似的如上所述的气态组合物)替代，并且随着时间的推移使眼睛得以充满自身的流体。在此技术中，在眼壁上切一小口，并用小的切开装置移出玻璃体胶。随着玻璃体胶被移出，通过连续输注，使用盐水溶液来保持压力。然后输注空气，接着注射空气与气体混合物，来交换此盐溶液。或者，注射全氟化碳液体、半氟化的烷烃或烯烃与更常见的硅油作为填塞剂。填塞剂是不可混溶的流体，由于其界面张力和其浮力，它闭塞视网膜破裂。因此，意图用此填塞物质闭合视网膜裂缝，并且将视网膜顶在下面的脉络膜上。
许多年来，在临床上一直将1,000mPas硅油用作填塞剂，但是在眼内经过一段时间后，该油有乳化的趋势。乳化作用会造成许多特殊的问题：第一，乳化的小滴可以刺激不良的生物反应，包括炎性反应。第二，阻塞流体流向眼睛减少水性流出物并可以造成眼内压升高和青光眼。第三，由于眼内流体的浑浊化而降低视力，最后乳化物不能填塞视网膜。为了减少乳化作用的风险，5,000mPas硅油受到许多临床医生的青睐。
低分子量组分硅油分子的存在会增强乳化的趋势。杂质如环状形式的硅氧烷也会促进硅油分散的趋势。硅油总分子量越低，其粘性越低，分散硅酮所需要的剪切力越小。先前减少分散趋势所作的尝试包括所谓高纯化硅油的制造，其致力于除去低分子量组分。一些制造商声称要得到单一分子量的硅油。其他则通过增加医用产品的黏度与纯度来处理该问题，这样5,000mPas硅油受到许多外科医生的青睐。
然而，这类油的高剪切粘性明显增加将填塞剂注入眼睛以及随后将其从眼内移出的困难。尽管在不断增加的压力下可以将高粘性油通过小切口注入眼内，但不能说可以将其移出。抽吸泵可产生的最大抽力是一个大气压，这经常导致非常低的流量，并因此导致长的抽取硅油的时间。这通常需要一个折中方案，包括使用较大孔的仪器与导管，其依次需要使用眼睛上的更大切口。该大的切口在外科手术上是不希望的。切口会削弱眼睛，并增加伴随损伤的机会，如玻璃体箝闭或进入位点相关的裂缝。一旦油被移出，接着张力就可减退，此时平衡盐溶液可相对不受障碍地通过扩大的切口流出来。在所有情形下，优选具有小切口，进行最少量的侵入性手术。
本发明的目的解决(address)一个或多个与现有技术操作有关的问题，并且特别是提供一种可以有效用于治疗视网膜脱离的填塞剂。另外，本发明的目的是提供一种抵制乳化或实质上阻止乳化发生的填塞剂。本发明还有一个目的是提供一种液体填塞剂，该液体填塞剂易于用户使用，具有相对低的剪切粘性。
依照本发明，提供一种用于治疗视网膜脱离的组合物，它包含油和能够增加该油的拉伸黏度的添加剂。因此，该组合物提供一种油，它可以用于替代眼后部中的部分或全部玻璃体胶，并没有形成乳液的倾向。因此，可以将添加剂加入油中(如从硅酮中得到的那些)，其黏度比目前临床上常用的更低或类似。所得到的溶液将具有相对低的剪切黏度(例如当与5000mPas硅油相比时)，并且由于拉伸黏度增加而具有较大的对乳化作用的抗性。
拉伸黏度可以理解为将其视作高分子量线性聚合物的稀释溶液，其中该溶液的性质由分离的单个聚合物线圈决定。在低速拉伸溶液下，聚合物链呈松散球形结构并且拉伸黏度低。然而在较高拉伸速率下，聚合物链与拉伸方向一致地展开并拉长，呈现对所施加的拉伸流动的抗性。在临界拉伸流动速率下，聚合物链展开成为一条长的拉伸线。这被称为线圈-拉伸转变，并且导致对所施加的拉伸的抗性大增加，因此产生可以比剪切流动中的等效黏度高许多倍的拉伸黏度。
可以将乳化过程认为是油/水界面在外力下剪切的摆动，该外力导致从一种液体的丝线中拉出进入另一种中。随后这些丝线伸展变薄，然后绷断导致卫星小滴的形成，该卫星小滴，经受存在的适合乳化稳定剂，将在连续相中持续存留。通过增加油相的拉伸黏度，抑制了丝线断裂，并且因此这种拉伸黏度的增加阻碍了卫星小滴的形成。
该油可以是低粘性油和目前在用于治疗视网膜脱离的方法中使用的油，该油的黏度可以小于5,000mPas。优选地，该油的黏度最大为3,000mPas。更优选地，该油的黏度最大为2,000mPas，最优选地，该油的黏度是1,000mPas。
依照本发明所用的油可以是目前在治疗视网膜脱离过程中使用的油。对于技术人员来说明显的是，术语“油”也包括还没有被开发的油。优选地，该油选自下列油中的一种或多种：硅油、全氟碳油或半氟化烷烃油。该油也可以包括商业上可获得的全氟碳油，如由FluoronGmbH(德国)以
商标上市销售的全氟碳油。
优选地，所述添加剂将具有高分子量并且是可溶的/可与油混溶的。更优选地，该添加剂是可溶的/可与硅油、全氟化碳油、半氟化碳烷烃油或其混合物溶合的。显而易见的是，许多添加剂可以适用于增加该油的拉伸黏度。不损害所述油的光学特征的添加剂将是最理想的。另外，高分子量添加剂优选是可与硅酮填塞油混溶或可溶于硅酮填塞油的那些。
所述添加剂的分子量可以大于45,000。优选添加剂的分子量大于49,000。优选地，添加剂的分子量在45,000到1,500,000的范围内。
所述添加剂也可以是聚合物，并且优选是润滑脂或油，如硅油。也可以使用其他的油，如改良的油。另外，如果合适/需要，也可以为油提供共溶剂。
如果将油用作添加剂，优选该油的黏度为最少5,000mPas。优选地，该油的黏度在10,000-25,000,000mPas的范围内，更优选在30,000-20,000,000mPas的范围内，还更优选在50,000-5,000,000mPas的范围内。
如果需要，添加剂可以是两种或更多种化合物的混合物。例如，添加剂可以是两种高黏度硅油，如黏度为10,000和2,500,000mPas的硅油的混合物。
对于本领域的技术人员来说明显的是，添加剂的量(相对于油的量)将取决于许多因素，不只是添加剂与油的特定分子量和/或黏度。例如，少量的高分子量添加剂与大量的小分子量添加剂可以产生相同的硅油的拉伸黏度的增加。优选组合物中添加剂的量相对低，使得添加剂不会有害地影响油的剪切黏度。控制油的剪切黏度是重要的，使得可以用尽可能最小的切口将组合物插入眼中。优选地，添加剂的含量在组合物的0.05-20％w/w的范围内。更优选地，添加剂的含量在0.05-10％w/w的范围内。甚至更优选地，添加剂的含量在组合物的0.1-5％w/w的范围内。
依照本发明的另一方面，提供一种制备用于治疗视网膜脱离的组合物的方法，该方法包括将油和能够增加该油的拉伸黏度的添加剂混合。该方法可以用来制备本文上述的组合物。
本发明的还一方面，提供一种用来制备用于治疗视网膜脱离的组合物的成套组分盒(kit of parts)，其包含油和能够增加该油的拉伸黏度的添加剂。该成套组分盒可以用来制备本文上述的组合物。
成套组分盒还可以包含在使用前将油与添加剂接触在一起以形成混合物的工具。因此该成套组分盒可提供例如混合容器(或类似物)的装置，使得可以在使用前制备组合物。该成套组分盒还可以包含在混合前用于测量所述油与添加剂的给定量的工具，并且这将允许个体在使用前制备具有预定拉伸黏度的组合物。这样的成套组分盒也将允许许多不同的添加剂与低黏度硅油联合使用。
还依照本发明的另一方面，提供用于治疗视网膜脱离的组合物，它包含低黏度硅油和能够增加该低黏度硅油的拉伸黏度的高黏度硅油的混合物。
优选地，低黏度硅油的黏度小于5,000mPas，并且高黏度硅油的黏度在5,000-25,000,000mPas的范围内，其中高黏度硅油的含量在组合物的0.05-20％w/w的范围内。
现在参考下面的实施例，仅以举例的方式对本发明进行更具体地描述：
实施例1
进行实验以测定用于评估体外硅油中乳液形成的合适方法学。然后将该方法学用于承担主要研究的证明，以评估向较低分子量硅油中添加较高分子量硅油的效果。
为了模拟硅油中乳化作用的过程，用Pluronic 68(一种环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，购自BASF，(4％的溶液))作为乳化剂处理具有不同黏度的油。同时，将它们振荡3小时(560rpm)。分析了乳化行为并将结果列于下表1中：
| 硅油(黏度，单位为mPas) | 乳化 |
| 硅油3硅油1,000 | 是 |
| 硅油5,000硅油12,500硅油60,000硅油100,000 | 否 |
表1 无添加剂的硅油
表1中的结果清楚地显示，低剪切黏度(分别为3和1,000mPas)的硅油，搅拌(意图模拟在眼中经历的剪切力)后产生乳化。然而，具有较高剪切黏度(在5,000-100,000mPas之间)的硅油搅拌后不产生乳化。因此如上强调的方法学将适合于模拟在人眼中发现的条件，如同在现有技术中已发现了类似的结果(硅油(Siol)5,000是有利的玻璃体胶替代物)。
然后进行实验以通过向硅油1,000中添加较高黏度硅油，来评估不同剪切黏度的硅油混合物的乳化。下表2中显示了在实验中得到的结果：
表2硅油的混合物
表2中的结果清楚显示，黏度为3,000或大于3,000mPas的硅油混合物防止乳化。
进行另一个实验以评估使用少量的高分子量硅油(HMWS)来增加低分子量硅油的拉伸黏度，同时保持相对低的剪切黏度。将实验结果显示在下表3中：
表3加入HMWS的硅油1,000
这些实验的结果说明，在剪切黏度大于3,000mPas的硅油中无明显乳化。另外，在黏度小于2,000mPas的硅油中可见明显的乳化。但是加入少量的高分子量硅油(硅油100,000)后，在黏度为1,030和1,300mPas的硅油中几乎未见乳化。
实施例2
然后进行实验以评估以硅油1,000mPas与高分子量添加剂的混合物为基础的组合物的剪切黏度与拉伸黏度，并测定组合物是否抑制乳化。将Pluronic F68或蛋白质乳化剂用作乳化剂。还将蒸馏水代替乳化剂用作对照。
硅油1,000/高分子量硅酮添加剂混合物制备如下。将硅油加入聚苯乙烯容器(购自Bibby Sterilin)中，接着加入添加剂。在环境温度用辊式混合器(SRT2型，购自Stuart Scientific)搅动混合物72小时，然后使用头置搅拌器剧烈混合24小时(在包含780,000MW分子量硅酮添加剂的混合物的情况下，搅动48小时)。
在5毫升圆底长颈快速提起(quickfit)烧瓶中制备样品如下。将0.8克水或乳化剂(Pluronic F68或蛋白质溶液)加入烧瓶，接着加入大约7克的油或油/添加剂混合物(足以将烧瓶填充至瓶顶部的约0.5厘米内)。在环境温度让烧瓶静置24小时(以吹洗气泡)，然后用专用玻璃塞小心地密封以使烧瓶内充满液体(也就是没有液-气界面)。
对于所有实验，使用购自Fluoron(德国)的硅油1,000。使用的高分子量硅酮添加剂如下：购自Fluorochem(英国)的MW116,500-PS047.5；购自Fluorochem的MW 308,000-PS049.5；购自Fluorochem的MW 423,000-PS050；购自NEWI(北威尔士)的MW780,000-有机硅腻子。
在平行操作的实验中，将P-4417磷酸盐缓冲盐水(购自Sigma)中的4％Pluronic F68(购自BASF)溶液，或0.5％w/w冻干的牛白蛋白(购自Sigma)溶液用作单独的乳化剂。在相似的实验中将蒸馏水代替乳化剂用作对照。
使用Heidolph Multi REAX混合器混合样品。最初以250rpm将样品混合1小时，然后在环境温度静置1小时后立即用肉眼进行评估。让显示形成小滴、乳化的样品在环境温度静置24小时，以便检查小滴稳定性。以500、1000、1500和2000rpm的增加的混合速度重复此过程。下面提供了观察到小滴形成、乳化的第一个搅动速度的结果。也将在指定速度下混合后立即观察到的样品状态提供在下表中。
在25℃下，使用TA Instruments Advanced Rheometer AR500测量剪切黏度。在25℃下，使用Haake Caber 1 Extensional Rheometer测量拉伸黏度。
将用水代替乳化剂进行的实验结果显示在下表4中。
| 体系 | 油/混合物的剪切黏度(10s-1；mPas) | 油/混合物的拉伸黏度(mPas) | 状态 |
| 硅油1000/水 | 994 | 3437 | 在500rpm，有大量小球体粘附至烧瓶表面在1000rpm，有大量小滴形成 |
| 硅油1000+5％116,500MW添加剂/水 | 1311 | 4400 | 在2000rpm，无液滴形成 |
| 硅油1000+5％308,000MW添加剂/水 | 1858 | 6000 | 在2000rpm，无液滴形成 |
| 硅油1000+5％423,000MW添加剂/水 | 2244 | 6700 | 在2000rpm，无液滴形成 |
表4
将Pluronic F68用作乳化剂进行的实验结果显示在下表5中。
| 体系 | 油/混合物的剪切黏度(10s-1；mPas) | 油/混合物的拉伸黏度(mPas) | 状态 |
| 硅油1000/Pluronic F68 | 994 | 3437 | 在2000rpm，有适度小滴形成 |
| 硅油1000+1％116,500MW/Pluronic F68 | 1128 | 3775 | 在2000rpm，无小滴形成 |
| 硅油1000+5％308,000MW添加剂/PluronicF68 | 1858 | 6000 | 在2000rpm，无小滴形成 |
| 硅油1000+5％423,000MW添加剂/PluronicF68 | 2244 | 6700 | 在2000rpm，无小滴形成 |
表5
将用蛋白质乳化剂作为乳化剂进行的实验结果显示在下表6中。
| 体系 | 油/混合物的剪切黏度(10s-1；mPas) | 油/混合物(mPas)的拉伸黏度 | 状态 |
| 硅油1000/蛋白质 | 994 | 3437 | 在2000rpm，有适度小滴形成 |
| 硅油1000+5％308,000MW添加剂/蛋白质 | 1858 | 6000 | 在2000rpm，无小滴形成 |
| 硅油1000+5％423,000MW添加剂/蛋白质 | 2269 | 6950 | 在2000rpm，无小滴形成 |
| 硅油1000+5％780,000MW添加剂/蛋白质 | 4320 | 12200 | 2000rpm无液滴形成 |
表6
很明显，添加高分子量硅酮添加剂显著增加硅油1000对小滴形成/乳化的抗性。
这些实验显示，使用高分子量添加剂能够增加具有相对低黏度(1000mPas)的硅油的拉伸黏度。在体外，添加剂防止硅油的乳化。很有可能使用低黏度油(例如硅油)与增加该油的拉伸黏度的添加剂的混合物，在体内也将发挥类似的作用，并将适用于治疗视网膜脱离。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1. 用于治疗视网膜脱离的液体组合物，它包含油和能够增加该油的拉伸黏度的添加剂。
2. 权利要求1中所要求保护的组合物，其中所述油是低黏度油。
3. 权利要求1或2中所要求的组合物，其中所述油的黏度小于5,000mPas。
4. 任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述油的黏度最大为3,000mPas。
5. 任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述油选自下列油中的一种或多种：硅油、全氟碳油或半氟化烷烃油。
6. 任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂具有高分子量。
7. 要求6中所要求保护的组合物，其中所述添加剂的分子量大于45,000。
8. 任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂是可与油混溶的。
9. 任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂是聚合物。
10. 任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂是油。
11. 任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂是硅油。
12. 任一前述要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂是高黏度的油，其具有至少5,000mPas的黏度。
13. 任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂是高黏度的油，其具有10,000-25,000,000mPas范围内的黏度。
14. 任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂是高黏度的油，其具有30,000-20,000,000mPas范围内的黏度。
15. 任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂的含量为该组合物的0.05-20％w/w。
16. 任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂的含量为该组合物的0.1-5％w/w。
17. 制备用于治疗视网膜脱离的组合物的方法，它包括将油与能够增加该油的拉伸黏度的添加剂混合。
18. 权利要求17中所要求保护的方法，其中该方法被用于制备权利要求1到16任何一项中所要求保护的组合物。
19. 用来制备用于治疗视网膜脱离的组合物的成套组分盒，其包含油和能够增加该油的拉伸黏度的添加剂。
20. 权利要求19中所要求保护的成套组分盒，其中所述成套组分盒用于制备权利要求1至16任何一项中所要求保护的组合物。
21. 权利要求19或20中所要求保护的成套组分盒，其中所述成套组分盒还包含在使用前将所述硅油与添加剂接触以形成混合物的工具。
22. 权利要求21中所要求保护的成套组分盒，其中所述成套组分盒还包含在混合前测量所述低黏度硅油和添加剂的给定量的工具。
Claims (22)
1.用于治疗视网膜脱离的组合物，它包含油和能够增加该油的拉伸黏度的添加剂。
2.权利要求1中所要求保护的组合物，其中所述油是低黏度油。
3.权利要求1或2中所要求的组合物，其中所述油的黏度小于5,000mPas。
4.任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述油的黏度最大为3,000mPas。
5.任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述油选自下列油中的一种或多种：硅油、全氟碳油或半氟化烷烃油。
6.任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂具有高分子量。
7.要求6中所要求保护的组合物，其中所述添加剂的分子量大于45,000。
8.任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂是可与油混溶的。
9.任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂是聚合物。
10.任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂是油。
11.任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂是硅油。
12.任一前述要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂是高黏度的油，其具有至少5,000mPas的黏度。
13.任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂是高黏度的油，其具有10,000-25,000,000mPas范围内的黏度。
14.任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂是高黏度的油，其具有30,000-20,000,000mPas范围内的黏度。
15.任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂的含量为该组合物的0.05-20％w/w。
16.任一前述权利要求中所要求保护的组合物，其中所述添加剂的含量为该组合物的0.1-5％w/w。
17.制备用于治疗视网膜脱离的组合物的方法，它包括将油与能够增加该油的拉伸黏度的添加剂混合。
18.权利要求17中所要求保护的方法，其中该方法被用于制备权利要求1到16任何一项中所要求保护的组合物。
19.用来制备用于治疗视网膜脱离的组合物的成套组分盒，其包含油和能够增加该油的拉伸黏度的添加剂。
20.权利要求19中所要求保护的成套组分盒，其中所述成套组分盒用于制备权利要求1至16任何一项中所要求保护的组合物。
21.权利要求19或20中所要求保护的成套组分盒，其中所述成套组分盒还包含在使用前将所述硅油与添加剂接触以形成混合物的工具。
22.权利要求21中所要求保护的成套组分盒，其中所述成套组分盒还包含在混合前测量所述低黏度硅油和添加剂的给定量的工具。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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