CN101152251A - 厚朴及其有效成分在制备治疗肿瘤干细胞的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了厚朴及其有效成分在制备治疗肿瘤干细胞的药物中的应用。本发明所述的厚朴及其有效成分在制备治疗肿瘤干细胞药物中的应用的有益效果主要体现在：提示了厚朴及其有效成分的新用途，为新药筛选提供了基础，疗效好，具有重大开发前景。
Description
(一)技术领域
本发明涉及厚朴及其有效药理成分在制备治疗肿瘤干细胞的药物中的应用。
(二)背景技术
肿瘤中的肿瘤细胞可分为两类。一类为普通的肿瘤细胞，一类为肿瘤干细胞。普通的肿瘤细胞具有快速分裂，对抗癌药敏感，没有自身更新能力等特点。因此，普通的肿瘤细胞在分裂一定代数后会死亡。肿瘤干细胞则具有如下特点：通常情况下处于静止状态，即不分裂状态，对抗癌药不敏感，具有自身更新能力，即具有无限繁殖的能力。在肿瘤化疗中，大量的肿瘤细胞被杀死(因为对化疗药敏感)，然而肿瘤干细胞会会生存下来(因为对化疗药不敏感)。肿瘤的复发是由于肿瘤化疗药对肿瘤干细胞无效。换言之，目前的肿瘤化疗药主要是针对肿瘤细胞，而不是肿瘤干细胞(WichaWS，Liu S，Dontu G.Cancer Stem Cells：An Old Idea-A Paradigm Shift.Cancer Res66：1883-1890，2005.Donnenberg VS & Donnerberg AD.Multidrug Resistance In CancerRevisited：The Cancer Stem Cell Hypothesis.J Clin Parmacol 45：872-877，2005.Ravandi F & Estrov Z.Eradication of Leukemia Stem Cells As a New Goal of Thera.inLeukemia.Clin Cancer Res 12：340-344，2006.Dick JE & Lapidot T.Biology ofNormal and Acute Myeloid Leukemia Stem Cells.Int J Hematol 82：1-8，2005)。总之，一个肿瘤化疗药虽然对肿瘤细胞有效，但对肿瘤干细胞可以无效。事实上，大多数肿瘤化疗药只对肿瘤细胞有效，而对肿瘤干细胞无效。寻找能有效治疗肿瘤干细胞的药物是当前的一个方向。是否能根除肿瘤的关键不在于能杀灭普通的肿瘤细胞，而在于根除肿瘤干细胞。
厚朴为木兰科植物厚朴(Magnolia officinalis Rehd.et Wils)或凹叶厚朴(Magnolia officinolis Rehd.et Wils.Var.biloba Rehd.et Wils)。厚朴具有多种药理功能，厚朴及其有效成分被报道具有抗肿瘤的作用，但未见有厚朴在肿瘤干细胞治疗中的应用报道。已有的文献已经说明，具有抗肿瘤作用的药物大多数对肿瘤干细胞是无效的，据本领域的技术人员会认为厚朴及其有效成分很可能对肿瘤干细胞无效，因为大多数已知的抗肿瘤药物对肿瘤干细胞治疗效果甚微(见以上的参考文献及其中所应用的文献)。所以厚朴在制备治疗肿瘤干细胞药物中的应用一直没有被人发现。
(三)发明内容
本发明既是为了提供厚朴及其有效成分在制备治疗肿瘤干细胞的药物中的应用。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是：
厚朴在制备治疗肿瘤干细胞的药物中的应用。所述的厚朴为厚朴的有机溶剂的提取物或用超临界方法获得的提取物。所述的有机溶剂优选为含1～6个碳原子的醇溶液，更优选乙醇。
所述的治疗肿瘤干细胞的药物可含有药物赋形剂或载体，制成下列之一的剂型：①注射液；②片剂；③胶囊剂；④颗粒剂；⑤汤剂。所述的治疗肿瘤干细胞的药物可含有其他抗癌药。
本发明所述厚朴的有效成分包含有厚朴酚、和厚朴酚等。
所述的有效成分为下列之一：厚朴酚、和厚朴酚、厚朴木酯体A、厚朴木酯体B、厚朴木酯体C、厚朴木酯体D、厚朴木酯体E、厚朴木酯体F、厚朴木酯体G、厚朴木酯体H、厚朴木酯体I、厚朴醛B、厚朴醛C、厚朴醛D、厚朴醛E、厚朴三醇B、厚朴三酚。厚朴酚与和厚朴酚是厚朴的主要有效成分，其结构式如下：
厚朴酚：R1＝OH，R2＝H
和厚朴酚：R1＝H，R2＝OH
所述的治疗肿瘤干细胞的药物可含有药物赋形剂或载体，制成下列之一的剂型：①针剂；②片剂；③胶囊剂；④颗粒剂；⑤缓释剂。所述的治疗肿瘤干细胞的药物可含有其他抗癌药。
本发明所述的厚朴及其有效成分在制备治疗肿瘤干细胞药物中的应用的有益效果主要体现在：提示了厚朴及其有效成分的新用途，为新药筛选提供了基础，疗效好，具有重大开发前景。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：厚朴乙醇提取物的制备
渗漉法：取5000g厚朴干燥干皮粉用6倍量95％乙醇渗漉，渗漉速度15ml/min。回收乙醇沥出液，减压回收乙醇至无乙醇味，浓缩得浸膏，备用。
通常这里所用的乙醇浓度可选75～95％之间的任意值，本实施例所用的乙醇也可用甲醇、丙醇等各种醇代替；也可用其他有机溶剂如乙酸乙酯、醚类溶剂等代替
实施例2：厚朴超临界提取物制备超临界提取：将厚朴200g粉碎成粗粉(过40目筛)，置1L超临界CO2萃取釜中，调节压力：25MPa，温度：45℃，流量：30kg/h，提取时间：2h。收集得到萃取物。
实施例3：厚朴对肿瘤干细胞的药效测定
实验方法：急性髓系白血病细胞(acute myeloid leukemia)和急变期慢性髓系白血病(blast criss chronic myeloid keukemia)病人的外周血或骨髓细胞。外周血细胞用白细胞分离液去除红细胞，骨髓细胞用150mM NH4Cl和10mM NaHCO3处理5分钟去除红细胞。细胞用无血清培养基洗三遍，加入实施例1所得厚朴乙醇提取物(终浓度为0、5、10μg/ml)处理4小时，或加入阿糖胞苷(终浓度为0、5、10μg/ml)。然后用无血清培养基洗三遍去除厚朴乙醇提取物，用甲基纤维素IMDM培养液(1％甲基纤维素、30％牛血清白蛋白、0.2mM巯基乙醇、2mM谷氨酰酰氨、50ng/ml重组人干细胞因子、10/ml重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，10ng/ml重组人白介素-3、3单位/ml促红细胞生成素、50ng/ml粒细胞集落生长因子)配成50000细胞/ml，放入二氧化碳培养箱，培养10-14天，观察细胞集落。
结果：以上的细胞集落方法是观察肿瘤干细胞的一种公认的方法，能生长成集落的细胞被认为是肿瘤干细胞(Guzman ML，Rossi RM，Kamischky L，et al..Thesesquiterpene lactone parthenolide induces apoptosis of human acutemyelogenous leukemia stem and progenitor cells.Blood 105：4163-4169，2005)。阿糖胞苷是一个广泛用于治疗急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋系白血病和淋巴瘤的一种抗癌药。从结果来看，阿糖胞苷不能有效去除肿瘤干细胞，而厚朴提取物去除肿瘤干细胞的药效显著比阿糖胞苷强(表1-2)。
表1、厚朴乙醇提取物和阿糖胞苷抑制急性髓系白血病干细胞的集落下生成效率
| 病人 | 对照 | 厚朴乙醇提取物 | 阿糖胞苷 | ||
| 5μg/ml | 10μg/ml | 5μg/ml | 10μg/ml | ||
| 1 | 100％ | 45％ | 28％ | 65％ | 39％ |
| 2 | 100％ | 47％ | 27％ | 72％ | 36％ |
| 3 | 100％ | 51％ | 31％ | 63％ | 43％ |
| 4 | 100％ | 42％ | 23％ | 59％ | 43％ |
| 5 | 100％ | 46％ | 28％ | 61％ | 42％ |
表注：对照为没有药物处理的细胞，表中的数据为对照的细胞集落数为100％，药物处理组的细胞集落百分比为＝(处理细胞组集落数/对照细胞组集落数)×100％。
表2、厚朴乙醇提取物和阿糖胞苷抑制急变期慢性髓系白血病干细胞的集落下生成效率
| 病人 | 对照 | 厚朴乙醇提取物 | 阿糖胞苷 | ||
| 5μg/ml | 10μg/ml | 5μg/ml | 10μg/ml | ||
| 1 | 100％ | 46％ | 25％ | 59％ | 38％ |
| 2 | 100％ | 43％ | 28％ | 61％ | 39％ |
| 3 | 100％ | 41％ | 29％ | 63％ | 41％ |
| 4 | 100％ | 45％ | 22％ | 65％ | 36％ |
表注：对照为没有药物处理的细胞，表中的数据为对照的细胞集落数为100％，药物处理组的细胞集落百分比为＝(处理细胞组集落数/对照细胞组集落数)×100％。
实施例4：和厚朴酚对肿瘤干细胞的药效测定
实验方法：急性髓系白血病细胞(acute myeloid leukemia)和急变期慢性髓系白血病(blast criss chronic myeloid keukemia)病人的外周血或骨髓细胞。外周血细胞用白细胞分离液去除红细胞，骨髓细胞用150mM NH4Cl和10mM NaHCO3处理5分钟去除红细胞。细胞用无血清培养基洗三遍，加入和厚朴酚(终浓度为0、20μg/ml)处理12小时，或加入阿糖胞苷(终浓度为0、20μg/ml)。然后用无血清培养基洗三遍去除和厚朴酚，用甲基纤维素IMDM培养液(1％甲基纤维素、30％牛血清白蛋白、0.2mM巯基乙醇、2mM谷氨酰酰氨、50ng/ml重组人干细胞因子、10/ml重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，10ng/ml重组人白介素-3、3单位/ml促红细胞生成素、50ng/ml粒细胞集落生长因子)配成50000细胞/ml，放入二氧化碳培养箱，培养10-14天，观察细胞集落。
表3、和厚朴酚和阿糖胞苷抑制急性髓系白血病干细胞的集落下生成效率
| 病人 | 对照 | 和厚朴酚(20μg/ml) | 阿糖胞苷(20μg/ml) |
| 1 | 100％ | 2％ | 37％ |
| 2 | 100％ | 1％ | 45％ |
| 3 | 100％ | 0％ | 33％ |
| 4 | 100％ | 0％ | 39％ |
| 5 | 100％ | 0％ | 46％ |
表注：对照为没有药物处理的细胞，表中的数据为对照的细胞集落数为100％，药物处理组的细胞集落百分比为＝(处理细胞组集落数/对照细胞组集落数)×100％。
表4、和厚朴酚和阿糖胞苷抑制急性髓系白血病干细胞的集落下生成效率
| 病人 | 对照 | 和厚朴酚(20μg/ml) | 阿糖胞苷(20μg/ml) |
| 1 | 100％ | 3％ | 39％ |
| 2 | 100％ | 0％ | 51％ |
| 3 | 100％ | 1％ | 46％ |
| 4 | 100％ | 0％ | 41％ |
表注：对照为没有药物处理的细胞，表中的数据为对照的细胞集落数为100％，药物处理组的细胞集落百分比为＝(处理细胞组集落数/对照细胞组集落数)×100％。
实施例5、和厚朴酚对肿瘤干细胞的药效测定
实验方法：急性髓系白血病细胞(acute myeloid leukemia)和急变期慢性髓系白血病(blast criss chronic myeloid keukemia)病人的外周血或骨髓细胞。外周血细胞用白细胞分离液去除红细胞，骨髓细胞用150mM NH4Cl和10mM NaHCO3处理5分钟去除红细胞。细胞用无血清培养基洗三遍，加入和厚朴酚(终浓度为0、20μg/ml)处理12小时，或加入阿糖胞苷(终浓度为0、20μg/ml)处理18小时。然后用碘化丙啶(propidium iodide，PI)、荧光素FITC标记的抗CD34抗体、荧光素PE-CyTM5标记的抗CD38抗体对细胞做染色，染后用流式细胞分析仪分析细胞。结果：PI着色的细胞为死细胞，PI非着色的细胞为活细胞。CD34阳性/CD38阴性为肿瘤干细胞(Guzman ML，Rossi RM，Kamischky L，et al..The sesquiterpenelactone parthenolide induces apoptosis of human acute myelogenous leukemiastem and progenitor cells.Blood 105：4163-4169，2005)。表5和表6的结果说明，和厚朴酚可有效地去除肿瘤干细胞。
表5、和厚朴酚和阿糖胞苷对急性髓系白血病干细胞的生存率影响
| 病人 | 对照 | 和厚朴酚(20μg/ml) | 阿糖胞苷(20μg/ml) |
| 1 | 95％ | 8％ | 58％ |
| 2 | 94％ | 11％ | 43％ |
| 3 | 96％ | 12％ | 61％ |
| 4 | 95％ | 7％ | 59％ |
| 5 | 94％ | 14％ | 48％ |
表注：对照为没有药物处理的细胞。表中的百分比为活的CD34阳性/CD38阴性细胞的百分比，等于PI阴性细胞群中的CD34阳性/CD38阴性细胞除以PI阳性和阴性细胞中的CD34阳性/CD38阴性细胞再乘以100％。
表6、和厚朴酚和阿糖胞苷对急性髓系白血病干细胞的生存率影响
| 病人 | 对照 | 和厚朴酚(20μg/ml) | 阿糖胞苷(20μg/ml) |
| 1 | 96％ | 19％ | 59％ |
| 2 | 97％ | 11％ | 48％ |
| 3 | 95％ | 12％ | 51％ |
| 4 | 96％ | 18％ | 55％ |
表注：对照为没有药物处理的细胞。表中的百分比为活的CD34阳性/CD38阴性细胞的百分比，等于PI阴性细胞群中的CD34阳性/CD38阴性细胞除以PI阳性和阴性细胞中的CD34阳性/CD38阴性细胞再乘以100％。
以上结果充分说明厚朴及其有效成分具有强的治疗治疗肿瘤干细胞的应用前景。
Claims (10)
1.厚朴在制备治疗肿瘤干细胞的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的厚朴为厚朴的有机溶剂的提取物或用超临界方法获得的提取物。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述的有机溶剂为含1～6个碳原子的醇溶液。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的药物中还可以含有其他的抗癌药。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的治疗肿瘤干细胞的药物还含有药物赋形剂或载体。
7.厚朴的有效成分在制备治疗肿瘤干细胞的药物中的应用，其特征在于所述的有效成分为下列之一：厚朴酚、和厚朴酚、厚朴木酯体A、厚朴木酯体B、厚朴木酯体C、厚朴木酯体D、厚朴木酯体E、厚朴木酯体F、厚朴木酯体G、厚朴木酯体H、厚朴木酯体I、厚朴醛B、厚朴醛C、厚朴醛D、厚朴醛E、厚朴三醇B、厚朴三酚。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的治疗肿瘤干细胞的药物还含有药物赋形剂或载体。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的治疗肿瘤干细胞的药物还含有其它的抗癌药。
10.如权利要求2～8所述的应用，其特征在于所述的治疗肿瘤干细胞的药物制成下列之一的剂型：①针剂；②片剂；③胶囊剂；④颗粒剂；⑤缓释剂。
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN106278829A (zh) * | 2015-05-28 | 2017-01-04 | 四川大学华西医院 | 和厚朴酚衍生物及其制备分离方法和用途 |
| CN106913877A (zh) * | 2015-12-26 | 2017-07-04 | 复旦大学 | 木兰醇在制备抗肿瘤药物增敏剂中的应用 |
| CN116585301A (zh) * | 2023-07-18 | 2023-08-15 | 青岛瑞源细胞生物科技开发有限公司 | 一种提高干细胞治疗能力的制剂 |
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2006
- 2006-09-29 CN CNA2006100536974A patent/CN101152251A/zh active Pending
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