CN101143901A - 融合蛋白gst-ptd-sod在抗辐射中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种融合蛋白GST-PTD-SOD在抗辐射中的应用,所述的GST-PTD-SOD为谷胱甘肽-S-转移酶(GST)以及TAT蛋白转导结构域连接超氧化物歧化酶的融合蛋白GST-PTD-SOD,将含有GST-PTD-SOD的物质应用于抗辐射中。它可以提高细胞内SOD的活力;由于它对各种细胞的跨膜效率不相同,且各种细胞对自由基的需求度也不相同,因此辐射下它对各种细胞的保护和修复作用也不相同,相对来说它对一些正常细胞的保护和修复效果要高于对癌症细胞的保护和修复效果。它可用作抗辐射损伤药物的有效成分,具有提高细胞抵抗辐射能力、增加各种细胞对辐射敏感度的差异性、修复辐射损伤细胞的功效。
Description
技术领域:
该发明涉及融合蛋白领域,尤其涉及谷胱甘肽-S-转移酶(GST)以及TAT蛋白转导结构域(Protein Transduction Domain,PTD)连接超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)的融合蛋白GST-PTD-SOD在抗辐射中的应用。
背景技术
随着辐射技术的发展,人们在日常生活中接触辐射源的机会越来越多。辐射源的种类很多,包括用于医疗的X射线、γ射线、放射性核素以及实验室中常用的短波紫外射线和日光中大量存在的中波和短波紫外射线等等。这些辐射源对造福人类有着很大的作用,但是它们产生的辐射损伤却不可忽视。
辐射损伤机理比较复杂,但已有实验表明,辐射引起的氧自由基及其活性衍生物对核酸、蛋白质和生物膜的损伤是辐射损伤的重要原因[1]。
SOD是生物体内的一个抗氧化酶,它能特异性催化超氧阴离子自由基,将其歧化为过氧化氢和氧气,起到消除氧自由基的作用。由于辐射之后机体产生大量的自由基,所以SOD被用于减轻患者受到的辐射损伤。但辐射之后细胞内外都产生大量的自由基,单纯从细胞外部给药清除细胞外部的自由基,并不能有效消除辐射对细胞造成的损伤,因此SOD产品并没有作为常用药物广泛地应用到辐射损伤治疗之中。
发明内容:
本发明目的是提供一种具有较好预防或治疗效果的融合蛋白GST-PTD-SOD在抗辐射中的应用。
本发明的技术方案是:本发明所述的GST-PTD-SOD为谷胱甘肽-S-转移酶(GST)以及TAT蛋白转导结构域(Protein Transduction Domain,PTD)连接超氧化物歧化酶(SuperoxideDismutase,SOD)的融合蛋白GST-PTD-SOD,将含有GST-PTD-SOD的物质应用于抗辐射中。
蛋白转导结构域(PTD)是一种在蛋白转导过程中能高效穿过生物膜的结构域,它能将与其连接的多肽、蛋白质和DNA等分子跨膜导入几乎所有的组织和细胞,甚至可以通过血脑屏障,传导效率非常高并且对身体没有损伤。比如,TAT蛋白的PTD能有效地将外源物质输入活细胞中,外源物质在细胞质中保持活性,并且其作用不受细胞类型的限制。
本发明通过GST、TAT蛋白转导结构域(PTD)与SOD的融合,PTD能解决SOD跨膜进入细胞内部的问题并能提高细胞内SOD的活力;GST作为一种解毒酶能够分解SOD催化产生的H2O2,进一步减少自由基的伤害,表现出和SOD在消除自由基功能方面的协同作用。该手段采用细胞内的自然机制,故避免了对靶细胞的损害,并且该方法能将SOD分子大量递送进入细胞,阻断自由基的连锁反应,本发明的GST-PTD-SOD对一些正常细胞的保护和修复效果要高于对癌症细胞的保护和修复效果。它可用作抗辐射损伤药物的有效成分,具有提高细胞抵抗辐射能力、增加各种细胞对辐射敏感度的差异性、修复辐射损伤细胞的功效。有助于保护细胞免于辐射损伤以及临床上辐射损伤的修复。
附图说明:
图1是本发明GST-PTD-SOD对各种细胞的跨膜效率图。
图2是辐射剂量能造成50%的正常细胞损伤时本发明GST-PTD-SOD及其他抗氧化剂对各种细胞的保护作用图。
图3是辐射剂量能造成70%的细胞损伤时本发明GST-PTD-SOD及其他抗氧化剂对各种细胞的保护作用图。
图4是辐射剂量能造成30%的细胞损伤时本发明GST-PTD-SOD及其他抗氧化剂对各种细胞的修复作用图。
图5是辐射剂量能造成50%的细胞损伤时本发明GST-PTD-SOD及其他抗氧化剂对各种细胞的修复作用图。
具体实施方式:
在抗辐射物质或非抗辐射物质中加入GST-PTD-SOD,其添加的剂量能保证最终到达目标部位的GST-PTD-SOD浓度范围是100~1000 SOD活力单位;所述的GST-PTD-SOD为谷胱甘肽—S-转移酶(GST)以及TAT蛋白转导结构域(Protein Transduction Domain,PTD)连接超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)的融合蛋白GST-PTD-SOD,将上述含有GST-PTD-SOD的物质单独使用或与现有的抗辐射药物混合使用应用于抗辐射中。本发明的融合蛋白GST-PTD-SOD可采用多种给药方式,如:注射、口服、涂抹等方式进行给药,以增强机体的抗辐射能力。
实施例1:通过RT-PCR克隆人肝细胞来源的hCu,Zn SOD cDNA,再用5’端含有TAT-PTD的编码基因的引物1和能与hCu,Zn SOD cDNA的3’端互补的引物2做PCR扩增获取hCu,ZnSOD和PTD融合基因。扩增后的产物经酶切和电泳回收后,插入质粒pGEX 2T的多克隆位点,构建表达质粒pGEX-PTD-SOD,转化大肠杆菌BL21(DE3),酶切鉴定筛选阳性克隆。
挑选阳性单菌落接种于含氨苄青霉素的LB培养基,37℃生长约2h后,OD600达0.6左右,加入IPTG至终浓度为1 mmol/L,CuSO4至终浓度为500 mmol/L,ZnSO4终浓度为100 mmol/L,30℃诱导4h,离心收集菌体。从超声波的细胞破碎液中回收得到本发明的融合蛋白GST-PTD-SOD。实验中采取黄嘌呤氧化法对本发明的融合蛋白GST-PTD-SOD的SOD活性进行定量检测,SOD活性检测试剂盒为南京建成生物工程研究所产品。
亲和层析获得的SOD蛋白含量约为300μg/mL,SOD酶活力单位约为1000U/mL。经过pH=7.4的PBS透析后,无菌过滤,分装后保存于-20℃以下的温度环境内。
实验一
本实验说明本发明的融合蛋白GST-PTD-SOD能够有效地提高人正常肝细胞(L-02)的胞内SOD酶活力,并提高了SOD在短波紫外辐射下对细胞的保护和修复能力。
1.SOD对L-02细胞(人正常肝细胞)的跨膜能力
为了研究本发明的融合蛋白GST-PTD-SOD是否跨入L-02细胞内部,并比较本发明的融合蛋白GST-PTD-SOD和GST-SOD对细胞内SOD酶活力的影响。取SOD酶活力单位为600U/mL的本发明的融合蛋白GST-PTD-SOD和GST-SOD分别加入对数生长期的L-02细胞中,37℃培养4h,收集细胞,检测细胞裂解液中SOD酶活力。
实验结果如表1,本发明的融合蛋白GST-PTD-SOD使L-02细胞内的SOD酶活力提高到26.8U/mL,是正常组细胞胞内SOD酶活力的1.4倍(p<0.01),而GST-SOD对细胞内SOD酶活力影响不大。实验证明GST-PTD-SOD能进入细胞内并显著提高细胞内SOD的酶活力。
表1 GST-PTD-SOD对L-02细胞内SOD活力的影响
组别 | 正常细胞组 | GST-SOD组 | GST-PTD-SOD组 |
胞内SOD酶活力(U/mL) | 19.1±0.2 | 19.2±0 4 | 26.8±0.7** |
**为高度显著
2.SOD酶活力对GST-PTD-SOD的辐射防护能力的影响
选择120s作为辐射时间。取SOD酶活力为960U/mL的GST-PTD-SOD,以160U/mL为间隔,进行7个浓度梯度的稀释。取SOD酶活力为960U/mL的GST-SOD,以240U/mL为间隔,进行5个浓度梯度的稀释,分别测定不同浓度下样品对L-02细胞的保护率。
结果如表2所示,随着SOD酶活力的不断增加,细胞的抗紫外能力也相应增加,当GST-PTD-SOD的SOD酶活力增加到640U/mL时,保护率达到58.5%,此后GST-PTD-SOD浓度的增加并不能明显提高细胞的抗辐射能力。虽然GST-SOD对细胞的保护能力在所检测范围内随着浓度的增加而增加,但它在SOD酶活力为960U/mL时对细胞的保护率也仅为13.2%。
由于在实际应用时,给药方式以及目标部位的不同对本发明融合蛋白的吸收率都有影响,因此根据表2的实验结果,在抗辐射物质或非抗辐射物质中加入的GST-PTD-SOD浓度只要保证最终到达目标部位的浓度范围是100~1000 SOD酶活力单位/mL即可。
表2 GST-PTD-SOD和GST-SOD对L-02细胞保护效果对比
GST-PTD-SOD | GST-SOD | ||
SOD酶活力单位160U/mL320U/mL480U/mL640U/mL | 保护率23.2±4.3%25.3±2.8%43.9±6.2%58.5±8.4% | SOD酶活力单位240U/mL480U/mL720U/mL960U/mL | 保护率8.4±3.9%11.4±4.2%12.4±4.0%13.2±3.5% |
800U/mL960U/mL | 55.2±4.6%59.0±8.5% |
3.辐射时间对GST-PTD-SOD的辐射防护能力的影响
取GST-PTD-SOD样品,第一组辐射时间为60s,最大辐射时间为300s,每间隔40s作为一个测量点;取GST-SOD样品,第一组辐射时间为25s,最大辐射时间为165s,每间隔20s作为一个测量点。测定SOD酶活力为1000U/mL时的SOD对L-02细胞的保护率。
如表3,随着辐射时间的增长,GST-PTD-SOD对细胞的保护能力逐渐降低。相比GST-SOD,GST-PTD-SOD对细胞的保护率的下降趋势较缓慢。当辐射时间为120s时GST-PTD-SOD对细胞的保护率仍然大于50%,而GST-SOD在辐射时间为30s情况下对细胞的保护率就已经下降到50%,辐射时间为140s时GST-PTD-SOD对细胞的保护率仍有43.2%,而辐射时间为105s时GST-SOD对细胞的保护率即趋近于0。
实验结果说明GST-PTD-SOD能有效增强直接暴露在短波紫外下的L-02细胞抵抗紫外的能力,这为长期在辐射周围环境下工作的人员提供了一种有效的防护途径。
表3 GST-PTD-SOD和GST-SOD对受到不同辐射时间损伤的L-02细胞的保护效果对比
GST-PTD-SOD(1000U/mL) | GST-SOD(1000U/mL) | ||
辐射时间60s100s140s180s220s260s300s | 保护率81.2±10.3%64.5±4.9%43.2±3.3%40.0±1.8%37.5±8.1%19.0±3.3%18.0±0.9% | 辐射时间25s45s65s85s105s125s145s165s | 保护率55.5±3.9%27.0±3.2%22.8±3.0%0.9±0.5%0.2±0.3%0.0±0.5%1.9±1.5%0.8±0.4% |
4.辐射时间对SOD修复细胞能力的影响
以辐射时间作为衡量细胞受辐射损伤的程度。最大辐射时间为200s,每间隔20s测定SOD酶活力为1000U/mL的两种SOD样品对L-02细胞的修复率。
表4 GST-PTD-SOD和GST-SOD对受到不同辐射时间损伤的L-02细胞的修复效果对比
辐射时间 | GST-PTD-SOD | GST-SOD | 辐射时间 | GST-PTD-SOD | GST-SOD |
20s40s60s80s100s | 56.5±5.7%50.1±9.1%22.9±4.5%23.0±5.3%16.0±5.6% | 5.0±2.0%3.1±1.6%4.6±1.3%6.3±3.3%5.9±2.4% | 120s140s160s180s200s | 15.8±3.0%10.0±3.8%11.8±2.1%10.5±1.5%9.1±3.4% | 2.5±1.9%1.2±0.9%1.3±1.1%0.4±0.5%0.9±0.7% |
实验结果如表4,随着辐射时间的增长,SOD对细胞的修复能力逐渐降低。辐射时间为40s时GST-PTD-SOD对细胞的修复率为50.1%,随着辐射时间增加为60s,GST-PTD-SOD对细胞的修复率跌至22.9%,而GST-SOD对细胞的修复能力始终低于8%。
实验二
本实验说明融合蛋白GST-PTD-SOD对紫外辐射下各种细胞的保护和修复作用存在差异性,本发明的融合蛋白GST-PTD-SOD能更有效地提高人正常细胞的抗辐射能力,加大正常细胞和癌细胞对辐射源的敏感度差异,因此能够有效地提高放疗辐射的效率(即在逐渐加大放疗的辐射剂量的情况下,由于融合蛋白GST-PTD-SOD对正常细胞的保护和修复作用要远远大于对癌细胞的保护和修复作用,因此,在治疗癌症的过程中,可以通过加大放疗剂量的方法,使癌细胞被尽快的杀灭)。研究一种药物能否在辐射后对正常细胞进行保护和修复的同时又能抑制癌细胞或是对癌细胞没有影响,将有助于发展其在放射疗法的辅助治疗中的应用。
1.SOD的跨膜效率差异
为了研究GST-PTD-SOD融合蛋白对各种细胞跨膜转导效率的差异性,本实验将浓度为1000U/mL(300μg/mL)GST-PTD-SOD和GST-SOD加入处于对数生长期的不同细胞中,温浴4h后,检测细胞裂解液中SOD酶活力。结果如图1所示,加入GST-PTD-SOD后,细胞内SOD酶活力上升明显。L-02细胞、MDCK细胞(狗肾上皮细胞)和HepG2细胞(人肝癌细胞)的SOD酶活力分别上升40.3%、49.1%、19.3%,而GST-SOD对各种细胞胞内SOD酶活力基本没有影响。这些结果表明GST-PTD-SOD对各种细胞的跨膜转导效率并不相同,相对来说它能有效地提高L-02细胞和MDCK细胞内的SOD酶活力,而对HepG2细胞内SOD酶活力的影响较低。
2.GST-PTD-SOD对短波辐射损伤细胞的保护能力差异
选择辐射对细胞损伤达到50%和70%的辐射剂量,取GST-PTD-SOD、GST-SOD和Vc浓度为300μg/mL,检测对各种细胞(L-02细胞、MDCK细胞和HepG2细胞)的保护能力。
如图2所示,当辐射对细胞的损伤达到50%时,GST-PTD-SOD对L-02细胞、MDCK细胞和HepG2细胞的保护率为分别为81.2%、57.2%、13.7%,而此时GST-SOD对这三种细胞的损伤保护率分别为24.8%、28.3%和15.7%,而Vc对三种细胞的保护率都为100%,达到完全保护效果。
如图3所示,当辐射对细胞的损伤达到70%时,GST-PTD-SOD对L-02细胞、MDCK细胞和HepG2细胞的保护率分别为64.5%、51.2%、13.2%,而此时GST-SOD对这三种细胞的损伤保护率仅分别为5.3%、26.3%和11.7%,Vc对三种细胞的保护率仍然为100%,达到完全保护效果。
从图2和图3的比较中可以发现,当辐射强度增强后,GST-PTD-SOD对MDCK细胞和L-02细胞的保护效果减弱得比较少,而对HepG2细胞的保护则下降得较多。这与GST-PTD-SOD跨膜转导能力的差异基本相似,GST-PTD-SOD跨膜转导能力较强的细胞对短波紫外辐射抗性增强得比较多。同时还有文献指出自由基在各种细胞内起到的作用并不相同,它甚至有可能对某些癌细胞的生长有益[2-4]。因此,对放疗前的癌症患者使用本发明的GST-PTD-SOD融合蛋白有助于提高放射治疗的效果。
3.GST-PTD-SOD对短波辐射下各种细胞的修复能力差异
选择对细胞损伤达到30%和50%的辐射剂量,取GST-PTD-SOD、SOD和Vc含量为300μg/mL,检测GST-PTD-SOD、SOD和Vc对L-02细胞、HepG2和MDCK细胞在辐射损伤之后的修复效果。
如图4当正常情况下辐射细胞的损伤率为30%时,GST-PTD-SOD对HepG2细胞、L-02细胞和MDCK细胞的修复率分别为17.5%、48.0%、13.2%,GST-SOD对三种细胞的修复率都低于5.0%,而Vc对三种细胞的修复率都没有超过10.0%。加大辐射剂量,使正常情况下细胞损伤率达50%时(如图5),GST-PTD-SOD对细胞的修复效果明显降低,GST-PTD-SOD对HepG2细胞、L-02细胞、MDCK细胞的修复率分别为13.6%、24.2%、10.4%。GST-SOD和Vc对两种细胞的修复都低于5.0%。结果表明GST-PTD-SOD对各种细胞的修复作用并不相同,其中GST-PTD-SOD对L-02细胞的最好修复效果可达到对其它细胞修复效果的2~4倍。相较而言,GST-SOD和Vc对这三种细胞都基本没有修复的作用。可见将本发明的融合蛋白应用于辐射损伤后的治疗能有很好的效果。
实验结论:融合蛋白GST-PTD-SOD能够在紫外辐射下对人正常肝细胞进行有效地保护和修复;在细胞辐射损伤状况相同的情况下,融合蛋白GST-PTD-SOD对细胞的保护和修复作用并不相同,它能够更有效地对正常细胞(MDCK、L-02)进行保护和修复,因此可望将GST-PTD-SOD应用于放疗辅助性药物。
参考文献:
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[2]郭涛,王志平,段建敏,等.活性氧对膀胱癌树突状细胞调节的研究.中国泌尿外科杂志.2006,27(9):638.
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[4]Kato H,Miyazaki T,Yoshikawa M,Nitrotyrosine in esophageal squamous cell carcinoma and relevance to p53expression.Cancer Lett,2000,153:121-127.
Claims (4)
1.融合蛋白GST-PTD-SOD在抗辐射中的应用,其特征在于:所述的GST-PTD-SOD为谷胱甘肽-S-转移酶(GST)以及TAT蛋白转导结构域(ProteinTransduction Domain,PTD)连接超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)的融合蛋白GST-PTD-SOD,将含有GST-PTD-SOD的物质应用于抗辐射中。
2.根据权利要求1所述的融合蛋白GST-PTD-SOD在抗辐射中的应用,其特征在于:在抗辐射物质或非抗辐射物质中加入GST-PTD-SOD,其添加的剂量能保证最终到达目标部位的GST-PTD-SOD浓度范围是100~1000 SOD活力单位/mL。
3.根据权利要求1或2所述的GST-PTD-SOD融合蛋白在抗辐射中的应用,其特征在于:GST、PTD、SOD三者以肽键连接。
4.根据权利要求1或2所述的GST-PTD-SOD融合蛋白在抗辐射中的应用,其特征在于:所述抗辐射物质的给用方式为注射、口服或局部涂抹。
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