CN101137614A - 喜巴辛类似物的手性炔丙醇和酯中间体的制备 - Google Patents

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CN101137614A CNA2006800080851A CN200680008085A CN101137614A CN 101137614 A CN101137614 A CN 101137614A CN A2006800080851 A CNA2006800080851 A CN A2006800080851A CN 200680008085 A CN200680008085 A CN 200680008085A CN 101137614 A CN101137614 A CN 101137614A
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Abstract

本申请公开了将一系列外消旋的炔丙醇转化成对应的(R)－对映体的新方法。本申请也公开了从其外消旋物对炔丙醇进行对映选择性的酯化，以制备(R)－酯。通过使用实验确定的酶，增强了对映选择性。炔丙醇和手性酯可以用于制备化合物，例如，凝血酶受体拮抗剂。本文公开的合成途径是下面的：式(I)－(VI)。

Description

喜巴辛类似物的手性炔丙醇和酯中间体的制备
发明领域
本申请公开了将一系列外消旋的炔丙醇转化成对应的(R)-对映体的新方法。本申请也公开了从其外消旋物对炔丙醇进行对映选择性的酯化，以制备(R)-酯。炔丙醇和手性酯可以用于制备化合物，例如，凝血酶受体拮抗剂。本文公开的发明涉及与美国临时申请系列号60/643,932、60/644,464、60/644,428相对应的共同未决专利申请中公开的内容，所有4篇申请已经在同一天提交。
发明背景
已知凝血酶在不同细胞类型中有多种活性，并且已知凝血酶受体存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞的细胞类型中。凝血酶受体拮抗剂可以用于治疗血栓形成、炎症、动脉粥样硬化和纤维增生(fibroproliferative)紊乱，以及凝血酶及其受体起病理作用的其它紊乱。参见，例如，美国6,063,847，其公开内容引作参考。
考虑到凝血酶受体拮抗剂的重要性，一直对可升级的且高效的制备这些化合物的新方法感兴趣。在美国专利号6,063,847和美国公开号2004/0216437A1中，公开了合成类似的喜巴辛类似物凝血酶受体拮抗剂的方法，且在美国公开号2004/0176418A1中，公开了具体喜巴辛类似物的硫酸氢盐的合成，其公开内容在本文引作参考。
发明概述
在一个实施方案中，本申请教导了新的、简单的从式(II)化合物制备式(I)化合物的对映选择性方法：
从(II)制备(I)的方法包含：
(a)在有解离酶(resolving enzyme)存在下，使式(III)化合物
Figure A20068000808500141
与羧酸酯、优选乙酸酯反应，以产生式(IV)和(V)化合物：
Figure A20068000808500142
(b)磺化式(V)化合物，以产生式(VI)磺酸酯化合物：
Figure A20068000808500143
所述式(VI)磺酸酯化合物通过用水洗涤去除，或通过将磺酸酯基团取代为乙酸酯基团，转化成式(IV)乙酸酯化合物；
(c)将式(IV)化合物转化成式(II)化合物；和
(d)用式(II)化合物酯化式(VII)化合物，
以产生式(I)化合物，
其中R1和R2各自独立地选自：氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、单-和二-烷氧基烷基、链烯基、炔基、单-和二-烷基氨基、单-和二-芳氨基、(芳基)烷基氨基、(烷基)芳氨基、酰胺基、单-和二-烷基酰胺基和单-和二-芳基酰胺基；
R3选自：烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；
R4和R5各自独立地选自：H、羟基、氨基、硝基、酰胺基、卤素、烷基、链烯基、烷氧基、单-和二-烷氧基烷基-、烷氧基烷基、卤代(C1-C6烷基)-、二卤代烷基-、三卤代烷基-、环烷基、环烷基-烷基-、芳基、烷基-芳基、芳基-烷基-、硫代烷基、烷基-硫代烷基、链烯基、羟基-烷基-、氨基烷基-、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-烷基-C(O)NR8R9、-NR10R11和N10R11-烷基，或R4和R5与它们所附着的碳一起，形成5-10个原子的杂芳基或杂环基团，其包含氢原子、1-9个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中环中的氮可以与(C1-C4)烷基形成N-氧化物或季基团；
R7、R8和R9各自独立地选自：H、(C1-C6)烷基、苯基和苄基；且
R10和R11各自独立地选自：H和(C1-C6)烷基。
应当指出，通过将磺酸酯基团取代为乙酸酯基团进行的式(VI)磺酸酯化合物向式(IV)乙酸酯化合物的转化，包含反转。
也可以通过包含下述步骤的方法，从式(VII)化合物制备式(I)化合物：
(a)活化式(VII)化合物，以产生式(VIII)化合物：
Figure A20068000808500161
(b)在有酶存在下，使式(VIII)化合物与式(III)化合物反应：
Figure A20068000808500162
其中R1、R2、R4和R5如上面所定义，且R6选自烷氧基和链烯氧基，它们各自可以未被取代，或被至少一个下述取代基取代：卤素原子和硝基，氨基，和(C1-C6)烷氧基，ONH2，ONH(CnH2n+1)，ON(CnH2n+1)(CnH2n)，ON(CnH2n)，和ON(CnH2n+1)2，其中n是1-6；
在另一个实施方案中，可以通过包含下述步骤的方法制备式(II)化合物：(a)在有解离酶存在下，使式(III)化合物与乙酸酯反应，以产生式(IV)和(V)化合物：
Figure A20068000808500163
(b)磺化式(V)化合物，以产生式(VI)化合物：
Figure A20068000808500171
；和
(c)将式(IV)化合物转化成式(II)化合物，其中R1、R2和R3如上面所定义。
应当理解，前面的总体描述和下面各个实施方案的描述，仅仅是示例性的和解释性的，且不是限制性的。
发明详述
特别感兴趣的凝血酶受体拮抗剂是式(IX)化合物：
Figure A20068000808500172
该化合物是经口可生物利用的源自喜巴辛的凝血酶受体拮抗剂。根据下面的方案，可以从(R)-炔丙醇(II)和酯(I)制备化合物(IX)的三环基序：
Figure A20068000808500181
其中R1选自：氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、单-和二-烷氧基烷基、链烯基、炔基、单-和二-烷基氨基、单-和二-芳氨基、(芳基)烷基氨基、(烷基)芳氨基、酰胺基、单-和二-烷基酰胺基和单-和二-芳基酰胺基；
R4和R5各自独立地选自：H、羟基、氨基、硝基、酰胺基、卤素、烷基、链烯基、烷氧基、单-和二-烷氧基烷基-、烷氧基烷基、卤代(C1-C6烷基)-、二卤代烷基-、三卤代烷基-、环烷基、环烷基-烷基-、芳基、烷基-芳基、芳基-烷基-、硫代烷基、烷基-硫代烷基、链烯基、羟基-烷基-、氨基烷基-、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-烷基-C(O)NR8R9、-NR10R11和N10R11-烷基，或R4和R5与它们所附着的碳一起，形成5-10个原子的杂芳基或杂环基团，其包含氢原子、1-9个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中环中的氮可以与(C1-C4)烷基形成N-氧化物或季基团；
R7、R8和R9各自独立地选自：H、(C1-C6)烷基、苯基和苄基；且
R10和R11各自独立地选自：H和(C1-C6)烷基。
外消旋的炔丙醇可以被酶(例如脂肪酶)或微生物解离，从而提供中等至高度的对映选择性。脂肪酶解离后，通过分离一种对映体的酯和相对对映体的醇，可以回收产物。但是，醇与其酯的分离可能难以按比例放大，且产物的得率通常小于50％，因为弃去了相对对映体。
在本文中使用下面的定义和术语，或者它们是熟练技术人员已知的。除了另有说明的情况外，这些定义适用于说明书和权利要求书全文。化学名称、常用名和化学结构可以互换地用于描述相同结构。无论单独使用术语还是与其它术语组合使用，这些定义都适用，除非另有说明。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
除非另外已知、说明或表明是相反的，多术语取代基(结合到一起来鉴别一个部分的2个或更多个术语)与主题结构的附着点，是通过多术语取代基中最后命名的术语的。例如，环烷基烷基取代基通过该取代基的后一个“烷基”部分附着到靶定的结构上(例如，结构-烷基-环烷基)。
在一个式中出现超过一次的每个变量的特性，可以独立地选自该变量的定义，除非另有说明。
除非说明、表明或已知是相反的，在共价化合物的化学式中说明的所有原子都具有正常的价。因而，在一般化学式中不需要特别指出氢原子、双键、三键和环结构。
在适当时，双键可以用化学式中原子周围的括弧来表示。例如，羰基官能度-CO-在化学式中也可以表示为-C(O)-或-C(＝O)-。类似地，硫原子和氧原子之间的双键在化学式中可以表示为-SO-、-S(O)-或-S(＝O)-。本领域技术人员能确定共价结合的分子中双键(和三键)的存在或不存在。例如，可以容易地认识到，羧基官能度可以表示为-COOH、-C(O)OH、-C(＝O)OH或-CO2H。
本文使用的术语“取代的”指，用选自特定组的原子或基，取代特定结构中的一个或多个原子或基，通常是氢原子。在超过一个原子或基可以被选自相同特定组的取代基取代的情况下，每个位置的取代基可以相同或不同，除非另有说明。特定组的基，例如烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，独立地或相互一起地，可以是特定基团的任一个上的取代基，除非另有说明。
或者，术语“取代的或未取代的”指未被取代或被特定基团、基或部分取代。应当指出，假定本文的正文、方案、实施例和表中具有不饱和价的任意原子使用氢原子来使所述价饱和。
术语“化学上可行的”通常应用于存在于化合物中的环结构，且表示熟练的技术人员预期该环结构(例如，任选地被...取代的4-至7-元环)是稳定的。
本文使用的术语“杂原子”指氮、硫或氧原子。相同基团中的多个杂原子可以相同或不同。
本文使用的术语“烷基”指脂族烃基，其可以是直链或者支链，且在链中包括1-约24个碳原子。优选的烷基在链中包含1-约15个碳原子。更优选的烷基在链中包含1-约6个碳原子。“支链”是指一个或多个低级烷基，比如甲基、乙基或者丙基，附着到线性烷基链上。烷基可以被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷基硫代、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2(该烷基可以相同或不同)、羧基和-C(O)O-烷基。适宜的烷基的非限定性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“链烯基”是指脂族烃基(直链或支链的碳链)，它在链中含有一个或多个双键，且它可以是共轭的或非共轭的。有用的链烯基在链中含有2-约15个碳原子，优选地在链中含有2-约12个碳原子，且更优选地在链中含有2-约6个碳原子。链烯基可以被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧基。合适的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁烯基和正戊烯基。
当烷基或链烯基链连接2个其它的变量且因此是二价时，分别使用术语亚烷基和亚链烯基(alkenylene)。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如上所述。有用的烷氧基可以包含1-约12个碳原子，优选地1-约6个碳原子。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。烷氧基的烷基通过醚氧连接到邻近部分上。
本文使用的术语“环烷基”指未取代的或取代的、饱和的、稳定的、非芳族的、化学上可行的碳环，其优选地具有3-15个碳原子，更优选地3-8个碳原子。环烷基碳环基是饱和的，且可以与1-2个环烷基、芳族、杂环或杂芳族环稠合，例如苯并稠合(benzofused)。环烷基可以在产生稳定结构的任意桥环碳原子处附着。优选的碳环具有5-6个碳。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
本文使用的术语“链烯基”指未取代的或取代的、不饱和的、直链或支链的烃链，其具有至少一个双键，优选地2-15个碳原子，更优选地2-12个碳原子。
“炔基”是指脂族烃基，它含有至少一个碳-碳三键，且它可以是直链或支链的，且在链中含有约2-约15个碳原子，优选的炔基在链中含有约2-约10个碳原子，且更优选在链中含有约2-约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，附着于线性炔基链上。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，每个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
本文使用的术语“芳基”指取代的或未取代的、芳族的、单环或双环的、化学上可行的碳环系统，其具有1-2个芳族环。芳基部分通常具有6-14个碳原子，预期芳基部分的所有可利用的可取代的碳原子都是可能的附着位点。代表性实例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基等。如果需要，碳环部分可以被1-5个、优选地1-3个部分取代，例如单-至五-卤、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基等。
“杂芳基”是指约5-约14个环原子、优选约5-约10个环原子的单环或者多环芳族环系统，其中环系统的一个或多个原子是碳以外的原子，例如氮、氧或硫。单-和多环(例如，双环)杂芳基可以未取代，或被许多取代基取代，优选1-5个取代基，更优选地1、2或3个取代基(例如，单-至五-卤、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基等)。一般地，杂芳基代表5或6个原子的化学上可行的环基，或9或1O个原子的化学上可行的双环基团，所述原子中至少一个是碳，且具有至少一个中断碳环的氧、硫或氮原子，所述碳环具有足够数目的pi(π)电子，以提供芳族特性。代表性杂芳基(杂芳族)基团是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、唑基、吡咯基、异唑基、1，3，5-三嗪基和吲哚基。
本文使用的术语“杂环”指未取代的或取代的、饱和的、不饱和的或芳族的、化学上可行的环，其在环中包含碳原子和一个或多个杂原子。杂环可以是单环的或多环的。单环优选地在环结构中含有3-8个原子，更优选地5-7个原子。由2个环组成的多环系统优选地含有6-16个原子，最优选地10-12个原子。由3个环组成的多环系统优选地含有13-17个原子，更优选地14-15个原子。每个杂环都具有至少一个杂原子。除非另有说明，每个杂原子都可以独立地选自氮、硫和氧原子。
本文使用的术语“羟基烷基”指具有至少一个羟基取代基的取代的烃链，优选烷基(-烷基-OH)。也可以存在烷基的其它取代基。代表性羟基烷基包括羟甲基、羟乙基和羟丙基。
本文使用的术语“卤”、“卤素”和“卤化物”指氯、溴、氟或碘原子基。氯化物、溴化物和氟化物是优选的卤化物。
本文使用的术语“相转移催化剂”指能催化可溶于第一相(例如，有机相)中的部分和可溶于第二相(例如，水相)中的另一个部分之间的反应的材料。
在本申请中使用下面的缩写：ee是对映体过量；de是非对映体过量；EtOH是乙醇；Me是甲基；Et是乙基；Bu是丁基；n-Bu是正丁基，t-Bu是叔丁基，OAc是乙酸酯；KOt-Bu是叔丁氧钾；MeCN是乙腈；TBME是叔丁基甲基醚；NBS是N-溴琥珀酰亚胺；NMP是1-甲基-2-吡咯烷酮；DMA是N，N-二甲基乙酰胺；n-Bu4NBr是溴化四丁基铵；n-Bu4NOH是氢氧化四丁基铵，n-Bu4NH2SO4是硫酸氢四丁基铵，和equiv.是当量。
一般合成
发现了以100％理论得率将外消旋的炔丙醇(III)转化成(II)的实用途径。在该策略中，在有乙酸酯存在下，用脂肪酶解离外消旋的醇(III)，以得到(V)和(IV)。然后，通过形成磺酸酯(VI)并随后进行手性反转，活化(V)。通过乙酸酯取代，实现(VI)的手性反转，以得到(IV)。然后，通过在碱性条件下的甲醇分解，或通过酶水解，将乙酸酯(IV)转化成醇(II)。总得率是70％-80％，且(II)的ee是96％-98％。
Figure A20068000808500231
步骤1-酶解离：在有羧酸酯、优选乙酸酯和溶剂存在下，用脂肪酶进行酶解离。合适的乙酸酯包括乙酸烷基酯和乙酸链烯基酯，例如，乙酸乙酯、乙酸异丙烯酯、乙酸乙烯酯等。优选地，使用乙酸乙烯酯。合适的溶剂包括有机溶剂。优选的溶剂是TBME和MeCN。许多酶适用于将(III)解离成(IV)和(V)。脂肪酶是优选的。表1鉴定了当R1是CH(OEt)2时，可以解离(III)的酶。
表1
酶 来源 溶剂
脂肪酶PS Amano TBME
脂肪酶AK Amano TBME
脂肪酶PS-C Amano MeCN
脂肪酶PS-D Amano MeCN
Chirazyme L-7 Biocatalytica/Roche TBME
Chirazyme L-9 Biocatalytica/Roche TBME
脂肪酶BC Biocatalytica/Roche TBME
ICR107 Biocatalytica/Roche TBME
ICR108 Biocatalytica/Roche TBME
ICR109 Biocatalytica/Roche TBME
脂肪酶20 Europa MeCN
脂肪酶11 Europa MeCN
脂肪酶4 Europa MeCN
脂肪酶3 Europa MeCN
脂肪酶21 Europa MeCN
脂肪酶CE Sci.Protein Labs TBME
高脂肪酶PEC Sci.Protein Labs TBME
脂肪酶II型胰脂酶 Sigma/Fluka TBME
脂肪酶LIP-300 Toyobo MeCN
表2解释了当R1是C(O)N(PH)2时，可以解离(III)的解离酶：
表2
解离酶 供应商 溶剂
脂肪酶PS Amano MeCN
脂肪酶PS-C Amano MeCN
脂肪酶PS-D Amano MeCN
Chirazyme L-7 Roche TBME
Chirazyme L-9 Biocatalytica/Roche TBME
脂肪酶BC Biocatalytica/Roche TBME
ICR108 Biocatalytica/Roche MeCN
脂肪酶20 Europa MeCN
脂肪酶4 Europa MeCN
脂肪酶3 Europa MeCN
脂肪酶21 Europa MeCN
猪胰脂肪酶 K-P/Biocatalysts TBME
高脂肪酶PEC Sci.Protein Labs TBME
脂肪酶II型胰脂酶 Sigma/Fluka TBME
真菌酯酶ISC-03_FE1 Interspex TBME
青霉酰基转移酶 Julich TBME
步骤2-磺化：优选地，在本领域技术人员已知的一般磺化条件下，进行(V)至(VI)的磺化。根据各种实施方案，合适的磺化剂是式R3SO2X，其中R3选自：烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基，且X是卤素。另一种合适的磺化剂是SO3·Pyr。合适的碱包括吡啶、三乙胺、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷、Hoenigs碱等。根据各种实施方案，在进行酶促解离的相同罐中进行磺化，优选地在去除至少部分酶之后。
步骤3-磺酸酯取代：通过取代，可以将磺酸酯(VI)转化成乙酸酯(IV)。对映选择性的转化，可以在有相转移催化剂和羧酸盐(例如，乙酸钾)存在下，在多相系统中实现，或可以在有亲核体(例如乙酸四丁基铵)存在下，在单相系统中实现。在每种情况下，ee可以完全保留，得率范围是65％-90％。
步骤4-乙酸酯脱保护：通过在碱性条件下的醇解、例如甲醇分解，可以将乙酸酯(IV)脱保护成(II)。碱可以是，例如，碳酸钠或碳酸钾。在相转移催化剂存在时可以促进反应。在该步骤中，(II)的ee可以完全保留，得率通常是90％。或者，也可以通过酶水解，进行乙酸酯的脱保护。通常，反应产生>90％得率和>98％ee的(II)。
本申请的另一个实施方案涉及从其外消旋物对映选择性地酯化醇，以制备酯(I)：
酯(I)是合成上面化合物(IX)的中间体。发现了一种通过脂肪酶催化的偶联，从酸(VII)和外消旋的醇(III)开始，制备对映纯的(I)的实用方法。在该方法中，活化酸(VII)，以以接近定量的得率产生对应的酯(VIII)。然后，在有酶存在下，将酯与外消旋物(III)的(R)对映体偶联，以产生对映体富集的(I)。
发现脂肪酶能进行(R)对映选择性的偶联。这些酶包括ChirazymeL-9(Biocatalytica/Roche)、米赫毛霉(Mucor miehei)脂肪酶(Enzeco)和胆固醇酯酶(Amano)。在最佳条件下，Chirazyme L-9能有效地催化(R)-(III)与(VIII)的偶联，以产生>98％ee的(I)。在这些情况下，R6是O-N＝C(Me)2。在表3中提供了总结。
表3
R1 R2 R4 R5 R6 小时 转化％ (I)的De或ee％
CH(OEt)2 Me OCH2CH2O OCH2CH2O O-N＝C(Me)2 44 98 >99
CH(OEt)2 Me NHCOOEt H O-N＝C(Me)2 72 65 >99
CONPh2 Me NHCOOEt H O-N＝C(Me)2 24 100 98.5
CH(OEt)2 Me NO2 H O-N＝C(Me)2 68 95 99
CONPh2 Me NO2 H O-N＝C(Me)2 24 100 98.9
实施例
实施例1-筛选解离(III)的酶：使用下面的方案来筛选适用干将(III)解离成(IV)和(V)的酶：
Figure A20068000808500271
反应混合物在1ml溶剂中含有10mg(III)、60mg乙酸乙烯酯和10mg酶。溶剂是MeCN或TBME。通过在25℃搅拌，进行反应。24小时后，通过下述方法，分析反应混合物的(III)和对应的乙酸酯(IV)：
GC，配有FID检测
柱：β-dex 110(Supelco)，30mx0.25mm x0.25μ
载气：氦1ml/分钟
进口：180℃
分流比：1∶100
烘箱温度：100℃等温
保留时间：
(R)-III    30.8分钟
(S)-III    31.9分钟
(R)-IV     35.3分钟
(S)-IV     34.4分钟
总之，测试了212种可商业得到的酶。这些酶包括85种脂肪酶、95种蛋白酶或肽酶、10种酰胺酶或酰基转移酶和22种酯酶。发现52种酶是R选择性的，包括46种脂肪酶、2种酰基转移酶和4种酯酶。其中，15种脂肪酶表现出非常高的R选择性(E>200)。有3种蛋白酶表现出中等的S选择性。在表4中总结了具有高R选择性的脂肪酶和具有S选择性的蛋白酶的结果。
表4
酶 供应商 溶剂 转化％ 5a的ee(构型) 4a的ee(构型) E
脂肪酶PS Amano TBME 50 99.3(S)   99.5(R) >200
脂肪酶AK Amano TBME 50 99.4(S) 99.5(R) >200
脂肪酶PS- Amano MeCN 50 99.3 99.4 >200
C (S) (R)
脂肪酶PS-D Amano MeCN 50 99.2(S) 99.4(R) >200
脂肪酶BC BioCatalytics TBME 49 95.8(S) 99.6(R) >200
脂肪酶ICR-107 BioCatalytics TBME 50 99.4(S) 99.5(R) >200
脂肪酶ICR-108 BioCatalytics TBME 50 99.4(S) 99.5(R) >200
Europa脂肪酶20 EuropaBioproducts MeCN 50 99.3(S) 99.4(R) >200
Europa脂肪酶4 EuropaBioproductS MeCN 50 99.2(S) 99.4(R) >200
Europa脂肪酶3 EuropaBioproductS MeCN 48.7 94.4(S) 99.5(R) >200
Europa脂肪酶21 EuropaBioproductS TBME 50 99.4(s) 99.6(R) >200
脂肪酶LIP-300 Toyobo MeCN 50 99.3(S) 99.5(R) >200
胆固醇酯酶 Amano MeCN 49.1 96.1(S) 99.5(R) >200
脂肪酶AH Amano TBME 46.3 85.8(s) 99.6(R) >200
ICS-04-BP 1 Interspex MeCN 35.6 36.1(R) 65.2(S) 7
ICS-04-BP2 Interspex MeCN 14.3 13.1(R) 78.2(S) 9
ICS-01-BP2 Interspex MeCN 18.7 18.2(R) 79.1(S) 10
实施例2-筛选用于解离(III)的酶：
为了发现解离最有效的酶，在高浓度(1M)的(III)，筛选了一组8种脂肪酶。该组中的脂肪酶选自实施例1中对(III)有选择性的那些。
反应混合物含有172mg(III)、185mg乙酸乙烯酯、10mg脂肪酶和1ml溶剂。溶剂是TBME或MeCN。24小时后，过滤酶，并通过下述方法，分析反应混合物的(III)和对应的乙酸酯(IV)：
GC，配有FID检测
柱：β-dex 110(Supelco)，30mx0.25mmx0.25μ
载气：氦1.5ml/分钟
进口：180℃
分流比：1∶100
烘箱温度：95℃等温
保留时间：(R)-(III)50.8分钟
(S)-(III)51.8分钟
(R)-(IV)66.5分钟
(S)-(IV)64.4分钟
所有脂肪酶都保持高R选择性，但是它们具有对(III)不同的活性(见表5)。证实Europa脂肪酶20是最有效的脂肪酶。
表5-通过用乙酸乙烯酯酰化，鉴别出的解离(III)的酶
表5
酶 供应商 溶剂 转化％ 5b的ee(构型) 4b的ee(构型) E
脂肪酶PS Amano TBME 20.4 25.5(S) >99 R >200
脂肪酶AK Amano TBME 32.8 48.6(S) >99 R >200
脂肪酶20 Europa MeCN 50 98.4(S) >gg R >200
脂肪酶4 Europa MeCN 22.4 28.7(S) >99 R >200
脂肪酶21 Europa TBME 43.3 76.1(S) >99 R >200
LIP300 Toyobo MeCN 16.8 20.1(S) >99 R >200
脂肪酶AH Amano TBME 13 14.9(S) >99 R >200
实施例3-用脂肪酶20 Multi-Gram解离(III)：
Figure A20068000808500311
关于解离，在47mlMeCN中，一起混合8g(III)、9.7g乙酸乙烯酯和0.5g脂肪酶20(Europa)。在25℃搅拌反应物22小时。使用下述方法，通过配有FID检测的GC，通过GC分析，转化是49％：
柱：β-dex 110(Supelco)，30mx0.25mmx0.25μ
载气：氦1.5ml/分钟
进口：180℃
分流比：1∶100
烘箱温度：95℃等温
保留时间：(R)-(III)50.8分钟
(S)-(III)51.8分钟
(R)-(IV)66.5分钟
(S)-(IV)64.4分钟
产物是99.8％ee的(R)-(IV)，和98.0％ee的(S)-(V)。
通过过滤去除酶以后，向混合物中加入4.5ml1 M SO3·Pyr的DMF溶液。在35℃搅拌反应物4小时，以将(S)-(V)完全转化为(S)-(VI)。用水洗涤后，在有机相中仅剩余(R)-(IV)。
在脱乙酰中，将乙酸酯(R)-(IV)的TBME溶液与15ml 20％KOH和1.2g Bu4N+OH-相混合。在25℃搅拌反应物20小时至完成。水性后处理(aqueous work up)和溶剂蒸发后，得到2.8g油。用1H NMR和GC，证实(R)-(II)的特性。R对映体的ee是97％。
实施例4-筛选用于解离(III)的酶：
Figure A20068000808500321
在筛选中，每个反应含有10mg(III)、17mg乙酸乙烯酯、10mg脂肪酶和1ml TBME或MeCN。在25℃搅拌反应物。24小时后，通过配有260nm紫外检测的HPLC，分析反应物的(III)和对应的乙酸酯(IV)：
柱：Chiracel OJ-H，0.46×25cm，Diacel Chemical Industries，Ltd.
流动相：40％溶于己烷中的iPrOH
流速：1ml/分钟，等度
保留时间：
(R)-(III)    8.2分钟
(S)-(III)    6.9分钟；
(R)-(IV)     21.7分钟
(S)-(IV)     14.3分钟
总之，筛选了55种用于解离的脂肪酶。全部在酰化中表现出R选择性。16种脂肪酶能高选择性地解离(III)，并达到>30％转化(见表6)。
表6-用乙酸乙烯酯鉴别出的解离(III)的酶
酶 供应商 溶剂 转化％ 5c的ee(构型) 4c的ee(构型) E
脂肪酶PS Amano TBME 51 99.9(S) 95.5(R) >200
脂肪酶AK Amano MeCN 30.7 44.2(S) 99.8(R) >200
脂肪酶PS-C Amano MeCN 47.2 89.3(S) 99.9(R) >200
脂肪酶PS-D Amano MeCN 50 99.9(S) 99.9(R) >200
Chirazyme L-7 Biocatalytics TBME 41.1 69.6(S) 99.9(R) >200
Chirazyme L-9 Biocatalytics TBME 50.3 99.8(S) 99.7(R) >200
脂肪酶BC Biocatalytics TBME 43.4 76.4(S) 99.8(R) >200
ICR-107 Biocatalytics TBME 50.6 99.8(S) 97.4(R) >200
ICR-109 Biocatalytics MeCN 32.8 48.7(S) 99.8(R) >200
脂肪酶20 Europa MeCN 45.5 0.859(S) 98.4(R) >200
脂肪酶4 Europa TBME 51.2 99.9(S) 95(R) >200
脂肪酶21 Europa MeCN 41.7 71.3(S) 99.9(R) >200
高脂肪酶PEC Sci.Protein labs TBME 40.8 68.8(S) 99.8(R) >200
脂肪酶CE Sci.Protein labs TBME 49.7 98.8(S) 99.9(R) >200
真菌酯酶ISC-03-FE1 Interspex TBME 47.7 91.1(S) 99.9(R) >200
青霉酰基转移酶 Julich MeCN 34.8 53.3(S) 99.8(R) >200
实施例5-通过甲醇分解，脱乙酰(IV)：
化合物(IV)在碱性条件下是不稳定的。用碱(例如KOH)进行的一般酯水解，造成完全降解。用几种碱，包括NaOH、KOH、K2CO3或NaHCO3，测试了(IV)在MeOH或EtOH中的醇解。仅NaHCO3提供(III)作为主要产物。在2个温度，进行了在MeOH和EtOH中的进一步最优化。
在每个试验中，将10mg(IV)加入1ml含有100mg NaHCO3的醇中。对反应物定期取样，以监控进展。通过反相HPLC(一般的分析型方法)，估计得率：
柱：Synergy Polar-RP，74×4.6mm，4μ流动相：
A:5％溶于水中的MeCN 5mM HCOOH
B:95％溶于水中的MeCN 5mM HCOOH
流速：
时间(分钟) 流速(1ml/分钟) A％ B％ 曲线
0 1 65 35 n/a
14 1 50 30 6
18 1 10 90 6
20 1 65 35 6
检测：260nm
证实了在10℃用NaHCO3进行甲醇分解，适用于脱乙酰(IV)(见表7)。
表7：使用NaHCO 3 作为碱，醇解(IV)
批次 溶剂 温度(℃) 完成时间(小时) 得率(％)
1 MeOH 25 2 91
2 EtOH 25 >24 81
3 MeOH 10 4 95
4 EtOH 10 22 91
实施例7：用脂肪酶PS-D(Amano)，进行(III)的Multi-gram等级 的、单罐制备型解离：
在解离中，在100ml MeCN中，混合12g外消旋的(III)和7.8g乙酸乙烯酯，和0.8g脂肪酶PS-D。在25℃搅拌反应物。通过配有260nm紫外检测的HPLC，分析(III)和对应的乙酸酯(IV)，监控反应进展。
柱：Chiracel OJ-H，0.46×25cm，Diacel Chemical Industries，Ltd
流动相：40％溶于己烷中的iPrOH
流速：1ml/分钟，等度
保留时间：
(R)-(III)    8.2分钟
(S)-(III)    6.9分钟；
(R)-(IV)     21.7分钟
(S)-(IV)     14.3分钟
48小时后，转化达到47.7％，从而产生>99％ee的(R)-(IV)和96.7％ee的(S)-(V)。通过过滤去除酶。蒸发溶剂MeCN，并在100ml TBME中重构溶液。在磺化中，加入5.6g SO3·Pyr，并在35℃搅拌反应物。2小时后，所有(S)-(V)都转化成了对应的磺酸酯(VI)，后者可以通过用水洗涤容易地去除。
关于脱乙酰，去除TBME，并在100ml MeOH中重构溶液。将溶液冷却至5℃，然后加入7.6g NaHCO3，以启动反应。在10℃搅拌6.5小时后，(R)-(IV)的转化达到97％。通过加入100ml EtOAc，并通过过滤去除NaHCO3，猝灭反应。水性后处理后，得到6.2g(R)-(II)。产物(R)-(II)是94.5％，纯度为98.6％ee。
实施例8-通过磺酸酯(VI)，反转醇(II)：
和
醇的反转允许将(S)-(II)转化成(R)-(II)。当合并解离和反转时，(R)-(II)的理论得率将是100％。
反转策略包括，磺化手性醇，以产生磺酸酯(化合物(VI-c)或(VI-d))，随后用乙酸酯取代。取代后的产物是相对对映体的乙酸酯(IV)。
可以以许多种方式进行该反应。磺酸酯可以是甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。在磺化中使用的碱是Et3N或DABCO。关于取代，条件取决于使用的乙酸酯。就BuN+AcO-而言，在疏水溶剂例如甲苯中进行取代；就K+AcO-而言，在极性溶剂例如DMSO中，或在含有相转移催化剂例如Bu4N+HSO4 -的多相系统中，进行取代。
为了制备甲磺酸酯(R)-(VI-c)，将1.4g(R)-(III)溶于30ml THF中。将溶液冷却至0℃。向该溶液中，溶解0.35g DABCO(1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷)，然后在10分钟期间加入0.71g甲磺酰氯。在0℃搅拌30分钟后，完成向(VI-c)的转化。通过加入30ml 5％硫酸，猝灭反应。水性后处理后，蒸发THF，并在20ml甲苯中重构溶液，以进行取代反应。在取代中，向甲苯溶液中加入1.6g K+AcO-、185mgBu4N+HSO4 -和50μl水。在40℃搅拌该混合物。在20小时中，转化了所有(VI-c)，以(IV)作为主要产物。水性后处理和去除溶剂后，得到1.5g(IV)。如通过配有260nm紫外检测的HPLC测得的，具有98％ee的S对映体：
柱：Chiracel OJ-H，0.46×25cm，Diacel Chemical Industries，Ltd
流动相：40％溶于己烷中的iPrOH
流速：1ml/分钟，等度
保留时间：
(R)-(III)    8.2分钟
(S)-(III)    6.9分钟；
(R)-(IV)     21.7分钟
(S)-(IV)     14.3分钟
为了制备甲苯磺酸酯(R)-(VI-d)，将23g(R)-(II)溶于180ml甲苯中。将溶液冷却至0℃，然后加入13.6g DABCO和0.52g DMAP。向该混合物中，在30分钟期间加入甲苯磺酰氯溶液(21.5g，溶于40mlMeCN中)。将反应物搅拌另外30分钟，以完成(R)-(II)至(R)-(VI-d)的转化。通过加入150ml 5％硫酸，猝灭反应。水性后处理和去除溶剂后，得到36.4g油。通过反相HPLC和1H NMR，证实产物(IV)的特性。
在甲苯中进行用Bu4N+AcO-对(R)-(VI-d)的取代。将(R)-(VI-d)(36g)溶于150ml甲苯中。将反应物冷却至10℃，然后在30分钟期间加入Bu4N+AcO-(39.2g，溶于80ml MeCN中)。在10℃搅拌7小时后，转化了所有(VI-d)，主要转化成(IV)。后处理后，得到21.5g(IV)。通过HPLC和1H NMR，证实特性。测得(S)-对映体的ee是98％。
在DMSO中用K+AcO-取代(R)-(VI-d)中，在5ml溶剂中混合1g(R)-(VI-d)和0.7g乙酸酯。在25℃搅拌反应物。40小时后，转化达到97％。为了后处理，将20ml EtOAc加入反应混合物。用5％硫酸、5％NaHCO3和盐水洗涤溶液。去除溶剂后，得到0.82g(IV)。用HPLC和1H NMR证实特性。测得(S)-对映体的ee是98％。
在通过相转移催化用K+AcO-取代(R)-(VI-d)时，在66ml甲苯中混合11g(R)-(VI-d)和7.7gK+AcO-、1.8g Bu4N+HSO4 -、1ml水和0.66ml乙酸。在55℃搅拌反应物。22小时后，基于反相HPLC(一般的分析型方法)，完成转化：
柱：Synergy Polar-RP，74×4.6mm，4 μ流动相：
A：5％溶于水中的MeCN 5mM HCOOH
B：95％溶于水中的MeCN 5mM HCOOH
流速：
时间(分钟) 流速(1m/分钟) A％ B％ 曲线
0 1 65 35 n/a
14 1 50 30 6
18 1 10 90 6
20 1 65 35 6
检测：260nm
用45ml 8％硫酸猝灭反应。水性后处理和溶剂去除后，得到8.4g(IV)。用HPLC和1H NMR证实特性。测得(S)-对映体的ee是94％。
实施例9-(IV)的酶促水解：
Figure A20068000808500381
通过酶水解来脱乙酰(R)-(IV)，具有几个优点：反应条件温和，且水解是有效的，从而使(IV)的降解最小化。更重要的是，酶水解是对(IV)R选择性的，从而为制备产物提供额外的对映选择性。
酶的鉴别从针对水解(R)-(IV)筛选53种可商业得到的酶开始。通常，筛选中的反应混合物包含溶于0.2ml甲苯中的20mg(R)-(IV)、20mg酶和0.8ml 0.2M磷酸盐缓冲液，pH7.0。在35℃搅拌反应物1.5小时。通过反相HPLC确定转化。有13个反应表现出≥30％转化(见表8)。挑选CALB L用于进一步测试。
在测试中，反应包括0.2g CALB L,150mg外消旋的(IV)，它们在甲苯∶水(0.6∶6)混合物中。在40℃搅拌1.5小时后，转化达到49.2％。产物是96.2％ee的(R)-(II)，和99.5％ee的(S)-(IV)。(R)-(IV)的对映体比(E)是1482。
表8：鉴别出的水解(IV)的酶
水解酶 供应商 转化％
LP S Amano 98
脂蛋白脂肪酶200S Amano 98
脂肪酶PS-C Amano 42
Chirazyme L6 Biocatalytics 52
脂肪酶BC Biocatalytics 30
ICR-107 Biocatalytics 31
脂肪酶4 Europa 54
脂肪酶3 Europa 97
脂肪酶B Novozyme 56.1
LPL-311A型 Toyobo 70.5
LPL-701 Toyobo 49
胆固醇酯酶 Amano 39
CALB L Novozyme 44
关于pH(6-9)、温度(25℃-45℃)和甲苯的量(2x至10x)，最优化CALB L水解。
实施例10-通过解离/反转策略，从其外消旋物制备(R)-(II)
Figure A20068000808500401
通过在100ml MeCN中混合50g(III)与65g乙酸乙烯酯和3g脂肪酶PS-D，进行解离。在35℃搅拌反应物。30小时后，转化是48.8％。产物包含99.8％ee的(R)-(IV)，和95.1％ee的(S)-(V)。去除溶剂和酶后，在300ml甲苯中重构溶液，用于进行甲苯磺酰化。
在甲苯磺酰化中，将甲苯溶液冷却至0℃，然后加入TsCl溶液(21.6g，溶于30ml MeCN中)。向该混合物中，在30分钟期间加入DABCO和DMAP的溶液(分别是13.7g和0.6g，溶于60ml MeCN中)。在0℃搅拌反应物另外30分钟，至完成(>99％转化)。通过加入200ml 8％H2SO4，猝灭反应。去除水相后，用200ml 8％NaHCO3和200ml盐水洗涤有机层。
在相转移条件下，用K+AcO-取代甲苯磺酸酯(S)-(VI)。向来自前一步骤的溶液中，加入27.7gK+AcO-、6.4g催化剂Bu4N+AcO-、3.3mlAcOH和3.3ml水。在55℃搅拌反应物。在24小时时，(VI)的转化达到93％。通过加入200ml 8％H2SO4，猝灭反应。去除水相后，用200ml 8％NaHCO3洗涤有机层。通过蒸馏，将溶液浓缩至150ml终体积。
在脱乙酰步骤中，向来自上一步的溶液中，加入250ml 0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.0)。将CALB L(10g)装载入溶液，以启动水解。在35℃剧烈搅拌反应混合物。通过用pH stat滴定1M NaOH，将pH维持在7.0。在20小时时，转化达到96％，从而产生(II)作为主产物。为了后处理，将200ml EtOAc加入混合物中。过滤溶液，然后用200ml8％H2SO4、200ml 8％NaHCO3和200ml 30％盐水洗涤。
通过在700ml庚烷和EtOAc(6∶1)的混合物中结晶，纯化产物(II)。总之，得到35.0g晶体。(R)-(II)产物的纯度是99％，且ee是99.6％。
实施例11-通过脂肪酶催化的对映选择性的偶联，制备(R)-(I) 的方法
Figure A20068000808500411
酸(VII)与来自其外消旋混合物的(R)-(II)的选择性偶联，通过节省一个步骤，提供更有效的对关键中间体(R)-(I)的接近。通过活性酯(VIII)，脂肪酶通常催化这样的偶联，
在脂肪酶的筛选中，底物是2，2，2-三氟乙醇酯(VIIIa)。通过CDI(碳酰二咪唑)介导的2，2，2-三氟乙醇对(VIIa)的酯化，制备化合物(VIIIa)。
将25g CDI溶于100ml THF后，加入29.4g(VIIa)。在25℃搅拌反应混合物1小时，然后加入19.3g 2，2，2-三氟乙醇和1.4ml 1MLiOEt的THF溶液。在25℃搅拌反应物另外20小时，至完成。通过加入50ml饱和NH4Cl，猝灭反应。抛弃水相，并将THF替换为250mlTBME。水性后处理和溶剂去除后，得到42.4g(VIIIa)。测得纯度是95％。
通过在(VIIIa)与(IIIa)的偶联中测试53种脂肪酶或酯酶，进行脂肪酶的筛选。每个反应含有8mg(VIIIa)、10mg(IIIa)、10mg脂肪酶和1ml TBME或MeCN。在25℃搅拌反应物18小时。首先通过TLC分析反应物。对于产生产物(I)的那些反应物，通过TLC分离酯，用于ee测定。在ee测定中，首先在25℃，用含有10％Bu4N+HSO4 -的1MNaOH水解(I)12小时，以产生(IIIa)和(VIIa)。通过配有FID检测的GC，测定(IIIa)产物的ee。
柱：β-dex 110(Supelco)，30m×0.25mm×0.25μ
载气：氦1ml/分钟
进口：180℃
分流比：1∶100
烘箱温度：100℃等温
保留时间：(R)-(IIIa)30.8分钟
(S)-(IIIa)31.9分钟
发现3种脂肪酶/酯酶催化TBME中的偶联反应(见表9)。它们都是R选择性的。Chirazyme L 9表现出最高活性。
表9-在(VIIIa)和(IIIa)的偶联中鉴别出的酶
偶联酶 供应商 溶剂 转化％ ee(构型)
Chirazyme L-9 Biocatalytics TBME 100 89％(R)
Enzeco酯酶/脂肪酶 EDC TBME 50 74％(R)
胆固醇酯酶 Amano TBME 32 67％(R)
实施例12-脂肪酶-催化的肟酯(VIII)与来自其外消旋混合物的 (R)-(III)的偶联，和用于ee测定的产物(I)的转化
Figure A20068000808500431
在Chirazyme L-9催化的与(III)的偶联中，对比了(VII)的几种活性酯的效率。这些酯包括乙烯基、异丙烯基、1-乙氧基乙烯基和肟酯。所有乙烯基酯在TBME中都是不稳定的。证实肟酯(VIIIb)是最好的。它是稳定的，且反应速率为当(VIIIa)作为底物时的1.5倍。还在几种溶剂中进行该偶联，所述溶剂例如MeCN、丙酮、4-甲基-2-戊酮、甲苯、t-BuOAc、叔戊醇和THF。在4-甲基-2-戊酮和t-BuOAc中，反应速率与在TBME中相当。
在包含(VIIIb)、(VIIIc)和(VIIId)的肟酯与(IIIb)和(IIIc)的偶联中，测试了Chirazyme L-9。
通过DiBoc(碳酸二-叔丁酯)介导的酯化，制备肟酯。在(VIIIb)的制备中，在280ml THF中，混合30.1g(VIIa)与12.6g丙酮肟、14.7g吡啶和2.6g DMAP。在25℃搅拌混合物。然后，在10分钟期间加入酸活化试剂(t-BuOOC)2O(12.6g，溶于20ml THF中)。在25℃24小时后，完成反应，以(VIIIb)作为唯一产物。去除溶剂，并在600ml EtOAc中重构溶液。水性后处理和溶剂去除后，得到30.6g(VIIIb)。类似地，制备肟酯(VIIIc)和(VIIId)。
在(VIIIb)与(IIIc)的偶联中，在6ml TBME中混合100mg(VIIIb)、400mg(IIIc)和100mg Chirazyme L-9。在35℃搅拌反应物。取样，并通过反相HPLC分析，以监控进展：
柱：Synergy Polar-RP，74×4.6mm，4μ流动相：
A：5％溶于水中的MeCN 5mM HCOOH
B：95％溶于水中的MeCN 5mM HCOOH流速：
时间(分钟) 流速(1ml/分钟)   A％ B％ 曲线
0 1 65 35 n/a
14 1 50 30 6
18 1 10 90 6
20 1 65 35 6
检测：260nm
反应中有2种产物。主要产物是酯(Ib)，且次要产物是水解产生的对应酸(VIIa)。当转化达到>90％时，将10ml EtOAc加入反应混合物中。去除Chirazyme L-9，然后用20ml 5％NaHCO3和20ml盐水洗涤反应混合物。经Na2SO4干燥溶液，然后磺化。为了去除未反应的醇(IIIc)，将0.32g Pyr·SO3和2ml DMF加入混合物中，并在35℃搅拌溶液。12小时后，将醇(IIIc)完全转化成磺酸酯(VIb)，后者通过用水洗涤去除。溶剂去除后，得到127mg油，通过1H NMR证实它的特性是(Ib)。
为了测定产物(Ib)的ee，将20mg产物加入预冷却的含有1gKHCO3的1ml MeOH中。在0℃搅拌16小时后，>99％的(Ib)被转化成对应的甲基酯和(IIc)。盐去除和溶剂蒸发后，通过TLC纯化(IIc)。通过配有260nm紫外检测的HPLC，测得(R)-(IIc)的ee是98.6％。
柱：Chiracel OJ-H，0.46×25cm，Diacel Chemical Industries，Ltd
流动相：40％溶于己烷中的iPrOH
流速：1ml/分钟，等度
类似地进行其它底物的偶联。在表10中总结了结果。在所有情况下，转化是完全的，从而产生酯产物(I)作为主要产物，而对应的酸(VII)作为次要产物。这些产物的(R)-对映体的ee都>98％。
表10-Chirazyme L-9催化的偶联的结果总结
酯 转化％ 得率％ ee％(构型)
3a 99 60 >99(R)
3b 100 74 98.6(R)
3c 91 59 >99(R)
3d 100 40 98.5(R)
3e 95 58 98.9(R)
3f 100 71 >99(R)
实施例13-通过Chirazvme L-9，Multi-gram偶联(VIIIb)和(IIIb)
通过实施例12所述的策略，进行反应。在偶联中，在45ml无水的TBME中，混合3.98g(VIIIb)、6.45g(IIIb)、1.5g chirazyme L9。在35℃搅拌反应物。44小时后，转化达到98.2％，从而产生约80％产物(Ia)，和18％酸(VIIa)。通过过滤去除酶。为了去除剩余的(IIIb)，加入6.6g SO3·Pyr和10ml二氯甲烷。在35℃搅拌14小时后，将化合物(IIIb)完全转化为磺酸酯(Va)。用200ml水和275ml 5％K2CO3，洗涤有机相。干燥和溶剂去除后，得到4.91g(Ia)(92.4％纯度)，代表83％得率。测得产物的R对映体的ee是>99％。
实施例14-通过Chirazvme L-9，Multigram偶联(VIIId)和(IIIc)
通过实施例12所述的方案，进行偶联。在偶联中，在75ml无水的TBME中，混合2.52g(VIIId)、6.63g(IIIc)和1.2g chirazyme L-9。在35℃搅拌反应物。96小时后，转化达到97.5％，从而产生约75％产物(Id)和25％对应的酸(VIIc)。为了去除剩余的(IIIc)，向混合物中加入50ml EtOAc和溶于5ml DMF中的4.3g SO3·Pyr。继续搅拌2小时，以完成磺化。然后通过过滤，去除不溶物。用5％乙酸、8％KHCO3和盐水各150ml，洗涤有机溶液。浓缩后，经硅胶柱纯化粗油(4.1g)。其产生3.15g产物(If)，>99％纯度。NMR分析表明，产物是2种非对映体的混合物。测得各(IIIc)部分的R对映体的ee是>99％。
实施例15-通过Chirazvme L-9，Multigram偶联(VIIId)和(IIIb)
通过实施例12所述的方案，进行偶联。在偶联中，在75ml无水的TBME中，混合2.52g(VIIId)、4.31g(IIIb)和1.2g chirazyme L-9。在35℃搅拌反应物。96小时后，转化达到95.4％，从而产生约70％产物(Ie)，和30％对应的酸(VIIc)。为了去除剩余的(IIIb)，向混合物中加入50ml iPrOAc和溶于5ml DMF中的4.3g SO3·Pyr。继续搅拌2小时，以完成磺化。然后通过过滤，去除不溶物。用5％乙酸、8％KHCO3和盐水各150ml，洗涤有机溶液。浓缩后，经硅胶柱纯化粗油(2.6g)。其产生2.15g产物(Ie)，>99％纯度。NMR分析表明，产物是2种非对映体的混合物。测得各(IIIb)部分的R对映体的ee是98.1％。
实施例16通过Chirazvme L-9，Multigram偶联(VIIIb)和(IIIc)
通过实施例12所述的方案，进行偶联。在偶联中，在75ml无水的TBME中，混合2.65g(VIIIb)、6.63g(IIIc)和1.2g chirazyme L-9。在35℃搅拌反应物。21小时后，转化达到97.8％，从而产生约83％产物(Ib)，和17％对应的酸(VIIa)。为了去除剩余的(IIIc)，向混合物中加入50ml EtOAc和溶于5ml DMF中的4.5g SO3·Pyr。继续搅拌2小时，以完成磺化。然后通过Celite过滤，去除不溶物。用5％乙酸、8％KHCO3和盐水各150ml，洗涤有机溶液。浓缩后，经硅胶柱纯化粗油(3.8g)。其产生3.20g产物(Ib)，>99％纯度。测得R对映体的ee是>99％。
尽管已经结合上面列举的具体实施方案对本发明进行了描述，但是很多替代方案、修改及其变形对本领域普通技术人员来说显而易见。所有这些替代方案、修改和变形意欲落在本发明的精神和范围中。

Claims (91)

1.从式(II)化合物
制备式(I)化合物
Figure A2006800080850002C2
的方法，
所述方法包含：
(a)在有解离酶存在下，使式(III)化合物
Figure A2006800080850002C3
与乙酸酯反应，以产生式(IV)和(V)化合物：
Figure A2006800080850002C4
Figure A2006800080850003C1
(b)磺化式(V)化合物，以产生式(VI)磺酸酯化合物：
Figure A2006800080850003C2
所述式(VI)磺酸酯化合物通过用水洗涤去除，或通过将磺酸酯基团取代为乙酸酯基团，转化成式(IV)乙酸酯化合物；
(c)将式(IV)化合物转化成式(II)化合物；和，
(d)用式(II)化合物酯化式(VII)化合物，
Figure A2006800080850003C3
以产生式(I)化合物，
其中R1和R2各自独立地选自：氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、单-和二-烷氧基烷基、链烯基、炔基、单-和二-烷基氨基、单-和二-芳氨基、(芳基)烷基氨基、(烷基)芳氨基、酰胺基、单-和二-烷基酰胺基和单-和二-芳基酰胺基，
R3选自：烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基，
R4和R5各自独立地选自：H、羟基、氨基、硝基、酰胺基、卤素、烷基、链烯基、烷氧基、单-和二-烷氧基烷基-、烷氧基烷基、卤代(C1-C6烷基)-、二卤代烷基-、三卤代烷基-、环烷基、环烷基-烷基-、芳基、烷基-芳基、芳基-烷基-、硫代烷基、烷基-硫代烷基、链烯基、羟基-烷基-、氨基烷基-、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-烷基-C(O)NR8R9、-NR10R11和N10R11-烷基，或R4和R5与它们所附着的碳一起，形成5-10个原子的杂芳基或杂环基团，其包含氢原子、1-9个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中环中的氮可以与(C1-C4)烷基形成N-氧化物或季基团；
R7、R8和R9各自独立地选自：H、(C1-C6)烷基、苯基和苄基；且
R10和R11各自独立地选自：H和(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的方法，其中R1选自：单-和二-烷氧基烷基和N，N-二芳基酰胺基。
3.权利要求2的方法，其中R1选自：二甲氧基甲基、二乙氧基甲基和N，N-二苯基酰胺基。
4.权利要求1的方法，其中R2是甲基。
5.权利要求1的方法，其中用选自SO3·Pyr和R3SO2X的化合物磺化式(V)化合物，其中R3选自：烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基，且X是卤素。
6.权利要求1的方法，其中R3选自：烷基和芳基烷基。
7.权利要求1的方法，其中R3选自：甲基和甲苯甲酰基。
8.权利要求1的方法，其中在有碱存在下，磺化式(V)化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述碱选自：三乙胺、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和DMAP。
10.权利要求1的方法，其中在磺化之前，任选地去除至少部分解离酶。
11.权利要求1的方法，其中通过用水洗涤，从反应混合物去除式(VI)化合物。
12.权利要求1的方法，其中通过使式(VI)化合物与有机酸的盐反应，以产生式(IV)化合物，对式(VI)化合物进行手性反转。
13.权利要求12的方法，其中所述有机酸是乙酸。
14.权利要求12的方法，其中在有相转移催化剂存在下，在多相系统中进行手性反转。
15.权利要求12的方法，其中在有亲核体存在下，在单相系统中进行手性反转。
16.权利要求15的方法，其中所述亲核体是乙酸盐。
17.权利要求16的方法，其中所述乙酸盐选自：乙酸四丁基铵和乙酸钾。
18.权利要求1的方法，其中所述解离酶选自下述的至少一种：脂肪酶、蛋白酶、肽酶、酰胺酶、酰基转移酶和酯酶。
19.权利要求18的方法，其中所述解离酶是脂肪酶。
20.权利要求1的方法，其中有溶剂存在下，所述式(III)化合物与乙酸酯反应。
21.权利要求20的方法，其中所述溶剂选自：叔丁基甲基醚和乙腈。
22.权利要求1的方法，其中通过脱乙酰，将式(IV)化合物转化成式(II)化合物。
23.权利要求22的方法，其中在有碱存在下，进行脱乙酰。
24.权利要求23的方法，其中所述碱选自：碱金属氢氧化物、氢氧化四烷基铵和其组合。
25.权利要求24的方法，其中所述碱是包含氢氧化钾和氢氧化四丁基铵的混合物。
26.权利要求1的方法，其中通过醇解，将式(IV)化合物转化成式(II)化合物。
27.权利要求26的方法，其中在有选自(C1-C6)链烷醇的醇存在下，进行醇解。
28.权利要求27的方法，其中在有碱存在下，进行醇解。
29.权利要求28的方法，其中所述碱选自：碱金属碳酸盐。
30.权利要求29的方法，其中所述碱金属碳酸盐是NaHCO3或KHCO3。
31.权利要求1的方法，其中所述乙酸酯选自：乙酸烷基酯和乙酸链烯基酯。
32.权利要求31的方法，其中所述乙酸链烯基酯是乙酸乙烯酯。
33.权利要求1的方法，其中通过水解，将式(IV)化合物转化成式(II)化合物。
34.权利要求33的方法，其中所述水解是酶促水解。
35.权利要求34的方法，其中用水解酶进行所述酶促水解。
36.权利要求33的方法，其中在有溶剂存在下，进行所述水解。
37.权利要求36的方法，其中所述溶剂选自：有机溶剂、水性溶剂和其混合物。
38.权利要求1的方法，其中所述方法是单罐方法。
39.从式(VII)化合物
Figure A2006800080850006C1
制备式(I)化合物
Figure A2006800080850006C2
的方法，
所述方法包含：
(a)活化式(VII)化合物，以产生式(VIII)化合物：
Figure A2006800080850006C3
(VIII)；和，
(b)在有酶存在下，使式(VIII)化合物与式(III)化合物反应，
Figure A2006800080850007C1
以产生式(I)化合物，
其中R1和R2各自独立地选自：氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、单-和二-烷氧基烷基、链烯基、炔基、单-和二-烷基氨基、单-和二-芳氨基、(芳基)烷基氨基、(烷基)芳氨基、酰胺基、单-和二-烷基酰胺基和单-和二-芳基酰胺基；
R4和R5各自独立地选自：H、羟基、氨基、硝基、酰胺基、卤素、烷基、链烯基、烷氧基、单-和二-烷氧基烷基-、烷氧基烷基、卤代(C1-C6烷基)-、二卤代烷基-、三卤代烷基-、环烷基、环烷基-烷基-、芳基、烷基-芳基、芳基-烷基-、硫代烷基、烷基-硫代烷基、链烯基、羟基-烷基-、氨基烷基-、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-烷基-C(O)NR8R9、-NR10R11和N10R11-烷基，或R4和R5与它们所附着的碳一起，形成5-10个原子的杂芳基或杂环基团，其包含氢原子、1-9个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中环中的氮可以与(C1-C4)烷基形成N-氧化物或季基团；
R6选自烷氧基和链烯氧基，它们各自可以未被取代，或被至少一个下述取代基取代：卤素原子和硝基，氨基，和(C1-C6)烷氧基，ONH2，ONH(CnH2n+1)，ON(CnH2n+1)(CnH2n)，ON(CnH2n)，和ON(CnH2n+1)2，其中n是1-6；
R7、R8和R9各自独立地选自：H、(C1-C6)烷基、苯基和苄基；且
R10和R11各自独立地选自：H和(C1-C6)烷基。
40.权利要求39的方法，其中R1选自烷氧基烷基和二芳基酰胺基，且步骤(b)中所述的酶是Chirazyme L9、Enzeco酯酶/脂肪酶或胆固醇酯酶。
41.权利要求40的方法，其中R1选自：二甲氧基甲基、二乙氧基甲基和二苯基酰胺基。
42.权利要求39的方法，其中R2是甲基。
43.权利要求39的方法，其中R4和R5与它们所附着的碳原子一起，形成含有2个杂原子的5元杂环。
44.权利要求43的方法，其中所述2个杂原子是氧原子。
45.权利要求39的方法，其中通过酯化来活化式(VII)化合物。
46.权利要求45的方法，其中用醇酯化式(VII)化合物。
47.权利要求46的方法，其中所述醇选自：(C1-C6)醇，其未取代的或被选自下述的至少一个取代基取代：卤素原子和硝基，氨基和(C1-C6)烷氧基。
48.权利要求47的方法，其中所述醇是异丙烯醇。
49.权利要求47的方法，其中所述取代的(C1-C6)醇是卤取代的醇。
50.权利要求49的方法，其中所述卤取代的醇是氟化的醇。
51.权利要求50的方法，其中所述氟化的醇是2，2，2-三氟乙醇。
52.权利要求45的方法，其中用肟酯化式(VII)化合物。
53.权利要求52的方法，其中所述肟具有式：
Figure A2006800080850008C1
其中R12和R13各自独立地选自：氢原子、烷基和链烯基。
54.权利要求53的方法，其中R12和R13是甲基。
55.权利要求39的方法，其中在有选自碳酰二咪唑和碳酸二-叔丁酯的介体存在下，活化式(VII)化合物。
56.权利要求39的方法，其中在有溶剂存在下，使式(VIII)化合物与式(III)化合物反应。
57.权利要求56的方法，其中所述溶剂选自：丙酮、乙腈、4-甲基-2-戊酮、甲苯、叔丁氧基乙酸酯、叔戊醇、叔丁基甲基醚和四氢呋喃。
58.权利要求39的方法，其中在(b)后，通过磺化去除剩余的式(III)化合物。
59.从式(III)化合物
Figure A2006800080850009C1
制备式(II)化合物
Figure A2006800080850009C2
的方法，
所述方法包含：
(a)在有解离酶存在下，使式(III)化合物与乙酸酯反应，以产生式(IV)和(V)化合物：
(b)磺化式(V)化合物，以产生式(VI)化合物：
Figure A2006800080850010C1
和，
(c)将式(IV)化合物转化成式(II)化合物，
其中R1和R2各自独立地选自：氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、单-和二-烷氧基烷基、链烯基、炔基、单-和二-烷基氨基、单-和二-芳氨基、(芳基)烷基氨基、(烷基)芳氨基、酰胺基、单-和二-烷基酰胺基和单-和二-芳基酰胺基，且
R3选自：氢、烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基。
60.权利要求59的方法，其中R1选自：单-和二-烷氧基烷基和N，N-二芳基酰胺基。
61.权利要求60的方法，其中R1选自：二甲氧基甲基、二乙氧基甲基和N，N-二苯基酰胺基。
62.权利要求59的方法，其中R2是甲基。
63.权利要求59的方法，其中用选自SO3·Pyr和R3SO2X的化合物，磺化式(V)化合物，其中R3选自：烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基，且X是卤素。
64.权利要求59的方法，其中R3选自：烷基和芳基烷基。
65.权利要求64的方法，其中R3选自：甲基和甲苯甲酰基。
66.权利要求59的方法，其中在有碱存在下，磺化式(V)化合物。
67.权利要求66的方法，其中所述碱选自：三乙胺和1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷。
68.权利要求59的方法，其中在磺化之前，去除至少部分所述解离酶。
69.权利要求59的方法，其中通过用水洗涤，从反应混合物中去除式(VI)化合物。
70.权利要求59的方法，其中通过使式(VI)化合物与有机酸的盐反应，以产生式(IV)化合物，对式(VI)化合物进行手性反转。
71.权利要求70的方法，其中所述有机酸是乙酸。
72.权利要求70的方法，其中在有相转移催化剂存在下，在多相系统中进行手性反转。
73.权利要求70的方法，其中在有亲核体存在下，在单相系统中进行手性反转。
74.权利要求73的方法，其中所述亲核体是乙酸盐。
75.权利要求74的方法，其中所述乙酸盐选自：乙酸四丁基铵和乙酸钾。
76.权利要求59的方法，其中所述解离酶选自：脂肪酶、蛋白酶、肽酶、酰胺酶、酰基转移酶和酯酶。
77.权利要求76的方法，其中所述解离酶是脂肪酶。
78.权利要求59的方法，其中有溶剂存在下，所述式(III)化合物与乙酸酯反应。
79.权利要求78的方法，其中所述溶剂选自：叔丁基甲基醚和乙腈。
80.权利要求59的方法，其中通过脱乙酰，将式(IV)化合物转化成式(II)化合物。
81.权利要求80的方法，其中在有碱存在下，进行脱乙酰。
82.权利要求81的方法，其中所述碱选自：碱金属氢氧化物、氢氧化四烷基铵和其组合。
83.权利要求82的方法，其中所述碱是包含氢氧化钾和氢氧化四丁基铵的混合物。
84.权利要求59的方法，其中通过醇解，将式(IV)化合物转化成式(II)化合物。
85.权利要求84的方法，其中在有选自(C1-C6)链烷醇的醇存在下，进行醇解。
86.权利要求84的方法，其中在有碱存在下，进行醇解。
87.权利要求86的方法，其中所述碱选自：碱金属碳酸盐。
88.权利要求87的方法，其中所述碱金属碳酸盐是NaHCO3或KHCO3。
89.权利要求59的方法，其中所述乙酸酯选自：乙酸烷基酯和乙酸链烯基酯。
90.权利要求89的方法，其中所述乙酸链烯基酯是乙酸乙烯酯。
91.权利要求59的方法，其中所述方法是单罐方法。
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