CN101107081A - 晶体缺陷的生物分子识别 - Google Patents

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阿舍·K·斯内恩斯基
安哥拉·M·贝尔谢尔
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Abstract

本发明检测表明中离散和扩散的缺陷。可以修复损坏性能的离散缺陷。

Description

晶体缺陷的生物分子识别
发明领域
本申请涉及运用生物机制识别材料表面的不均一性。
发明背景
材料中的缺陷通过多种机制形成，并能强烈影响那些材料的性能。晶体缺陷如晶格空位是金属和半导体所固有的，影响传导性和其它性质。位错和晶界形成于晶体结构的周期性被打断之处。大的缺陷如裂纹，或化学缺陷如材料组成中的变化，也影响材料的日常性能，并还能导致剧烈的故障。特异性是生物相互作用的特点。在自然体系中，生物分子能够从数以千计的竞争者中分辨出个别的靶分子。在靶标扩散且难以从大的竞争性背景中分离的一些无机系统中，模拟该特异性代表着一种挑战。因此，这需要利用生物相互作用的特异性以在材料投入使用之前或在其出现使用故障之前，检测其表面的缺陷和其他不均匀性。
发明概述
一方面，本发明是修复基质上表面涂层缺陷的方法。该方法包括提供一种材料，其包含了对基质而不是对涂层表现出亲和力的部分(moiety)；用于涂层的修复材料、和连接所述部分和修复材料的束缚体(tether)，使用所述材料将修复材料递送到缺陷，以及将修复材料并入到表面涂层中。
基质可包括金属、陶瓷、聚合物或半导体。修复材料可以是无电镀的催化剂，并入可包括用表面涂层材料至少镀敷缺陷。修复材料可以是表面涂层的聚合物组分的低聚物，并入可包括加热缺陷区，将缺陷区暴露给交联剂，或者二者。修复材料可包括表面涂层材料的粒子，并入可包括使缺陷区退火。所述部分可以是肽，束缚体可包括肽、链亲和素、或核酸低聚物。
另一方面，本发明是包含一种或多种肽的组合物。相对于具有基本上相同的组成但缺乏靶特征的材料，所述一种或多种肽对具有预定组成的材料的靶特征是具有选择性的。
材料可以是多晶的，靶特征可以是具有预定方向或晶界的晶粒晶界。材料可以是晶体，其中靶特征可以是位错。材料可以是两种或多种金属的合金或混合物或陶瓷，靶特征可以是具有预定的平衡或不平衡组成的晶粒。材料可以是半导体材料，靶特征可以是掺杂的半导体材料。材料可以是基质和强化材料的复合物，其中靶特征可以是强化材料。材料可以是具有预定组成的腐蚀垢(corrosion scale)，靶特征可以是具有不同组成的垢。材料可以是任选的钝化金属，靶特征可以是蚀坑。材料可以是基质上的涂料，靶特征可以是基质材料。
一种或多种肽可以是病毒的一部分。肽可以与荧光、放射性或磁性的标记连接。材料可以是单晶锗，靶特征是螺型位错，并且肽可以具有CTSPHTRAC序列(Seq ID：2)。
另一方面，本发明是检测样品上的靶特征的方法。该方法包括，提供包含一种或多种肽的组合物，其中相对于具有基本上相同的组成但缺乏靶特征的材料，所述一种或多种肽对于具有预定组成的材料中的靶特征是具有选择性的；制备至少一部分样品表面；在肽将与靶特征相结合的条件下，将组合物布置在该部分上，如果靶特征存在于该部分的话；将组合物从该部分除去，留下结合的肽；以及检测结合的肽。
组合物可以是载体溶剂的溶液。制备可包括一种或多种用去污剂清洁、用溶剂清洁、蚀刻、抛光和清除氧化物。布置可包括将组合物溶液喷涂到表面上。清除可包括用溶剂洗涤该部分，例如含水溶剂，任选包括去污剂、牛血清白蛋白或二者。一种或多种肽可以是病毒的一部分，并且组合物可以是病毒的悬液，例如，浓度从大约107至大约1012病毒/μL。检测可包括对样品一次或多次照相、测定样品的磁场、检测样品发出的辐射、和检测样品的荧光。
另一个方面，本发明是鉴别用于检测表面特征的肽序列的方法。该方法可包括如下步骤：
A)提供第一选择肽；
B)将第一选择肽暴露于表现出第一表面特征和第二表面特征的第一表面密度的表面上，使至少部分肽可以与表面结合；
C)回收表面上肽；
D)将与结合的肽具有相同序列的第二选择肽，暴露于表现出第一表面特征和第二表面特征的第二表面密度的表面，其中第二密度低于第一个密度，使至少一部分第二选择肽不与表面结合；和
E)回收未结合的肽。
该方法可进一步包括：
F)将与未结合肽具有相同氨基酸序列的第三选择肽，暴露于表现出第一和第二表面特征的表面，使至少一部分第三选择肽与表面结合；和
G)回收结合的肽。
步骤C所用的介质与步骤G所用的介质之间的差异，可以在于一种或多种组分浓度、pH、以及组分的存在与否。第二表面密度可以大约为零。该方法可进一步包括用与结合肽具有同样序列的选择肽重复步骤B。与结合肽具有同样序列的选择肽可包括回收的结合肽。该方法可进一步包括利用与未结合肽具有相同序列的选择肽作为第一选择肽，重复步骤B-E。与未结合肽具有相同序列的选择肽可以包括回收的未结合肽。步骤A包含提供包括第一选择肽的噬菌体展示库。噬菌体展示库可表现出M13噬菌体的pIII外壳蛋白或pVIII外壳蛋白的变异。该方法可进一步包括在步骤C后扩增结合的肽、步骤E后扩增未结合的肽、或二者。第二选择肽可包括回收的结合肽。该方法可进一步包括比较未结合肽对于表现出第一和第二表面二者特征的表面和表现出第一表面特征而不是第二表面特征的表面的亲和力。该方法可进一步包括对表现出第一和第二表面特征的表面和表现出第一表面特征而不是第二表面特征的表面的表面特征的比较。
另一个方面，本发明是包括一种或多种肽的组合物，其中肽的序列通过包括下述步骤的方法选择：
A)提供第一选择肽；
B)将第一选择肽暴露于表现出第一表面特征和第二表面特征的第一表面密度的表面，使至少部分肽可以与表面结合；
C)回收表面上结合的肽；
D)将与结合的肽具有相同序列的第二选择肽，暴露于表现出第一表面特征和第二表面特征的第二表面密度的表面，其中第二密度低于第一密度，使至少一部分第二选择肽不与表面结合；和
E)回收未结合的肽。
该方法可进一步包括：
F)将与未结合的肽具有相同氨基酸序列的第三选择肽，暴露于表现出第一和第二表面特征的表面，使至少一部分第三选择肽与表面结合；和
G)回收结合的肽。
在可选择的实施方案中，该方法可进一步包括F)比较未结合肽对于表现出第一和第二表面二者特征的表面和表现出第一表面特征而不是第二表面特征的表面的亲和力。
在可选择的实施方案中，该方法可进一步包括F)比较表现出第一和第二表面特征的表面和表现出第一表面特征而不是第二表面特征的表面的表面特征。
该方法可进一步包括在步骤C后扩增结合的肽、步骤E后扩增未结合的肽、或二者。
附图简述
本发明参考数个附图进行描述，其中，
图1示意性说明了鉴别对于特定表面特征选择性的噬菌体的示范性生物淘选(biopanning)规程。
图2A是工程化的M13表达的两种肽序列的示意图，所述M13通过生物淘选对于Ge-on-Si表面选择性的噬菌体进行鉴别。
图2B是图2A所述的两种肽的Monte Carlo模拟。
图3A是说明与Ge-on-Si基质结合的野生型和3v M13噬菌体的荧光。
图3B是比较了与Ge-on-Si基质结合的野生型和3v M13噬菌体的荧光的增强对比的图像。
图3C是从Ge和Ge-on-Si基质上洗脱的M13-3v的噬菌体滴定产生的两个平皿的图像
图4A是显示Ge和Ge-on-Si表面XPS数据的图。
图4B包括Ge和Ge-on-Si表面的AFM图像。
图4C是显示Ge和Ge-on-Si表面的XRD谱的图。
图4D包括EPD后，Ge-on-Si和Ge表面的照片
图5是假设的金属合金的相图。
具体说明优选的实施方案
过去的十年中，在了解生物分子如何与无机材料相互作用方面，有了相当的进步。生物分子已经用于影响无机材料的相1、生长1-3和构造4-7，其方式提供了对未来的自组装的一窥。在半导体材料的情况下，在识别对所选的基质具有结合亲合力和特异性8的肽时，用丝状M13病毒进行噬菌体展示发挥了关键的作用。但是，存在一类问题，其中由于选择的靶标扩散并且不能从大的竞争性背景下分离出来，产生了难题。这种不可分离性使得适用的分离选择的靶标的选择过程变得复杂。
所述不可分离的/扩散的靶标的两个例子是表面缺陷(位错、阶梯边缘(step edge)、晶界)和杂质(有意的或其它)。选择期间，分离表面缺陷是困难的。与缺陷结合的能力提供了潜在的应用途径。在缺陷分布可以控制的系统中(如侧向外延生长9)，缺陷结合可以用于指引模板组装。另外，在缺陷密度影响功能性的任何系统中(如泄漏电流10，应变强化)，以非破坏性方式定位缺陷是有用的。
噬菌体展示是一种组合技术，其中表达随机肽序列的病毒的文库暴露于感兴趣的基质上。一些实施方案中，随机文库包括大约1011个病毒，其各自经过独特的修饰，代表着109个变异。修饰可以采取添加氨基酸序列的形式，所述氨基酸序列在病毒组装体的外壳蛋白之一上表达。一种实施方案中，噬菌体文库建立在于表达一种修饰的外壳蛋白上(如pVIII或pIII)的M13噬菌体基础上。M13是丝状噬菌体(长～880nm，直径6nm)，具有包括大约2700个外壳蛋白pVIII拷贝的衣壳。在示例的噬菌体展示库中，五个修饰的pIII蛋白拷贝表达在病毒组装体的一端。或者，可以对pVIII采取该修饰。数轮选择，称为生物淘选(见美国专利公开Nos.2003006890和20030113714，二者的内容合并于此作为参考)，用于识别那些与感兴趣的基质选择性结合的序列。其它病毒，如fl、fd和烟草花叶病毒(TMV)也可以用于本发明的实施方案。
术语“肽”用在这里，指以肽键连接在一起的至少两个氨基酸的链。肽可以指个体肽或肽的集合。肽可以只含有天然氨基酸，尽管本领域已知的非天然氨基酸(即，不会天然产生但是可以并入到多肽链中的化合物)和/或氨基酸类似物也可以选择应用。还有，肽中的一种或多种氨基酸可以被修饰，例如，添加化学部分如烃基、磷酸酯基、法尼基、异法尼基、脂肪酸基、用于结合的接头、功能化、或其它修饰等。在一种实施方案中，肽的修饰产生更稳定的肽(如体内半衰期更长)。这些修饰可以包括肽的环化、并入D-氨基酸等。所述修饰应当在实质上不干扰所需的肽活性。
第一轮选择中，随机噬菌体文库暴露在所关注的基质上一小时或者其他适用的时间长度。暴露后，用例如Tris-缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水清洗基质，用以除去未结合的噬菌体。结合的噬菌体通过降低pH洗脱，例如，用pH约为2的缓冲液如甘氨酸HCl。这些洗脱的噬菌体群体与原始的群体相比，遗传多样性降低，因为只有表达肽融合的部分表现出对基质的亲和性。洗脱的群体可以用其天然的细菌宿主扩增，并用选择的沉淀法提纯。然后将这个新“库”再次暴露于基质，并重复该过程。在不同的选择轮次中，清洗可以更加强烈或不那么强烈。例如，通过增加去污剂如Tween-20TM或其它市售的表面活性剂如来自Dow的Triton牌表面活性剂的浓度，或者是引入竞争性粘合剂如牛血清白蛋白(BSA)，清洗可以更加强烈，从而仅选择表现出对基质有强亲和力的序列。Tween-20或BSA的浓度可以任意高。但是，在一些实施方案中，高于0.5％Tween-20的浓度可使清洗溶液变得滑腻，更难以操作，而BSA浓度超过0.5g/L可使与基质结合的竞争太过强烈。数轮后，可以测序病毒的DNA，揭示展现出表面亲和性的修饰的氨基酸序列。
图1显示这种技术的变体，用于研制对于特定靶特征选择性的噬菌体群体，所述特定靶特征为两个其它方面基本相同的基质之间的表面性质差异。在第一个例子中，噬菌体库暴露于表现出靶特征的基质。在一些实施方案中，靶特征是表面的一些“背景”性质的变化。例如，基质可以是单晶材料，例如，外延锗，靶特征可以是表面上出现的螺型位错。或者，靶特征可以是无掺杂的硅表面的对-或正-型硅区域。另一种实施方案中，表面是多晶粒的合金或陶瓷，靶特征是晶界。或者，靶特征可以是具有特定组成的合金中的晶粒，如α+β混合物中的α晶粒。在超导带中，例如，晶粒的取向影响材料的性能，靶特征可以是具有次最佳取向的晶粒。在复合物中，靶特征可以通过基质和强化相的脱层来限定，噬菌体可以选择性结合暴露了强化相的脱层区。或者，噬菌体可以选择性结合腐蚀产物，例如金属的蚀坑，或者在例如由于底层金属中合金元素的缺失而碎裂后形成的残余产物垢中，与该垢具有不同组成的腐蚀垢区域。
在靶特征是离散而不是弥散的情况下，可以用两个“纯粹”的表面进行生物淘选，一个表现出靶特征，另一个表现出背景特征。例如，在靶特征是α晶粒的情况下，可以准备两个表面，一个具有α组成，另一个具有β组成。在α样品上进行正选择，在β样品上进行负选择。合金样品可以用于证实噬菌体的选择性，所述噬菌体表现出选择而产生的特定肽。同样，全部样品可以从对-或正-型硅形成，并在掺杂的硅上进行正选择，在未掺杂的硅上进行负选择而进行生物淘选。这种技术也可以用于定位材料上涂层中的缺陷。负选择在涂层材料的样品上进行，而正选择在将要被涂敷的基质样品上进行。例如，基质材料可以是硅，涂层材料可以是氮化钽或金。镍或铬镀在塑料或金属上，创建抗腐蚀涂层。同样，金属基质上经常产生氧化物，提供了特定表面性质并控制材料的腐蚀。在这个实例中，在氧化物上进行负选择，而在基质材料上进行正选择。基质材料可以是待被涂敷的任何材料，如金属、陶瓷、半导体或聚合体。
作为可选择的或另外的，这些技术可以适合定位聚合物涂层中的小孔。聚合的苯撑乙烯(phenylenevinylene)涂层在LED中用作导电聚合体(参见，美国专利No.5,869,350，其内容并入在此作为参考)。其它导电聚合物，如聚吡咯和聚苯胺，也用作导电涂层。聚酰亚胺可以在半导体和薄膜多芯片模块中用作介电层。在半导体应用中发现用途的其它聚合物包括但不限于丙烯酸树脂、聚酯、聚苯乙烯、烯丙基聚合物、环氧树脂、聚氨酯、硅酮、聚砜和酚醛塑料。使用中，这些可以直接沉积到硅表面、电介质、半导体材料上，如锗、砷化镓、氮化镓、硒化锌、硫化镉或导电铅。就涂层材料而论，合需的是识别对于待涂敷的各个材料选择性的数种肽序列。
实际上，任何表面都可以用噬菌体展示库进行生物淘选，只要其能够适当制备。适合的表面制备技术将取决于表面的组成和靶特征的性质。例如，聚合物或聚合物基质复合物表面可能只需要清洁除去表面污垢。同样，一些陶瓷表面也可只需要清洁。适当的清洁剂可包括洗涤剂和温和的溶剂。金属和半导体表面可需要刻蚀清除钝化层。根据钝化金属表面所需要的时间长度，合需的是在惰性气氛中进行生物淘选。例如，硅在大约一小时内形成钝化氧化物层，而同样的层在锗上需要大约一个月产生。或者，如果材料的氧化行为是已知的，可以在钝化层上进行生物淘选，以鉴别例如底层金属的大致组成。例如，不锈钢上的钝化层主要是氧化铬。为了识别腐蚀坑，不必要去发现能够区别不锈钢和氧化铁的肽序列，而是去发现优选与氧化铁而不是氧化铬结合的肽序列，避免抛光表面以清除钝化氧化层。为了辨别位错、晶界和其它晶体缺陷，合需的是抛光表面以除去刮痕。或者，可以切割材料，露出干净表面。
因此，从表面洗脱的噬菌体表现出对包含靶特征的表面的亲和性。第一个选择是正选择，其取样对于某些表面特征没有内在区别的整个表面。为了鉴别对特定特征选择性的噬菌体，一轮正选择完成后，在表现出预定背景性质而不是靶特征的表面进行一轮负选择。例如，负选择的表面可以是熔态长成的单晶锗或上述实施方案中所述的α合金。这是负选择步骤，不与表面结合的噬菌体被回收并扩增。在负选择中，表面实质上被用作表现出对背景性质而不是靶特征有亲和性的序列的滤器。正和负选择步骤二者的运用，提供了区别表现或不表现特定靶特征的表面的方法。然后重复正选择步骤，用噬菌体暴露于表现出靶特征的表面，与表面结合的噬菌体被洗脱和回收。回收的噬菌体可以在任何的选择步骤后进行扩增。
正和负选择步骤可以重复，或彼此交替或嵌段(如在一个或多个负选择步骤之前，将正选择步骤重复一次或多次)。洗脱介质的强烈程度也可以调节。在酸性缓冲溶液用于洗脱噬菌体的情况下，降低pH将使洗脱更强烈。稀释溶液将使洗脱降低强烈程度。负选择步骤的洗脱介质的强烈性可以独立于正选择步骤的洗脱介质而调节。一些实施方案中，合需的是增加和减少特定选择步骤的选择性。
一旦特定肽序列被鉴别，选择性可以通过以各种途径对肽进行修饰而进一步改进。例如，可以用D氨基酸产生肽，或者各种化学部分可以加入到肽中。这些修饰肽相对于靶特征的选择性可以并列比较或在较大的样本中比较。
生物淘选过程产生的噬菌体群体展示对特定表面的靶特征具有优先于其它特征的亲和性的肽。选择完成后，合需的是验证肽确实与靶特征选择性结合(与一些其它表面特征相反)，并确证靶特征是用于进行选择以区别表面的主要特性。表现出这种肽序列的噬菌体群体可以用于该领域中在相同种类的表面上检测相同靶特征，如在制造设施中或在材料已经使用了一段时间后。例如，噬菌体溶液，例如，大约107至大约1012噬菌体/μL可以喷涂或洗在半导体基质或超导带上，检测晶体缺陷。为了易于检测，噬菌体也可以包括荧光标记。例如，噬菌体可以采用用于噬菌体的抗体(如生物素化的抗fd)进行荧光标记，所述抗体通过生物素-链亲和素连接与荧光染料(如链霉亲和素结合的四甲基罗丹明-TMR)连接。如果期待表面包括不同类型的靶特征，可以通过生物淘选发展出不同的噬菌体群体，并通过在不同群体上包括不同的颜色标记检测不同的靶特征。其它检测系统，如放射标记的链亲和素或链亲和素结合的金粒子，也可以用。在要分析的表面不是磁性的情况下，噬菌体可以用磁性粒子标记。
噬菌体群体显示的肽可以无需噬菌体而用于检测表面的靶特征。肽可以用固相合成法产生，例如，用Fmoc为基础的合成。标记的肽溶液可以喷涂或洗到被鉴定的表面上。由于标记的肽并不表现出与噬菌体同样强度的发射光，所述噬菌体可以被多重标记，更适合用肽去识别晶粒或较大的不均匀性而不是点或线的缺陷。或者，相比同样应用中所用的噬菌体群体，采用较大浓度的肽的溶液可能更为合适。在另一个实施方案中，肽可以与能显示更强发射的酶如碱性磷酸酶的受体结合。另外一个实施方案中，肽可以与展示更强烈的发射的粒子结合，例如量子点。
另一个实施方案中，其它展示系统可以用于识别对靶特征具有选择性的肽。例如，可以用其它病毒展示系统，如fl、fd或烟草花叶病毒。基于细胞的展示系统也可以用。例如，肽展示库可以用酵母或大肠杆菌(E.Coli)制备。这些材料的细胞膜除了表达肽融合之外，还显示电荷。在一些实施方案中，当实际上使用时用基于细胞的展示方法但不用噬菌体来进行肽识别时，需要用短的polyD或polyE融合产生肽，如1-5mers长。
当已经识别肽对于表面中的离散特征具有选择性时，可能适合用肽帮助修复缺陷。例如，肽可以通过噬菌体或其它接头与涂层材料结合。肽可以将涂层材料定位到小孔或其它缺陷中，然后该材料可以接受处理，将递送的材料并入到涂料中。例如，肽可以与聚合物涂层的材料的低聚物链连接。一旦到位，涂料可以加热到超过聚合物的Tg，使低聚物链自身与周围涂料交缠。或者，涂料可以暴露于交联剂，如紫外光，使低聚物与周围聚合物化学交联。用金属涂料的情况下，肽可以与涂层材料的粒子连接。粒子被递送到缺陷部位后，涂料可以短时退火。作为选择或附加，修复材料可以是无电镀的催化剂。一旦修复材料递送到缺陷处，镀敷法根据本领域技术人员已知的技术进行。由于催化剂被定位，缺陷是被“镀敷”的主要区域，填充了缺陷而不明显增加镀层的厚度。当用热增加递送的材料和涂料之间连贯性的情况下，需要基质耐受特定温度或者加热时间短暂。例如，当在聚合物基质上加热涂料时，需要温度低于基质材料的Tg或Tm。
用于定位缺陷的肽可以用本领域技术人员已知的连接技术与修复材料连接。例如，肽和修复材料可以二者都是生物素化的，并且双功能链亲和素束缚体用于连接这两种材料。这需要与选择性肽连接，所述肽是能接受生物素而不干扰选择性肽定位缺陷的能力的肽序列。或者，poly-N核苷酸序列可以用例如Hermanson，GT.，BioconjugateTechniques，San Diego：Academic Press，1996中的技术(其内容并入在此作为参考)，与肽连接。然后修复材料与互补序列结合，其后杂交两个序列，连接选择性肽和修复材料。同样地，聚合的修复材料的低聚物可以用本领域技术人员已知的化学反应，用互补序列简单地功能化。制备核苷酸-功能化的金属粒子的技术已在本领域被详尽记载，例如，在美国专利No.6,361,944中，其内容并入在此作为参考。在一种实施方案中，寡核苷酸用烷基硫醇在3′或5′端制备。这样的核苷酸-硫醇复合体可以与许多金属容易地连接，包括金和镍。参见Whitesides，Proceedings of the Robert A.Welch Foundation 39th Conference OnChemical Research Nanophase Chemistry，Houston，Tex.，第109-121页(1995)。
选择或附加，肽可以与金属修复材料结合。对修复材料表现出亲和力的肽可以与溶液中修复材料的粒子孵育。例如，纳米粒子的稀释液(如0.05-3nM)可以与肽或肽溶液结合，形成大约1-2mM肽的溶液。就涂层材料而论，对基质有选择性的肽可以与对修复材料表现出亲和力的肽融合。该双功能肽可以与修复材料相配位，然后用于将修复材料递送到缺陷处。
实施例
实施例1-定位(100)Ge-on-Si上的螺旋位错(threadingdislocation)
我们用生物淘选识别对(100)锗中的螺旋位错具有选择性的噬菌体。用锗进行该选择有两个优点。锗氧化缓慢11，因此在实验室设备中可以产生并保持干净的表面。另外，在硅上生长外延锗(Ge-on-Si)是产生单晶锗基质的有效途径，虽然该晶体是有很大缺陷的。由于希望用硅逻辑电路集成光学设备，Ge-on-Si系统中的缺陷已被充分研究12。锗薄膜在硅上产生的缺陷是螺旋位错，其密度可以通过加工得到部分控制13。螺旋位错在锗/硅交界面形成，并将锗通过暴露的(100)表面放出。在晶体表面出现位错的点是几何形状、反应性和电子结构与Ge的其余表面不同的局部的表面缺陷。锗中的主要位错体系具有Burgers矢量，长度和方向为(a/2)(011)14，15(长度～4_)。所用的两个基质是Ge-on-Si(未退火，缺陷密度高)和Ge晶片(缺陷密度可忽略)。Ge-on-Si基质由外延生长的锗薄膜构成，所述锗薄膜生长在硅晶片上，大约一个微米厚。表面缺陷密度大约109/cm2 13。虽然这种高密度将使任何固态的装置无效，但实际上却只影响了晶体表面的一小部分。位错显著影响晶体几何的距离接近Burgers矢量。对于位错密度为109/cm2的锗，Burgers矢量为4_暗示表面的大约0.0001％被缺陷影响，如靶标是扩散的。但是，应当注意与位错相关的空间电荷区接近Debye长度(在未掺杂的Ge中为～50nm)，其显著大于Burgers矢量。
缺陷选择性肽序列的鉴别
我们用两种类型的Ge-on-Si样品鉴别选择性肽序列。类似生长(asgrown)的Ge-on-Si的典型位错密度接近109/cm2。Czochralski生长的(grown)锗的位错密度远低于(103/cm2)。用于本工作的噬菌体展示试剂盒利用了7个氨基酸限定的文库(New England Biolabs PhDC7C)。术语“限定的”指随机氨基酸序列的侧翼为半胱氨酸。这些半胱氨酸形成了二硫键，迫使肽融合成为环状结构。这限制了肽的构象自由度，从而保证了与基质的更特异配合。规程记载于PhD-C7C手册中，其内容并入在此作为参考，该方案用于鉴别优先结合Ge-on-Si表面的噬菌体。进行如下的五个选择：
1)在高密度样品上的正选择，随后扩增
2)在高密度样品上用扩增洗脱液进行正选择，随后扩增
3)在低密度样品上的负选择(如洗脱未结合的噬菌体)，不扩增
4)在低密度样品上的负选择，不用扩增
5)在高密度样品上的正选择。
这产生了两种共有序列，CSYHRMATC(Seq ID：1)和CTSPHTRAC(Seq ID：2)。这些序列很相似，尤其是考虑到序列的环状性质时(图2)。第一个序列命名为序列1v，第二个为3v。这些序列出现的频率相似。然后测定序列对于高位错表面的特异性。5mm正方形高位错密度样品在DI水中洗涤并浸在40％HF中10秒，如是三次，其间用水清洗。样品用丙酮洗两次，乙醇洗两次，并再用丙酮洗一次。在具有0.2％Tween-20(TBST)的90μl的Tris-缓冲盐水(TBS)中制备1010空斑形成单位(pfu)的溶液，每个样品上放20μl的该溶液滴。使样品在干净塑料盒中放置1小时，然后用TBST+0.5g/L BSA清洗，然后用10％TBS洗两次。之后，样品暴露在0.01mM甘氨酸-HCl+0.1M NaCl溶液中1-5分钟，并用10％TBS洗两次。噬菌体用0.2M甘氨酸-HCl洗脱，然后用Tris-HCl中和。然后滴定该终溶液，测定结合的噬菌体的活性。序列1v没有表现出显著的特异性，但序列3v表现出对高密度样品的结合比低密度样品高90倍。用野生型M13KE噬菌体测试的对照样品，对高或低密度样品均不表现出特异性。
实施例2-与基质相互作用的肽序列的鉴定
共有序列被鉴别后，我们证实了它们对Ge-on-Si基质中的表面缺陷具有优先结合性。我们没有试图同时对微米长的病毒和4_的表面缺陷成像，而是采用了间接技术证实结合。熔化生长(melt grown)的Ge和Ge-on-Si基质之间的结合优选性用荧光显微镜和噬菌体滴定法测定(图3)。基质本身也进行比较。在扩散选择中，我们寻找对特异靶标的亲和性。但是，该技术倾向于发现所用的两种基质之间的任何差异。为了确保最显著的差异是最初要靶定的差异，我们检查了元素组成、表面粗糙度、晶体取向和表面的缺陷密度。
荧光测量
样品用与四甲基罗丹明(TMR)结合的链亲和素标记，其用生物素化的抗体与噬菌体的主要外壳蛋白结合(图3)。样品通过将基质第一次切割为5mm×5mm的正方形而制备。所有的样品浸在48％HF中三次，每次10秒，两次之间用水清洗。然后样品浸在0.07％HNO3中10秒，再次清洗。然后样品在丙酮中洗两次，在乙醇中洗两次，最后在丙酮中清洗。然后样品排列成2×2的阵列，暴露在20Φ1/样品的噬菌体溶液中((106噬菌体/Φ1；以滴定法和光谱分析测定16)。半小时后，样品接受中间清洗(1x TBST-BSA[TBS+0.5g/L BSA+0.5％Tween-20]，1x TBST[TBS+0.2％Tween-20]，1x 10％TBS)。然后样品暴露于20Φ1/样品的生物素化抗-fd(贮存液1∶50稀释，Sigma)中半小时。第二次中间洗涤后，样品最后暴露于20Φ1/链亲和素-结合的TMR中(贮存液1∶100稀释，Molecular Probes)。然后样品接受最后清洗(4x TBST-BSA[TBS+0.5g/L BSA+0.5％Tween-20]，4x TBST[TBS+0.2％Tween-20]，1x 10％TBS，1x H2O)，并安装进行测定。用Olympus IX51荧光显微镜上的TRITC的滤光器进行荧光测定。用Olympus Q-Color 3 CCD摄下样品的图像，它们的平均荧光用标准软件组测定(Adobe Photoshop 6.0：Histogram function)。
滴定
样品用与荧光测量同样的步骤制备，除了在暴露噬菌体后，样品接受最后清洗代替抗-fd和TMR暴露。然后按照New EnglandBiosciences噬菌体展示试剂盒的手册中所记载(其内容合并于此作为参考)，洗脱和滴定噬菌体。滴定的结果是带有蓝色病毒空斑的板。空斑的数量对应于结合基质的噬菌体数量。铺板前病毒群体被稀释，使得在给定板上的空斑数量可以手工计数。
XPS测量
用配有A1源和通过能量为187.85eV的小斑点ESCA进行XPS。结合能量从0-1300eV吹扫。
AFM测量
用Digital Instruments Nanoscope 4完成AFM。大约1微米大小的斑点按照粗略测量规程中建立的方式应用(图4)。
XRD测量
用Cu Kα源进行XRD。2θ角从25°-70°吹扫。
EPD测量
蚀刻剂包括67ml CH3COOH，20ml HNO3，10ml HF，和30mg I2。浸泡样品10秒，然后用Olympus optical光学显微镜成像(图4)。
结果
TMR.测序期间，3v序列出现频率最高，并且特征鉴定集中在该肽上。用两个截然不同的噬菌体群体进行荧光测量。一个群体是所有表达3v(M13-3v)的病毒克隆的单分散集合。第二个群体由已知为M13KE的“野生型”噬菌体构成，其缺乏对pIII的肽融合，但其它方面与M13-3v相同，从而提供了非选择性背景结合作用的良好对照。噬菌体采用用于噬菌体的抗体(如生物素化的抗fd)进行荧光标记，所述抗体通过生物素-链亲和素连接而与荧光染料(链亲和素结合的TMR)连接(图3)。通过用只含有生物素结合的抗-fd和链亲和素结合的TMR的不含噬菌体的样品，重复该方法，得到背景对照。总体上，背景荧光信号有四个可能的来源：1)暴露期间CCD经历的任何噪声；2)与基质非选择性结合的任何抗体/染料；3)任何非选择性结合的大病毒组装体；和4)选择的肽可具有的任何锗亲和性。前两个影响成小，并可从测量的荧光中简单减去。得到的M13-3v荧光测量揭示，对Ge-on-Si基质较之Ge基质有大约2∶1的优选性(图3A)。M13KE结合产生的荧光信号对任一基质均未表现出选择性，并且略小于由于M13-3v在Ge上产生的信号。当M13KE结合处理成M13-3v结合的背景时，Ge-on-Si对Ge的优选性增加到10∶1(图3)。
滴定法是测量与基质结合的噬菌体数量的定量技术。基质暴露后和扩增前，洗脱的噬菌体群体的级分暴露于生长在培养皿上的菌苔。在菌苔成为被感染的每个点处，形成了病毒晕。噬菌体用lacZ修饰，使病毒晕(或“斑块”)变成蓝色。如果噬菌体被充分稀释，每个斑块对应于只有一个感染事件。通过计算在给定稀释度给定的平皿上的斑块数量，可能测定与原来的基质结合的噬菌体。滴定测量用单分散的M13-3v噬菌体群体进行(由于野生型噬菌体显示出较高的感染性比率，这些结果没有与野生型M13KE比较)。滴定不需要抗体或荧光染料。形成的平皿指出对Ge-on-Si基质较Ge基质有3∶1的优先性(图3C)，与荧光所见的2∶1相似。
荧光和滴定结果证实，M13-3v展现出对Ge-on-Si的优选性。我们也证明了Ge和Ge-on-Si表面除了存在位错之外是相同的。XPS数据揭示，基质有同样的元素组成(图4A)。AFM成像证明，基质相当光滑，表面粗糙度相似(Ge-on-Si∶Rms＝0.235+/-0.098nm；Ge晶片∶Rms＝0.201+/-0.034nm)(图4B)。XRD指出，两种基质都具有强(100)取向(图4C)。最后，EPD测试揭示，Ge-on-Si中有许多缺陷，而Ge晶片中没有(图4D)。中间密度样品具有大约27/cm2的位错，而纯锗样品有13/cm2。高位错密度的样品具有过于密集堆积以至用EPD难以分辨的位错。结果是，19/cm2的值被用作这类结构的典型值。
结论
源自噬菌体展示选择的两种肽序列很相似。这种水平的相似性的发生几率大约0.02％(假设所有的氨基酸是独立的，并且可能性相等)。这是极其令人鼓舞的，因为序列基本上是独立得到的。这种水平的交迭给予了信心，即我们能够聚焦在可能的结合序列的合适空间。这种论断也被荧光和滴定数据所支持。
结合的机制尚不完全清楚。不受任何特定理论所限，我们假定可能有与表面缺陷相关的空间电荷区。这可能是静电相互反应的主要来源。但是，锗膜标称没有掺杂(轻度p型，NA～1016/cm316)，因此空间电荷的数量将会很少并扩散。结合机制也可来自缺陷的局部化学。我们预计位错部位将优先氧化。已经显示出含羟基的氨基酸将与金属氧化物结合17。
在定量噬菌体结合的尝试中，开发了基本模式。噬菌体-表面相互反应按照单纯的生物分子相互反应来处理。
对于噬菌体-位错相互反应，我们有：
Figure A20058004357800281
对于噬菌体-背景相互反应，我们有：
在平衡状态，我们有：
Figure A20058004357800283
Figure A20058004357800284
其中KD是平衡解离常数。由于互补的(complimentary)基质同时暴露于同样的噬菌体溶液中，[噬菌体]对于两个样品是相同的。另外，由于整个样品表面暴露于噬菌体溶液，[噬菌体]对于缺陷和背景是相同的。对于[噬菌体]的溶解和重新排列：
如果Ge-on-Si荧光是Ge晶片荧光的两倍(推测[噬菌体-原子]在两个基质上是相同的)，那么
[噬菌体-原子]＝[噬菌体-⊥]
代入和消除：
注意到原子表面密度大约1014/cm2而位错密度为109/cm2。结果是，
→[原子]/[⊥]＝105
将此代入等式(7)得出：
即，选择性有效地提高了100,000倍。
实施例3-开发对掺杂的硅有选择性的噬菌体群
提供两种类型的硅片：不掺杂硅和用本领域技术人员公知的方法(例如，离子注入)制备的包括一个或多个掺杂区域的不掺杂硅。两种晶片用HF刻蚀以除去天然氧化层，并在干燥的氮中保存。PIII或pVIII外壳蛋白表现出变异的噬菌体展示库在惰性气氛，例如，手套箱中，暴露于具有掺杂区的硅片(“掺杂的硅晶片”)。大约一个小时后，该片用缓冲液清洗，结合的噬菌体用0.2M甘氨酸HCl从片上洗脱。将回收的噬菌体重复孵育，但用0.2％Tween-20的缓冲盐水从表面上洗脱未结合的噬菌体。
第二次孵育后回收的噬菌体用大肠杆菌(E.Coli)根据标准微生物技术扩增，例如，用新英格兰生物实验室手册(New England BiolabsManual)中的技术，其内容合并于此作为参考。扩增的噬菌体群与不掺杂的硅晶片孵育大约1小时，随后用缓冲液洗硅晶片，回收未结合的噬菌体(如弃去保留在硅片上的噬菌体)。
回收的噬菌体用掺杂硅晶片孵育大约1小时。该晶片用0.5％Tween-20的缓冲液清洗。噬菌体用甘氨酸HCl按上述从晶片上洗脱，对洗脱的噬菌体测序。如果一种以上的序列以大致相同的频率出现，可以用展示出具有所选序列之一的肽的噬菌体和较强浓度的去污剂的混合物重复上述步骤。
制备展示出对掺杂硅有选择性的肽的噬菌体群。噬菌体用荧光标记，并与掺杂硅晶片孵育。晶片用荧光显微镜检证实结合于该晶片的掺杂区。
实施例4-检测氧化钇铋铜膜中a-轴取向的晶粒
相对于YBa2Cu3O7(YBCO)的c-轴取向的晶粒，对a轴取向的晶粒具有选择性的噬菌体群用荧光标记，并悬浮在缓冲盐水中至浓度为1012噬菌体/μL。用温和的肥皂和水清洁一段YBCO带，如果需要的话，进行抛光除去可见的刮痕。通过泵作动的喷雾瓶喷涂该带或通过将带段浸入悬液中，把噬菌体/缓冲液悬液布置在YBCO带上。然后将该带用温和的肥皂清洗，并采用荧光成像定位表面上结合的噬菌体，与a轴取向的晶粒对应。在标记吸收红光，举例，并在可见光波长处的荧光，可以用手持式激光激发荧光，使a轴晶粒可视化。
实施例5-检测多晶材料中的晶界
对多晶材料的晶界具有选择性的噬菌体群用放射性标记物标记，并悬浮在缓冲盐水中至浓度为1012噬菌体/μL。多晶材料构成的元件用手持式机械打磨机抛光，并用噬菌体/缓冲液喷涂。大约一小时后，该元件用去污剂如0.2％Tween-20的缓冲盐水清洗，对该元件的放射性发射进行照相。这种步骤可以不时重复，例如，每个月或每个季度，以监测元件中的晶粒粗化。
实施例6-鉴别对特定组成的合金具有选择性的噬菌体群
制备具有X和Z组成的两种合金A和B(图5)。抛光这些合金的样品以除去可见的刮痕，于氮气下保存。PIII或pVIII外壳蛋白表现出变异的噬菌体展示库暴露于Z样品。大约一小时后，样品用缓冲盐水清洗，结合的噬菌体用甘氨酸HCl从样品洗脱。
回收的噬菌体与X样品孵育约一小时。未结合的噬菌体用缓冲盐水从表面冲洗、回收并扩增。这个菌群与X样品孵育。回收未结合的噬菌体并与Z样品孵育。未结合的噬菌体用去污剂清洗，洗脱的噬菌体再次与样品X孵育。未结合的噬菌体用高浓度去污剂洗脱，如双倍浓度，并扩增洗脱的噬菌体。扩增的群与样品Z孵育，并回收未结合的噬菌体。回收的噬菌体与样品X孵育，并对洗脱的噬菌体测序。
提供了与外壳蛋白之一融合的具有X选择性的肽的噬菌体群。噬菌体用荧光标记，并与样品Y孵育。用样品的荧光显微镜法证实噬菌体与Z晶粒结合。
实施例7-鉴别对特定组成的合金具有选择性的噬菌体群
实施例6讨论的X和Y样品在潮湿环境下抛光和加热，以加速氧化。在氧化的样品上如实施例所述进行生物淘选。
实施例8-鉴别对复合物中的脱层区域具有选择性的噬菌体群
提供用纤维加固的复合物，一部分复合物被切断或断裂，显示出包括基质和加固物的表面。还提供了基质材料的样品，并用温和的去污剂清洁。PIII或pVIII外壳蛋白表现出变异的噬菌体展示库暴露于复合物材料的样品上。大约一小时后，样品用缓冲盐水清洗，结合的噬菌体用0.2M甘氨酸HCl从样品洗脱。
洗脱的噬菌体用基质材料孵育约一小时，随后样品用缓冲盐水清洗，回收和扩增未结合的噬菌体。
扩增的噬菌体与复合物样品孵育约一小时。样品用0.2％Tween-20的缓冲盐水清洗。用甘氨酸HCl按上述方法从晶片上洗脱噬菌体，洗脱的噬菌体与基质材料孵育。回收未结合的噬菌体并与复合物样品孵育，然后以较高浓度如0.4％的Tween-20清洗。对洗脱的噬菌体测序，揭示对加固材料具有特异性的序列。
制备具有与外壳蛋白之一融合并对加固物有选择性的肽的噬菌体群。噬菌体用荧光标记，并与复合物样品孵育。用样品的荧光显微镜法证实噬菌体与加固材料的结合。
实施例9-检测钢样品上的腐蚀坑
相对于氧化铬、金属铁或二者，对氧化铁具有选择性的噬菌体群用荧光标记示踪，并悬浮在缓冲盐水中，至浓度为1012噬菌体/μL。要评价的钢产品的一部分用去污剂并任选用溶剂如丙酮、煤油或三氟乙烯清洁。噬菌体/缓冲液悬液喷涂在干净表面上，使之孵育大约一小时。然后表面用温和的肥皂清洗，并用荧光显像定位表面上的结合噬菌体，其对应于金属中的腐蚀坑。
实施例10-修复小孔缺陷
用固相肽合成技术，制备包含对聚苯乙烯相对于镍更具选择性的序列的肽，并用烷硫醇功能化。使功能化的肽附着在溶液中的40nm的金纳米粒子上，并回收肽-纳米粒子结合物。结合物悬浮在缓冲的盐水中，并在镀镍的聚苯乙烯表面孵育约两小时，然后用缓冲液漂洗。然后，表面用市售化学镍镀溶液根据生产商的说明书孵育。
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从这里公开的发明的说明书或实施考虑，本发明的其它实施方案对于本领域的技术人员是显而易见的。说明书和实施例意在仅作为示例考虑，本发明真实的内涵和外延由所附的权利要求指出。

Claims (79)

1.修复基质上表面涂层的缺陷的方法，包括：
提供包含对基质而不是对涂层展现出亲和力的部分的材料；涂层的修复材料，和连接所述部分和修复材料的束缚体；
运用所述材料将修复材料递送到缺陷处；和
将修复材料并入到表面涂层中。
2.权利要求1的方法，其中基质包括金属、陶瓷、聚合物或半导体。
3.权利要求1的方法，其中修复材料是无电镀的催化剂，并且其中并入包括用表面涂层材料至少镀敷缺陷处。
4.权利要求1的方法，其中修复材料是表面涂层的聚合物成分的低聚物，并且其中并入包括加热缺陷区，将缺陷区暴露于交联剂，或以上二者。
5.权利要求1的方法，其中修复材料是表面涂层材料的粒子，并且其中并入包括退火缺陷区。
6.权利要求1的方法，其中所述部分是肽。
7.权利要求1的方法，其中束缚体包括肽、链亲和素或核酸低聚体。
8.包括一种或多种肽的组合物，其中一种或多种肽对于具有预定组成的材料的靶特征相比具有基本相同组成但缺少靶特征的材料更具选择性。
9.权利要求8的组合物，其中所述材料是多晶体，并且其中靶特征是具有预定取向的晶粒。
10.权利要求8的组合物，其中所述材料是多晶体，并且其中靶特征是晶界。
11.权利要求8的组合物，其中所述材料是晶体，并且其中靶特征是位错。
12.权利要求8的组合物，其中所述材料是两种或多种金属的合金或混合物或陶瓷，并且其中靶特征是具有预定平衡态或非平衡态组成的晶粒。
13.权利要求8的组合物，其中所述材料是半导体材料，并且其中靶特征是掺杂的半导体材料。
14.权利要求8的组合物，其中所述材料是基质和加固材料的复合物，并且其中靶特征是加固材料。
15.权利要求8的组合物，其中所述材料是具有预定组成的腐蚀垢，靶特征是具有不同组成的垢。
16.权利要求8的组合物，其中所述材料是任选钝化的金属，靶特征是腐蚀坑。
17.权利要求8的组合物，其中所述材料是基质上的涂层，靶特征是基质材料。
18.权利要求8的组合物，其中一种或多种肽是病毒的部分。
19.权利要求8的组合物，其中所述肽与荧光标记、放射性标记、或磁性标记连接。
20.权利要求8的组合物，其中所述材料是单晶锗，靶特征是螺旋位错，并且所述肽具有序列CTSPHTRAC(Seq ID：2)。
21.检测样品上靶特征的方法，包括：
提供包含一种或多种肽的组合物，其中一种或多种肽对于具有预定组成的材料的靶特征相比具有基本相同的组成但缺少靶特征的材料更具选择性；
制备样品的至少一部分表面；
如果该部分存在靶特征，在肽与靶特征结合的条件下，将组合物布置在所述部分上；
从所述部分除去组合物，同时留下结合的肽；和
检测结合的肽。
22.权利要求21的方法，其中所述材料是多晶体，并且其中靶特征是具有预定取向的晶粒。
23.权利要求21的方法，其中所述材料是多晶体，并且其中靶特征是晶界。
24.权利要求21的方法，其中所述材料是晶体，并且其中靶特征是位错。
25.权利要求21的方法，其中所述材料是两种或多种金属的合金或混合物或陶瓷，并且其中靶特征是具有预定平衡态或非平衡态组成的晶粒。
26.权利要求21的方法，其中所述材料是半导体材料，并且其中靶特征是掺杂的半导体材料。
27.权利要求21的方法，其中所述材料是基质和加固材料的复合物，并且其中靶特征是加固材料。
28.权利要求21的方法，其中所述材料是具有预定组成的腐蚀垢，靶特征是具有不同组成的垢。
29.权利要求21的方法，其中所述材料是基质上的涂层，靶特征是基质材料。
30.权利要求21的方法，其中所述材料是任选钝化的金属，靶特征是腐蚀坑。
31.权利要求21的方法，其中组合物是载体溶剂的溶液。
32.权利要求21的方法，其中制备包括用去污剂清洁、用溶剂清洁、刻蚀、抛光和除去氧化物中的一种或多种。
33.权利要求21的方法，其中布置包括在表面上喷涂所述组合物的溶液。
34.权利要求21的方法，其中除去包括用溶剂漂洗所述部分。
35.权利要求34的方法，其中溶剂是水性的。
36.权利要求35的方法，其中溶剂进一步包括去污剂、牛血清白蛋白或二者。
37.权利要求21的方法，其中一种或多种肽是病毒的部分。
38.权利要求37的方法，其中组合物是病毒的悬液。
39.权利要求38的方法，其中悬液的浓度为大约107-大约1012病毒/μL。
40.权利要求21的方法，其中肽与荧光标记、放射性标记或磁性标记连接。
41.权利要求21的方法，其中检测包括对样品照相、测量样品的磁场、检测样品发射的辐射、和检测样品的荧光中的一种或多种。
42.权利要求21的方法，其中所述材料是单晶锗，靶特征是螺旋位错，并且所述肽具有序列CTSPHTRAC(Seq ID：2)。
43.鉴别用于检测表面特征的肽序列的方法，该方法包括：
A)提供第一选择肽；
B)将第一选择肽暴露于展现出第一表面特征和第二表面特征的第一表面密度的表面，使至少一部分肽可以与表面结合；
C)从表面回收结合的肽；
D)将与结合的肽具有同样序列的第二选择肽暴露于展现出第一表面特征和第二表面特征的第二表面密度的表面，其中第二密度小于第一密度，使至少一部分第二选择肽不与表面结合；以及
E)回收未结合的肽。
44.权利要求43的方法，其中第一表面特征是具有第一取向的晶体晶粒，第二表面特征是具有第二取向的晶体晶粒。
45.权利要求43的方法，其中第一表面特征是晶体材料，第二表面特征是晶界。
46.权利要求43的方法，其中第一表面特征是晶体材料，第二表面特征是位错。
47.权利要求43的方法，其中第一表面特征是第一组成，第二表面特征是第二组成。
48.权利要求47的方法，其中第一组成和第二组成共有至少一种元素。
49.权利要求47的方法，其中第一组成是半导体材料，并且其中第二组成是掺杂的半导体材料。
50.权利要求47的方法，其中第一组成是复合物中的基质材料，第二组成是复合物中的加固材料。
51.权利要求43的方法，其中所述材料是具有预定组成的腐蚀垢，靶特征是具有不同组成的垢。
52.权利要求43的方法，其中是所述材料是任选钝化的金属，靶特征是腐蚀坑。
53.权利要求43的方法，其中第一表面特征是单晶锗，第二表面特征是螺旋位错，并且所述肽具有序列CTSPHTRAC(Seq ID：2)。
54.权利要求43的方法，进一步包括：
F)将与未结合的肽具有相同氨基酸序列的第三选择肽暴露于表现出第一和第二表面特征的表面，使至少一部分第三选择肽可与表面结合；和
G)回收结合的肽。
55.权利要求54的方法，其中步骤C所用的培养基与步骤G所用的培养基区别在于组分浓度、pH以及组分的存在或缺乏中的一种或多种。
56.权利要求43的方法，其中第二表面密度大约为零。
57.权利要求43的方法，进一步包括用与结合的肽具有相同序列的选择肽重复步骤B。
58.权利要求57的方法，其中与结合的肽具有相同序列的选择肽包括回收的结合肽。
59.权利要求43的方法，进一步包括利用与未结合的肽具有相同序列的选择肽作为第一选择肽，重复步骤B-E。
60.权利要求59的方法，其中与未结合的肽具有相同序列的选择肽包括回收的未结合肽。
61.权利要求43的方法，其中步骤A包括提供含有第一选择肽的噬菌体展示库。
62.权利要求61的方法，其中噬菌体展示库表现出M13噬菌体的pIII外壳蛋白或pVIII外壳蛋白的变异。
63.权利要求43的方法，进一步包括在步骤C后扩增结合的肽、步骤E后扩增未结合肽、或二者。
64.权利要求43的方法，其中第二选择肽包括回收的结合肽。
65.权利要求43的方法，进一步包括未结合肽对展现出第一和第二两个表面特征的表面与对展现出第一表面特征而不是第二表面特征的表面的亲和力的比较。
66.权利要求43的方法，进一步包括对展现出第一和第二表面特征的表面与对展现出第一表面特征而不是第二表面特征的表面的表面特征的比较。
67.包含一种或多种肽的组合物，其中肽序列通过包括下述步骤的方法选择：
A)提供第一选择肽；
B)将第一选择肽暴露于展现出第一表面特征和第二表面特征的第一表面密度的表面，使至少一部分肽可以与表面结合；
C)从表面回收结合的肽；
D)将与结合的肽具有同样序列的第二选择肽暴露于展现出第一表面特征和第二表面特征的第二表面密度的表面，其中第二密度小于第一密度，使至少一部分第二选择肽不与表面结合；以及
E)回收未结合的肽。
68.权利要求67的组合物，其中所述方法进一步包括：
F)将与未结合肽具有相同氨基酸序列的第三选择肽暴露于表现出第一和第二表面特征的表面，使至少一部分第三选择肽可与表面结合；和
G)回收结合的肽。
69.权利要求67的组合物，其中第二表面密度大约为零。
70.权利要求67的组合物，其中所述方法进一步包括利用与结合的肽具有相同序列的选择肽，重复步骤B。
71.权利要求70的组合物，其中与结合的肽具有相同序列的选择肽包括回收的结合肽。
72.权利要求67的组合物，其中所述方法进一步包括利用与未结合的肽具有相同序列的选择肽作为第一选择肽，重复步骤B-E。
73.权利要求72的组合物，其中与未结合的肽具有相同序列的选择肽包括回收的未结合肽。
74.权利要求67的组合物，其中步骤A包括提供含有第一选择肽的噬菌体展示库。
75.权利要求74的组合物，其中噬菌体展示库表现出M13噬菌体的pIII外壳蛋白或pVIII外壳蛋白的变异。
76.权利要求67的组合物，进一步包括F)未结合肽对展现出第一和第二两个表面特征的表面与对展现出第一表面特征而不是第二表面特征的表面的亲和力的比较。
77.权利要求67的组合物，进一步包括F)对展现出第一和第二表面特征的表面与对展现出第一表面特征而不是第二表面特征的表面的表面特征的比较。
78.权利要求67的组合物，其中所述方法进一步包括步骤C后扩增结合肽、步骤E后扩增未结合肽、或二者。
79.权利要求67的组合物，其中第二选择肽包括回收的结合肽。
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