CN101041073A - 蛋白酶抑制剂在保护胰腺细胞功能中应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及Kunitz型蛋白酶抑制剂(KPI/AβPP),特别是涉及KPI/AβPP的胰腺细胞保护功能,及其在生产用于预防和治疗胰腺损伤性疾病特别是急性胰腺炎的药物中的应用。
Description
发明领域
本发明涉及Kunitz型蛋白酶抑制剂(KPI/AβPP),特别是涉及KPI/AβPP的胰腺细胞保护功能,及其在生产用于预防和治疗胰腺损伤性疾病特别是急性胰腺炎的药物中的应用。
发明背景
与牛胰蛋白酶抑制剂相似,来源于人淀粉样β蛋白前体(amyloid β-proteinprecursor,AβPP)的Kunitz型蛋白酶抑制剂区域(Kunitz-type proteinase inhibitordomain,KPI)是一种能够与丝氨酸蛋白酶结合并抑制丝氨酸蛋白酶活性的肽。
作为一种由61个氨基酸组成的多肽,Kunitz型蛋白酶抑制剂(以下简称KPI/AβPP或KPI)分子量相对较小且结构稳定。Kunitz型蛋白酶抑制剂区域(简称KPI或KPI/AβPP)对丝氨酸蛋白酶家族有广泛的抑制作用,可被抑制的蛋白酶包括胰蛋白酶、糜蛋白酶、激肽释放酶、纤溶酶、弹性蛋白酶和凝血因子VIIaIXa Xa XIa XIIa等(例如参见美国专利6,613,890)。作为一种丝氨酸蛋白酶抑制剂和活性药物成分,KPI/AβPP的基本作用在于将病理性升高的蛋白水解酶活性降低到正常水平,缓解与丝氨酸蛋白酶活性升高有关的临床症状,通常可用于预防和治疗心肺转流术(CPB)后的大出血,CPB诱导的炎性反应以及促进伤口愈合等。
然而,迄今为止尚未见有关KPI/AβPP对胰腺细胞的保护功能以及使用KPI/AβPP作为用于预防和治疗胰腺炎症性疾病特别是急性胰腺炎的药物的报道。
发明目的
本发明的一个目的是提供KPI/AβPP在生产用于预防和治疗胰腺细胞损伤性疾病的药物中的应用。
根据本发明的一个优选实施方案,其中所说的KPI/AβPP是以DNA重组技术制备的。
根据本发明的一个优选实施方案,其中所说的KPI/AβPP是人源的。
根据本发明的一个优选实施方案,其中所说的胰腺损伤性疾病选自急性和慢性胰腺炎。
本发明的另一个目的是提供一种由KPI/AβPP或其类似物以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的药物组合物,及其在生产用于保护胰腺细胞、预防和治疗胰腺细胞损伤性疾病的药物中的应用。
附图说明
图1显示KPI/AβPP对急性坏死性胰腺炎大鼠胰腺病理组织学改变的影响(所有组织切片均使用放大10-20倍的普通光学显微镜观察)。其中3a为空白组;3b为模型组;3c为小剂量KPI组;3d为中剂量KPI组;3e为大剂量KPI组;3f为阳性对照药物组
发明内容
本发明涉及Kunitz型蛋白酶抑制剂(简称KPI或KPI/AβPP),特别是涉及KPI/AβPP的胰腺细胞保护功能,及其在生产用于预防和治疗病理性胰腺损伤相关疾病的药物中的应用。本发明进一步涉及由作为基本活性成分的KPI/AβPP及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的药物组合物。
可以利用常规的DNA重组和分子克隆技术制备重组人Kunitz型蛋白酶抑制剂(rhKPI/AβPP)。根据本发明的一个优选实施方案,其中所说的rhKPI/AβPP可以是由原核、真核或酵母表达系统产生的。然而,为了本发明目的,优选的表达系统是巴斯德毕赤酵母表达系统。
以下简单地描述使用优化的发酵培养条件,在80L发酵罐中工业化大规模生产rhKPI/AβPP的方法。
(1)酵母表达载体的构建:以人胎盘组织来源的基因组DNA为模板,使用合成的引物1:5′-CTCTgAATTCAggTCTgCAgTgAACAAgCC-3′和引物2:5′-gAAgTCTAgATTAAATggCgCTgCCACACAC-3′,经聚合酶链反应(PCR)扩增得到长度约200bp的产物。酶切后与用同种酶消化的pPICZα载体连接,得到重组质粒pPICZα/prekpi。然后,分别合成一段寡核苷酸单链5′-TCgAgAAgAgAgAggTTgTTAgAgAggTCTgCA-3′和5′-gACCTCTCTAACAACCTCTCTCTTC-3′(其中包括编码KPI氨基端四个氨基酸和α因子信号肽切割位点Lys-Arg的密码子)。用PstI和XhoI消化重组质粒pPICZα/prekpi并与退火后的寡核苷酸双链连接,得到重组质粒pPICZα/kpi。酶切分析和测序鉴定表明,pPICZα/kpi,重组质粒携带了预期的α因子信号肽和rhKPI/AβPP基因序列。
(2)重组质粒的转化、阳性克隆的筛选和表达:采用电转化法将pPICZα/kpi转化到酵母菌株X-33中。在YPD zeocin阳性培养基中28℃培养36小时后,挑取单克隆菌落接种于BMGY培养基中,待细菌处于对数生长期(OD600=2~6)时,重悬于BMMY培养基中继续培养。每隔24小时补加100%甲醇至终浓度为0.5%,以诱导rhKPI/AβPP的表达。诱导后,每隔24小时取上清,用胰蛋白酶和底物盐酸苯甲酰-精氨酸-4-硝基酰基苯胺进行活性测定,筛选相对高表达量的菌株。
(3)大规模发酵工艺:将高密度的(OD600=10)酵母工程菌接种于含甘油(5%,V/V)加痕量盐(4.34ml PTM1/L)和生物素(0.08mg/L)的FM21培养基中,在温度28℃、pH3.3、溶解氧浓度20%、搅拌速度600转/分钟,罐内压力12psi条件下,在发酵罐罐内发酵培养30小时。当湿细胞重量>180~220g/L时,以渐增的速度添加含1.2%PTM1的100%甲醇,诱导rhKPI/AβPP的表达,其甲醇补加速率为3.6ml/小时/L→7.3ml/小时/L→10.9ml/小时/L,直至发酵结束。
(4)表达产物的纯化:70L发酵液离心取上清,用NaOH(1mol/L)调pH4.0,添加NaAc-HAc缓冲液(终浓度为20mmol/L)和去离子水稀释后,通过预先用缓冲液A(20mmol/L NaAc-HAc,pH4.0)平衡过的Sepharose SP阳离子交换柱。然后连续加样,检测穿透液的活性,待树脂饱和后用3倍于柱体积的缓冲液A洗柱。用缓冲液B(20mmol/L NaAc-HAc加1mol/L NaCl,pH4.0)洗脱。洗脱液用3000(3K)中空纤维柱除盐和浓缩。
(5)表达产物的活性测定:以胰蛋白酶活性抑制方法测定表达产物的活性。将如上纯化的rhKPI/AβPP稀释成不同浓度并与同浓度的胰蛋白酶反应,加入底物(盐酸苯甲酰-精氨酸-4-硝基酰基苯胺)后测定残余的胰蛋白酶量。结果可见,如上得到的rhKPI/AβPP对胰蛋白酶有明显的可逆性抑制作用。
虽然急性胰腺炎发病机制目前尚未完全阐明,但近年来大量研究表明,急性重症胰腺炎的发病与胰酶自身消化、微循环障碍、胰管屏障的破坏、氧自由基、炎症递质及多种细胞因子的作用均相关,而细胞因子网络和免疫功能紊乱很可能是胰腺炎从局部病变迅速发展为全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官衰竭(MOF)的直接原因(戴虹 唐剑兴,大剂量乌司他汀对大鼠急性胰腺炎肿瘤坏死因子-α及其受体表达的影响,华北煤炭医学院学报,2004,6(1):20-21)。
如前所述,KPI/AβPP是一种Kunitz型丝氨酸蛋白酶抑制剂,经研究证实其主要作用有:对多种蛋白酶、糖和脂水解酶的活性有明显的抑制作用(YoshidaK,Tokif F.Antienzyme preparations in the treatment of acute pancreatitis,Nippon Rinsho,1990,48(1):165)。稳定溶酶体膜,抑制溶酶体酶的释放。ANP发生后,由于溶酶体膜、线粒体膜受到损伤,导致细胞呼吸功能受损,最后引起多脏器功能衰竭。因此,KPI用于ANP后,可稳定溶酶体膜,减少细胞损伤,具有保护器官作用。抑制炎性介质和细胞因子的释放,从而减轻ANP后全身炎症反应并预防多器官功能损害(秦仁义,王春友,邹声泉,乌司他丁治疗急性胰腺炎的实验及临床研究,中国普通外科杂志,2001,10(4):2921)。ANP是一种全身炎症反应过程,首先是胰蛋白酶被激活,之后再激活其它酶,如胰脂肪酶、胰淀粉酶、糜蛋白酶、磷脂酶等。由于胰酶的大量释放,导致胰腺及周围组织坏死,坏死组织及大量有毒物质经吸收后会引起全身剧烈的炎性反应(吴雅莉,海燕,田炳章,乌司他丁对急性坏死性胰腺炎模型大鼠血清淀粉酶、肿瘤坏死因子的影响,中国药房2004 15(9)535-536)。
为了深入研究KPI/AβPP(rhKPI/AβPP)对动物(大鼠)胰腺细胞的保护作用,在本实验中,我们观察了KPI/AβPP(rhKPI/AβPP)对活体动物(大鼠)急性胰腺炎动物模型的血清中淀粉酶含量及生化指标的影响,同时对各实验组动物的胰腺组织进行了病理学观察和统计学分析。在使用急性坏死性胰腺炎动物模型完成的实验研究中发现,与对照组相比,接受KPI/AβPP(rhKPI/AβPP)治疗的实验组动物血清淀粉酶水平较模型组明显降低且随着用药剂量的加大减低水平愈加明显(详见实施例1)。这一结果表明,rhKPI/AβPP可有效地抑制胰酶的分泌和释放,并因而使胰腺病理变化减轻。提示抑肽酶可以显著地抑制急性胰腺炎是胰腺的高分泌状态,使胰腺自身消化程度明显减轻。
另外,我们的病理组织学检查结果可见,实验组动物胰腺细胞水肿和炎细胞浸润程度较模型对照组明显减轻(详见实施例2)。
再者,本发明人还分别就KPI/AβPP对
(1)腹腔渗液生成量的影响;
(2)血清中肿瘤坏死因子和一氧化氮(NO)含量的影响;
(3)血清和胰腺组织匀浆液中SOD及MDA含量的影响;
(4)电镜下胰腺细胞亚细胞结构(细胞核、溶酶体、线粒体、中性粒细胞)变化的影响;
(5)胰腺细胞线粒体琥铂酸脱氢酶(SDH)活性及溶酶体酸性磷酸酶(ACP)活性的影响等,这些研究结果同样证明了KPI/AβPP对胰细胞的显著地变化作用(数据未示出)。
本发明的这些研究结果表明,KPI/AβPP可有效地抑制淀粉酶和改善胰腺组织的病理变化,从而起到治疗急性坏死性胰腺炎作用。进而可以初步认定,KPI/AβPP(rhKPI/AβPP)有可能作为一种新的胰腺细胞保护剂,用于预防和治疗急性胰腺细胞损伤性疾病,特别是急性坏死性胰腺炎。
因此,本发明的一个目的是提供KPI/AβPP在生产用于预防和治疗急性胰腺坏死性胰腺疾病的药物中的应用。
根据本发明的一个优选实施方案,本发明的另一个目的是提供一种具有胰腺细胞保护活性的基础上由KPI/AβPP(rhKPI/AβPP)及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的药物组合物。
用于本发明的可以是具有天然野生序列的生物学活性多肽,但也可以是为改善产物的生物学活性,或为提高产物的产率或药物动力学性质目的而在基因水平上进行了必要的修饰的KPI/AβPP(rhKPI/AβPP)类似物或突变体。这里所说的修饰可以是内部或N末端个别或部分氨基酸的加入、缺失或取代。
本发明涉及的KPI/AβPP(rhKPI/AβPP)可以单独使用,也可以作为有各种不同剂型的药物组合物的形式使用。可以使用制药工业领域已知的方法(参见Remington′s Pharmaceutical Sciences,Mack Pub.Co.,Easton,Pa.,1980),以适于口服或非口服给药的单位计量形式制备本发明的药物组合物。例如,可将作为活性成分的有效量的KPI/AβPP(rhKPI/AβPP)与医药上可接受的载体或赋形剂均匀地混合,制成溶液或悬浮液形式的适于静脉内、肌肉内、器官腔内、皮内和皮下等胃肠道外途径给药的药物组合物;或者也可以制成片剂、胶囊剂、粉末剂、乳剂、颗粒剂等形式的适于经胃肠道途径给药的药物组合物。
根据本发明的药物组合物,其中所使用的医药上可接受的载体或赋形剂将依据所制备的本发明药物组合物的剂型而有不同的选择。
适于胃肠道外给药的制剂可含有无菌水或盐水、聚乙二醇、油和氢化萘等常用的赋形剂。特别是,可以使用生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物作为赋形剂,以控制活性成分的缓慢释放。在其他适于胃肠道外给药的制剂中,还包括含有水杨酸的直肠给药制剂和含有甘胆酸盐的含服给药制剂。
具体地说,可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和甲基纤维素等赋形剂,淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙和结晶纤维素等崩解剂,硬脂酸镁和滑石等润滑剂,明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素和羟丙基纤维素等黏结剂,和蔗糖脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯等表面活性剂,以及着色剂、甜味剂、香料、分散剂等辅助成分,以常规方法制备片剂。
可以使用乳糖和甘露醇等赋形剂,淀粉等崩解剂,明胶等黏结剂,以常规方法制备颗粒剂。
或者,可以使用乳糖和蔗糖等赋形剂,以常规方法制备粉末剂。使用明胶、水、蔗糖、阿拉伯胶、山梨醇、甘油、结晶纤维素、硬脂酸镁和滑石等,以常规方法制备胶囊剂。
可以使用水、生理盐水、植物油(如橄榄油和花生油)、油酸乙酯和丙二醇等溶剂,苯甲酸钠,水杨酸钠和氨基甲酸乙酯等增溶剂,氯化钠和葡萄糖等等渗剂,青霉素和链霉素及其他抗真菌剂等抗生素,苯酚、甲酚、对位羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、度米酚和山梨酸等防腐剂,抗坏血酸和焦磷酸钠等抗氧化剂,以常规方法制备注射剂。
在任何情况下,所说的可注射制剂均应是无菌和可流动并适于通过注射器注射给药的。另外,在生产、运输和储存条件下,所说的制剂还必须是稳定的,并且能够对抗细菌和真菌等微生物的污染。
另外,也可使用制药工业中已知的方法和辅助成份,将本发明的药物组合物制成微胶囊剂或脂质体包裹剂。
本发明的药物组合物除含有作为基本活性成分KPI/AβPP(rhKPI/AβPP)或其类似物或突变体外,还可含有一种或多种合成的、天然的或重组来源的具有协同或辅助作用的其他活性成分。这些活性成分包括但不只限于具有免疫刺激或调节活性、病毒复制抑制活性、功能性胰腺细胞修复活性的其他成分,例如可以是干扰素、白介素、胸腺素、(胰)细胞生长因子和成纤维细胞生长因子等。
本发明的药物组合物对功能性胰腺细胞具有良好的保护作用。虽然有关作用机理目前尚不明确,但我们推测可能与KPI/AβPP或其类似物作用于胰腺细胞并抑制细胞膜表面上的丝氨酸蛋白酶类有关。
基于以上的描述,本领域技术人员完全可以理解到,KPI/AβPP除具有其固有的蛋白酶抑制活性并因此可用于治疗丝氨酸活性升高相关疾病外,也可以用于预防和治疗病理性胰腺细胞损伤及相关疾病。
根据本发明的一个优选实施方案,其中所说的KPI/AβPP或其类似物通过抑制胰腺细胞膜表面的丝氨酸蛋白酶提高胰腺细胞的存活性。
一般说来,本发明药物组合物的给药剂量约为0.01-500mg/kg,较好为0.1-100mg/kg。可以以口服、皮下或肌肉注射、腹腔注射、静脉内注射等多种途径药给。当然,本领域技术人员可以理解到,为有效地治疗病人所需的确切的给药剂量,应根据待治疗的病症或病理状态的性质、严重程度、病人的年龄、体重和一般健康状态,所用药物的剂型、病人对所用药物的敏感性和耐受性,以及所使用给药途径等因素,按照个体化的原则由临床医生确定。
具体实施方式
下列实施例旨在进一步举例说明而不是限制本发明。本领域技术人员可以理解到,在不背离本发明的精神和原则的前提下,对本发明的任何平行改变和改动都将落入本发明的待批权利要求范围内。
急性坏死性胰腺炎(ANP)是普外科最常见的急腹症之一,是由胰腺广泛出血、坏死而引起的一种严重疾病。目前,急性坏死性胰腺炎的发病率呈现逐年升高的趋势,其确切的发病机制尚未完全阐明。而且,缺乏有效地治疗手段。下列实施例举例说明rhKPI/AβPP对急性坏死型胰腺炎动物(大鼠)模型的治疗作用,其中包括对胰腺炎相关酶活性和病理组织学的影响。
实施例1:KPI/AβPP对实验性大鼠急性坏死性胰腺炎的治疗作用
3.5%牛磺胆酸钠(0.1ml/100g体重)逆行注入大鼠胰胆管内,以造成ANP模型。将实验动物分为假手术组、ANP模型组、KPI低中高剂量治疗组和抑肽酶(作为对照药物)组。观察并比较各组动物于给药后血清淀粉酶(AMS)、脂肪酶(LPS)水平变化。
实验的具体方法学和实验结果描述如下。
(1)急性胰腺炎动物模型的制作:动物(Wister大鼠,平均体重250克,雌雄各半)禁食并自由饮水12小时后,3%戊巴比妥麻醉下,经上腹部正中切口进入腹腔,暴露胆胰管,在其近端和远端均以动脉夹或一号丝线暂时结扎,将带有四号针头的1ml注射器沿十二指肠壁浆肌层穿刺距离胆胰管开口0.3~0.4处的胆管,注入3.5%的牛磺胆酸钠(Sigma公司产品)(0.1ml/100g)。以0.2ml/分钟速率注射完毕后4分钟,去除结扎线并缝合手术伤口。对照组仅牵引胰腺和十二指肠并注射等体积生理盐水后关腹。
(2)实验分组与用药:60只大鼠随机分为6组,每组10只:假手术组(NS组);模型组(ANP+NS组);KPI低、中、高治疗组(ANP+KPI组)。阳性对照药抑肽酶组(ANP+BPTI组).KPI低、中、高治疗组于模型建立后经股静脉注射KPI分别为(4万KIU/kg、8万KIU/kg、16万KIU/kg KPI/AβPP),抑肽酶组注入(2万KIU/kgBPTI),假手术组和模型组注入等量生理盐水。每8小时给药一次。于术后48h腹主动采血,3500rpm,离心10分钟取血清,使用全自动生化分析仪(德国凯斯公司)检测血清淀粉酶、脂肪酶。
(3)实验结果如下列表1-2以及图1-2所示。其中数据以x±s表示,并对组之间组间差异进行t检验分析。
A、KPI对急性坏死性胰腺炎模型大鼠血清淀粉酶水平的影响:
由下列表1所示的结果可以看出:模型组与假手术组比较,大鼠血清淀粉酶含量明显增高(P<0.001),而且KPI中高剂量组均可明显降低大鼠血清淀粉酶含量,(P<0.05、P<0.001),与模型组比较差异显著,其作用与阳性药抑肽酶组作用相当。
表1 KPI/AβPP对急性坏死性胰腺炎大鼠血清淀粉酶的影响(n=10,
x±s)
组别 | 剂量(KIU/kg) | 血清淀粉酶(u/l) |
假手术组模型组KPI低剂量组KPI中剂量组KPI高剂量组抑肽酶组 | 等量生理盐水等量生理盐水20000400008000020000 | 2218±3645439±670***3155±477**2981±648***2836±387***2936±340*** |
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001与模型组比较
B、KPI/AβPP对急性坏死性胰腺炎模型大鼠血清脂肪酶水平的影响:
由下列表2所示的结果可以看出:模型组与假手术组比较,大鼠血清脂肪酶含量明显增高(P<0.001),KPI中高剂量组均可明显降低大鼠血清淀粉酶含量,(P<0.05、P<0.001),与模型组比较差异显著,其作用与阳性药抑肽酶组作用相当。
表2 KPI/AβPP对急性坏死性胰腺炎模型大鼠血清脂肪酶水平的影响(n=10,
x±s)
组别 | 剂量(KIU/kg) | 血清脂肪酶(u/l) |
假手术组模型组KPI低剂量组KPI中剂量组KPI高剂量组抑肽酶组 | 等量生理盐水等量生理盐水20000400008000020000 | 0.428±0.0811.971±0.583***1.318±0.526*1.268±0.487**1.200±0.403**1.113±0.416** |
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001与模型组比较
实施例2:KPI/AβPP对急性坏死性胰腺炎大鼠胰腺病理组织学改变的影响
采血后,断颈处死动物。在同一部位分离胰腺组织,并用10%甲醛溶液常规固定分离的胰组织,常规石蜡包埋后制作病理切片进行病理组织学检查。
光学显微镜下可见,空白组胰腺组织结构清晰,小叶间隔为薄而疏松的结缔组织。胰腺实质的外分泌部及内分泌部结构正常,外分泌的细胞染色较深,染色浅的为胰岛,由许多内分泌细胞组成,胞浆浅粉色,核圆染色深(图1a)。
模型组胰腺组织呈大片凝固性坏死,小叶结构破坏,界限模糊不清,间质小血管壁也有坏死,(这是造成胰腺出血的原因)。在坏死的胰腺组织内及周围可见大片出血灶,中性及单核细胞浸润。绝大部分胰腺细胞坏死,呈片状,细胞轮廓消失,可见核固缩,核碎裂及溶解消失(图1b)。
小剂量组胰腺组织结构破坏严重,界限不清。可见大片坏死灶及大量炎细胞浸润,胰腺组织高度充血水肿。大量的腺泡坏死,仅见部分胰腺细胞残存,残存的胰腺细胞结构不清。细胞核固缩,胞浆深染,有的胰腺细胞核消失,胞浆疏松,形成溶解性坏死灶(图1c)。
中剂量组胰腺结构清楚,无坏死。胰腺小叶界限尚存在,但可见弥漫的叶间间隔扩张,小叶间质疏松、水肿较重,透亮增加,弥漫的并有少量炎性细胞浸润(图1d)。
大剂量组胰腺组织结构清晰,小叶间隔为薄而疏松的结缔组织,可见间质轻微水肿,血管变化常不明显。胰腺实质结构正常,无坏死,外分泌的细胞染色较深。其中浅染色区为胰岛,由许多内分泌细胞组成,胞浆浅粉色,核圆染色深(图1e)。
阳性药物组光镜下见胰腺细胞结构清楚,小叶界限明确,无坏死区,但小叶间质轻微疏松水肿。胰腺实质正常,外分泌部及内分泌部结构清晰,无明显水肿,仅见少数血管扩张充血(图1f)。
Claims (5)
1、Kunitz型蛋白酶抑制剂在生产用于预防和治疗胰腺细胞损伤性疾病的药物中的应用。
2、根据权利要求1的应用,其中所说的胰腺细胞损伤性疾病选自急性坏死性胰腺炎。
3、根据权利要求1的应用,其中所说的KPI/AβPP是以DNA重组技术制备的。
3、根据权利要求1的应用,其中所说的KPI/AβPP是人源的。
4、一种由Kunitz型蛋白酶抑制剂以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的药物组合物.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |