CN101023075A - 苯并咪唑衍生物、含有它们的组合物、其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明制备了式I化合物或其药学可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和G如说明书中所定义，以及盐和包括这些化合物的药物组合物。它们可用于治疗，特别是用于疼痛控制。

Description

苯并咪唑衍生物、含有它们的组合物、其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及治疗性化合物、含有这些化合物的药物组合物、其制备方法和用途。具体地，本发明涉及有效治疗疼痛(pain)、癌症(cancer)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、帕金森病(Parkinson’s disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s chorea)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、焦虑症(anxietydisorders)、胃肠道疾病(gastrointestinal disorder)和/或心血管疾病(cardiovascular disorder)的化合物。

背景技术

对疼痛控制(pain management)已经研究过多年。并且，已经知道，大麻素受体(例如，CB₁受体、CB₂受体)配体，包括激动剂、拮抗剂和反激动剂，通过与CB₁和/或CB₂受体相互作用来减轻各种动物模型中的疼痛。通常，CB₁受体支配性地(predominately)位于中枢神经系统，而CB₂受体主要位于外周(periphery)，并且主要受限于来源于免疫系统的细胞和组织。

尽管CB₁受体激动剂，例如Δ⁹-四氢大麻酚(Δ⁹-THC)和花生四烯酸(anadamide)，可用于动物抗伤害感受模型，但是它们往往产生不希望的CNS副作用，例如影响精神行为的副作用、滥用潜力、药物依赖性和耐受性等。已知这些不希望的副作用由位于CNS中的CB₁受体来介导。然而，一系列证据表明，作用于外周部位或具有有限CNS暴露的CB₁激动剂能够控制人类或动物的疼痛，使总体内分布得到极大改善。

因此，需要新的CB₁受体配体，例如激动剂，其可用于控制疼痛或治疗其它相关症状或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。

发明内容

本发明提供CB₁受体配体，其可用于治疗疼痛和/或其它相关症状或疾病。

单独使用或者作为前缀使用时，术语“C_m-n”或“C_m-n基团”是指任何具有m至n个碳原子的基团。

单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷基”是指包含1至约12个碳原子的饱和一价直链或支链烃基团。烷基的示例性实例包括，但不局限于，C_1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、丁基、异丁基、叔丁基。

单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环烷基”是指包含至少3个至多约12个碳原子的饱和一价含环的烃基团。环烷基的实例包括，但不限于，C_3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及饱和环状萜和二环萜。环烷基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。优选地，环烷基是单环或双环。

单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基。

单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环烷基”是指包含碳和氢原子以及选自氮、氧和硫中的至少一个杂原子(优选1-3个杂原子)，并且不具有不饱和性质的单环或多环。杂环烷基的实例包括吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基(piperidinyl)、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基(piperazinyl)、哌嗪子基(piperazino)、吗啉基(morpholinyl)、吗啉代(morpholino)、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉代(thiomorpholino)和吡喃基(pyranyl)。杂环烷基可以是未取代的或者被一个或两个合适的取代基取代。优选地，杂环烷基是单环或双环，更优选为单环，其中所述环包含2-5个碳原子和1-3个杂原子，在本发明中称为C_2-5杂环烷基。

卤素包括氟、氯、溴和碘。

“RT”或“rt”是指室温。

一方面，本发明的实施方式提供式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物：

I

其中

G选自-O-、-CHF-和-CF₂-；

R¹和R²独立地选自-H、羟基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和羟基-C_1-4烷基；或者R¹和R²与它们所连接的氮一起形成C_2-5杂环烷基；以及

R³、R⁴和R⁵独立地选自氟和甲基。

在另一种实施方式中，这些化合物可以是式I的那些，其中

G选自-O-和-CF₂-；

R¹和R²独立地选自-H、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和羟基-C_1-4烷基；以及

R³、R⁴和R⁵独立地选自氟和甲基。

本发明的另一种实施方式提供式I化合物，其中

G选自-O-和-CF₂-；

R¹和R²独立地选自-H、羟基、甲基、2-羟基乙基；以及

R³、R⁴和R⁵独立地选自氟和甲基。

进一步的发明实施方式提供式I化合物，其中

G选自-O-和-CF₂-；

R¹和R²独立地选自-H、羟基、甲基、2-羟基乙基；

R³、R⁴和R⁵是甲基。

更进一步的发明实施方式提供式I化合物，其中

G是-O-；

R¹和R²独立地选自-H、羟基、甲基、2-羟基乙基，并且R¹和R²是不同的基团；以及

R³、R⁴和R⁵是甲基。

进一步的发明实施方式提供式I化合物，其中

G是-CF₂-；

R¹和R²独立地选自-H、羟基、甲基、2-羟基乙基，并且R¹和R²是不同的基团；以及

R³、R⁴和R⁵是甲基。

在另一种实施方式中，式I中的R¹和R²与它们所连接的氮一起形成C_2-5杂环烷基。

在进一步的实施方式中，式I中的R¹和R²与它们所连接的氮一起形成C_2-5杂环烷基，选自吗啉基、异唑烷基和氮杂环丁烷基。

在另一种实施方式中，式I中的R¹和R²独立地选自-H、羟基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和羟基-C_1-4烷基。

在另一种实施方式中，式I中的G是-CF₂-。

在另一种实施方式中，式I中的G是-O-。

在另一种实施方式中，式I中的G是-CHF-。

在另一种实施方式中，R³、R⁴和R⁵是甲基。

在另一种实施方式中，R³、R⁴和R⁵是-F。

进一步的发明实施方式提供选自如下的化合物：

及其药学可接受的盐。

应该理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以以对映或非对映形式存在或分离成对映或非对映形式，或者作为外消旋混合物存在。本发明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物。本发明化合物的光学活性形式可以通过如下方式制备：例如外消旋物的手性色谱分离、从光学活性原料合成，或者基于下面所描述的不对称合成。

还可以理解，本发明的某些化合物可以作为几何异构体，例如烯烃的E和Z异构体而存在。本发明包括式I的化合物的任何几何异构体。还可以理解本发明包含式I化合物的互变体。

还可以理解本发明的某些化合物可以以溶剂化，例如水合形式存在，以及非溶剂化的形式存在。还可以理解本发明包含式I化合物的所有这些溶剂化形式。

式I化合物的盐也在本发明的范围内。本发明化合物的药学可接受的盐通常可以使用本领域已知的标准操作获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如，HCl或乙酸)反应，得到生理学可接受的阴离子。也可以通过在含水介质中，用一当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或甲葡胺)处理具有合适酸性质子(例如羧酸或苯酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术处理以制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。

在一个实施方式中，可将上述式I的化合物转化为药学可接受的盐或其溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

现在，我们已发现本发明化合物具有作为药物的活性，特别是作为CB₁受体的调节剂或配体例如激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂。更具体地，本发明化合物显示出作为CB₁受体激动剂的选择性活性并用于治疗，特别是缓解各种疼痛病症，例如慢性疼痛(chronic pain)、神经性疼痛(neuropathic pain)、急性疼痛(acute pain)、癌症疼痛(cancer pain)、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛(migraine)、内脏痛(visceral pain)等。然而，这种列举不应解释为穷举性的。另外，本发明化合物可用于其中存在或牵涉CB₁受体功能紊乱的其它疾病状态。而且，本发明的化合物可用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、焦虑症、胃肠道疾病和心血管疾病。

本发明的化合物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫疾病，例如关节炎，用于皮肤移植、器官移植和类似手术需要，用于胶原性疾病、各种变态反应、用作抗肿瘤药和抗病毒药。

本发明的化合物可用于其中在范例中存在或牵涉大麻素受体的退化或功能异常的疾病状态。这可以包括在诊断技术和成像应用(例如正电子成像术(PET))中使用本发明化合物的同位素标记变体。

本发明的化合物用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关的病症(stress-related disorders)，例如创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)、惊恐性障碍(panic disorder)、广泛性焦虑症、社交恐惧症(social phobia)、和强制性障碍(obsessive compulsive disorder)、尿失禁(urinary incontinence)、早泄、各种心理疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠疾病(例如便秘、功能性胃肠疾病例如肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome)和机能性消化不良)、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞后的心脏保护(cardioprotection)、脊椎伤损和药瘾，包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质及其它药物滥用，和交感神经系统紊乱例如高血压。

本发明的化合物可用作止痛剂，在全身麻醉和监视麻醉护理(monitoredanaesthesia care)过程中使用。不同性质试剂的组合通常用于获得保持麻醉状态(例如：遗忘、痛觉缺失、肌肉放松和镇静)所需效果的平衡。该组合包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂(neuromuscular blockers)和阿片样物质。

上述任何式I化合物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的用途也在本发明的范围内。

本发明的另一方面是治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。

因此，本发明提供用于治疗的上述式I化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物。

另一方面，本发明提供上述式I化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。

除非另有相反说明，在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应理解。本发明的上下文中，术语“治疗”还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状况或复发病症。该定义还包括用于防止复发病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。

本发明的化合物可用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。

在治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以以常规药物组合物的形式通过各种路径给药，包括口服、肌内、皮下、局部地、鼻内、腹腔内、胸内(intrathoracially)、静脉内、硬膜外、鞘内、透皮、胸室内(intracerebroventricularly)和注入关节。

在本发明的一个实施方式中，给药途径可为口服、静脉内或肌内。

当确定对于特定患者最适合的各用药法和剂量水平时，剂量将取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。

为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性、药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。

固体载体可以为一种或多种物质，其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片状崩解剂(table disintegrating agents)；其也可以是包封材料。

在粉剂中，载体为微细粉碎固体，其可以为与本发明微细粉碎的化合物或者活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必须粘合性质的载体以合适的比例混合并以所需的形状和尺寸压缩。

为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌在其内分散活性组分。然后将熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和凝固。

合适的载体可以为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。

术语“组合物”还意图包括活性组分与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分(有或没有其它载体)被与之结合的载体包围。相似地，还包括扁囊剂。

片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服的固体剂型。

液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性组分的无菌水或水丙二醇溶液可以为适合肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制为聚乙二醇水溶液的形式。

口服用水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、增溶剂和增稠剂来制备。口服用的含水混悬剂可以通过将微细粉碎的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物配制领域已知的其它悬浮剂。

基于给药的方式，药物组合物优选地包括0.05％至99w％(重量％)，更优选0.10至50w％的本发明化合物，所有百分比都是基于组合物总重。

本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定实践本发明的治疗有效量，所述标准包括单个患者的年龄、体重和反应，并可以在正在被治疗或预防的疾病的范围内解释。

本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备药物中的用途。

本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

此外，提供任何式I化合物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中的用途，疼痛包括但不限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。

本发明的另一方面提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。

此外，提供一种药物组合物，包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。

特别是，提供用于治疗，更具体地用于治疗疼痛的药物组合物，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。

此外，提供用于治疗上述任何病症的药物组合物，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。

另一方面，本发明提供制备本发明化合物的方法。

在一个实施方式中，本发明提供制备式I化合物的方法，包括：

使式II化合物与HNR¹R²反应，

其中G、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵是如上所定义的。

制备式I化合物的方法的另一种实施方式包括在至少一种偶联试剂的存在下使式II化合物与HNR¹R²反应。

在进一步的实施方式中，制备式I化合物的方法包括在一种偶联试剂的存在下使式II化合物与HNR¹R²反应，其中所述试剂选自HATU和EDC。

本发明化合物也可以按照如方案1和2所描绘的合成途径制备。

方案1

方案2

生物学评价

hCB₁和hCB₂受体结合

将得自Receptor Biology的人类CB₁受体(hCB₁)或得自BioSignal的人类CB₂受体(hCB₂)膜在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在大麻素结合缓冲液(50mM Tris、2.5mM EDTA、5mM MgCl₂和0.5mg/mL BSA，不含脂肪酸，pH7.4)中稀释，并将含有适量蛋白质的等分试样分配至96-孔板中。从10点剂量-反应曲线来评价本发明化合物对hCB₁和hCB₂的IC₅₀，所述剂量-反应曲线是在300μl的最终体积中以每孔20000-25000dpm的³H-CP55，940(0.17-0.21nM)而获得的。分别确定不含和含有0.2μM HU210时的总结合和非特异性结合。将板涡旋并在室温培养60分钟，通过Unifilters GF/B(在0.1％聚乙烯亚胺中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mM Tris、5mM MgCl₂、0.5mg BSA，pH7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。

hCB₁和hCB₂GTPγS结合

将得自Receptor Biology的人类CB₁受体(hCB₁)或人类CB₂受体(hCB₂)膜(BioSignal)在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、5mM MgCl₂、0.1％BSA，pH7.4)中稀释。本发明化合物的EC₅₀和E_max由10点剂量-反应曲线来评价，所述剂量-反应曲线是在300μl体积中用每孔含适量膜蛋白和GTPg³⁵S(0.11-0.14nM，100000-130000dpm)而获得的。分别确定不含和含有1μM(hCB₂)或10μM(hCB₁)Win 55，212-2的基本和最大刺激结合。将膜用56.25μM(hCB₂)或112.5μM(hCB₁)GDP预培育5分钟，然后分配至板(最终15μM(hCB₂)或30μM(hCB₁)GDP)。将板涡旋并在室温培育60分钟，通过Unifilters GF/B(在水中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mM Tris、5mM MgCl₂、50mM NaCl，pH7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。以同样的方式进行拮抗剂逆转(antagonist reversal)研究，不同之处在于：(a)在恒定浓度的拮抗剂存在下获得激动剂剂量-反应曲线，或(b)在恒定浓度的激动剂存在下获得拮抗剂剂量-反应曲线。

基于上述试验，本发明具体化合物对具体受体的离解常数(Ki)可使用下列公式测定：

Ki＝IC₅₀/(1+[rad]/Kd)，

其中IC₅₀是本发明化合物被观察到50％置换时的浓度；

[rad]是此时放射性配体的标准或参比浓度；和

Kd是放射性配体对具体受体的离解常数。

利用上述测定，测得本发明化合物对人类CB₁受体的Ki值范围在3-404nM，这些化合物的EC₅₀值范围为1-278nM，这些化合物的E_max值范围为122-154％。

实施例

可通过下面实施例中所描述的本发明化合物制备、纯化、分析和生物测试的方法来进一步详细描述本发明，且其不应被认为是对本发明的限制。

实施例1

2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺

步骤A：2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺

在0℃，将[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯(1.80g，5.21mmol)(关于制备，参见步骤B至E)溶于75mL THF。滴加1M HCl/乙醚(7.3mL，7.29mmol)，将溶液在0℃搅拌15min。缓慢加入LiAlH₄(988mg，26.1mmol)，将溶液在室温搅拌过夜。在0℃加入MeOH(5mL)，接着加入水(10mL)，以淬灭反应，将溶液在室温搅拌30min。加入无水Na₂SO₄(10g)，将溶液在室温再搅拌30min。过滤溶液，蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂。收率：1.54g(98％)；¹HNMR(400MHz，氯仿-D)：δ1.49-1.53(m，4H)，1.53-1.57(m，9H)，2.22-2.32(m，1H)，2.87(s，3H)，3.26-3.35(m，2H)，3.95(t，J＝3.03Hz，1H)，3.97-4.00(m，1H)，4.13(d，J＝7.42Hz，2H)，6.61(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，6.99(d，J＝1.95Hz，1H)，7.11(d，J＝8.59Hz，1H).

步骤B：(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯

将氯甲酸甲酯(13.2mL，170.2mmol)滴加到4-氟-3-硝基苯胺(24.15g，154.7mmol)与DIPEA(35mL，201mmol)的二氯甲烷(200mL)冷(0℃)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将溶液用200mL二氯甲烷稀释，用2MHCl、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。浓缩溶剂，产物没有进一步纯化，而直接用于下一步。收率：35.5g(99％)；¹HNMR(400MHz，氯仿-D)：δ3.81(s，3H)，7.02(s，1H)，7.23(m，1H)，7.72(d，J＝8.59Hz，1H)，8.17(dd，J＝6.35，2.64Hz，1H).

步骤C.{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯

将(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(2.0g，9.32mmol)和4-氨基甲基四氢吡喃(1.28g，11.2mmol)在含有TEA(2.0mL，14.0mmol)的50mL EtOH中、在75℃搅拌48h。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，用5％KHSO₄水溶液、饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用1∶1的己烷∶EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率：2.53g(88％)；¹HNMR(400MHz，氯仿-D)：δ1.42(ddd，J＝25.24，12.06，4.49Hz，2H)，1.73(d，J＝1.76Hz，1H)，1.76(d，J＝1.95Hz，1H)，1.88-2.01(m，1H)，3.22(dd，J＝6.74，5.57Hz，2H)，3.42(td，J＝11.86，2.05Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.01(d，J＝4.30Hz，1H)，4.04(d，J＝3.51Hz，1H)，6.48(br.s，1H)，6.85(d，J＝9.37Hz，1H)，7.65(br.s，1H)，8.03-8.09(m，2H).

步骤D.{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯

将{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.53g，8.18mmol)溶于含有催化量10％Pd/C的50mL EtOAc。利用Parr氢化装置，将溶液在H₂气氛(40psi)和室温摇动过夜。通过硅藻土过滤溶液，蒸发溶剂。收率：2.29g(99％)；¹HNMR(400MHz，氯仿-D)：δ1.40(ddd，J＝25.09，12.01，4.49Hz，2H)，1.70-1.74(m，1H)，1.74-1.77(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，2.99(d，J＝6.64Hz，2H)，3.34(br.s，2H)，3.41(dt，J＝11.81，2.15Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.99(d，J＝3.51Hz，1H)，4.02(d，J＝3.51Hz，1H)，6.38(br.s，1H)，6.55-6.60(m，1H)，6.62-6.68(m，1H)，6.95(br.s，1H).

步骤E.[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基甲酸甲酯

将{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.29g，8.20mmol)和DMAP(0.20g，1.64mmol)溶于75mL DCM。滴加三甲基乙酰氯(1.10mL，9.02mmol)，将溶液在室温搅拌2h。将溶液用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。将残余物溶于25mLAcOH，利用Personal Chemistry微波装置在125℃加热1h。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用4∶3的己烷∶丙酮作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率：1.81g(64％)；¹HNMR(400MHz，氯仿-D)：δ1.48-1.54(m，4H)1.56(s，9H)2.23-2.35(m，1H)3.27-3.35(m，2H)3.78(s，3H)3.96(t，J＝2.93Hz，1H)3.99(t，J＝3.03Hz，1H)4.18(d，J＝7.42Hz，2H)6.63(br.s，1H)7.24-7.28(m，1H)7.41(br.s，1H)7.61(d，J＝1.95Hz，1H).

实施例2

N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺

步骤A.N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺

将粗制的N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(～500mg，1.42mmol)(关于制备，参见步骤B至F)溶于10mLEtOH-2N HCl(3∶2)，然后在Personal Chemistry SmithSynthesizer微波仪器中、于120℃加热4h。浓缩和真空干燥后，得到539mg(100％)灰白色固体，为标题产物，直接用于步骤A。MS(ESI)(M+H)⁺＝314.20.

步骤B.N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺

在室温下，将4-氟-3-硝基-苯胺(45.0g，0.288mol)分批加入到乙酸酐(150mL)中。将反应混合物在室温下搅拌2h。收集白色固体，真空干燥，得到标题化合物(42.0g，70％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.23(s，3H)，7.26(m，1H)，7.50(s宽峰，1H)，7.87(m，1H)，8.23(dd，J＝6.44，2.73Hz，1H).

步骤C.N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺

在0℃，将氢化钠(2.40g，60mmol)分批加入到N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(7.93g，40mmol)的THF(120mL)溶液中。搅拌20min，加入碘代甲烷(17.0g，120mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，用饱和NaHCO₃(30mL)淬灭，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有机相，用饱和NaCl洗涤(2×30mL)。过滤和浓缩后，得到8.73g(100％)标题化合物，为褐色固体。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.92(s，3H)，3.30(s，3H)，7.38(s，1H)，7.52(s，1H)，7.95(s，1H).

步骤D.N-甲基-N-{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺

在室温，将4-氨基甲基四氢吡喃(2.50g，21.7mmol)加入到N-(4-氟-3-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺(4.61g，21.27mmol)与碳酸钠(5.10g，47.7mmol)在EtOH(120mL)中的混合物中。将反应混合物在60℃加热3天。蒸发乙醇后，将残余物溶于EtOAc(400mL)，用H₂O(3×50mL)、饱和NaCl(3×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥。过滤和浓缩后，得到6.62g(100％)标题化合物，为橙-红色固体。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.38-1.52(m，2H)，1.72-1.81(m，2H)，1.90(s，3H)，1.93-2.02(m，1H)，3.23(s，3H)，3.23-3.27(m，2H)，3.36-3.49(m，2H)，4.01-4.07(m，2H)，6.91(d，J＝9.18Hz，1H)，7.29(dd，J＝9.08，2.64Hz，1H)，8.05(d，J＝2.34Hz，1H)，8.22(t，J＝5.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)⁺＝309.12.

步骤E.N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙酰胺

在Parr摇动器中，在30-40psi H₂和室温下，用10％Pd/C(0.2g)催化，将N-甲基-N-{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(5.39g，16.7mmol)在乙酸乙酯(200mL)中氢化18h。通过硅藻土过滤和浓缩后，得到6.0g(100％)紫色固体，为HCl盐，没有纯化，直接用于下一步。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.32-1.46(m，2H)，1.78-1.84(m，2H)，1.85(s，3H)，1.91-2.06(m，1H)，3.16(d，J＝6.83Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.39-3.51(m，2H)，3.94-4.03(m，2H)，7.01(d，J＝8.59Hz，1H)，7.12(d，J＝2.15Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.49，4.39Hz，1H).MS(ESI)(M+H)⁺＝278.7

步骤F.N-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺

将N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐(395.1mg，1.42mmol)的三氟乙酸(10mL)溶液加热回流20h。蒸发溶剂后，粗产物没有纯化，直接用于下一步。MS(ESI)(M+H)⁺：356.02.

实施例3

4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺

步骤A：4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺

将4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯甲酸(关于制备，参见下列步骤B和C)(550mg，1.13mmol)、HATU(516mg，1.36mmol)、DIPEA(0.300mL，1.70mmol)和乙醇胺(0.100mL，1.70mmol)在75mL DMF中、在室温搅拌3h。加入另外2.2mmol HATU(860mg)和乙醇胺(0.130mL)，将溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物溶于DCM，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用10-70％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率：450mg(62％).¹HNMR(400MHz，甲醇-D₄)δ1.50-1.55(m，2H)，1.56-1.64(m，2H)，1.67(s，9H)，2.31-2.41(m，1H)，3.29(s，3H)，3.35(td，J＝11.67，2.64Hz，2H)，3.51(t，J＝5.76Hz，2H)，3.71(t，J＝5.76Hz，2H)，3.93(d，J＝3.12Hz，1H，3.95-3.98(m，1H)，4.51(d，J＝7.42Hz，2H)，7.29(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.51(d，J＝1.76Hz，1H)，7.62(d，J＝8.79Hz，2H)，7.85(d，J＝9.18Hz，1H)，7.95(d，J＝8.59Hz，2H)；MS(ESI)(M+H)⁺529.0.

步骤B：N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲酰基-N-甲基苯磺酰胺

将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(关于制备，参见实施例1的步骤B至F)(500mg，1.66mmol)和DMAP(40mg，0.332mmol)溶于50mL DCM。加入4-甲酰基苯磺酰氯(407mg，1.99mmol)，将溶液在室温搅拌4h。将溶液用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用65％至100％的EtOAc/己烷，通过硅胶快速色谱纯化产物。收率：620mg(80％)；¹HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.50-1.57(m，13H)，2.25-2.35(m，1H)，3.26(s，3H)，3.30-3.38(m，2H)，3.99(t，J＝3.03Hz，1H)，4.02(t，J＝2.93Hz，1H)，4.20(d，J＝7.42Hz，2H)，7.19-7.22(m，1H)，7.23(d，J＝2.15Hz，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.76(d，J＝8.20Hz，2H)，7.96(d，J＝8.59Hz，2H)，10.10(s，1H).

步骤C：4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯甲酸

将N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-甲酰基-N-甲基苯磺酰胺(620mg，1.32mmol)溶于50mL DMF。加入过硫酸氢钾制剂(Oxone)(1.22g，1.98mmol)，将溶液在50℃加热48h。蒸发溶剂。将残余物溶于水，用DCM萃取3次。合并有机相，用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂。收率：623mg(97％)；¹HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.54-1.61(m，13H)，2.27-2.37(m，1H)，3.24(s，3H)，3.32-3.40(m，2H)，3.99-4.02(m，1H)，4.03-4.06(m，1H)，4.26(d，J＝7.42Hz，2H)，7.39-7.44(m，2H)，7.47-7.52(m，1H)，7.73(d，J＝8.59Hz，2H)，8.19(d，J＝8.40Hz，2H).

实施例4

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-4-(异唑烷-2-基羰基)-N-甲基苯磺酰胺

将4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯甲酸(50mg，0.103mmol)悬浮在含有一滴DMF的8mL DCE中。滴加草酰氯(0.012mL，0.134mmol)，将溶液在40℃搅拌1h。滴加异唑烷盐酸盐(23mg，0.206mmol)与TEA(0.045mL，0.309mmol)的2mL DCM溶液，将溶液在室温搅拌1h。将溶液用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用10-70％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率：48mg(71％).¹HNMR(400MHz，甲醇-D₄)δ1.49-1.55(m，2H)，1.55-1.62(m，2H)，1.66(s，9H)，2.31-2.35(m，1H)，2.37-2.43(m，2H)，3.28-3.28(m，3H)，3.33(td，J＝11.47，2.64Hz，2H)，3.83-3.88(m，2H)，3.91(d，J＝3.32Hz，1H)，3.92-3.95(m，1H)，4.03(t，J＝6.74Hz，2H)，4.51(d，J＝7.42Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.54(d，J＝1.76Hz，1H)，7.58(d，J＝8.59Hz，2H)，7.83(d，J＝8.59Hz，2H)，7.88(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺541.0；C₂₈H₃₆N₄O₅S+2.0 TFA+0.3 H₂O的理论值(％)：C，49.65；H，5.03；N，7.24.实验值：C，49.57；H，4.99；N，7.38.

实施例5

4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基苯磺酰胺

将4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯甲酸(50mg，0.103mmol)悬浮在含有一滴DMF的8mL DCE中。滴加草酰氯(0.012mL，0.134mmol)，将溶液在40℃搅拌1h。滴加氮杂环丁烷(12mg，0.206mmol)与TEA(0.045mL，0.309mmol)的2mL DCM溶液，将溶液在室温搅拌1h。将溶液用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用10-70％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率：34mg(52％).¹HNMR(400MHz，甲醇-D₄)δ1.48-1.54(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.65(s，9H)，2.30-2.41(m，3H)，3.27(s，3H)，3.33(td，J＝11.62，2.73Hz，2H)，3.91(d，J＝2.93Hz，1H)，3.92-3.96(m，1H)，4.18(t，J＝7.91Hz，2H)，4.33(t，J＝7.71Hz，2H)，4.49(d，J＝7.42Hz，2H)，7.27(dd，J＝9.08，2.05Hz，1H)，7.51(d，J＝1.56Hz，1H)，7.60(d，J＝8.59Hz，2H)，7.73(d，J＝8.79Hz，2H)，7.85(d，J＝8.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺525.0；C₂₈H₃₆N₄O₄S+1.4 TFA+0.1 H₂O的理论值(％)：C，53.92；H，5.52；N，8.17.实验值：C，53.92；H，5.51；N，7.77.

实施例6

4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-环丙基苯甲酰胺

将4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯甲酸(55mg，0.113mmol)悬浮在含有一滴DMF的10mL DCE中。滴加草酰氯(0.019mL，0.147mmol)，将溶液在40℃搅拌1h。滴加环丙胺(0.016mL，0.226mmol)与TEA(0.040mL，0.283mmol)的1mL DCM溶液，将溶液在室温搅拌1h。将溶液用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用10-70％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率：49mg(68％).¹HNMR(400MHz，甲醇-D₄)δ0.58-0.64(m，2H)，0.77-0.83(m，2H)，1.48-1.54(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.65(s，9H)，2.30-2.38(m，1H)，2.80-2.87(m，1H)，3.27(s，3H)，3.33(td，J＝11.57，2.64Hz，2H)，3.91(d，J＝3.32Hz，1H)，3.94(d，J＝2.15Hz，1H)，4.50(d，J＝7.42Hz，2H)，7.27(dd，J＝8.98，2.15Hz，1H)，7.50(d，J＝1.56Hz，1H)，7.58(d，J＝8.59Hz，2H)，7.85(d，J＝9.18Hz，1H)，7.88(d，J＝8.79Hz，2H)；MS(ESI)(M+H)⁺525.0；C₂₈H₃₆N₄O₄S+0.6 TFA+0.3 H₂O的理论值(％)：C，58.60；H，6.27；N，9.36.实验值：C，58.63；H，6.14；N，9.57.

实施例7

N-(叔丁基)-4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺

将4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯甲酸(55mg，0.113mmol)悬浮在含有一滴DMF的10mL DCE中。滴加草酰氯(0.019mL，0.147mmol)，将溶液在40℃搅拌1h。滴加叔丁胺(0.018mL，0.170mmol)与TEA(0.040mL，0.283mmol)的2mL DCM溶液，将溶液在室温搅拌1h。将溶液用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用10-70％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率：26mg(35％).¹HNMR(400MHz，甲醇-D₄)δ1.43(s，9H)，1.47-1.54(m，2H)，1.55-1.62(m，2H)，1.65(s，9H)，2.30-2.38(m，1H)，3.27(s，3H)，3.33(td，J＝11.57，2.44Hz，2H)，3.91(d，J＝2.93Hz，1H)，3.94(d，J＝3.32Hz，1H)，4.49(d，J＝7.42Hz，2H)，7.25(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，7.49(d，J＝1.76Hz，1H)，7.57(d，J＝8.79Hz，2H)，7.80-7.86(m，3H)；MS(ESI)(M+H)⁺541.0.

实施例8

4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺

在室温，将4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯甲酸(40mg，0.0824mmol)、2-甲氧基乙基胺(0.011mL，0.123mmol)、DIPEA(0.045mL，0.247mmol)和HATU(38mg，0.0989mmol)在5mL DMF中搅拌1h。蒸发溶剂。将产物溶于EtOAc，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用10-70％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率：19mg(42％).¹HNMR(600MHz，CD₃OD)δ1.52-1.56(m，2H)，1.57-1.64(m，2H)，1.68(s，9H)，2.32-2.40(m，1H)，3.30(s，3H)，3.32-3.38(m，5H)，3.56(s，4H)，3.94(d，J＝3.29Hz，1H)，3.95(d，J＝3.02Hz，1H)，4.53(d，J＝7.68Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.92，2.06Hz，1H)，7.54(d，J＝1.65Hz，1H)，7.62(d，J＝8.78Hz，2H)，7.90(d，J＝9.06Hz，1H)，7.93(d，J＝8.51Hz，2H)；MS(ESI)(M+H)⁺543.0；C₂₈H₃₈N₄O₅S+2.5 TFA的理论值(％)：C，47.88；H，4.93；N，6.77.实验值：C，47.95；H，4.75；N，7.04.

实施例9

N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)苯磺酰胺

在室温，将4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯甲酸(72mg，0.153mmol)、吗啉(0.016mL，0.184mmol)、DIPEA(0.080mL，0.459mmol)和HATU(70mg，0.183mmol)在5mL DMF中搅拌1h。蒸发溶剂。将产物溶于EtOAc，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用10-70％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率：52mg(51％).¹HNMR(600MHz，CD₃OD)δ1.54-1.59(m，2H)，1.59-1.66(m，2H)，1.71(s，9H)，2.35-2.42(m，1H)，3.32(s，3H)，3.35-3.40(m，3H)，3.63(s，2H)，3.77-3.79(m，4H)，3.96(d，J＝3.33Hz，1H)，3.98(d，J＝3.58Hz，1H)，4.56(d，J＝7.42Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.58-7.61(m，3H)，7.64-7.68(m，2H)，7.92(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺555.0；C₂₉H₃₈N₄O₅S+2.7 TFA+0.5 H₂O的理论值(％)：C，47.41；H，4.82；N，6.43.实验值：C，47.41；H，4.84；N，6.45.

实施例10

4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

在室温，将4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯甲酸(50mg，0.106mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(12mg，0.127mmol)、DIPEA(0.055mL，0.318mmol)和HATU(48mg，0.128mmol)在5mL DMF中搅拌2h。蒸发溶剂。将产物溶于EtOAc，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用10-70％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率：36mg(53％).¹HNMR(600MHz，CD₃OD)δ1.52-1.56(m，2H)，1.57-1.63(m，2H)，1.68(s，9H)，2.33-2.39(m，1H)，3.30(s，3H)，3.33-3.38(m，5H)，3.57(s，3H)，3.93(d，J＝3.33Hz，1H)，3.95(d，J＝3.07Hz，1H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.57(d，J＝1.79Hz，1H)，7.61(d，J＝8.45Hz，2H)，7.74(d，J＝8.19Hz，2H)，7.90(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺529.0.

实施例11

4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺

在室温，将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(60mg，0.199mmol)和4-氯磺酰基苯甲酸(57mg，0.259mmol)在含有DIPEA(0.052mL，0.299mmol)的5mL DMF中搅拌3h。加入氯化铵(53mg，0.995mmol)、HATU(90mg，0.239mmol)和DIPEA(0.175mL，0.995mmol)，将溶液在室温搅拌3h。蒸发溶剂。将产物溶于EtOAc，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用10-70％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率：13mg(11％).¹HNMR(600MHz，CD₃OD)δ1.54-1.59(m，2H)，1.59-1.65(m，2H)，1.70(s，9H)，2.35-2.41(m，1H)，3.32(s，3H)，3.37(td，J＝11.65，2.30Hz，2H)，3.96(d，J＝3.58Hz，1H)，3.98(d，J＝3.58Hz，1H)，4.55(d，J＝7.68Hz，2H)，7.34(dd，J＝9.22，2.05Hz，1H)，7.55(d，J＝1.79Hz，1H)，7.65(d，J＝8.45Hz，2H)，7.91(d，J＝8.93Hz，1H)，8.00(d，J＝8.45Hz，2H)；MS(ESI)(M+H)⁺485.0.

实施例12

4-{[[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基](甲基)氨基]磺酰基}-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺

在室温，将2-叔丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(60mg，0.199mmol)和4-氯磺酰基苯甲酸(57mg，0.259mmol)在含有DIPEA(0.052mL，0.299mmol)的5mL DMF中搅拌3h。加入N-甲基羟胺盐酸盐(25mg，0.299mmol)、HATU(83mg，0.219mmol)和DIPEA(0.175mL，0.995mmol)，将溶液在室温搅拌3h。蒸发溶剂。将产物溶于EtOAc，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用10-70％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率：6mg(6％).¹HNMR(600MHz，CD₃OD)δ1.52-1.55(m，2H)，1.57-1.63(m，2H)，1.68(s，9H)，2.33-2.39(m，1H)，3.29-3.30(m，3H)，3.33-3.38(m，5H)，3.93(d，J＝3.33Hz，1H)，3.95(d，J＝3.07Hz，1H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.96，2.05Hz，1H)，7.55(d，J＝1.79Hz，1H)，7.59(d，J＝7.68Hz，2H)，7.71-7.76(m，2H)，7.89(d，J＝8.96Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)⁺515.0.

实施例13

4-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺

步骤A.4-{[{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}(甲基)氨基]磺酰基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺

在室温，将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺(关于制备，参见下列步骤B至G)(50mg，0.149mmol)和4-氯磺酰基苯甲酸(43mg，0.194mmol)在含有DIPEA(0.039mL，0.224mmol)的5mL DMF中搅拌3h。加入乙醇胺(0.012mL，0.194mmol)、HATU(62mg，0.223mmol)和DIPEA(0.130mL，0.745mmol)，将溶液在室温搅拌3h。蒸发溶剂。将产物溶于EtOAc，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用10-70％CH₃CN/H₂O，通过反相HPLC纯化产物，冻干，得到标题化合物，为相应的TFA盐。收率：14mg(14％).¹HNMR(600MHz，CD₃OD)δ1.52-1.61(m，2H)，1.67(s，9H)，1.71-1.81(m，4H)，2.04-2.11(m，2H)，2.21-2.27(m，1H)，3.30(s，3H)，3.51(t，J＝5.50Hz，2H)，3.71(t，J＝5.63Hz，2H)，4.54(d，J＝7.42Hz，2H)，7.31(d，J＝8.96Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.63(d，J＝7.42Hz，2H)，7.86(d，J＝8.96Hz，1H)，7.95(d，J＝7.42Hz，2H)；MS(ESI)(M+H)⁺563.0；C₂₈H₃₆N₄O₄SF₂+1.5 TFA+0.8 H₂O的理论值(％)：C，49.77；H，5.27；N，7.49.实验值：C，49.77；H，5.27；N，7.43.

步骤B.[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯

在0℃，将4-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基环己酮(1.00g，4.4mmol)溶于30mL DCM。滴加DAST(1.45mL，11.0mmol)，将溶液在室温搅拌过夜。将溶液用5％KHSO₄水溶液、饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用3∶1的己烷∶EtOAc作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率：508mg(46％).¹HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.19-1.36(m，2H)，1.44(s，9H)，1.51-1.56(m，1H)，1.59-1.75(m，2H)，1.75-1.84(m，2H)，2.01-2.16(m，2H)，3.03(t，J＝6.54Hz，2H)，4.62(br.s，1H).

步骤C.[(4，4-二氟环己基)甲基]胺盐酸盐

在室温，将[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(505mg，2.03mmol)在5mL 1M HCl/AcOH中搅拌2h。蒸发溶剂。将残余物用乙醚洗涤，过滤，干燥。收率：330mg(88％).¹HNMR(400MHz，甲醇-D₄)δ1.28-1.40(m，2H)，1.71-1.82(m，2H)，1.84(d，J＝3.12Hz，2H)，1.86-1.89(m，1H)，2.03-2.15(m，2H)，2.85(d，J＝7.03Hz，2H).

步骤D.(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯

按照与实施例1步骤C相同的操作，使用[(4，4-二氟环己基)甲基]胺盐酸盐(210mg，1.12mmol)、(4-氟-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(200mg，0.934mmol)和TEA(0.390mL，2.80mmol)的10mL EtOH溶液。使用5％乙醚/DCM作为洗脱液，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率：200mg(62％).¹HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.34-1.47(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.78-1.85(m，1H)，1.90-1.93(m，1H)，1.94-1.97(m，1H)，2.10-2.21(m，2H)，3.23(dd，J＝6.64，5.66Hz，2H)，3.78(s，3H)，6.48(br.s，1H)，6.83(d，J＝9.18Hz，1H)，7.66(br.s，1H)，8.05(br.s，1H)，8.07(d，J＝2.54Hz，1H).

步骤E.(3-氨基-4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}苯基)氨基甲酸甲酯

按照与实施例1步骤D相同的操作，使用(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)氨基甲酸甲酯(200mg，0.583mmol)和催化量10％Pd/C的20mL EtOAc溶液。收率：185mg(99％).MS(ESI)(M+H)⁺314.29.

步骤F.{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}氨基甲酸甲酯

将(3-氨基-4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}苯基)氨基甲酸甲酯(185mg，0.590mmol)和DMAP(15mg，0.118mmol)溶于10mL DCM。滴加三甲基乙酰氯(0.080mL，0.649mmol)，将溶液在室温搅拌2h。将溶液用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。浓缩溶剂。将残余物溶于4mL DCE，加入P₂O₅(催化量)，利用Personal Chemistry微波装置将溶液在125℃加热1h。将溶液用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。使用50至75％的EtOAc/己烷，通过硅胶快速色谱纯化粗产物。收率：122mg(54％)；¹HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.43-1.52(m，2H)，1.55(s，9H)，1.57-1.66(m，2H)，1.67-1.74(m，2H)，2.08-2.18(m，3H)，3.79(s，3H)，4.19(d，J＝7.42Hz，2H)，6.63(br.s，1H)，7.23(d，J＝8.79Hz，1H)，7.37-7.46(m，1H)，7.62(d，J＝1.76Hz，1H).

步骤G.2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺

在0℃，将{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}氨基甲酸甲酯(115mg，0.303mmol)溶于10mL THF。加入1M HCl/乙醚(0.425mL，0.424mmol)，将溶液在0℃搅拌15min。缓慢加入LiAlH₄(57mg，1.52mmol)，将溶液在室温搅拌过夜。在0℃加入MeOH(1mL)和水(2mL)淬灭反应。加入无水Na₂SO₄(5.0g)，将溶液在室温搅拌30min。过滤溶液，蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥。收率：95mg(93％).¹HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.41-1.51(m，2H)1.54(s，9H)1.57-1.67(m，2H)1.68-1.76(m，3H)2.07-2.17(m，3H)2.87(s，3H)4.15(d，J＝7.42Hz，2H)6.61(dd，J＝8.59，2.34Hz，1H)7.01(d，J＝1.95Hz，1H)7.09(d，J＝8.59Hz，1H).

Claims (14)

1.式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物：

其中

G选自-O-和-CF₂-；

R¹和R²独立地选自-H、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和羟基-C_1-4烷基；以及

R³、R⁴和R⁵独立地选自氟和甲基。

2.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物，其中

G选自-O-和-CF₂-；

R¹和R²独立地选自-H、羟基、甲基、2-羟基乙基；以及

R³、R⁴和R⁵独立地选自氟和甲基。

3.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物，其中

G选自-O-和-CF₂-；

R¹和R²独立地选自-H、羟基、甲基、2-羟基乙基；以及

R³、R⁴和R⁵是甲基。

4.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物，其中

G是-O-；

R¹和R²独立地选自-H、羟基、甲基、2-羟基乙基，并且R¹和R²是不同的基团；以及

R³、R⁴和R⁵是甲基。

5.权利要求1的化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物，其中

G是-CF₂-；

R¹和R²独立地选自-H、羟基、甲基、2-羟基乙基，并且R¹和R²是不同的基团；以及

R³、R⁴和R⁵是甲基。

6.化合物，其选自：

及其药学可接受的盐。

7.式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或其混合物：

其中

G选自-O-、-CHF-和-CF₂-；

R¹和R²独立地选自-H、羟基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和羟基-C_1-4烷基；或者R¹和R²与它们所连接的氮一起形成C_2-5杂环烷基；以及

R³、R⁴和R⁵独立地选自氟和甲基。

8.权利要求1-7中任一项的式I化合物、其药学可接受的盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物，其用作药物。

9.权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

10.权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗焦虑症的药物中的用途。

11.权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、胃肠道疾病和心血管疾病的药物中的用途。

12.一种药物组合物，其包括权利要求1-7中任一项的化合物和药学可接受的载体。

13.治疗温血动物中疼痛的方法，包括对需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物。

14.制备式I化合物的方法，包括：

使式II化合物与HNR¹R²反应，

其中

G选自-O-、-CHF-和-CF₂-；

R¹和R²独立地选自-H、羟基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和羟基-C_1-4烷基；或者R¹和R²与它们所连接的氮一起形成C_2-5杂环烷基；以及

R³、R⁴和R⁵独立地选自氟和甲基。