CN101010085A - 嘌呤衍生物作为腺苷a1受体激动剂及其用法 - Google Patents

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CN101010085A CNA2005800248449A CN200580024844A CN101010085A CN 101010085 A CN101010085 A CN 101010085A CN A2005800248449 A CNA2005800248449 A CN A2005800248449A CN 200580024844 A CN200580024844 A CN 200580024844A CN 101010085 A CN101010085 A CN 101010085A
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Abstract

本发明涉及嘌呤衍生物；包括有效量的嘌呤衍生物的组合物；和用于降低动物的新陈代谢速率、保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤、或治疗或预防心血管疾病、神经疾病、缺血性状况、再灌注损伤、肥胖症、消耗病或糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效量的嘌呤衍生物。

Description

嘌呤衍生物作为腺苷A1受体激动剂及其用法
本申请要求2004年5月26日提交的美国临时申请60/574,805的优先权和2004年7月15日提交的美国临时申请60/588,263的优先权，各个申请的公开被全文并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及嘌呤衍生物；包括有效量的嘌呤衍生物的组合物；和用于降低动物的新陈代谢速率、保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤、或用于治疗或预防心血管疾病、神经疾病、缺血性状况、再灌注损伤、肥胖症、消耗病或糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效量的嘌呤衍生物。
背景技术
腺苷是在哺乳动物细胞型中普遍存在的天然存在的嘌呤核苷。腺苷通过与调整重要生理学过程的A1、A2(进一步细分为A2A和A2B)和A3细胞表面受体相互作用而发挥其生物学作用。
A1和A2A受体亚型被认为在腺苷调节细胞能量供应中起到补充作用。作为ATP的代谢产物，腺苷从细胞扩散，并且局部活化A1受体以降低氧需求或活化A2A受体以增加氧供应，从而恢愎组织内能量供应和需求的平衡。A1和A2亚型组合发挥作用增加组织可利用的氧的量并保护细胞以防由短期氧不平衡引起的破坏。内源性腺苷的一个重要功能是预防创伤过程如缺氧、缺血性状况、低血压和癫痫发作中的组织损伤。
另外，调节A1受体延缓心脏房室结中的传导速度，引起心房纤颤和心房扑动过程中的室上性心动过速正常化和控制室率。调节A2A受体还调节冠状动脉的血管舒张。
腺苷还是神经调节物质，其通过调节中枢抑制作用调节作为许多生理学脑功能方面的基础的分子机制。神经递质的释放在创伤如缺氧、缺血和癫痫发作之后有所增加。神经递质最终负责神经变性和神经死亡，这可以引起脑损伤或死亡。腺苷被认为是内源性抗惊厥药，其抑制从易刺激的神经元释放谷氨酸和神经元放电。因此，腺苷激动剂可用作抗癫痫药。
腺苷作为心脏保护药起到重要作用。内源性腺苷水平响应缺血和缺氧而增加，并且在创伤过程中和创伤后保护心脏组织(预调理)。因此，腺苷激动剂可用作心脏保护药。
已经描述了许多腺苷A1受体激动剂的制备和应用(Moos等人，J.Med.Chem.， 28：1383-1384(1985)；Thompson等人，J.Med.Chem.，34：3388-3390(1991)；Vittori等人，J.Med.Chem.， 43：250-260(2000)；Roelen等人，J Med.Chem， 39：1463-1471(1996)；van der Wenden等人，J Med.Chem.， 41102-108(1998)；Dalpiaz等人，Pharm.Res.，18：531-536(2001)；Beakers等人，J.Med.Chem.， 46，1492-1503(2003)；Lau等人的美国专利5,589,467；Lum等人的美国专利5,789,416；和C.E.Muller，Current Medicinal Chemistry，2000，7，1269-1288)。
Lichtenthaler等人，Synthesis，199-201(1974)；和Duchinsky等人的美国专利3832341报导了核苷5′-硝酸酯。
本申请第二节背景技术中对任何参考文献的引用都不是对该参考文献作为本申请的现有技术的承认。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物：
Figure A20058002484400341
及其可药用盐，
其中
A为-CH2OSO2NH2；
B和C为-OH；
D为：
Figure A20058002484400342
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R2为-卤代、-CN、-NHR8、-OR8、-SR8、-NHC(O)OR8、-NHC(O)R4、-NHC(O)NHR8、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR8、-NHNHC(O)NHR8或-NH-N＝C(R6)R7；
R4为-H、-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)或-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)；
R8为-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；和
每个n独立地为1到5的整数。
在另一个实施方案中，本发明提供式(Ib)的化合物：
Figure A20058002484400351
及其可药用盐，
其中
A为-CH2ONO2；
B和C为-OH；
D为
Figure A20058002484400352
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-7元的单环杂环、-8-12元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4或-NH-N＝C(R6)R7；
R4为-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)；和
每个n独立地为1到5的整数。
在又一个实施方案中，本发明提供式(Ic)的化合物：
及其可药用盐，
其中
A为-CH2NHR5；
B和C为-OH；
D为
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-7元的单环杂环、-8-12元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R2为-NHR4、-OR4、-SR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)NHR4或-NHNHC(O)OR4；
R4为-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R5为-C(O)O(C1-C10烷基)、-C(O)NH(C1-C10烷基)、-C(O)N(C1-C10烷基)2、-C(O)NH-芳基、-CH(NH2)NH2或-CH(NH2)NH(C1-C10烷基)；和
每个n独立地为1到5的整数。
在另一个实施方案中，本发明提供式(Id)的化合物：
Figure A20058002484400381
及其可药用盐，
其中
A为-R3；
B和C为-OH；
D为
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-7元的单环杂环、-8-12元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R2为-H、-卤代、-CN、-NHR4、-OR4、-SR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)NHR4、-NHNHC(O)OR4或-NH-N＝C(R6)R7；
R3为-CH2ONO或-CH2OSO3H；
R4为-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)或-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)；和
每个n独立地为1到5的整数。
在另一个实施方案中，本发明提供式(Ie)的化合物：
及其可药用盐，
其中
A为-CH2R3；
B和C为-OH；
D为
Figure A20058002484400401
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-3-7元的单环杂环、-8-12元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R2为-卤代、-CN、-NHR4、-OR4、-SR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4或-NH-N＝C(R6)R7；
R3为-OSO2NH(C1-C10烷基)、-OSO2N(C1-C10烷基)2或-OSO2NH-芳基，其中每个C1-C10烷基为独立的；
R4为-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)或-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)；和
每个n独立地为1到5的整数。
在另一个实施方案中，本发明提供式(If)的化合物：
Figure A20058002484400411
及其可药用盐，
其中
A为-CH2ONO2；
B和C为-OH；
D为
Figure A20058002484400412
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-C3-C8单环环烷基；和
R2为-H或-卤代。
在另一个实施方案中，本发明提供式(Ig)的化合物：
Figure A20058002484400421
及其可药用盐，
其中
A为-CH2ONO2；
B和C为-OH；
D为
Figure A20058002484400422
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；和
R2为-H或-卤代。
在另一个实施方案中，本发明提供式(Ih)的化合物：
Figure A20058002484400423
及其可药用盐，
其中
A为-CH2ONO2；
B和C为-OH；
D为
Figure A20058002484400431
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；和
C和D彼此为顺式或反式；和
R1为环戊-1-醇-2-基或环戊-1-1-醇-3-基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(II)的化合物：
Figure A20058002484400432
及其可药用盐，
其中
A为-CH2OH；
B和C为-OH；
D为
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
每个R1独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)m-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)m-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)m-芳基，或两个R1与它们连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R2为-OR4、-SR4、-NHNHC(O)R3、-NHNHC(O)NHR3、-NHNHC(O)OR7或-NH-N＝C(R5)R6；
R3为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-O-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-O-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、O-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R4为-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-芳基或-C≡C-芳基；
R5和R6各自独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成C3-C8单环环烷基或C8-C12双环环烷基；
R7为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
m为0到3的整数；和
每个n独立地为0到5的整数。
在又一个实施方案中，本发明提供式(III)的化合物：
Figure A20058002484400451
及其可药用盐，
其中
A为-CH2R3；
B和C为-OH；
D为
Figure A20058002484400452
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
每个R1独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)m-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)m-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)m-芳基，或两个R1基团与它们连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R2为-H、-CN、-卤代、-N(R4)2、-OR4、-SR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)NHR4、-NHNHC(O)OR4或-NH-N＝C(R6)R7；
R3为-ONO2、-ONO、-OSO3H、-OSO2NH2、-OSO2NH(C1-C10烷基)、-OSO2N(C1-C10烷基)2、-OSO2NH-芳基或-N(R5)2；
每个R4独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-C(O)O(C1-C10烷基)、-C(O)NH(C1-C10烷基)、-C(O)N(C1-C10烷基)2、-C(O)NH-芳基、-C(O)N(C1-C10烷基)2、-CH(NH2)NH2或-CH(NH2)NH(C1-C10烷基)；
每个R5独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R6和R7各自独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)，或R6和R7与它们连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基或C8-C12双环环烯基；
m为0到3的整数；和
每个n独立地为0到5的整数。
在另一个实施方案中，本发明提供式(IV)的化合物：
Figure A20058002484400461
及其可药用盐，
其中
A为-CH2OH；
B和C为-OH；
D为
Figure A20058002484400471
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-C3-C8单环环烷基或-C3-C8单环环烯基；
R2为-H、-卤代、-CN、-OR3、-SR3、-N(R3)2、-NHNHC(O)R3、-NHNHC(O)NHR3、-NHNHC(O)OR3或-NH-N＝C(R4)R5；
每个R3独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R4和R5各自独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)，或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；和
每个n独立地为0到5的整数。
在另一个实施方案中，本发明提供式的化合物(V)：
Figure A20058002484400481
及其可药用盐，
其中
A为-CH2OH；
B和C为-OH；
D为
Figure A20058002484400482
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-C1-C10烷基、-(CH2)m-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)m-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)或-(CH2)m-芳基，或R1和R1a与它们连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R1a为-C3-C8单环环烷基或-C3-C8单环环烯基；
R2为-OR4、-SR4、-NHNHC(O)R3、-NHNHC(O)NHR3、-NHNHC(O)OR3或-NH-N＝C(R5)R6；
R3为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R4为-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-芳基、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R5和R6各自独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元的单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元的双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
m为0到3的整数；和
每个n独立地为0到5的整数。
式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其可药用盐(“嘌呤衍生物”)可用于：(i)治疗或预防心血管疾病、神经疾病、缺血性状况、再灌注损伤、肥胖症、消耗病或糖尿病(各自为“状况”)；(ii)降低动物的新陈代谢速率；或(iii)保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤。
本发明还提供组合物，其包括有效量的嘌呤衍生物和生理学可接受的载体或介质。该组合物可用于：(i)治疗或预防上述状况；(ii)降低动物的新陈代谢速率；或(iii)保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤。
本发明另外提供用于以下的方法：(i)治疗或预防上述状况；(ii)降低动物的新陈代谢速率；或(iii)保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤，该方法包括对有需要的动物给药有效量的嘌呤衍生物。
本发明的细节在以下说明书中提供。本发明的其它特征、目的、和优点可以从说明书和从权利要求显而易见。本说明书中引用的所有的专利、专利申请、和公开都被并入本文用于所有用途。
附图说明
图1表示在雄性BALB/c小鼠中化合物17对脂多糖诱导的血浆TNF和MIP产生的作用。无阴影的条形图表示以1mg/kg的剂量i.p.给药的LPS，有阴影的条形图表示以0.03mg/kg口服给药的化合物17，在30分钟之后i.p.给药1mg/kg的LPS。在给药LPS之后90分钟测量TNF和MIP水平。
图2表示化合物17在雄性BALB/c小鼠中进行的存活率研究中的作用，表示为以10小时作为时间间隔的存活动物的百分比。线条-□-表示以55mg/kg的剂量i.p.给药的LPS，和线条-◆-表示以0.03mg/kg的剂量口服给药的化合物17，在30分钟之后i.p.给药55mg/kg的剂量的LPS。
图3表示化合物17对单独灌注的大鼠心脏中的缺血诱导的心律不齐的持续时间的作用。条形图从左至右分别表示：非治疗的对照组、以10pM给药的化合物17、以30pM给药的化合物17、和以100pM给药的化合物17。
图4表示化合物17对无血流的缺血30分钟随后再灌注40分钟之后的单独灌注的大鼠心脏的功能恢复的作用。线条-▲-表示非治疗的对照组(n＝13)线条-■-表示以1nM的浓度给药的化合物17，在诱导缺血之前10分钟给药。
图5表示化合物17和/或丁丙诺啡在使用甩尾试验的急性疼痛模型中的作用。X轴表示最大可能作用(Maximum Possible Effect，MPE)，Y轴表示给药化合物17和/或丁丙诺啡之后的时间。线条-●-表示丁丙诺啡(1.0mg/kg)和化合物17(3.0mg/kg)的共同给药，线条-■-表示丁丙诺啡(1.0mg/kg)，线条-▲-表示化合物17(3.0mg/kg)，线条-X-表示丁丙诺啡(0.3mg/kg)和化合物17(3.0mg/kg)的共同给药，和线条-Ж-表示丁丙诺啡(0.3mg/kg)。
图6表示化合物17在小鼠福尔马林疼痛模型中的疼痛的作用。条形图从左至右表示试验的第一阶段(无应答)和试验的第二阶段(有阴影的条形图)。
图7表示化合物17对糖尿病性神经病变的小鼠模型中的触摸痛(allodynia)的作用。X轴表示动物的痛觉阈，Y轴表示给药化合物17之后的时间。线条-●-表示用化合物17(1.0mg/kg)处理。
图8表示化合物17对角叉菜胶大鼠模型中的机械诱导痛觉阈的作用。X轴表示动物的痛觉阈，Y轴表示给药化合物17之后的时间。线条-○-表示介质和线条-■-表示化合物17(5.0mg/kg)。
图9表示化合物17和/或丁丙诺啡在坐骨神经结扎小鼠模型中对痛觉阈的作用。X轴表示动物的痛觉阈，Y轴表示给药化合物17和/或丁丙诺啡之后的时间。左上图表示介质的作用，右上图表示化合物17的作用，左下图表示丁丙诺啡(0.3mg/kg)的作用，和右下图表示共同给药化合物17(0.1mg/kg)和丁丙诺啡(0.3mg/kg)的作用。线条-◆-表示对照腿的响应，线条-■-表示治疗腿的响应。
发明的详细说明
定义
如本文中使用的，术语“C1-C15烷基”是指具有1到15个碳原子的直链或支链的饱和烃。代表性的C1-C15烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、庚基、异庚基、新庚基、辛基、异辛基、新辛基、壬基、异壬基、新壬基、癸基、异癸基、新癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基和十五烷基。在一个实施方案中，C1-C15烷基被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非注明，否则C1-C15烷基为未被取代的。
如本文中使用的，术语“C1-C10烷基”是指具有1到10个碳原子的直链或支链的饱和烃。代表性的C1-C10烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、庚基、异庚基、新庚基、辛基、异辛基、新辛基、壬基、异壬基、新壬基、癸基、异癸基和新癸基。在一个实施方案中，C1-C10烷基被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非注明，否则C1-C10烷基为未被取代的。
如本文中使用的，术语“C1-C6烷基”是指具有1到6个碳原子的直链或支链的饱和烃。代表性的C1-C6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、和新己基。除非注明，否则C1-C6烷基为未被取代的。
如本文中使用的，术语“芳基”是指苯基或萘基。在一个实施方案中，芳基被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非注明，否则芳基为未被取代的。
如本文中使用的，术语“C3-C8单环环烷基”为3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和的非芳香族单环环烷基环。代表性的C3-C8单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一个实施方案中，C3-C8单环环烷基被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非注明，否则C3-C8单环环烷基为未被取代的。
如本文中使用的，术语“C3-C8单环环烯基”为3-、4-、5-、6-、7-或8-元的非芳香族的单环碳环，其具有至少一个桥环双键，但是其不属于芳香族。应该理解，在任何两个基团与它们连接的碳原子一起形成C3-C8单环环烯基时，两个基团连接的碳原子保持为四价。代表性的C3-C8单环环烯基包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、1，3-环丁二烯基、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、1，3-环己二烯基、环庚烯基、1，3-环庚二烯基、1，4-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基、环辛烯基、1，3-环辛二烯基、1，4-环辛二烯基、-1，3，5-环辛三烯基。在一个实施方案中，C3-C8单环环烯基被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非注明，否则C3-C8单环环烯基为未被取代的。
如本文中使用的，术语“C8-C12双环环烷基”为8-、9-、10-、11-或12-元饱和的、非芳香族的双环环烷基环系统。代表性的C8-C12双环环烷基包括但不限于十氢化萘、八氢化茚、十氢苯并环庚烯、和十二氢化庚间三烯并庚间三烯。在一个实施方案中，C8-C12双环环烷基被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。
除非注明，否则C8-C12双环环烷基为未被取代的。
如本文中使用的，术语“C8-C12双环环烯基”为具有至少一个桥环双键的8-、9-、10-、11-或12-元非芳香族的双环环烷基环系统。应该理解，在任何两个基团与它们连接的碳原子一起形成C8-C12双环环烯基时，连接两个基团的碳原子保持为四价。代表性的C8-C12双环环烯基包括但不限于八氢化萘、六氢化萘、六氢化茚、四氢化茚、八氢化苯并环庚烯、六氢化苯并环庚烯、四氢化庚间三烯并庚间三烯、十氢化庚间三烯并庚间三烯、八氢化庚间三烯并庚间三烯、六氢化庚间三烯并庚间三烯、和四氢化庚间三烯并庚间三烯。在一个实施方案中，C8-C12双环环烷基被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非注明，否则C8-C12双环环烯基为未被取代的。
如本文中使用的，术语“有效量”是指有效用于以下目的嘌呤衍生物的量：(i)治疗或预防状况；(ii)降低动物的新陈代谢速率；或(iii)保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤。
如本文中使用的，术语“卤代”是指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“3-7元的单环杂环”是指：(i)3-或4-元非芳香族单环环烷基，其中1个环碳原子已经替换为N、O或S原子；或(ii)5-、6-或7-元芳香族或非芳香族的单环环烷基，其中1-4个环碳原子已经独立地替换为N、O或S原子。非芳香族3-7元的单环杂环可通过环中的氮、硫或碳原子连接。芳香族的3-7元的单环杂环通过环碳原子连接。3-7元的单环杂环基团的代表性例子包括但不限于呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、噻吩基、三嗪基、三唑基。在一个实施方案中，3-7元的单环杂环基于被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非注明，否则3-7元的单环杂环为未被取代的。
术语“8-12元的双环杂环”是指双环的8-12元的芳香族或非芳香族的双环环烷基，其中双环环系统的环中的一个或两个环有1-4个环碳原子独立地替换为N、O或S原子。这个类别中包括稠合于苯环的3-7元的单环杂环。8-12元的单环杂环的非芳香族环通过环中的氮、硫或碳原子连接。芳香族的8-12元单环杂环通过环碳原子连接。8-12元的双环杂环的例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、1，2-二氮杂萘基、十氢喹啉基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异氮茚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喋啶基、嘌呤基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、和占吨基。在一个实施方案中，-8-12元的双环杂环基团的每个环可以被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非注明，否则8-12元的双环杂环为未被取代的。
“亚苯基”的代表性例子如下所述：
Figure A20058002484400551
如本文中使用的，“可药用盐”为酸和嘌呤衍生物的碱性氮原子的盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、洒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。可药用盐也可为樟脑磺酸盐。术语“可药用盐”还指具有酸性官能团如羧酸官能团的嘌呤衍生物与碱的盐。适合的碱包括但不限于碱金属如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其它金属如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，如未被取代的或被羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己基胺、三丁基胺；吡啶；N-甲基-N-乙基胺、二乙基胺；三乙胺；单、二或三(2-OH-低级烷基胺)，如单、二或三(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三(羟基甲基)甲基胺；N，N-二低级烷基-N-(羟基-低级烷基)胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等。术语“可药用盐”还包括嘌呤衍生物的水合物。
“动物”为哺乳动物，如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人类的灵长类动物如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在一个实施方案中，动物为人。
如本文中使用的，术语“分离和纯化的”是指与反应混合物中的其它组分或天然来源分离。在某些实施方案中，分离物包含相对于分离物的重量为至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的嘌呤衍生物。在一个实施方案中，分离物包含相对于分离物的重量为至少95％的嘌呤衍生物。
如本文中使用的，术语“基本上不含其相应的相反对映体”是指嘌呤衍生物包含不超过约10重量％的其相应的相反对映体。在一个实施方案中，基本上不含其相应的相反对映体的嘌呤衍生物包含不超过约5重量％的其相应的相反对映体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的相反对映体的嘌呤衍生物包含不超过约1重量％的其相应的相反对映体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的相反对映体的嘌呤衍生物包含不超过约0.5重量％的其相应的相反对映体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的相反对映体的嘌呤衍生物包含不超过约0.1重量％的其相应的相反对映体。
如本文中使用的，术语“基本上不含其相应的其它端基异构体”是指嘌呤衍生物包含不超过约10重量％的其相应的其它端基异构体。在一个实施方案中，基本上不含其相应的其它端基异构体的嘌呤衍生物包含不超过约5重量％的其相应的其它端基异构体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的其它端基异构体的嘌呤衍生物包含不超过约1重量％的其相应的其它端基异构体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的其它端基异构体的嘌呤衍生物包含不超过约0.5重量％的其相应的其它端基异构体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的其它端基异构体的嘌呤衍生物包含不超过约0.1重量％的其相应的其它端基异构体。
本文中的一些化学结构通过使用粗线条和虚线表示化学键进行描述。这些粗线条和虚线表明绝对立体化学。粗线条表示取代基在其连接的碳原子的平面上方，虚线表示取代基在其连接的碳原子的平面下方。例如，在如下示例中：
Figure A20058002484400571
基团A处在其连接的碳原子的平面的上面，基团B处在其连接的碳原子的平面的下面。
本文中使用以下缩写，其具有所指明的定义：C2O为乙酸酐；ATP为腺苷三磷酸；CCPA为2-氯-N6-环戊基腺苷；CPA为N6-环戊基腺苷；CSA为樟脑磺酸；CHO为中国仓鼠卵巢；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；EGTA为乙二醇双(3-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸；EtNH2为乙基胺；EtOC为乙酸乙酯；EtOH为乙醇；LiHMDS为六甲基二硅氮烷锂；MeOH为甲醇；MS为质谱法；NECA为腺苷-5′-(N-乙基)羧酰胺；NMR为核磁共振；R-PIA为N6-(2-苯基-异丙基)腺苷，R-异构体；TFA为三氟乙酸；THF为四氢呋喃；TMSOTf为三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。
5.2 嘌呤衍生物
5.2.1 式(Ia)的嘌呤衍生物
如上所述，本发明包括式(Ia)的嘌呤衍生物：
其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，和A和B彼此为反式；B和C彼此为顺式；和C和D彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在具体的实施方案中，R1为环戊基。
在另一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在又一个实施方案中，R1为-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)或-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)。
在一个实施方案中，R2为-卤代。
在具体的实施方案中，R2为-Cl。
在另一个实施方案中，R2为-CN。
在另一个实施方案中，R2为-NHR8、-OR8或-SR8。
在另一个实施方案中，R2为-NHC(O)R4、-NHC(O)OR8或-NHC(O)NHR8。
在另一个实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR8或-NHNHC(O)NHR8。在又一个实施方案中，R2为-NH-N＝C(R6)R7。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一个实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供组合物，其包括有效量的式(Ia)的嘌呤衍生物和生理学可接受的载体或介质。
本发明另外提供分离和纯化形式的式(Ia)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于治疗或预防状况的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ia)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于降低动物的新陈代谢速率的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ia)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ia)的嘌呤衍生物。
式(Ia)的嘌呤衍生物可作为单独的对映体形式存在，例如由式(Ia′)或式(Ia″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484400601
其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Ia’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ia″)的嘌呤衍生物的基团A相同时和在式(Ia’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ia″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ia’)的嘌呤衍生物为式(Ia″)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Ia″)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ia’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ia″)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ia’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ia″)的嘌呤衍生物为式(Ia’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物为式(Ia’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ia’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物为式(Ia″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ia″)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia’)的嘌呤衍生物和式(Ia″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ia’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ia″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia’)的嘌呤衍生物和式(Ia″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ia″)的嘌呤衍生物的量超过式(Ia’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia’)的嘌呤衍生物和式(Ia″)的嘌呤衍生物的消旋混合物存在。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物可作为单独的对映体形式存在，例如，由式(Iaa′)或(Iaa″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484400611
其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Iaa’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Iaa”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Iaa’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Iaa”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Iaa’)的嘌呤衍生物为式(Iaa”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Iaa”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Iaa’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Iaa”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Iaa’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Iaa”)的嘌呤衍生物为式(Iaa’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物为式(Iaa’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Iaa’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物为式(Iaa″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Iaa”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Iaa’)的嘌呤衍生物和式(Iaa”)的嘌呤衍生物的混合物存在，其中式(Iaa’)的嘌呤衍生物的量超过式(Iaa”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Iaa’)的嘌呤衍生物和式(Iaa”)的嘌呤衍生物的混合物存在，其中式(Iaa”)的嘌呤衍生物的量超过式(Iaa’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Iaa’)的嘌呤衍生物和式(Iaa”)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在式(Iaa’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ia’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Iaa’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ia’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Iaa’)的嘌呤衍生物为式(Ia’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ia’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Iaa’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ia’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Iaa’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ia’)的嘌呤衍生物为式(Iaa’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Iaa”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ia″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Iaa”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ia″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Iaa”)的嘌呤衍生物为式(Ia″)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ia″)的嘌呤衍生物的基团A与式(Iaa”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ia″)的嘌呤衍生物的基团D与式(Iaa”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ia″)的嘌呤衍生物为式(Iaa”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物为式(Iaa’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Iaa’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物为式(Iaa″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Iaa”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物为如上所述的式(Ia’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ia’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物为如上所述的式(Ia″)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ia″)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia’)的嘌呤衍生物和式(Iaa’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ia’)的嘌呤衍生物的量超过式(Iaa’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia’)的嘌呤衍生物和式(Iaa’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Iaa’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ia’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia’)的嘌呤衍生物和式(Iaa’)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia″)的嘌呤衍生物和式(Iaa”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ia″)的嘌呤衍生物的量超过式(Iaa”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia″)的嘌呤衍生物和式(Iaa”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Iaa”)的嘌呤衍生物的量超过式(Ia″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia″)的嘌呤衍生物和式(Iaa”)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
5.2.2 式(Ib)的嘌呤衍生物
如上所述，本发明包括式(Ib)的嘌呤衍生物：
Figure A20058002484400641
其中A、B、C和D如上述对于定义的式(Ib)的嘌呤衍生物，和A和B相当于彼此为反式；B和C彼此为顺式；和C和D彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在具体的实施方案中，R1为环戊基。
在另一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在又一个实施方案中，R1为-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)或-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)。
在另一个实施方案中，R2为-CN。
在另一个实施方案中，R2为-NHR4。
在另一个实施方案中，R2为-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一个实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在又一个实施方案中，R2为-NH-N＝C(R6)R7。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一个实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供组合物，其包括有效量的式(Ib)的嘌呤衍生物和生理学可接受的载体和介质。
本发明另外提供分离和纯化形式的式(Ib)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于治疗或预防状况的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ib)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于降低动物的新陈代谢速率的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ib)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ib)的嘌呤衍生物。
式(Ib)的嘌呤衍生物可作为单独的对映体形式存在，例如，由式(Ib′)或(Ib″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484400661
其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ib″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ib″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ib’)的嘌呤衍生物为式(Ib″)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Ib″)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ib″)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ib″)的嘌呤衍生物为式(Ib’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物为式(Ib’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ib’)的嘌呤衍生物基本上不含由式(Ib″)表示的其相应的对映体。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物为式(Ib″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ib″)的嘌呤衍生物基本上不含由式(Ib’)表示的其相应的对映体。
在一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib’)的嘌呤衍生物和式(Ib″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ib’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ib″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib’)的嘌呤衍生物和式(Ib″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ib″)的嘌呤衍生物的量超过式(Ib’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib’)的嘌呤衍生物和式(Ib″)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(Ibb’)或(Ibb″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484400681
其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Ibb’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ibb”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ibb’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ibb”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ibb’)的嘌呤衍生物为式(Ibb”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Ibb”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ibb’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ibb”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ibb’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ibb”)的嘌呤衍生物为式(Ibb’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物为式(Ibb’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ibb’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物为式(Ibb″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ibb”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ibb’)的嘌呤衍生物和式(Ibb”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ibb’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ibb”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ibb’)的嘌呤衍生物和式(Ibb”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ibb”)的嘌呤衍生物的量超过式(Ibb’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ibb’)的嘌呤衍生物和式(Ibb”)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在式(Ibb’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ibb’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ibb’)的嘌呤衍生物为式(Ib’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ibb’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ibb’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ib’)的嘌呤衍生物为式(Ibb’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ibb”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ib″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ibb”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ib″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ibb”)的嘌呤衍生物为式(Ib″)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ib″)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ibb”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ib″)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ibb”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ib″)的嘌呤衍生物为式(Ibb”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物为式(Ibb’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ibb’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物为式(Ibb″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ibb”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物为式(Ib’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ib’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物为式(Ib″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ib″)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib’)的嘌呤衍生物和式(Ibb’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ib’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ibb’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib’)的嘌呤衍生物和式(Ibb’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ibb’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ib’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib’)的嘌呤衍生物和式(Ibb’)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib″)的嘌呤衍生物和式(Ibb”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ib″)的嘌呤衍生物的量超过式(Ibb”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib″)的嘌呤衍生物和式(Ibb”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ibb”)的嘌呤衍生物的量超过式(Ib″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib″)的嘌呤衍生物和式(Ibb”)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
示例性的式(Ib)的嘌呤衍生物包括以下列举的化合物：
Figure A20058002484400711
5.2.3 式(Ic)的嘌呤衍生物
如上所述，本发明包括式(Ic)的嘌呤衍生物：
Figure A20058002484400712
其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，和A和B彼此为反式；B和C彼此为顺式；和C和D彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一个实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
在一个实施方案中，R1为-芳基或-(CH2)n-芳基。
在另一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在具体的实施方案中，R1为环戊基。
在另一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在又一个实施方案中，R1为-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)或-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)。
在另一个实施方案中，R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在另一个实施方案中，R2为-NHR4、-OR4或-SR4。
在另一个实施方案中，R2为-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一个实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在一个实施方案中，R5为-C(O)O(C1-C10烷基)。
在另一个实施方案中，  R5为-C(O)NH(C1-C10烷基)、-C(O)N(C1-C10烷基)2或-C(O)NH-芳基。
在另一个实施方案中，R5为-CH(NH2)NH2或-CH(NH2)NH(C1-C10烷基)。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一个实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供组合物，其包括有效量的式(Ic)的嘌呤衍生物和生理学可接受的载体或介质。
本发明另外提供分离和纯化形式的式(Ic)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于治疗或预防状况的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ic)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于降低动物的新陈代谢速率的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ic)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ic)的嘌呤衍生物。
式(Ic)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(Ic’)或式(Ic″)所示的单独的对映体形式：
其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Ic’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ic″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ic’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ic″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ic’)的嘌呤衍生物为式(Ic″)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Ic″)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ic’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ic″)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ic’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ic″)的嘌呤衍生物为式(Ic’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物为式(Ic’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ic’)的嘌呤衍生物基本上不含由式(Ic″)表示的其相应的对映体。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物为式(Ic″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ic″)的嘌呤衍生物基本上不含由式(Ic’)表示的其相应的对映体。
在一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic’)的嘌呤衍生物和式(Ic″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ic’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ic″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic’)的嘌呤衍生物和式(Ic″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ic″)的嘌呤衍生物的量超过式(Ic’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic’)的嘌呤衍生物和式(Ic″)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(Icc’)或(Icc″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484400751
其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Icc’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Icc”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Icc’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Icc”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Icc’)的嘌呤衍生物为式(Icc”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Icc”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Icc’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Icc”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Icc’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Icc”)的嘌呤衍生物为式(Icc’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物为式(Icc’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Icc’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物为式(Icc″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Icc”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Icc’)的嘌呤衍生物和式(Icc”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Icc’)的嘌呤衍生物的量超过式(Icc”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Icc’)的嘌呤衍生物和式(Icc”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Icc”)的嘌呤衍生物的量超过式(Icc’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Icc’)的嘌呤衍生物和式(Icc”)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在式(Icc’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ic’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Icc’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ic’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Icc’)的嘌呤衍生物为式(Ic’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ic’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Icc’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ic’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Icc’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ic’)的嘌呤衍生物为式(Icc’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Icc”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ic″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Icc”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ic″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Icc”)的嘌呤衍生物为式(Ic″)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ic″)的嘌呤衍生物的基团A与式(Icc”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ic″)的嘌呤衍生物的基团D与式(Icc”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ic″)的嘌呤衍生物为式(Icc”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物为式(Icc’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Icc’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物为式(Icc″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Icc”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物为式(Ic’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ic’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物为式(Ic″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ic″)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic’)的嘌呤衍生物和式(Icc’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ic’)的嘌呤衍生物的量超过式(Icc’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic’)的嘌呤衍生物和式(Icc’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Icc’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ic’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic’)的嘌呤衍生物和式(Icc’)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic″)的嘌呤衍生物和式(Icc”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ic″)的嘌呤衍生物的量超过式(Icc”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic″)的嘌呤衍生物和式(Icc”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Icc”)的嘌呤衍生物的量超过式(Ic″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic″)的嘌呤衍生物和式(Icc”)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
5.2.4 式(Id)的嘌呤衍生物
如上所述，本发明包括式(Id)的嘌呤衍生物：
Figure A20058002484400781
其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，和A和B彼此为反式；B和C彼此为顺式；和C和D彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一个实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
在一个实施方案中，R1为-芳基或-(CH2)n-芳基。
在另一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在具体的实施方案中，R1为环戊基。
在另一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在又一个实施方案中，R1为-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)或-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)。
在另一个实施方案中，R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在一个实施方案中，R2为-H。
在一个实施方案中，R2为-卤代。
在具体的实施方案中，R2为-Cl。
在另一个实施方案中，R2为-CN。
在另一个实施方案中，R2为-NHR4、-OR4或-SR4。
在另一个实施方案中，R2为-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一个实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在又一个实施方案中，R2为-NH-N＝C(R6)R7。
在一个实施方案中，R3为-CH2ONO。
在另一个实施方案中，R3为-CH2OSO3H。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一个实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供组合物，其包括有效量的式(Id)的嘌呤衍生物和生理学可接受的载体或介质。
本发明另外提供分离和纯化形式的式(Id)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于治疗或预防状况的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Id)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于降低动物的新陈代谢速率的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Id)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Id)的嘌呤衍生物。
式(Id)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如(Id’)或式(Id″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484400811
其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Id’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Id″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Id’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Id″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Id’)的嘌呤衍生物为式(Id″)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Id″)的嘌呤衍生物的基团A与式(Id’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Id″)的嘌呤衍生物的基团D与式(Id’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Id″)的嘌呤衍生物为式(Id’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物为式(Id’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Id’)的嘌呤衍生物基本上不含由式(Id″)表示的其相应的对映体。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物为式(Id″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Id″)的嘌呤衍生物基本上不含由式(Id’)表示的其相应的对映体。
在一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id’)的嘌呤衍生物和式(Id″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Id’)的嘌呤衍生物的量超过式(Id″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id’)的嘌呤衍生物和式(Id″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Id″)的嘌呤衍生物的量超过式(Id’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id’)的嘌呤衍生物和式(Id″)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(Idd’)或(Idd″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484400821
其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Idd’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Idd”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Idd’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Idd”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Idd’)的嘌呤衍生物为式(Idd”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Idd”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Idd’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Idd”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Idd’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Idd”)的嘌呤衍生物为式(Idd’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物为式(Idd’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Idd’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物为式(Idd″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Idd”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Idd’)的嘌呤衍生物和式(Idd”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Idd’)的嘌呤衍生物的量超过式(Idd”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Idd’)的嘌呤衍生物和式(Idd”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Idd”)的嘌呤衍生物的量超过式(Idd’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Idd’)的嘌呤衍生物和式(Idd”)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在式(Idd’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Idd’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Id’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Idd’)的嘌呤衍生物为式(Id’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Id’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Idd’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Id’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Idd’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Id’)的嘌呤衍生物为式(Idd’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Idd”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Id″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Idd”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Id″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Idd”)的嘌呤衍生物为式(Id″)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Id″)的嘌呤衍生物的基团A与式(Idd”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Id″)的嘌呤衍生物的基团D与式(Idd”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Id″)的嘌呤衍生物为式(Idd”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物为式(Idd’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Idd’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物为式(Idd″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Idd”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物为式(Id’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Id’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物为式(Id″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Id″)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id’)的嘌呤衍生物和式(Idd’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Id’)的嘌呤衍生物的量超过式(Idd’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id’)的嘌呤衍生物和式(Idd’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Idd’)的嘌呤衍生物的量超过式(Id’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id’)的嘌呤衍生物和式(Idd’)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id″)的嘌呤衍生物和式(Idd”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Id″)的嘌呤衍生物的量超过式(Idd”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id″)的嘌呤衍生物和式(Idd”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Idd”)的嘌呤衍生物的量超过式(Id″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id″)的嘌呤衍生物和式(Idd”)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
示例性的式(Id)的嘌呤衍生物包括以下列举的化合物：
Figure A20058002484400861
及其可药用盐。
在一个实施方案中，化合物23为其钠盐的形式。
在另一个实施方案中，化合物24为其钠盐的形式。
5.2.5 式(Ie)的嘌呤衍生物
如上所述，本发明包括式(Ie)的嘌呤衍生物：
Figure A20058002484400862
其中A、B、C和D如上述对于式(Ie)的嘌呤衍生物所定义的，和A和B彼此为反式；B和C彼此为顺式；和C和D彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R1为-(CH2)n-芳基。
在另一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在具体的实施方案中，R1为环戊基。
在另一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在又一个实施方案中，R1为-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)或-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)。
在另一个实施方案中，R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在一个实施方案中，R2为-卤代。
在具体的实施方案中，R2为-Cl。
在另一个实施方案中，R2为-CN。
在另一个实施方案中，R2为-NHR4、-OR4或-SR4。
在另一个实施方案中，R2为-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一个实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在又一个实施方案中，R2为-NH-N＝C(R6)R7。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一个实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供组合物，其包括有效量的式(Ie)的嘌呤衍生物和生理学可接受的载体或介质。
本发明另外提供分离和纯化形式的式(Ie)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于治疗或预防状况的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ie)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于降低动物的新陈代谢速率的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ie)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ie)的嘌呤衍生物。
式(Ie)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如所示(Ie’)或式(Ie″)的单独的对映体形式：
Figure A20058002484400881
其中A、B、C和D如上述对于式(Ie)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Ie’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ie″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ie’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ie″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ie’)的嘌呤衍生物为式(Ie″)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Ie″)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ie’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ie″)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ie’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ie″)的嘌呤衍生物为式(Ie’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物为式(Ie’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ie)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ie’)的嘌呤衍生物基本上不含由式(Ie″)表示的其相应的对映体。
在另一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物为式(Ie″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ie)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ie″)的嘌呤衍生物基本上不含由式(Ie’)表示的其相应的对映体。
在一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物作为式(Ie’)的嘌呤衍生物和式(Ie″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ie’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ie″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物作为式(Ie’)的嘌呤衍生物和式(Ie″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ie″)的嘌呤衍生物的量超过式(Ie’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物作为式(Ie’)的嘌呤衍生物和式(Ie″)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在另一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(Iee’)或(Iee″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484400901
其中A、B、C和D如上述对于式(Ie)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Iee’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Iee”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Iee’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Iee”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Iee’)的嘌呤衍生物为式(Iee”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Iee”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Iee’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Iee”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Iee’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Iee”)的嘌呤衍生物为式(Iee’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物为式(Iee’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ie)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Iee’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物为式(Iee″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ie)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Iee”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物作为式(Iee’)的嘌呤衍生物和式(Iee”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Iee’)的嘌呤衍生物的量超过式(Iee”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物作为式(Iee’)的嘌呤衍生物和式(Iee”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Iee”)的嘌呤衍生物的量超过式(Iee’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物作为式(Iee’)的嘌呤衍生物和式(Iee”)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在式(Iee’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ie’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Iee’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ie’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Iee’)的嘌呤衍生物为式(Ie’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ie’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Iee’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ie’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Iee’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ie’)的嘌呤衍生物为式(Iee’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Iee”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ie″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Iee”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ie″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Iee”)的嘌呤衍生物为式(Ie″)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ie″)的嘌呤衍生物的基团A与式(Iee”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ie″)的嘌呤衍生物的基团D与式(Iee”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ie″)的嘌呤衍生物为式(Iee”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物为式(Iee’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ie)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Iee’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物为式(Iee″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ie)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Iee”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物为式(Ie’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ie)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ie’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物为式(Ie″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ie)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ie″)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物作为式(Ie’)的嘌呤衍生物和式(Iee’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ie’)的嘌呤衍生物的量超过式(Iee’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物作为式(Ie’)的嘌呤衍生物和式(Iee’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Iee’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ie’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物作为式(Ie’)的嘌呤衍生物和式(Iee’)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物作为式(Ie″)的嘌呤衍生物和式(Iee”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ie″)的嘌呤衍生物的量超过式(Iee”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物作为式(Ie″)的嘌呤衍生物和式(Iee”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Iee”)的嘌呤衍生物的量超过式(Ie″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ie)的嘌呤衍生物作为式(Ie″)的嘌呤衍生物和式(Iee”)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
5.2.6 式(If)的嘌呤衍生物
如上所述，本发明包括式(If)的嘌呤衍生物：
Figure A20058002484400931
其中A、B、C和D如上述对于式(If)的嘌呤衍生物所定义的，和A和B相当于彼此为反式；B和C彼此为顺式；和C和D彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R1为-C5-C6单环环烷基。
在另一个实施方案中，R1为环戊基。
在一个实施方案中，R2为-H
在另一个实施方案中，R2为-卤代。
在另一个实施方案中，R2为-Cl。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一个实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供组合物，其包括有效量的式(If)的嘌呤衍生物和生理学可接受的载体或介质。
本发明另外提供分离和纯化形式的式(If)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于治疗或预防状况的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(If)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于降低动物的新陈代谢速率的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(If)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(If)的嘌呤衍生物。
式(If)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如(If’)或式(If″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484400941
其中A、B、C和D如上述对于式(If)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(If’)的嘌呤衍生物的基团A与式(If″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(If’)的嘌呤衍生物的基团D与式(If″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(If’)的嘌呤衍生物为式(If″)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(If″)的嘌呤衍生物的基团A与式(If’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(If″)的嘌呤衍生物的基团D与式(If’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(If″)的嘌呤衍生物为式(If’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物为式(If’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(If)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(If’)的嘌呤衍生物基本上不含由式(If″)表示的其相应的对映体。
在另一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物为式(If″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(If)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(If″)的嘌呤衍生物基本上不含由式(If’)表示的其相应的对映体。
在一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物作为式(If’)的嘌呤衍生物和式(If″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(If’)的嘌呤衍生物的量超过式(If″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物作为式(If’)的嘌呤衍生物和式(If″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(If″)的嘌呤衍生物的量超过式(If’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物作为式(If’)的嘌呤衍生物和式(If″)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在另一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(Iff’)或(Iff″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484400961
其中A、B、C和D如上述对于式(If)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Iff’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Iff”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Iff’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Iff”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Iff’)的嘌呤衍生物为式(Iff”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Iff”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Iff’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Iff”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Iff’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Iff”)的嘌呤衍生物为式(Iff’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物为式(Iff’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(If)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Iff’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物为式(Iff″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(If)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Iff”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物作为式(Iff’)的嘌呤衍生物和式(Iff”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Iff’)的嘌呤衍生物的量超过式(Iff”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物作为式(Iff’)的嘌呤衍生物和式(Iff”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Iff”)的嘌呤衍生物的量超过式(Iff’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物作为式(Iff’)的嘌呤衍生物和式(Iff”)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在式(Iff’)的嘌呤衍生物的基团A与式(If’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Iff’)的嘌呤衍生物的基团D与式(If’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Iff’)的嘌呤衍生物为式(If’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(If’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Iff’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(If’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Iff’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(If’)的嘌呤衍生物为式(Iff’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Iff”)的嘌呤衍生物的基团A与相同式(If″)的嘌呤衍生物的基团A和在式(Iff”)的嘌呤衍生物的基团D与式(If″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Iff”)的嘌呤衍生物为式(If″)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(If″)的嘌呤衍生物的基团A与式(Iff”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(If″)的嘌呤衍生物的基团D与式(Iff”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(If″)的嘌呤衍生物为式(Iff”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物为式(Iff’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(If)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Iff’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物为式(Iff″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(If)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Iff”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物为式(If’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(If)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(If’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物为式(If″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(If)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(If″)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物作为式(If’)的嘌呤衍生物和式(Iff’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(If’)的嘌呤衍生物的量超过式(Iff’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物作为式(If’)的嘌呤衍生物和式(Iff’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Iff’)的嘌呤衍生物的量超过式(If’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物作为式(If’)的嘌呤衍生物和式(Iff’)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物作为式(If″)的嘌呤衍生物和式(Iff”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(If″)的嘌呤衍生物的量超过式(Iff”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物作为式(If″)的嘌呤衍生物和式(Iff”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Iff”)的嘌呤衍生物的量超过式(If″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(If)的嘌呤衍生物作为式(If″)的嘌呤衍生物和式(Iff”)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
示例性的式(If)的嘌呤衍生物包括以下列举的化合物：
Figure A20058002484400991
及其可药用盐。
5.2.7 式(Ig)的嘌呤衍生物
如上所述，本发明包括式(Ig)的嘌呤衍生物：
其中A、B、C和D如上述对于式(Ig)的嘌呤衍生物所定义的，和A和B相当于彼此为反式；B和C彼此为顺式；和C和D彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一个实施方案中，R2为-卤代。
在具体的实施方案中，R2为-Cl。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一个实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供组合物，其包括有效量的式(Ig)的嘌呤衍生物和生理学可接受的载体或介质。
本发明另外提供分离和纯化的形式的式(Ig)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于治疗或预防状况的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ig)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于降低动物的新陈代谢速率的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ig)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ig)的嘌呤衍生物。
式(Ig)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如(Ig’)或式(Ig″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484401011
其中A、B、C和D如上述对于式(Ig)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Ig’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ig″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ig’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ig″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ig’)的嘌呤衍生物为式(Ig″)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Ig″)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ig’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ig″)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ig’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ig″)的嘌呤衍生物为式(Ig’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物为式(Ig’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ig)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ig’)的嘌呤衍生物基本上不含由式(Ig″)表示的其相应的对映体。
在另一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物为式(Ig″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ig)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ig″)的嘌呤衍生物基本上不含由式(Ig’)表示的其相应的对映体。
在一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物作为式(Ig’)的嘌呤衍生物和式(Ig″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ig’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ig″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物作为式(Ig’)的嘌呤衍生物和式(Ig″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ig″)的嘌呤衍生物的量超过式(Ig’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物作为式(Ig’)的嘌呤衍生物和式(Ig″)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在另一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(Igg’)或(Igg″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484401021
其中A、B、C和D如上述对于式(Ig)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Igg’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Igg”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Igg’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Igg”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Igg’)的嘌呤衍生物为式(Igg”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Igg”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Igg’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Igg”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Igg’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Igg”)的嘌呤衍生物为式(Igg’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物为式(Igg’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ig)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Igg’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物为式(Igg″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ig)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Igg”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物作为式(Igg’)的嘌呤衍生物和式(Igg”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Igg’)的嘌呤衍生物的量超过式(Igg”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物作为式(Igg’)的嘌呤衍生物和式(Igg”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Igg”)的嘌呤衍生物的量超过式(Igg’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物作为式(Igg’)的嘌呤衍生物和式(Igg”)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在式(Igg’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ig’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Igg’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ig’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Igg’)的嘌呤衍生物为式(Ig’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ig’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Igg’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ig’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Igg’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ig’)的嘌呤衍生物为式(Igg’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Igg”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ig″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Igg”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ig″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Igg”)的嘌呤衍生物为式(Ig″)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ig″)的嘌呤衍生物的基团A与式(Igg”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ig″)的嘌呤衍生物的基团D与式(Igg”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ig″)的嘌呤衍生物为式(Igg”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物为式(Igg’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ig)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Igg’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物为式(Igg″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ig)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Igg”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物为式(Ig’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ig)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ig’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物为式(Ig″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ig)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ig″)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物作为式(Ig’)的嘌呤衍生物和式(Igg’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ig’)的嘌呤衍生物的量超过式(Igg’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物作为式(Ig’)的嘌呤衍生物和式(Igg’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Igg’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ig’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物作为式(Ig’)的嘌呤衍生物和式(Igg’)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物作为式(Ig″)的嘌呤衍生物和式(Igg”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ig″)的嘌呤衍生物的量超过式(Igg”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物作为式(Ig″)的嘌呤衍生物和式(Igg”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Igg”)的嘌呤衍生物的量超过式(Ig″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ig)的嘌呤衍生物作为式(Ig”)的嘌呤衍生物和式(Igg”)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
示例性的式(Ig)的嘌呤衍生物包括以下列举的化合物：
Figure A20058002484401051
及其可药用盐。
5.2.8 式(Ih)的嘌呤衍生物
如上所述，本发明包括式(Ih)的嘌呤衍生物：
Figure A20058002484401061
其中A、B、C和D如上述对于式(Ih)的嘌呤衍生物所定义的，和A和B相当于彼此为反式；B和C彼此为顺式；和C和D彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R1为环戊-1-醇-2-基。
在另一个实施方案中，R1为环戊-1-1-醇-3-基。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一个实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供组合物，其包括有效量的式(Ih)的嘌呤衍生物和生理学可接受的载体或介质。
本发明另外提供分离和纯化的形式的式(Ih)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于治疗或预防状况的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ih)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于降低动物的新陈代谢速率的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ih)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(Ih)的嘌呤衍生物。
式(Ih)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如(Ih’)或式(Ih″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484401071
其中A、B、C和D如上述对于式(Ih)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Ih’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ih″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ih’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ih″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ih’)的嘌呤衍生物为式(Ih″)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Ih″)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ih’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ih″)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ih’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ih″)的嘌呤衍生物为式(Ih’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物为式(Ih’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ih)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ih’)的嘌呤衍生物基本上不含由式表示的其相应的对映体(Ih″)。
在另一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物为式(Ih″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ih)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ih″)的嘌呤衍生物基本上不含由式表示的其相应的对映体(Ih’)。
在一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物作为式(Ih’)的嘌呤衍生物和式(Ih″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ih’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ih″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物作为式(Ih’)的嘌呤衍生物和式(Ih″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ih″)的嘌呤衍生物的量超过式(Ih’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物作为式(Ih’)的嘌呤衍生物和式(Ih″)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在另一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(Ihh’)或(Ihh″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484401081
其中A、B、C和D如上述对于式(Ih)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Ihh’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ihh”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ihh’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ihh”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ihh’)的嘌呤衍生物为式(Ihh”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Ihh”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ihh’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ihh”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ihh’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ihh”)的嘌呤衍生物为式(Ihh’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物为式(Ihh’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ih)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ihh’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物为式(Ihh″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ih)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ihh”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物作为式(Ihh’)的嘌呤衍生物和式(Ihh”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ihh’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ihh”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物作为式(Ihh’)的嘌呤衍生物和式(Ihh”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ihh”)的嘌呤衍生物的量超过式(Ihh’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物作为式(Ihh’)的嘌呤衍生物和式(Ihh”)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在式(Ihh’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ih’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ihh’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ih’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ihh’)的嘌呤衍生物为式(Ih’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ih’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ihh’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ih’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ihh’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ih’)的嘌呤衍生物为式(Ihh’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ihh”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ih″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ihh”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ih″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ihh”)的嘌呤衍生物为式(Ih″)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ih″)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ihh”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Ih″)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ihh”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ih″)的嘌呤衍生物为式(Ihh”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物为式(Ihh’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ih)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ihh’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物为式(Ihh″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ih)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ihh”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物为式(Ih’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ih)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ih’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物为式(Ih″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(Ih)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ih″)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物作为式(Ih’)的嘌呤衍生物和式(Ihh’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ih’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ihh’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物作为式(Ih’)的嘌呤衍生物和式(Ihh’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ihh’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ih’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物作为式(Ih’)的嘌呤衍生物和式(Ihh’)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物作为式(Ih″)的嘌呤衍生物和式(Ihh”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ih″)的嘌呤衍生物的量超过式(Ihh”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物作为式(Ih″)的嘌呤衍生物和式(Ihh”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ihh”)的嘌呤衍生物的量超过式(Ih″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ih)的嘌呤衍生物作为式(Ih″)的嘌呤衍生物和式(Ihh”)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
示例性的式(Ih)的嘌呤衍生物包括以下列举的化合物：
Figure A20058002484401121
及其可药用盐。
5.2.9 式(II)的嘌呤衍生物
如上所述，本发明包括式(II)的嘌呤衍生物：
Figure A20058002484401131
其中A、B、C和D如上述对于式(II)的嘌呤衍生物所定义的，和A和B相当于彼此为反式；B和C彼此为顺式；和C和D彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一个实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
在又一个实施方案中，R1为-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)或-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)。
在另一个实施方案中，R2为-OR4或-SR4。
在另一个实施方案中，R2为-NHNHC(O)R3、-NHNHC(O)OR7或-NHNHC(O)NHR3。
在又一个实施方案中，R2为-NH-N＝C(R5)R6。
在具体的实施方案中，R2为-NH-N＝CH-环丙基。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一个实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供组合物，其包括有效量的式(II)的嘌呤衍生物和生理学可接受的载体或介质。
本发明另外提供分离和纯化形式的式(II)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于治疗或预防状况的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(II)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于降低动物的新陈代谢速率的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(II)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(II)的嘌呤衍生物。
式(II)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如(II’)或式(II″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484401141
其中A、B、C和D如上述对于式(II)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(II’)的嘌呤衍生物的基团A与式(II″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(II’)的嘌呤衍生物的基团D与式(II″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(II’)的嘌呤衍生物为式(II″)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(II″)的嘌呤衍生物的基团A与式(II’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(II″)的嘌呤衍生物的基团D与式(II’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(II″)的嘌呤衍生物为式(II’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物为式(II’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(II)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(II’)的嘌呤衍生物基本上不含由式(II″)表示的其相应的对映体。
在另一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物为式(II″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(II)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(II″)的嘌呤衍生物基本上不含由式(II’)表示的其相应的对映体。
在一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物作为式(II’)的嘌呤衍生物和式(II″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(II’)的嘌呤衍生物的量超过式(II″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物作为式(II’)的嘌呤衍生物和式(II″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(II″)的嘌呤衍生物的量超过式(II’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物作为式(II’)的嘌呤衍生物和式(II″)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在另一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(IIa’)或(IIa″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484401161
其中A、B、C和D如上述对于式(II)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(IIa’)的嘌呤衍生物的基团A与式(IIa”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(IIa’)的嘌呤衍生物的基团D与式(IIa”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(IIa’)的嘌呤衍生物为式(IIa”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(IIa”)的嘌呤衍生物的基团A与式(IIa’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(IIa”)的嘌呤衍生物的基团D与式(IIa’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(IIa”)的嘌呤衍生物为式(IIa’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物为式(IIa’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(II)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(IIa’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物为式(IIa″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(II)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(IIa”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物作为式(IIa’)的嘌呤衍生物和式(IIa”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(IIa’)的嘌呤衍生物的量超过式(IIa”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物作为式(IIa’)的嘌呤衍生物和式(IIa”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(IIa”)的嘌呤衍生物的量超过式(IIa’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物作为式(IIa’)的嘌呤衍生物和式(IIa”)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在式(IIa’)的嘌呤衍生物的基团A与式(II’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(IIa’)的嘌呤衍生物的基团D与式(II’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(IIa’)的嘌呤衍生物为式(II’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(II’)的嘌呤衍生物的基团A与式(IIa’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(II’)的嘌呤衍生物的基团D与式(IIa’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(II’)的嘌呤衍生物为式(IIa’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(IIa”)的嘌呤衍生物的基团A与式(II″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(IIa”)的嘌呤衍生物的基团D与式(II″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(IIa”)的嘌呤衍生物为式(II″)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(II″)的嘌呤衍生物的基团A与式(IIa”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(II″)的嘌呤衍生物的基团D与式(IIa”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(II″)的嘌呤衍生物为式(IIa”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物为式(IIa’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(II)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(IIa’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物为式(IIa″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(II)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(IIa”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物为式(II’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(II)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(II’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物为式(II″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(II)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(II″)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物作为式(II’)的嘌呤衍生物和式(IIa’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(II’)的嘌呤衍生物的量超过式(IIa’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(II)的嘌呤衍生物作为式(II’)的嘌呤衍生物和式(IIa’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(IIa’)的嘌呤衍生物的量超过式(II’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(IIa)的嘌呤衍生物作为式(II’)的嘌呤衍生物和式(IIa’)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(IIa)的嘌呤衍生物作为式(II″)的嘌呤衍生物和式(IIa”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(II″)的嘌呤衍生物的量超过式(IIa”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(IIa)的嘌呤衍生物作为式(II″)的嘌呤衍生物和式(IIa”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(IIa”)的嘌呤衍生物的量超过式(II″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(IIa)的嘌呤衍生物作为式(II″)的嘌呤衍生物和式(IIa”)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
式(II)的嘌呤衍生物的第一亚类为其中有一个R1为-H。
式(II)的嘌呤衍生物的第二亚类为其中两个R1与它们连接的碳原子结合在一起形成-C3-C8单环环烷基。
式(II)的嘌呤衍生物第三亚类为其中R2为-NH-N＝C(R5)R6。
5.2.10 式(III)的嘌呤衍生物
如上所述，本发明包括式(III)的嘌呤衍生物：
其中A、B、C和D如上述对于式(III)的嘌呤衍生物所定义的，和A和B相当于彼此为反式；B和C彼此为顺式；和C和D彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一个实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
在另一个实施方案中，R1为-(CH2)m-(3-7元单环杂环)或-(CH2)m-(8-12元双环杂环)。
在又一个实施方案中，R1为-(CH2)m-(C3-C8单环环烷基)或-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)。
在另一个实施方案中，R1为-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)或-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)。
在另一个实施方案中，R1为-(CH2)m-芳基。
在又一个实施方案中，两个R1基团与它们连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在具体的实施方案中，R1为环戊基。
在一个实施方案中，m为0。
在另一个实施方案中，m为1。
在另一个实施方案中，m为2。
在又一个实施方案中，m为3。
在一个实施方案中，R2为-卤代。
在具体的实施方案中，R2为-Cl。
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一个实施方案中，R2为-CN。
在另一个实施方案中，R2为-N(R4)2、-OR4或-SR4。
在另一个实施方案中，R2为-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一个实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在又一个实施方案中，R2为-NH-N＝C(R6)R7。
在具体的实施方案中，R2为-NH-N＝CH-环丙基。
在一个实施方案中，R3为-ONO2或-ONO。
在另一个实施方案中，R3为-OSO3H、-OSO2NH2、-OSO2NH(C1-C10烷基)、-OSO2N(C1-C10烷基)2或-OSO2NH-芳基。
在另一个实施方案中，R3为-N(R5)2。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一个实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供组合物，其包括有效量的式(III)的嘌呤衍生物和生理学可接受的载体或介质。
本发明另外提供分离和纯化形式的式(III)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于治疗或预防状况的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(III)的嘌呤衍生物对有需要的动物。
本发明另外提供用于降低动物的新陈代谢速率的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(III)的嘌呤衍生物对有需要的动物。
本发明另外提供保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(III)的嘌呤衍生物对有需要的动物。
式(III)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如(III’)或式(III″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484401221
其中A、B、C和D如上述对于式(III)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(III’)的嘌呤衍生物的基团A与式(III”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(III’)的嘌呤衍生物的基团D与式(III”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(III’)的嘌呤衍生物为式(III”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(III”)的嘌呤衍生物的基团A与式(III’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(III”)的嘌呤衍生物的基团D与式(III’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(III”)的嘌呤衍生物为式(III’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物为式(III’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(III)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(III’)的嘌呤衍生物基本上不含由式(III″)表示的其相应的对映体。
在另一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物为式(III″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(III)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(III”)的嘌呤衍生物基本上不含由式(III’)表示的其相应的对映体。
在一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物作为式(III’)的嘌呤衍生物和式(III”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(III’)的嘌呤衍生物的量超过式(III”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物作为式(III’)的嘌呤衍生物和式(III”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(III”)的嘌呤衍生物的量超过式(III’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物作为式(III’)的嘌呤衍生物和式(III”)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在另一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(IIIa’)或(IIIa″)所示：
Figure A20058002484401231
Figure A20058002484401241
其中A、B、C和D如上述对于式(III)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(IIIa’)的嘌呤衍生物的基团A与式(IIIa”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(IIIa’)的嘌呤衍生物的基团D与式(IIIa”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(IIIa’)的嘌呤衍生物为式(IIIa”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(IIIa”)的嘌呤衍生物的基团A与式(IIIa’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(IIIa”)的嘌呤衍生物的基团D与式(IIIa’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(IIIa”)的嘌呤衍生物为式(IIIa’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物为式(IIIa’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(III)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(IIIa’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物为式(IIIa″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(III)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(IIIa”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物作为式(IIIa’)的嘌呤衍生物和式(IIIa”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(IIIa’)的嘌呤衍生物的量超过式(IIIa”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物作为式(IIIa’)的嘌呤衍生物和式(IIIa”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(IIIa”)的嘌呤衍生物的量超过式(IIIa’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物作为式(IIIa’)的嘌呤衍生物和式(IIIa”)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在式(IIIa’)的嘌呤衍生物的基团A与式(III’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(IIIa’)的嘌呤衍生物的基团D与式(III’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(IIIa’)的嘌呤衍生物为式(III’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(III’)的嘌呤衍生物的基团A与式(IIIa’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(III’)的嘌呤衍生物的基团D与式(IIIa’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(III’)的嘌呤衍生物为式(IIIa’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(IIIa”)的嘌呤衍生物的基团A与式(III”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(IIIa”)的嘌呤衍生物的基团D与式(III”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(IIIa”)的嘌呤衍生物为式(III”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(III”)的嘌呤衍生物的基团A与式(IIIa”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(III”)的嘌呤衍生物的基团D与式(IIIa”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(III”)的嘌呤衍生物为式(IIIa”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物为式(IIIa’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(III)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(IIIa’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物为式(IIIa″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(III)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(IIIa”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物为式(III’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(III)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(III’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物为式(III″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(III)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(III”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物作为式(III’)的嘌呤衍生物和式(IIIa’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(III’)的嘌呤衍生物的量超过式(IIIa’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(III)的嘌呤衍生物作为式(III’)的嘌呤衍生物和式(IIIa’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(IIIa’)的嘌呤衍生物的量超过式(III’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(IIIa)的嘌呤衍生物作为式(III’)的嘌呤衍生物和式(IIIa’)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(IIIa)的嘌呤衍生物作为式(III”)的嘌呤衍生物和式(IIIa”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(III”)的嘌呤衍生物的量超过式(IIIa”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(IIIa)的嘌呤衍生物作为式(III”)的嘌呤衍生物和式(IIIa”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(IIIa”)的嘌呤衍生物的量超过式(III”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(IIIa)的嘌呤衍生物作为式(III”)的嘌呤衍生物和式(IIIa”)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
式(III)的嘌呤衍生物的第一亚类为其中有一个R1为-H。
式(III)的嘌呤衍生物的第二亚类为其中有一个R1为-H和其余的R1为-C3-C8单环环烷基。
式(III)的嘌呤衍生物第三亚类为其中R2为-NH-N＝C(R5)R6。
式(III)的嘌呤衍生物第四亚类为其中R3为-ONO2。
5.2.11 式(IV)的嘌呤衍生物
如上所述，本发明包括式(IV)的嘌呤衍生物
Figure A20058002484401271
其中A、B、C和D如上述对于式(IV)的嘌呤衍生物所定义的，和A和B相当于彼此为反式；B和C彼此为顺式；和C和D彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在具体的实施方案中，R1为环戊基。
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一个实施方案中，R2为-卤代。
在具体的实施方案中，R2为-Cl。
在另一个实施方案中，R2为-CN。
在另一个实施方案中，R2为-N(R3)2、-OR3或-SR3。
在另一个实施方案中，R2为-NHNHC(O)R3、-NHNHC(O)OR3或-NHNHC(O)NHR3。
在又一个实施方案中，R2为-NH-N＝C(R4)R5。
在具体的实施方案中，R2为-NH-N＝CH-环丙基。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一个实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供组合物，其包括有效量的式(IV)的嘌呤衍生物和生理学可接受的载体或介质。
本发明另外提供分离和纯化形式的式(IV)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于治疗或预防状况的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(IV)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于降低动物的新陈代谢速率的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(IV)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(IV)的嘌呤衍生物。
式(IV)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(IV’)或式(IV″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484401291
其中A、B、C和D如上述对于式(IV)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(IV’)的嘌呤衍生物的基团A与式(IV″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(IV’)的嘌呤衍生物的基团D与式(IV″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(IV’)的嘌呤衍生物为式(IV″)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(IV″)的嘌呤衍生物的基团A与式(IV’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(IV″)的嘌呤衍生物的基团D与式(IV’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(IV″)的嘌呤衍生物为式(IV’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物为式(IV’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(IV)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(IV’)的嘌呤衍生物基本上不含由式(IV″)表示的其相应的对映体。
在另一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物为式(IV″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(IV)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(IV″)的嘌呤衍生物基本上不含由式(IV’)表示的其相应的对映体。
在一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物作为式(IV’)的嘌呤衍生物和式(IV″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(IV’)的嘌呤衍生物的量超过式(IV″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物作为式(IV’)的嘌呤衍生物和式(IV″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(IV″)的嘌呤衍生物的量超过式(IV’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物作为式(IV’)的嘌呤衍生物和式(IV″)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在另一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(IVa’)或(IVa″)所示的单独的对映体形式：
(IVa″)
其中A、B、C和D如上述对于式(IV)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(IVa’)的嘌呤衍生物的基团A与式(IVa”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(IVa’)的嘌呤衍生物的基团D与式(IVa”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(IVa’)的嘌呤衍生物为式(IVa”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(IVa”)的嘌呤衍生物的基团A与式(IVa’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(IVa”)的嘌呤衍生物的基团D与式(IVa’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(IVa”)的嘌呤衍生物为式(IVa’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物为式(IVa’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(IV)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(IVa’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物为式(IVa″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(IV)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(IVa”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物作为式(IVa’)的嘌呤衍生物和式(IVa”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(IVa’)的嘌呤衍生物的量超过式(IVa”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物作为式(IVa’)的嘌呤衍生物和式(IVa”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(IVa”)的嘌呤衍生物的量超过式(IVa’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物作为式(IVa’)的嘌呤衍生物和式(IVa”)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在式(IVa’)的嘌呤衍生物的基团A与式(IV’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(IVa’)的嘌呤衍生物的基团D与式(IV’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(IVa’)的嘌呤衍生物为式(IV’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(IV’)的嘌呤衍生物的基团A与式(IVa’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(IV’)的嘌呤衍生物的基团D与式(IVa’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(IV’)的嘌呤衍生物为式(IVa’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(IVa”)的嘌呤衍生物的基团A与式(IV″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(IVa”)的嘌呤衍生物的基团D与式(IV″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(IVa”)的嘌呤衍生物为式(IV″)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(IV″)的嘌呤衍生物的基团A与式(IVa”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(IV″)的嘌呤衍生物的基团D与式(IVa”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(IV″)的嘌呤衍生物为式(IVa”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物为式(IVa’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(IV)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(IVa’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物为式(IVa″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(IV)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(IVa”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物为式(IV’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(IV)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(IV’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物为式(IV″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(IV)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(IV″)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物作为式(IV’)的嘌呤衍生物和式(IVa’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(IV’)的嘌呤衍生物的量超过式(IVa’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(IV)的嘌呤衍生物作为式(IV’)的嘌呤衍生物和式(IVa’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(IVa’)的嘌呤衍生物的量超过式(IV’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(IVa)的嘌呤衍生物作为式(IV’)的嘌呤衍生物和式(IVa’)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(IVa)的嘌呤衍生物作为式(IV″)的嘌呤衍生物和式(IVa”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(IV″)的嘌呤衍生物的量超过式(IVa”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(IVa)的嘌呤衍生物作为式(IV″)的嘌呤衍生物和式(IVa”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(IVa”)的嘌呤衍生物的量超过式(IV″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(IVa)的嘌呤衍生物作为式(IV″)的嘌呤衍生物和式(IVa”)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
式(IV)的嘌呤衍生物的第一亚类为其中R1为-环戊基。
式(IV)的嘌呤衍生物的第二亚类为其中R2为-H。
式(IV)的嘌呤衍生物的第三亚类为其中R2为-Cl。
示例性的式(IV)的嘌呤衍生物包括以下列举的化合物：
Figure A20058002484401341
及其可药用盐。
5.2.12 式(V)的嘌呤衍生物
如上所述，本发明包括式(V)的嘌呤衍生物：
Figure A20058002484401342
其中A、B、C和D如上述对于式(V)的嘌呤衍生物所定义的，和A和B相当于彼此为反式；B和C彼此为顺式；和C和D彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
在另一个实施方案中，R1为-(CH2)m-(3-7元单环杂环)或-(CH2)m-(8-12元双环杂环)。
在另一个实施方案中，R1为-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)或-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)。
在又一个实施方案中，R1为-(CH2)m-(C3-C8单环环烷基)或-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)。
在另一个实施方案中，R1为-(CH2)m-芳基。
在一个实施方案中，R1a为-C3-C8单环环烷基。
在另一个实施方案中，R1a为-C3-C8单环环烯基。
在具体的实施方案中，R1a为环戊基。
在另一个实施方案中，R1和R1a与它们连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在一个实施方案中，R2为-OR4或-SR4。
在另一个实施方案中，R2为-NHNHC(O)R3、-NHNHC(O)OR3或-NHNHC(O)NHR3。
在又一个实施方案中，R2为-NH-N＝C(R5)R6。
在具体的实施方案中，R2为-NH-N＝CH-环丙基。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一个实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供组合物，其包括有效量的式(V)的嘌呤衍生物和生理学可接受的载体或介质。
本发明另外提供分离和纯化形式的式(V)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于治疗或预防状况的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(V)的嘌呤衍生物对有需要的动物。
本发明另外提供用于降低动物的新陈代谢速率的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(V)的嘌呤衍生物对有需要的动物。
本发明另外提供保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤的方法，其包括对有需要的动物给药有效量的式(V)的嘌呤衍生物对有需要的动物。
式(V)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(V’)或式(V″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484401361
其中A、B、C和D如上述对于式(V)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(V’)的嘌呤衍生物的基团A与式(V”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(V’)的嘌呤衍生物的基团D与式(V”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(V’)的嘌呤衍生物为式(V”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(V”)的嘌呤衍生物的基团A与式(V’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(V”)的嘌呤衍生物的基团D与式(V’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(V”)的嘌呤衍生物为式(V’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物为式(V’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(V)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(V’)的嘌呤衍生物基本上不含由式(V″)表示的其相应的对映体。
在另一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物为如上所述的式(V″)，其中A、B、C和D如上述对于式(V)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(V”)的嘌呤衍生物基本上不含由式(V’)表示的其相应的对映体。
在一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物作为式(V’)的嘌呤衍生物和式(V”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(V’)的嘌呤衍生物的量超过式(V”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物作为式(V’)的嘌呤衍生物和式(V”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(V”)的嘌呤衍生物的量超过式(V’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物作为式(V’)的嘌呤衍生物和式(V”)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在.
在另一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(Va’)或(Va″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20058002484401381
其中A、B、C和D如上述对于式(V)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Va’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Va″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Va’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Va″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Va’)的嘌呤衍生物为式(Va″)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Va″)的嘌呤衍生物的基团A与式(Va’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Va″)的嘌呤衍生物的基团D与式(Va’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Va″)的嘌呤衍生物为式(Va’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物为式(Va’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(V)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Va’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物为式(Va″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(V)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Va″)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物作为式(Va’)的嘌呤衍生物和式(Va″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Va’)的嘌呤衍生物的量超过式(Va″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物作为式(Va’)的嘌呤衍生物和式(Va″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Va″)的嘌呤衍生物的量超过式(Va’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物作为式(Va’)的嘌呤衍生物和式(Va″)的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。
在式(Va’)的嘌呤衍生物的基团A与式(V’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Va’)的嘌呤衍生物的基团D与式(V’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Va’)的嘌呤衍生物为式(V’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(V’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Va’)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(V’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Va’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(V’)的嘌呤衍生物为式(Va’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Va″)的嘌呤衍生物的基团A与式(V”)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(Va″)的嘌呤衍生物的基团D与式(V”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Va″)的嘌呤衍生物为式(V”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(V”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Va″)的嘌呤衍生物的基团A相同和在式(V”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Va″)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(V”)的嘌呤衍生物为式(Va″)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物为式(Va’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(V)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Va’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物为式(Va″)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(V)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Va″)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物为式(V’)，如上所述，其中A、B、C和D如上述对于式(V)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(V’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物为如上所述的式(V″)，其中A、B、C和D如上述对于式(V)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(V”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物作为式(V’)的嘌呤衍生物和式(Va’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(V’)的嘌呤衍生物的量超过式(Va’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(V)的嘌呤衍生物作为式(V’)的嘌呤衍生物和式(Va’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Va’)的嘌呤衍生物的量超过式(V’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Va)的嘌呤衍生物作为式(V’)的嘌呤衍生物和式(Va’)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(Va)的嘌呤衍生物作为式(V”)的嘌呤衍生物和式(Va″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(V”)的嘌呤衍生物的量超过式(Va″)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Va)的嘌呤衍生物作为式(V”)的嘌呤衍生物和式(Va″)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Va″)的嘌呤衍生物的量超过式(V”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Va)的嘌呤衍生物作为式(V”)的嘌呤衍生物和式(Va″)的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。
5.3 制备嘌呤衍生物的方法
嘌呤衍生物可根据公开的方法制备(参见Cristalli等人，J.Med.Chem.， 35：2363-2369，1992；Cristalli等人，J.Med.Chem.， 37：1720-1726，1994；Cristalli等人，J.Med.Chem.， 38：1462-1472，1995；和Camaioni等人，Bioorg.Med.Chem.， 5：2267-2275，1997)，或者使用以下图解1-12中所示的合成方法制备。
图解1表示制备核苷中间体的方法，其可用于制备式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(III)、(IV)和(V)的嘌呤衍生物。
图解1
Figure A20058002484401421
其中R2如上述对于式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(III)、(IV)和(V)的嘌呤衍生物所定义的。
可使用六甲基二硅氮烷锂和三氟乙酸甲基甲硅烷基酯使式1的保护的核糖化合物与式2的嘌呤化合物偶联，随后使用三氟乙酸除去丙酮化合物，得到式3的核苷中间体及其相应的式4的其它端基异构体。同样地，可使用六甲基二硅氮烷锂和三氟乙酸甲基甲硅烷基酯使式5的核糖二乙酸酯与式2的化合物偶联，得到式6的丙酮化合物保护的核苷中间体及其相应的式7的其它端基异构体。
图解2表示可用于制备式8的腺苷中间体的方法，其可用于制备式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)的嘌呤衍生物。
图解2
其中R1和R2如本文中上述对于嘌呤化合物所定义的。
在樟脑磺酸的存在下使用丙酮和2，2-二甲氧基丙烷将式3a的6-氯腺苷衍生物转化为2′，3′-丙酮化合物。可在碱的存在下使用式R1-NH2的胺将丙酮化合物进一步衍生化，以得到式8的化合物。
图解3表示可用于制备式(Ia)的嘌呤衍生物的方法。
图解3
Figure A20058002484401431
其中R1和R2如上文中对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的。
式8的腺苷中间体可被转化为它们的5′-磺酸类似物，该5′-磺酸类似物然后可使用二氯亚砜被氯化，得到相应的5′-氯磺酸酯中间体，然后，该氯磺酸酯中间体可以与氨反应，提供相应的5′-磺酰胺中间体，使用TFA/水除去丙酮化合物，得到式(Ia)的嘌呤衍生物。
可用于制备式(Ib)的嘌呤衍生物的方法在图解4中描述。
图解4
其中R1和R2如上文中对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的。
式8的腺苷中间体可在乙酸酐的存在下使用硝酸或其它硝化试剂如MsCl/ONO3或四氟硼酸亚硝被转化为它们的5′-硝酸酯类似物。使用TFA/水除去丙酮化合物，得到式(Ib)的嘌呤衍生物。
可用于制备式(Ic)的嘌呤衍生物的方法在以下图解5中描述。
图解5
Figure A20058002484401441
其中R1，R2和R5如上文中对于所定义的式(Ic)的嘌呤衍生物。
可使用CCl4-P(NMe2)3、然后使用高氯酸铵处理反应产物，式8的腺苷中间体可被转化为它们的5′-烷氧基磷鎓高氯酸盐类似物，随后，中间体5′-烷氧基磷鎓高氯酸盐可以与式NH2R5的胺反应，得到5′-氨基类似物，使用TFA/水除去丙酮化合物，得到式(Ic)的嘌呤衍生物。
可用于制备其中R3为-CH2OSO3H的式(Id)的嘌呤衍生物的方法在图解6中描述。
图解6
其中R1和R2如上文中对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的。
式8的腺苷中间体可用三氧化硫-吡啶复合物处理，得到相应的5′-磺酸吡啶盐中间体。然后，可使用NaOH或KOH中和吡啶盐中间体，然后使用TFA/水除去丙酮化合物，分别得到相应的其中R3为-CH2OSO3H的式(Id)的嘌呤衍生物的钠盐或钾盐。使用强酸水溶液如硫酸或盐酸处理钠盐或钾盐，得到其中R3为-CH2OSO3H的式(Id)的嘌呤衍生物。
可用于制备其中R3为-ONO的式(Id)的嘌呤衍生物的方法在图解7中描述。
图解7
其中R1和R2如上文中对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的。
式8的腺苷中间体可用氟硼酸亚硝鎓复合物处理，得到相应的亚硝基氧基中间体，使用TFA/水除去丙酮化合物，得到其中R3为-CH2ONO式(Id)的嘌呤衍生物。
可用于制备其中R3为-OSO2NH(C1-C10烷基)、-OSO2N(C1-C10烷基)2或-OSO2NH-芳基的式(Ie)的嘌呤衍生物的方法在图解8中描述。
图解8
Figure A20058002484401461
其中R1和R2如上文中对于式(Ie)的嘌呤衍生物所定义的。
式8的腺苷中间体可用三氧化硫-吡啶复合物处理，得到相应的5′-磺酸中间体，然后，其可用二氯亚砜处理，得到中间体5′-氯磺酸酯中间体。然后，氯磺酸酯中间体可与式H2N-(C1-C10烷基)、HN(C1-C10烷基)2或H2N-芳基的胺反应，得到相应的5′-磺酰胺中间体，使用TFA/水除去丙酮化合物，得到其中R3为-OSO2NH(C1-C10烷基)、-OSO2N(C1-C10烷基)2或-OSO2NH-芳基的式(Ie)的嘌呤衍生物。
可用于制备式(II)的嘌呤衍生物的方法在图解9中描述。
图解9
Figure A20058002484401462
其中R1和R2如上文中对于式(II)的嘌呤衍生物所定义的。
式3a的6-氯腺苷衍生物与肼反应可被转化为式9所示的它们的6-肼衍生物，然后式9的化合物可与式10的羰基化合物反应，得到式(II)的嘌呤衍生物。
可用于制备式(III)的嘌呤衍生物的方法在图解10中描述。
图解10
Figure A20058002484401471
其中R1、R2和R3如上文中对于式(III)的嘌呤衍生物所定义的。
可使用有机合成领域技术人员公知方法将式3b的化合物作为它们的2′，3′-丙酮化合物衍生物保护起来并且它们的5′-OH基可被转化为R3基团，然后使用TFA除去丙酮化合物单元，得到式12的6-氯腺苷化合物，使用肼可将其转化为式13所示的它们的6-肼基衍生物。式13的肼基化合物然后与式10的羰基化合物反应，得到式(III)的嘌呤衍生物。
可用于制备式(IV)的嘌呤衍生物的方法在图解11中描述。
图解11
Figure A20058002484401481
其中R1和R2如上文中对于所定义的式(IV)的嘌呤衍生物。
式3a的6-氯腺苷衍生物可与肼反应而被转化为式9所示的它们的6-肼衍生物，然后式9的化合物可与式14的醛反应，得到式(IV)的嘌呤衍生物。
可用于制备式(V)的嘌呤衍生物的方法在图解12中描述。
图解12
Figure A20058002484401482
其中R1、R1a和R2如上文中对于式(V)的嘌呤衍生物所定义的。
式3a的6-氯腺苷衍生物可与肼反应而被转化为式9所示的它们的6-肼衍生物，然后式9的化合物可与式15的羰基化合物反应，得到式(V)的嘌呤衍生物。
可用于制备其中R1为环戊-1-醇-2-基的式(Ih)的嘌呤衍生物的方法在图解13中描述。
图解13
2-氨基环戊醇(34)与苄基甲酸酯基氯(carbobenzoyloxy chloride，CBZCl)反应，从而将氨基官能团保护为其苄基甲酸酯基(carbobenzoyloxy)衍生物，然后苄基甲酸酯基衍生物的OH基在咪唑的存在下使用三乙基氯硅烷被转化为其相应的三乙基甲硅烷基醚，然后通过催化氢化除去苄基甲酸酯基保护基，得到胺化合物35，化合物35在回流乙醇中与化合物36偶联，得到化合物37，该化合物37随后用乙酸酐/硝酸进行硝化处理，然后与三氟乙酸反应以除去丙酮化合物基团，得到化合物38。
可用于制备其中R1为环戊-1-1-醇-3-基的式(Ih)的嘌呤衍生物的方法在图解14中描述。
图解14
Figure A20058002484401501
3-氨基环戊醇(39)与CBZCl反应，从而将氨基官能团保护为其苄基甲酸酯基衍生物，然后苄基甲酸酯基衍生物的OH基在咪唑的存在下使用三乙基氯硅烷被转化为其相应的三乙基甲硅烷基醚，然后通过催化氢化除去苄基甲酸酯基保护基，得到胺化合物40，化合物40在回流乙醇中与化合物36联，得到化合物41，该化合物41随后用乙酸酐/硝酸进行硝化处理，然后与三氟乙酸反应以除去丙酮化合物基团，得到化合物42。
5.4 本发明的治疗/预防给药和组合物
由于嘌呤衍生物的活性，它们可用于兽医或人医药中。如上所述，嘌呤衍生物可用于：(i)或有需要的动物中的状态；(ii)降低动物的新陈代谢速率；或(iii)保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤。
当对动物给药时，嘌呤衍生物可以作为包括生理学可接受的载体或媒介物的组合物中的组分给药。本发明的包括嘌呤衍生物的组合物可以口服给药。嘌呤衍生物还可以任何其它方便的途径给药，例如，通过输注或弹丸注射，通过上皮或粘膜与皮肤内层吸收(例如口腔粘膜、直肠粘膜或肠粘膜)并且可与其它的生物活性剂一同给药。给药可以是全身或局部的。可以使用各种已知的递送系统，包括在脂质体、微粒、微胶囊和胶囊中的囊封系统。
给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、经口、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠给药，通过吸入给药，或局部给药，特别是对耳、鼻、眼或皮肤的局部给药。在有些情况下，给药将释放嘌呤衍生物进入血流中。给药方式可以由实践者进行判断。
在一个实施方案中，嘌呤衍生物经口服给药。
在另一个实施方案中，嘌呤衍生物经静脉内给药。
在另一个实施方案中，当使用嘌呤衍生物降低动物的新陈代谢速率时，嘌呤衍生物可以通过连续静脉内输注给药。
在其它方案中，希望局部给药嘌呤衍生物。这可以通过例如以下的非限制性方式实现：在手术期间通过局部输注；局部施用，如在术后与创伤敷料结合使用；通过注射，借助于导管、借助于栓剂或灌肠剂、或借助于植入物，所述植入物为多孔性、非多孔性或凝胶状物质，包括膜如sialastic膜或纤维。
在某些方案中，希望通过任何适当的途径将嘌呤衍生物引入到中枢神经系统、循环系统或胃肠道中，所述途径包括心室内、鞘内注射、椎旁注射、硬膜外注射、灌肠剂，或通过邻接周围神经注射。心室可以通过心室内导管变得更为方便，所述导管如附着于容器如Ommaya容器的心室内导管。
还可使用经肺给药，例如使用喷雾器的吸气器和与雾化剂一起配制，或通过在碳氟化合物或合成非表面活性剂中的灌注。在某些方案中，嘌呤衍生物可以与常规的粘合剂和赋形剂如甘油三酯配制成栓剂。
在另一个实施方案中，嘌呤衍生物可以在小泡特别是脂质体中被递送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)和Treat orprevent等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease和Cancer317-327和353-365(1989))。
在其它方案中，嘌呤衍生物可以在控释系统或缓释系统中被递送(例如参见Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。可使用在Langer，Science 249：1527-1533(1990)的综述中讨论的其它的控释或缓释系统。在一个方案中可使用泵(Langer，Science  249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng. 14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery  88：507(1980)；和Saudeket A1.，N.Engl.J Med. 321：574(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wise eds.，1974)；  Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Designand Performance(Smolen和Ball eds.，1984)；  Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.MCromol.Chem.， 2：61(1983)；Levy等人，Science  228：190(1935)；During等人，Ann.Neural. 25：351(1989)；和Howard等人，J.Neurosurg. 71：105(1989))。
在其它方案中，可将控释或缓释体系置于嘌呤衍生物的目标附近，如脊柱、脑、结肠、皮肤、心脏、肺或胃肠道，因此仅需要全身剂量的一部分。
本发明的组合物可以任选包括适当量的生理学可接受的赋形剂。
这些生理学可接受的赋形剂可以是液体如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。生理学可接受的赋形剂可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态氧化硅、脲等。另外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个方案中，生理学可接受的赋形剂当对动物给药时是无菌的。当嘌呤衍生物经静脉内给药时，水可以是特别有用的赋形剂。还可以使用盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液作为液体赋形剂，特别是注射液用液体赋形剂。  适当的生理学可接受的赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水乙醇等。  如果需要，本发明的组合物还可包括少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本发明的组合物可以是以下形式：溶液剂、悬浮剂、乳剂、片剂、丸剂、小球剂、胶囊、含有液体的胶囊、粉末剂、缓释剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂、或任何其它适于使用的剂型。组合物的一个方案是胶囊形式。适当的生理学可接受的赋形剂的其它例子在并入本文作为参考的Remington‘s PharmCeutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro eds.，19th ed.1995)中描述。
在一个方案中，嘌呤衍生物根据常规过程配制为适于对人口服给药的组合物。口服给药的组合物可以是例如片剂、锭剂、水悬浮剂或油悬浮剂、粒剂、粉末剂、乳剂、胶囊、糖浆剂或酏剂的形式。口服组合物可以含有一种或多种试剂，例如，甜昧料如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，如胡椒薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供治疗学适口的制剂。另外，其中在片剂或丸剂形式中，组合物可以被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在延长时段内的持续作用。包绕的选择性渗透膜主动性驱动嘌呤衍生物也适于口服给药组合物。在这些后述平台中，得自胶囊周围环境的液体可以被驱动化合物吸入，其溶胀以移动药剂或药剂组合物通过孔，这些递送平台可以提供与立即释放制剂的尖峰曲线相对比的基本上为0级的递送曲线。还可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可包括标准的赋形剂，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个方案中，赋形剂为药物级的。
在另一个实施方案中，嘌呤衍生物可以配制用于静脉内给药。一般地，静脉内给药用组合物包括无菌的等渗的水缓冲液。如果必要，该组合物将会包括增溶剂。静脉内给药用组合物可任选包括局部麻醉剂如利多卡因以减少在注射部位的疼痛。组合物中的各组分可以分别供给或在单位剂型中混合物在一起被供给，例如作为在表明嘌呤衍生物的量的密闭容器如安瓿或小瓶中的冻干粉末或无水浓缩物。当嘌呤衍生物通过输注给药时，它们可以使用例如含有无菌药物级的水或盐水的输液瓶进行分配。当嘌呤衍生物通过注射给药时，可以提供注射用无菌水或盐水的安瓿使得各成分在给药前可以混合。
嘌呤衍生物可以控释或缓释方式或通过本领域普通技术人员公知的递送装置进行给药。这些剂型可使用例如以下的物质用于提供一种或多种活性成分的控释释放或缓释释放：羟丙基甲基纤维素、其它聚合基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层膜、微粒、脂质体、微球体、或其组合，以提供不同比例的所需的释放曲线。本领域技术人员公知的适当的控释或缓释制剂包括本文所述的那些，可以容易地选择用于本发明的活性成分。因此，本发明包括适于口服给药的单个的单位剂型，例如但不限于片剂、胶囊、胶囊锭和适于控释或缓释的囊片。
在一个方案中，控释或缓释组合物包括少量的嘌呤衍生物用于在最短时间内治疗或预防状况。控释或缓释组合物的优点包括延长药物的活性、减少给药频率和增加患者的顺从性。另外，控释或缓释组合物可以有利地影响起效时间或其它特征如嘌呤衍生物的血液水平，从而可以减少不良副作用的发生。
控释或缓释组合物可以在最初释放一定量的嘌呤衍生物，其迅速产生所需的治疗或预防作用，并逐渐地和连续地释放其它量的嘌呤衍生物以在延长时段内维持之一治疗或预防作用的水平。为了维持嘌呤衍生物在体内的恒定水平，嘌呤衍生物可以以代替被新陈代谢和从体内排泄掉的量的嘌呤衍生物的速率从所述剂型释放。活性成分的控释或缓释释放可以被各种条件刺激，所述条件包括但不限于pH改变、温度改变、酶的浓度或可用性、水的浓度或可用性、或其它生理条件或化合物。
有效治疗或预防状态、降低动物的新陈代谢速率或保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的嘌呤衍生物的量可以通过标准临床技术确定。另外，可任选使用体外或体内试验以帮助鉴定最佳的剂量范围。使用的精确剂量还依赖于给药途径、治疗状况的严重性并且可根据保健医师的判断进行判断。然而，适当的有效剂量可以为每4小时约10微克到约5克，尽管通常为每4小时约500毫克或更低。在一个方案中，有效剂量为每4小时约0.01mg、0.5mg、约1mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1g、约1.2g、约1.4g、约1.6g、约1.8g、约2.0g、约2.2g、约2.4g、约2.6g、约2.8g、约3.0g、约3.2g、约3.4g、约3.6g、约3.8g、约4.0g、约4.2g、约4.4g、约4.6g、约4.8g和约5.0g。可以在各种时段内给药等效剂量，所述时段包括但不限于约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每隔一周、约每隔两周、约每月和约每隔一月。与整个疗程相当的剂量的数目和频率可以根据保健医师的判断确定。本文所述的有效剂量是指总的给药量；也就是说，如果给药超过一次的嘌呤衍生物，则有效剂量相当于总的给药量。
可有效治疗或预防状态、或保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的嘌呤衍生物的量通常为每天0.01mg/kg体重到约100mg/kg体重。在一个实施方案中，为每天约0.1mg/kg体重到约50mg/kg体重，在另一方案中，为每天约1mg/kg体重到约20mg/kg体重。
有效降低动物的新陈代谢速率的嘌呤衍生物的量通常为约1g/kg到约10mg/kg，在一个实施方案中，为每天约0.1mg/kg体重到约5mg/kg体重，和在另一个实施方案中，为每天约1mg/kg体重到约2.5mg/kg体重。
当嘌呤衍生物是可用于维持回体器官的存活性的溶液的组分时，有效维持所述器官的存活性的溶液中的嘌呤衍生物的浓度为约1nM到约1mM。
嘌呤衍生物可以在对人给药前进行体外或体内测定所需的治疗或预防活性的试验。可使用动物模型体系表明安全性和效力。
本发明的用于治疗或预防状况、降低动物的新陈代谢速率或保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法可以另外包括对给药嘌呤衍生物的动物给药其它的治疗剂。在一个方案中，其它的治疗剂以有效量给药。
有效量的其它治疗剂是本领域技术人员公知的。然而，本领域技术人员公知如何确定所述的其它治疗剂的最佳有效量的范围。在本发明的一个方案中，当其它治疗剂对动物给药时，嘌呤衍生物的有效量低于其在不给药其它治疗剂时的剂量。在这种情况下，尽管不受理论的约束，据信嘌呤衍生物和其它治疗剂协同地起作用。
在一个方案中，其它的治疗剂为抗炎药。有用的抗炎药的例子包括但不限于肾上腺类固醇如氢化可的松、可的松、氟可的松、泼尼松、氢化泼尼松、6α-甲基氢化泼尼松、曲安西龙、倍他米松和地塞米松；和非甾体抗炎药(NSAIDs)，如阿司匹林、acetaminephen、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、双氯芬酸、酮咯酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、奥沙普秦、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、罗非昔布、塞来昔布、依托度酸和尼美舒利。
在另一个实施方案中，其它的治疗剂为抗糖尿病药。有用的抗糖尿病药的例子包括但不限于，高血糖素；生长抑素；二氮嗪类；磺酰脲类，如甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、优降糖、格列吡嗪、格列齐特和格列美脲；胰岛素促泌剂，如瑞格列奈和那格列奈；双胍类，如二甲双胍和苯乙双胍；噻唑烷二酮类，如吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮；和α-葡糖苷酶抑制剂如卡波糖和米格列醇。
在其它方案中，其它的治疗剂为抗心血管疾病药。有用的抗心血管疾病药的例子包括但不限于卡尼汀；硫胺；利多卡因；胺碘酮；普鲁卡因胺；美西律；托西溴苄铵；萘异丙促胺；索他洛尔；和毒蕈碱性受体拮抗剂，如阿托品、东莨菪碱、后马托品、托吡卡胺、哌仑西平、异丙托品、替沃托品和托特罗定。
在另一个实施方案中，其它的治疗剂为止痛药。有用的止痛药的例子包括但不限于丁丙诺啡、哌替啶、吗啡、可待因、propoyxphene、芬太尼、舒芬太尼、盐酸埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、纳布啡、布托啡诺、羟考酮、阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、acetaminephen、甲苯噻嗪、metedomidine、卡洛芬、纳波辛和喷他佐辛。
在具体的实施方案中，其它的治疗剂为丁丙诺啡。
在另一个实施方案中，其它的治疗剂为止吐药。有用的止吐药的例子包括但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰基亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱(bietanautine)、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、oxyperndyl、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼或其混合物。
嘌呤衍生物和其它的治疗剂可以相加发挥作用，或者，在一个实施方案中，可以协同发挥作用。在一个实施方案中，嘌呤衍生物与其它的治疗剂同时给用。在一个实施方案中，可以给用包括有效量的嘌呤衍生物和有效量的其它治疗剂的组合物。或者，可以同时给用包括有效量的嘌呤衍生物的组合物和包括有效量的其它治疗剂的不同的组合物。在另一个实施方案中，在给药有效量其它治疗剂之前或之后给药有效量的嘌呤衍生物。  在该方案中，嘌呤衍生物在其它治疗剂发挥起治疗作用时给用，或者其它治疗剂在嘌呤衍生物发挥其预防或治疗作用时给用，用于治疗或预防状态、降低动物的新陈代谢速率或保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤。
本发明的组合物可以使用将嘌呤衍生物和生理学可接受的载体或赋形剂混合的方法制备。混合可以使用公知的用于将化合物(或盐)和生理学可接受的载体或赋形剂混合的方法进行。
5.6 嘌呤衍生物的治疗或预防应用
5.6.1 心血管疾病的治疗或预防
心血管疾病可以通过给药有效量的嘌呤衍生物进行治疗或预防。
可以通过给药有效量的嘌呤衍生物治疗或预防的心血管疾病包括但不限于动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、循环性休克、心肌病、心脏移植、心麻痹和心律不齐。
在一个实施方案中，心血管疾病为心律不齐、充血性心力衰竭、循环性休克或心肌病。
在一个实施方案中，心率不齐为心动过速或特发性心律不齐。
在另一个实施方案中，用于治疗心血管疾病的方法可用于将心律不齐转化为正常窦性节律。
在又一个实施方案中，心动过速为心房纤颤、室上性心动过速、心房扑动、阵发性室上性心动过速、阵发性心搏过速、窦性心搏过速、房室节折返心动过速或由午-帕-杯三氏综合征引起的心动过速。
在另一个实施方案中，用于治疗心动过速的方法可用于降低动物的室率到低于每分钟约40下的速率。在具体的实施方案中，所述方法可用于降低动物的室率到每分钟约60下到约每分钟约下。
5.6.2 保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤
在一个实施方案中，本发明提供用于诱导心麻痹的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效量心麻痹诱导剂和嘌呤衍生物。可用于本发明的心麻痹诱导剂包括但不限于氯化钾、普鲁卡因、利多卡因、奴佛卡因、布比卡因、尼可地尔、吡那地尔、氟烷、St.Thomas溶液、Fremes溶液、联乙酰基单肟和艾司洛尔。
在一个实施方案中，心麻痹诱导剂为利多卡因。
在一个实施方案中，心麻痹诱导剂和嘌呤衍生物存在于同一组合物中。本发明的用于诱导心麻痹的方法可用于预防心麻痹期间发生的心肌损伤或使心肌损伤最小化。
在又一个实施方案中，本发明提供用于保护动物的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效量的：
(a)心麻痹诱导剂；和
(b)嘌呤衍生物。
(c)
在一个实施方案中，心麻痹诱导剂在给药嘌呤衍生物之前给药。
在另一个实施方案中，嘌呤衍生物给药在心麻痹诱导剂之前给药。
在另一个实施方案中，心麻痹诱导剂和嘌呤衍生物同时给药。
在另一个实施方案中，心麻痹诱导剂和嘌呤衍生物如此给药，从而嘌呤衍生物发挥起防止心肌损伤的预防性作用而心麻痹诱导剂发挥起心麻痹作用。
5.6.3 神经疾病的治疗或预防
神经疾病可以通过给药有效量的嘌呤衍生物进行治疗或预防。
可通过给药有效量的嘌呤衍生物治疗或预防的神经疾病包括但不限于癫痫疾病如癫痫发作；疼痛，包括急性术后疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛、由手术引起的疼痛、分娩期间的产痛、心因性疼痛综合症，和头痛，包括偏头痛和集束性头痛。精神错乱和痴呆，如莱维体痴呆、阿尔茨海默氏病、皮克病或克-雅病；睡眠障碍，如失眠、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、不安腿综合症或深眠状态；脑神经疾病如贝尔麻痹；运动疾病，如颤动、张力障碍、图雷特综合症、肌阵挛、亨廷顿舞蹈病、皮质基底核退化退化、舞蹈病、药物诱导的运动障碍、渐进性核上麻痹、帕金森病或震颤麻痹综合征，如多系统萎缩症、威尔逊病或多梗塞状态；脱髓鞘病如多发性硬化或肌萎缩性侧索硬化；神经肌肉病如肌肉营养不良；脑血管疾病如中风；  神经眼睛疾病；和精神性障碍，包括但不限于躯体形式障碍，如臆想症或躯体变形性障碍；分离性障碍，如惊恐症、恐惧症、或强迫症；情绪障碍，如抑郁症或双相障碍；人格障碍；性心理障碍；自杀行为；精神分裂症；短暂精神病性精神障碍；和妄想症。
在一个实施方案中，治疗或预防的神经疾病为癫痫、疼痛或中风。
在一个实施方案中，本发明的用于治疗疼痛的方法进一步包括给药附加的止痛药。在具体的实施方案中，附加的止痛药为丁丙诺啡。
5.6.4 缺血性状况的治疗或预防
缺血性状况可以通过给药有效量的嘌呤衍生物进行治疗或预防。
可通过给药有效量的嘌呤衍生物治疗或预防的缺血性状况包括但不限于稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌缺血、肝缺血、肠系膜动脉缺血、肠缺血、心肌梗死、危象肢缺血、慢性危象肢缺血、脑缺血、急性心脏缺血和中枢神经系统的缺血性疾病如中风或脑缺血。
在一个实施方案中，缺血性状况为心肌缺血、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、中风、缺血性心脏病或脑缺血。
5.6.5 再灌注损伤的治疗或预防
再灌注损伤可以通过给药有效量的嘌呤衍生物进行治疗或预防。再灌注损伤可以来自天然发生的事件如心肌梗死或中风，或来自其中血管中的血流被有意地或无意地阻断的手术过程中。
可通过给药有效量的嘌呤衍生物治疗或预防的再灌注损伤包括但不限于肠再灌注损伤、心肌再灌注损伤；和由心肺分流术、thoracoabrominal动脉瘤修复术、颈动脉endaretectomy术或出血性休克引起的再灌注损伤。
在一个实施方案中，再灌注损伤由心肺分流术、thoracoabrominal动脉瘤修复术、颈动脉endarerectomy术或出血性休克引起。
5.6.6 糖尿病的治疗或预防
糖尿病可以通过给药有效量的嘌呤衍生物进行治疗或预防。
可通过给药有效量的嘌呤衍生物治疗或预防的糖尿病的类型包括但不限于I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、妊娠糖尿病、insulinopathy、由胰腺病引起的糖尿病、与其它内分泌病(如Cushing氏综合症、肢端肥大症(acromegaly)、嗜铬细胞瘤、胰高血糖素瘤、原发性醛甾酮增多症或生长抑素瘤)有关的糖尿病、A型胰岛素抵抗力综合症、B型胰岛素抵抗力综合症、lipatrophic糖尿病和由β细胞毒素诱导的糖尿病。
在一个实施方案中，糖尿病为I型糖尿病。
在另一个实施方案中，糖尿病为II型糖尿病。
5.6.7 用于降低动物的新陈代谢速率的方法
在一个实施方案中，本发明提供用于降低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效减慢动物的新陈代谢速率的嘌呤衍生物。
降低动物的新陈代谢速率可用于减慢手术期间的动物心率；保护动物的组织以防在手术期间、特别是在心脏或脑手术期间遭受损伤；降低动物中由脑损伤引起的颅内压增高；或诱导动物冬眠。
因此，本发明包括用于减慢手术期间的动物心率；保护动物的组织以防在手术期间、特别是在心脏或脑手术期间遭受损伤；降低动物中由脑损伤引起的颅内压增高；或诱导动物冬眠的方法，所述方法包括给药有效量的嘌呤衍生物。
降低动物的新陈代谢速率可用于降低动物的氧消耗速率。因此，本发明提供降低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物氧消耗速率的量的嘌呤衍生物。动物的氧供应可以由于以下受到损坏：(i)医疗过程如心脏手术、脑手术、器官移植、血管供应的机械阻塞、或血管狭窄；(ii)障碍或医疗状况如缺血、呼吸道疾病、呼吸衰竭、肺病、贫血症、过敏性休克、出血性休克、脱水、间隔室综合症、血管内血栓、脓毒性休克、囊性纤维化、肺癌、中风、灼伤或内出血；(iii)外伤如淹、对一个或多个肢体的压轧伤、气阻或窒息；(iv)由于哮喘、肿瘤、肺损伤或气管损伤引起的气道损伤；(v)一个或多个血管的外部压缩；或(vi)一个或多个血管的固有阻塞。降低动物的氧消耗速率可用于治疗或预防由于对细胞、组织、器官或器官系统的氧供给不足导致的组织损伤或中风。
在一个实施方案中，降低动物的氧消耗速率以增加在损害动物中突然事件的复发。
在另一个实施方案中，在心脏手术之前或期间降低动物的氧消耗速率。在具体的实施方案中，所述动物为经历儿科心脏手术的儿童。
在另一个实施方案中，降低动物的氧消耗速率以治疗动物的呼吸衰竭。
在一个实施方案中，降低动物的氧消耗速率以帮助其呼吸通过呼吸机辅助进行的动物的组织新陈代谢。在具体的实施方案中，呼吸借助呼吸机辅助进行的动物是老人。在其它具体方案中，呼吸借助呼吸机辅助进行的动物是早产婴儿。
在一个实施方案中，器官可以回体储存在包括有效量的嘌呤衍生物的组合物中。组合物在除去供体后并在器官移植到受体之前用于维护器官的存活力。在一个实施方案中，供体和受体相同。
在另一个实施方案中，可对等待器官移植的动物给药有效量的嘌呤衍生物以降低在器官移植之前或期间动物的氧消耗速率。
降低动物的新陈代谢速率还可用于降低动物的核心体温。因此，本发明得到用于降低动物的核心体温的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效减少动物核心体温的量的嘌呤衍生物。
在一个实施方案中，动物的核心体温从约4℃降低到约34℃，在某些方案中，动物的核心体温降低到约34℃、到约30℃、到约25℃、到约20℃、到约15℃、到约10℃或到约4℃。
在具体的实施方案中，降低动物的核心提问以诱导治疗用低温。
5.6.8 肥胖症的治疗或预防
肥胖症可以通过给药有效量的嘌呤衍生物进行治疗或预防。
可通过给药有效量的嘌呤衍生物治疗或预防的肥胖症的类型包括但不限于雄性肥胖症、雌性肥胖症、腹部肥胖症、年龄相关性肥胖症、饮食诱导的肥胖症、油脂诱导的肥胖症、丘脑下部性肥胖、病态肥胖症、多基因肥胖症和内脏肥胖症。
在一个实施方案中，肥胖症为雄性肥胖症。
5.6.9 TREATMENT或PREVENTION OF A WASTING DISEASE
在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防消耗病的方法，包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的嘌呤衍生物。
可通过给药有效量的嘌呤衍生物治疗或预防的消耗病包括但不限于慢性消耗病、癌消耗综合征和AIDS消耗综合征。
6. 实施例
材料：[3H]NECA得自Du Pont NEN，Dreieich，Germany。其它未标记腺苷受体激动剂和拮抗剂可得自RBI，Natick，MassChusetts。96-孔微量培养板过滤体系(MultiScreen MAFC)得自Millipore，Eschborn，Germany。青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)、L-谷氨酰胺和G-418得自Gibco-Life Technologies，Eggenstein，Germany。其它物质可根据以下所述获得：Klotz等人，J.Biol.Chem.， 260：14659-14664，1985；Lohse等人，Naunyn-Schmiedeberg‘s Arch.PharmCol.， 336：204-210，1987；和Klotz等人，Naunyn-Schmiedeberg‘s Arch.PharmCol.， 357：1-9，1998。
一般方法：质子核磁共振(NMR)光谱得自Varian 300MHz分光光度计，化学位移以百万分之一报道。化合物基于NMR和质谱(MS)数据表征。6-氯腺苷和2‘，3‘，5′-三乙酰氧基-2，6-二氯腺苷购自TRC，Ontario，Canada。2‘，3‘-亚异丙基腺苷和2-氯腺苷购自CROS Organic，USA。
6.1 实施例1
化合物16的合成
Figure A20058002484401651
2-氯-N6-环戊基腺苷-2′，3′，5′-三乙酰氧基-2，6-二氯腺苷(1.5g)和环戊基胺(8eq.)用乙醇(50eq.)稀释，得到的溶液加热回流约15小时，然后冷却到室温，真空浓缩得到粗残余物，其用乙酸乙酯和水的混合物稀释，并被转移到单独的漏斗，分离有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗残余物，使用急骤硅胶柱色谱法纯化(8％MeOH-二氯甲烷作为洗脱剂)，得到2-氯-N6-环戊基腺苷(0.948g)。MS m/z 370.32[M+H]+。
2‘，3‘-亚异丙基-2-氯-N6-环戊基腺苷：2-氯-N6-环戊基腺苷(900mg，在上述步骤中制备)和2，2-二甲氧基丙烷(10eq.)用丙酮(15mL)稀释，向得到的溶液中添加D-樟脑磺酸(1eq)，得到的反应物在室温搅拌2小时，得到的反应混合物真空浓缩，用NaHCO3饱和水溶液和乙酸乙酯的混合物稀释，并被转移到单独的漏斗，分离有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗残余物，使用纯化急骤硅胶柱色谱法(使用5％MeOH-二氯甲烷作为洗脱剂)，得到2‘，3‘-亚异丙基-2-氯-N6-环戊基腺苷(0.905g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.36(s，3H)，1.62(s，3H)，1.66-2.16(m，9H)，3.78(d，J＝12.9Hz，1H)，3.98(d，J＝12.9Hz，1H)，4.51(bs，1H)，4.55-4.60(m，1H)，5.09-5.17(m，2H)，5.81(bs，1H)，7.25(s，1H)，7.89(s，1H)。
2‘，3‘-亚异丙基-2-氯-N6-环戊基腺苷-5′-硝酸酯：在-10℃-10℃、在30分钟内慢慢添加硝酸的溶液(2.0mL，60％)到乙酸酐(16.0mL)中(使用乙腈-CO2冷却浴)，反应混合物在-10-10℃搅拌10分钟，反应混合物然后被冷却到-30℃，然后慢慢添加2‘，3‘-亚异丙基-2-氯-N6-环戊基腺苷(655mg，0.0016mol，在上述步骤中制备)的乙酸酐(8.0mL)溶液。当添加完成时，得到的反应物回温到-5℃并使用TLC监控(溶剂5％MeOH-CH2Cl2或70％EtOC-己烷)。当反应完成时，将反应混合物慢慢倾入到用冰冷却的NaHCO3饱和水溶液(300当量，在75mL水中)和乙酸乙酯(60mL)的混合物中，分离有机层，水层用乙酸乙酯反提取，合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗残余物，粗残余物使用急骤柱色谱法纯化(5％甲醇-二氯甲烷作为洗脱剂)，得到2‘，3‘-亚异丙基-2-氯-N6-环戊基腺苷-5′-硝酸酯(0.435g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.38(s，3H)，1.59(s，3H)，1.66-2.13(m，9H)，4.50-4.55(m，1H)，4.71-4.83(m，2H)，5.14-5.17(m，1H)，5.31(d，J＝5.7Hz，1H)，6.04(s，1H)，7.24(s，1H)，7.81(s，1H)。MS m/z 455.44[M+H]+。
化合物16：2‘，3‘-亚异丙基-2-氯-N6-环戊基腺苷-5′-硝酸酯(0.435g，在上述步骤中制备)用TFA(20mL)和水(5mL)稀释，得到的溶液搅拌30分钟，得到的反应混合物真空浓缩，得到的残余物用水(10mL)稀释，得到的溶液真空浓缩，获得的粗残余物用乙酸乙酯稀释，并被转移到单独的漏斗，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到的粗残余物使用急骤硅胶柱色谱法纯化(使用10％甲醇-二氯甲烷作为洗脱剂)，得到化合物16(0.250g)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.52-1.95(m，9H)，4.13-4.24(m，2H)，4.55-4.58(m，1H)，4.73-4.85(m，2H)，5.50(bs，1H)，5.61(bs，1H)，5.84(d，J＝5.1Hz，1H)，8.33(bs，2H)，MS m/z 414.85[M+H]+。
6.2 实施例2
化合物17的合成
Figure A20058002484401671
N6-环戊基腺苷：6-氯腺苷(43g)和环戊基胺(5eq.)的乙醇(50eq.)溶液加热回流3小时，然后冷却到室温，得到的反应混合物真空浓缩，得到的残余物用水(400ml)和乙酸乙酯(400ml)稀释，分离有机层，水层被提取到乙酸乙酯(2×400ml)中，合并的有机层用水(2×200ml)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩并真空干燥，得到悬浮在MeOH(400mL)中的固体，过滤并干燥，得到N6-环戊基腺苷(43.8g)。
2‘，3‘-亚异丙基-N6-环戊基腺苷：N6-环戊基腺苷(43g)用丙酮(75eq.)稀释，向得到的溶液中添加2，2-二甲氧基丙烷(5eq.)，然后添加D-樟脑磺酸(1eq)，得到的反应物在室温搅拌3小时，得到的反应混合物真空浓缩，得到的残余物用乙酸乙酯稀释，然后使用浓NaHCO3水溶液中和到pH7.0，分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩并真空干燥，得到悬浮在己烷(250mL)中的固体，过滤，用己烷洗涤并真空干燥，得到2‘，3‘-亚异丙基-N6-环戊基腺苷(43g)。
2‘，3 ‘-亚异丙基-N6-环戊基腺苷-5‘-硝酸酯：在-10℃、在4小时内将乙酸酐(22eq)慢慢添加到搅拌的硝酸的溶液中(5eq.，63％)(乙腈-CO2冷却浴)，并在添加期间保持反应温度在-5℃-5℃。得到的溶液冷却到-20℃，慢慢添加2‘，3‘-亚异丙基-N6-环戊基腺苷(18.250gm，0.048mol)的乙酸酐(37mL，8eq.)溶液。得到的反应物在-15℃-5℃搅拌1小时，得到的反应混合物被慢慢倾入到用冰冷却的NaHCO3水溶液(168gm，在800mL水中)和乙酸乙酯(350mL)中，得到的溶液搅拌5分钟，分离有机层，水层使用乙酸乙酯(350mL)提取，合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩并使用急骤硅胶柱色谱法纯化，使用70％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，得到2‘，3‘-亚异丙基-N6-环戊基腺苷-5‘-硝酸酯(14.9g)。
化合物17：2‘，3‘-亚异丙基-N6-环戊基腺苷-5‘-硝酸酯(4.8g)用TFA(20mL)和水(5mL)的混合物稀释，得到的反应物在室温搅拌30分钟，得到的反应混合物真空浓缩，得到的残余物用水(10mL)稀释并真空浓缩，得到的残余物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到白色固体残余物，其在真空下干燥，然后从冷乙醇重结晶，得到化合物17(3.1gm)。1H-NMR(DMSO-d6)：1.49-1.58(m，4H)，1.66-1.72(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，4.12-4.17(m，1H)，4.28-4.33(m，1H)，4.48(bs，1H)，4.65-4.87(m，3H)，5.5(d，J＝5.1Hz，1H)，5.63(d，J＝5.7Hz，1H)，5.91(d，J＝5.1Hz，1H)，7，75(d，J＝7.5Hz，1H)，8.17(bs，1H)，8.30(s，1H)；MS(ES+)：m/z381.35(M+1)；元素分析，C15H20N6O6的计算值：C，47.37；H，5.30；N，22.10；实测值：C，47.49；H，5.12，N，21.96。
6.3 实施例3
化合物18的合成
Figure A20058002484401691
2‘，3‘-亚异丙基-腺苷：腺苷(43g)和2，2-二甲氧基丙烷(5eq.)的丙酮(75eq.)溶液用D-樟脑磺酸(1eq)处理，得到的反应物搅拌3小时，反应混合物真空浓缩并用NaHCO3饱和水溶液(250mL)和乙酸乙酯(250mL)的混合物稀释，得到的溶液被转移到单独的漏斗并分离有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到固体残余物，将固体残余物悬浮在己烷中，过滤，用己烷洗涤并干燥，得到2‘，3‘-亚异丙基-腺苷(43g).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：4.12-4.17(m，1H)，4.22-4.26(m，1H)，4.59(d，J＝4.8Hz，1H)，4.74-4.85(m，2H)，5.49-5.52(m，1H)，5.51(d，J＝5.1Hz，1H)，5.84(d，J＝5.1Hz，1H)，7.85(s，2H)，8.33(s，1H)。MSm/z 347.11[M+H]+。
2‘，3‘-亚异丙基-腺苷-5′-硝酸酯：在-10℃-10℃、在30分钟内慢慢添加硝酸的溶液(19.8mL，60％)到乙酸酐(100mL)中(使用乙腈-CO2冷却浴)，反应混合物在-10℃-10℃搅拌10分钟，反应混合物然后被冷却到-30℃，然后慢慢添加2‘，3‘-亚异丙基-腺苷(5.945g，在上述步骤中制备)的乙酸酐(49.3mL)溶液，当添加完成时，得到的反应物回温到-5℃并使用TLC监控(溶剂5％MeOH-CH2Cl2或70％EtOC-己烷)，当反应完成时，将反应混合物慢慢倾入到用冰冷却的NaHCO3饱和水溶液(300当量，在500mL水中)和乙酸乙酯(250mL)的混合物中，分离有机层，水层用乙酸乙酯反提取，合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗残余物，粗残余物使用急骤柱色谱法纯化(5％甲醇-二氯甲烷作为洗脱剂)，得到2‘，3‘-亚异丙基-腺苷-5′-硝酸酯(4.850g)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.31(s，3H)，1.52(s，3H)，1.53-1.96(m，9H)，4.41-4.43(m，1H)，4.68-4.74(m，1H)，4.80-4.86(m，1H)，5.14-5.16(m，1H)，5.41(d，J＝6Hz，1H)，6.23(s，1H)，7.80(s，1H)，8.21(s，1H)，8.29(s，1H)。MS m/z 421.09[M+H]+。
化合物18：2‘，3‘-亚异丙基-腺苷-5′-硝酸酯(4.8g，在上述步骤中制备)用4∶1的TFA(20mL)和水(5mL)的混合物稀释，得到的溶液在室温搅拌30分钟，得到的反应混合物真空浓缩，得到的残余物用水(10mL)稀释并真空浓缩，得到残余物，其用乙酸乙酯(20mL)稀释，得到的溶液用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到白色固体残余物，其进一步真空干燥然后从乙醇重结晶，得到化合物18(3.1g)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.53-1.96(m，9H)，4.12-4.17(m，1H)，4.28-4.33(m，1H)，4.65-4.70(m，1H)，4.74-4.87(m，1H)，5.50(d，J＝5.1Hz，1H)，5.62(d，J＝5.7Hz，1H)，5.90(d，J＝5.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，  8.17(s，1H)，8.30(s，1H)。MS m/z 381.04[M+H]+。
6.4 实施例4
化合物19的合成
Figure A20058002484401701
使用实施例3中所述方法并在步骤1中使用市售的2-氯腺苷代替腺苷，制备化合物19。
6.5 实施例5
化合物21的合成
Figure A20058002484401711
N6-胼基腺苷：6-氯腺苷(1g，3.5mmol)和一水合肼(5mL)在MeOH(10mL)中的的混合物在50℃搅拌1小时，将反应混合物冷去到室温，然后真空浓缩，得到粗残余物，将其悬浮在MeOH(10mL)中并在室温搅拌。从悬浮液分离出固体产物经过过滤，用MeOH洗涤并真空干燥，得到N6-肼基腺苷(970mg)，其无需进一步纯化即可使用。
化合物21：N6-肼基腺苷(50mg，根据上述步骤所述制备)和环戊烷甲醛(0.26mmol)在甲醇(5mL)中的悬浮液加热回流15分钟，将反应混合物冷却到室温，然后真空浓缩，得到粗残余物，使用硅胶急骤色谱法纯化(10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到化合物21(52mg)。MS m/z 363.11[M+H]+。
6.6 实施例6
化合物22的合成
Figure A20058002484401721
2，6-二肼基腺苷：2，6-氯-2‘，3‘5‘-三乙酰基腺苷(0.150gm，0.33mmol)和一水合肼(2mL)在MeOH(5mL)中的混合物加热回流约8小时，将反应混合物冷却到室温并真空浓缩，得到的残余物被悬浮在MeOH(5mL)中，并在室温搅拌1小时，从悬浮液分离出的固体产物经过过滤，用MeOH洗涤并真空干燥，得到2，6-二肼基腺苷(65mg)，其无需进一步纯化即可使用。
化合物22：2，6-二肼基腺苷(60mg，根据上述步骤所述制备)和环戊烷甲醛(0.1mL)在甲醇(5mL)中的混合物加热回流15分钟，反应混合物然后被冷却到室温并真空浓缩，得到粗残余物，使用硅胶急骤色谱法纯化(10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到化合物22(48mg)。MS m/z 473.25[M+H]+。
6.7 实施例7
化合物23(钠盐)的合成
Figure A20058002484401722
2‘，3‘-亚异丙基-N6-环戊基腺苷(1g，0.0026mol，根据实施例1所述制备)和三氧化硫-吡啶复合物(0.0039mol)在DMF(17mL)中的混合物在室温搅拌约18小时，真空除去DMF，得到的残余物进行真空干燥，将经过干燥的残余物用水(25mL)稀释，使用NaOH(1N)中和到pH7.0并真空浓缩得到粗残余物，其用TFA的水溶液(80％的水溶液，50mL)稀释，得到的溶液在25℃搅拌30分钟，反应混合物真空浓缩得到粗残余物，其用水(10mL)稀释并真空浓缩，得到的粗化合物从丙酮-水重结晶，得到化合物23(钠盐)(805mg)。1HMNR(DMSO-d6，300MHz)：1.53-1.96(m，9H)，3.78-4.10(m，4H)，4.43-4.54(m，2H)，5.90(d，J＝5.1Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.46(s，1H)。MS m/z  416.20[M+H]+。
6.8 实施例8
化合物24(钠盐)的合成
Figure A20058002484401731
使用实施例8中所述方法和用2‘，3‘-亚异丙基-腺苷(根据所述制备实施例3)代替2‘，3‘-亚异丙基-N6-环戊基腺苷制备化合物24(钠盐)。1HMNR(DMSO-d6，300MHz)：3.83-3.99(m，2H)，4.10-4.14(m，2H)，4.50-4.54(m，1H)，5.94(d，J＝6Hz，1H)，8.5(s，1H)，8.73(s，1H)，9.50(bs，2H)。MS m/z 348.05[M+H]+。
6.9 实施例9
细胞培养和膜制备
将用人腺苷A1受体稳定转染的CHO细胞在Dulbecco氏改进的Eagle培养基中在37℃并在5％CO2/95％空气中生长和保持，该Dulbecco氏改进的Eagle培养基含有营养物混合物F12(DMEM/F12)而不含核苷，含有10％的胎牛血清、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)、L-谷氨酰胺(2mM)和遗传霉素(G-418，0.2mg/mL；A2B，0.5mg/mL)。然后将细胞以每周1∶5到1∶20之间的比率分裂2或3次。
根据Klotz等人，Naunyn-Schmiedeberg‘s Arch.PharmCol.， 357：1-9(1998)所述，从新鲜细胞或冷冻细胞制备放射性配体结合实验用膜。然后将细胞悬浮液在用冰冷却的低渗缓冲液中(5mM Tris/HCl，2mMEDTA，pH7.4)匀浆化，匀浆以1,000g旋转10分钟(4℃)。然后膜以100,000g从上清液中沉积30分钟并悬浮在50mM Tris/HCl缓冲液(pH7.4)中(对于A3腺苷受体：50mM Tris/HCl，10mM MgCl2，1mMEDTA，pH8.25)，在液氮中以1-3mg/mL蛋白质浓度冷冻并在-80℃储存。
6.10 实施例10
腺苷受体结合研究
选择的嘌呤衍生物对腺苷A1受体的亲合力通过在被人重组A1腺苷受体稳定转染的CHO细胞中测量特异性[3H]2-氯-N6-环戊基腺苷结合的置换进行测定，以Ki(nM)表示。
在96-孔微量培养板中的竞争试验中测定未标记化合物的解离常数(Ki-值)，使用用于表征A1受体结合的A1选择性激动剂2-氯-N6-[3H]环戊基腺苷([3H]CCPA，1nM)进行测定。分别在100μM R-PIA和1mM茶碱的存在下测定非特异性结合，关于细节参见Klotz等人，Naunyn-Schmiedeberg‘s Arch.PharmCol.， 357：1-9，1998。所有的结合数据通过使用程序SCTFIT的非线性曲线拟合进行计算(De Lean等人Mol.Pharm.1982， 21：5-16)。
结果在下表2中示出并且表明化合物16、17、18、19、23(钠盐)和25，作为示例性的嘌呤衍生物，选择性作用于腺苷A1受体并因此可用于治疗状态、减慢动物代谢率或保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤。
表1
示例性的嘌呤衍生物对人A1、A2A和A3腺苷受体的亲合力
     化合物     Ki(A1)a(nM)    Ki(A2A)b(nM)    Ki(A3)c(nM)
    CCPA1617181923(钠盐)25     0.83(0.55-1.25)2.63(2.04-3.38)0.97(0.80-1.17)5.79(4.73-7.10)7(5.14-9.23)4.05(3.54-4.63)10.6(6.77-16.70)     2,270(1,950-2,660)4,190(2,440-7,200)4,692(2,300-9,560)951(530-1,708)10,000(5,790-15,760)9,113(5,510-15,100)＞100,000     42.3(32.1-55.8)513(367-715)704(400-1,240)216(132-350)900(445-1,890)1,020(470-2,220)2020(837-4870)
a在被人重组A1腺苷受体稳定转染的CHO细胞中特异性[3H]2-氯-N6-环戊基腺苷结合的置换，以Ki(nM)表示。b在被人重组A2A腺苷受体稳定转染的CHO细胞中特异性[3H]NECA结合的置换，以Ki(nM)表示。c在被人重组A3腺苷受体稳定转染的CHO细胞中特异性[3H]NECA结合的置换，以Ki(nM)表示。所有数据为在括号内的具有95％置信区间的几何平均值。
6.11 实施例11
化合物17对脓毒性休克的作用
在研究脂多糖诱导的细胞因子产生和存活的研究中使用雄性BALB/c小鼠(6-8周龄)。对于细胞因子产生，在脂多糖(1mg/kg i.p.)诱导90分钟之前30分钟通过强饲法口服给药化合物17(口服0.03mg/kg)。之后，采血并获得用于分析用血清。血清在使用用于趋化因子MIP-1α和细胞因子TNF-α水平的种特异性的ELISA试剂盒(R&DSystems)之前以1∶5稀释，以pg/mL表示。对于存活研究，小鼠在用脂多糖(55mg/kg i.p.)诱导之前30分钟开始用化合物17处理(口服0.03mg/kg)。在72小时内观察小鼠存活，并以在每个时间点的幸存小鼠的百分数表示。口服给药0.03mg/kg化合物17延迟了脂多糖(60mg/kg)在有意识的小鼠中诱导的死亡率。N＝12-14/组。
图1表示对BALB/c小鼠口服给药0.03mg/kg化合物17减少BALB/c小鼠模型中脂多糖诱导的血浆TNF-α和MIP-1α的产生。
图2表示对BALB/c小鼠口服给药0.03mg/kg化合物17减少BALB/c小鼠模型中脂多糖诱导的死亡率。
以上实施例表明化合物17，作为示例性的嘌呤衍生物，降低了脂多糖诱导的血浆TNF-α和MIP-1α水平并延迟了小鼠中脂多糖诱导的死亡率。
因此，化合物17可用于治疗脓毒性休克。
6.12 实施例12
化合物17的抗心律不齐的作用
心脏再灌注
使用肝素钠(1,000U/kg i.p.)对雄性Sprague-Dawley大鼠(体重250到300克)进行肝素化处理，10分钟后，通过腹膜内给药戊巴比妥钠(40mg/kg)诱导麻醉。一旦动物被麻醉，开胸，迅速取出心脏并通过升主动脉用Krebs-Ringer缓冲液灌注，所述缓冲液由NaCl(118mmol/升)、KCl(4.75mmol/升)、KH2PO4(1.18mmol/升)、MgSO4(1.18mmol/升)、CaCl2(2.5mmol/升)、NaHCO3(25mmol/升)和葡萄糖(11mmol/升)组成，将95％O2和5％CO2的混合物在37℃鼓泡通过灌注液。心脏最初以70mm Hg的恒压灌注，在恒压灌注约10分钟后，使用微管泵将灌注转化为恒流灌注。通过调节流速保持灌注压力在相同的恒压灌注水平。一旦确定流速，则通过试验得以保持。心脏通过5Hz和2-毫秒持续时间和从刺激物单独单元(ADInstruments Ltd，Australia)释放的2倍于舒张阈的矩形脉冲进行刺激。
化合物17对缺血诱导的心律不齐的作用
不以如上所述的定速以70mmHg恒压对大鼠心脏进行灌注。通过将两个电极置于右appendage和apex的表面上记录双极心外膜心电图(ECG)。使用不锈钢套管作为无关电极。连续监控ECG和心率，并使用PowerLab资料Cquisition体系(ADInstruments Ltd，Australia)结合MCintosh computer记录数据并使用Chart.3 computer pCkage进行分析。在20分钟的平衡时间后，通过结扎左前下降(LAD)冠状动脉诱导区域性缺血，并在结扎后30分钟解开结扎线。在LAD结扎前10分钟施用化合物17于灌注液中并在LAD结扎期间存在化合物17。在该模型中化合物17的试验浓度为10、30和100pM。室性心动过速(VT)的发生与对照的非治疗心脏(12/12)和治疗心脏(20/22)几乎相同。心室纤颤(VT)的发生为非治疗心脏的58％(7/12)和为治疗心脏(2/22)的9％。VT和VF二者的总的持续时间在30和100pM浓度下的化合物17下存在下被显著缩短。
图3表示化合物17在分离的灌注大鼠心脏中相对于非治疗对照组减少缺血诱导的心律不齐。
以上实施例表明化合物17，作为示例性的嘌呤衍生物，降低心室纤颤的发生并因此可用于治疗心律不齐。
6.13 实施例13
化合物17对全面缺血/再灌注后的功能恢复的作用
化合物17对缺血/再灌注后的功能恢复的作用
使用在上述6.12.1一节中所述的过程以70毫米汞柱的恒压对大鼠心脏进行初始灌注。在20分钟的稳定时间后，使心脏经受30分钟的无血流缺血，然后再灌注40分钟。在处理心脏中，在诱导缺血前10分钟注入化合物17。在缺血30分钟然后再灌注40分钟后，1nM浓度的化合物17显著地改善+dp/dtmax。因此，A1激动剂化合物在心肌缺血-再灌注模型中在灌注心脏中不仅有效降低维颤而且有效改善心肌收缩性(dp/dt)。这一观测结果与在各种缺血和再灌注模型中A1激动剂表现出心脏保护作用的数据(如Roscoe等人，2000；JCobson等人，2000；Lee等人，2003)，和A1激动剂的体外心脏保护作用(Goldenberg等人，2003)和体内保护作用(Baxter等人，2001；Donato等人，2003；Kopecky等人，2003；Kehl等人，2003；Arora等人，2003；Regan等人，2003；Yang等人，2003)相符合。
在缺血30分钟然后再灌注40分钟后，化合物12(1nM)对左心室压(+dP/dtmax)发展的最大速度的作用。*当与对照值相比较时P＜0.05。
图4表示化合物17在缺血和再灌注后可发挥心脏保护作用。
以上实施例表明，化合物17，作为示例性的嘌呤衍生物，在缺血和再灌注后可有效用于降低纤颤并改善心肌收缩性，并因此可用于治疗缺血性状况或再灌注损伤。
6.14 实施例14
化合物25的合成
Figure A20058002484401791
2‘，3‘-亚异丙基-N6-(R)-(3-四氢呋喃基)腺苷：2‘，3‘-亚异丙基-6-氯腺苷(0.750gm，0.0023mol)用乙醇(20mL)稀释，相得到的溶液中添加R-(3-氨基四氢呋喃基胺·MeSO3H(0.630gm，0.0035mol)，然后添加三乙胺(0.9mL)，得到的反应物加热回流2天，然后冷却到室温，得到的反应混合物真空浓缩，用水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释并被转移到单独的漏斗中，分离有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗残余物，其从EtOC-己烷重结晶，得到2‘，3‘-亚异丙基-N6-(R)-(3-四氢呋喃基)腺苷(0.680gm)。
N6-(R)-(3-四氢呋喃基)腺苷：在约20分钟内将乙酸酐(4.6mL，30eq.)慢慢添加到搅拌的已使用乙腈-CO2冷却浴预先冷却到约-5℃的硝酸的溶液中(0.8mL，63％，购自CROS)，初始反应剧烈，并小心进行添加以避免升高温度。乙酸酐添加完毕后，得到的溶液冷却到-20℃，添加2‘，3‘-亚异丙基-N6-R-(3-四氢呋喃基)-腺苷(0.605，0.0016mol)，得到的反应物使用薄层色谱法监控(溶剂5％MeOH-CH2Cl2或70％EtOC-己烷)。当反应完成时，将反应混合物慢慢倾入到冷却的NaHCO3溶液中(100mL)，得到的溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释并搅拌5分钟，然后被转移到单独的漏斗中，收集有机层，水层用乙酸乙酯(50mL)提取，合并的有机层然后用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗残余物，粗残余物用TFA(16mL)和水(4mL)稀释，得到的溶液在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩，得到的残余物用水稀释并真空浓缩，得到粗产物，使用硅胶急骤柱色谱法纯化，使用10％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到化合物25(265mg)。1H-NMR(DMSO-d6)：1.97-2.10(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，3.57-3.61(dd，J＝4.8和4.5Hz，1H)，3.67-3.74(dd，J＝8.1和8.1Hz，1H)，3.81-3.92(m，2H)，4.12-4.17(m，1H)，4.30(s，1H)，4.679s，1H)，4.74-4.87(m，3H)，5.489s，1H)，5.61(s，1H)，5.91(d，J＝5.1Hz，1H)，7.99(d，J＝4.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.34(s，1H)；MS(ES+)：m/z 383.06(M+1)。
6.15 实施例15
化合物17对疼痛的作用
雄性小鼠(体重25-35克)如下分组：第一组腹膜内给药丁丙诺啡(0.3mg/kg)，第二组腹膜内给药丁丙诺啡(1mg/kg)，第三组腹膜内给药化合物17(3mg/kg)，第四组腹膜内共同给药化合物17(3mg/kg)和丁丙诺啡(1.0mg/kg)，第五组腹膜内共同给药化合物17(3mg/kg)和丁丙诺啡(0.3mg/kg)。使用IITC型33甩尾痛觉丧失仪(IITC Inc.，Woodland Hills，CA)，测量在0分钟(基线对照)、5分钟、15分钟、30分钟和60分钟(有时候还有90和120分钟)处理后的小鼠中的止痛药、化合物或媒介物处理的作用。  使用两次读数的平均重编值用于每个时间点。对于痛觉丧失的最大可能的作用(％MPE)，对每只小鼠设定在2-4秒潜伏期和10-秒截断时间之间的基线。使用以下公式计算％MPE：％MPE＝[(给药后值-基线)/(截断时间-基线)]×100。
图5表明化合物17在动物中可发挥止痛作用。
以上结果表明，化合物17，作为示例性的嘌呤衍生物，在动物中发挥止痛作用并因此可用于治疗疼痛。
6.16 实施例16
化合物17对疼痛的作用
雄性小鼠(每只体重20-30克)皮下给药20μl的1％的福尔马林的水溶液(通过稀释市售的4％[w/v]福尔马林储备液)到小鼠左后爪的背部区域。小鼠被分为对照组给予媒介物或治疗组被腹膜内给药化合物17(1.0mg/kg)。两组动物在处理后监控30分钟，以测定每只动物花费多长时间舔处理爪。然后将对照组(媒介物预先处理的动物)中的舔时间与处理组中的舔时间相比较，用于计算止痛作用。将30分钟反应时段分成两个阶段：较早阶段从处理后0-5分钟持续，较晚阶段从处理后10-30分钟持续。
图6表明化合物17在动物中可发挥止痛作用。
以上结果表明，化合物17，作为示例性的嘌呤衍生物，在应答的较晚阶段期间发挥止痛作用并因此可用于治疗疼痛。
6.17 实施例17
化合物17对疼痛的作用
对BALB/c小鼠(6-8周龄)腹膜内给药链脲佐菌素(40mg/kg，每天一次，连续5天)以诱导糖尿病(许堂水平大于200mg/mL)。在第一次注射链脲佐菌素后的三周，对所述动物腹膜内给药化合物17(1mg/kg)到后爪中，并使用Electrovonfrey anesthesiometer(IITC Inc.，WoodlandHills CA 91367)测量处理后的触摸痛。在化合物17给药后的0分钟(对照)、15分钟、30分钟和60分钟的时间点测量化合物17的止痛作用。
图7表明化合物17在动物中可发挥止痛作用。
以上结果表明，化合物17，作为示例性的嘌呤衍生物，产生显著和持续的止痛作用，并因此用于治疗动物的疼痛。
6.18 实施例18
化合物17对疼痛的作用
通过腹膜内给药戊巴比妥(50mg/kg)将雄性Wistar大鼠(每只体重200-250克，保持在24-25℃的无病原体条件下，并随意摄入标准的大鼠食物和水)麻醉，并将其置于立体定位框中。暴露寰椎-枕骨膜并通过切割开蛛网膜空间插入PE-10导管(7.5cm)。然后将导管的外端固定到颅骨上，缝合伤口，使大鼠在术后恢复7天。将无神经缺陷的动物置于金属网格表面上的有机玻璃观测室中，使用Dynamic Plantar触觉计(Ugo Basile，Italy)如下测量爪趾面的机械阈：在适应环境后，将接触刺激物单元置于动物爪子下方使得细丝位于爪子的目标区域下方。然后将细丝升起使得其接触动物爪子的爪垫并连续对爪子施加不断增加的向上的力直到动物撤回爪子。以这种方式依次测量5次撤回爪子的阈值并计算5个值的平均值。在完成对照阈值测量后，对后爪皮下给药角叉菜胶(3％，100ml)，导致被处理的爪子的显著肿胀和发红。在角叉菜胶给药后3小时，再一次测量阈值。然后将动物分成对照组(鞘内给药媒介物)和处理组(以10毫升的注射体积鞘内给药化合物17)。在给药媒介物或化合物17后的15分钟、30分钟、60分钟、90分钟和120分钟，如上所述重复测量阈值。
图8表明化合物17在动物中发挥止痛作用。
以上结果表明，化合物17，作为示例性的嘌呤衍生物，有效提高大鼠疼痛模型中的疼痛阈，并因此可用于治疗疼痛。
6.19 实施例19
化合物17对疼痛的作用
根据Z.Seltzer等人，Pain， 43：205-218(1990)所述过程准备雄性CD大鼠(每只体重220-250克)。然后通过腹膜内给药戊巴比妥钠(50mg/kg)将大鼠麻醉。在每只大鼠的左股区域上方1/3和2/3处制造皮肤切口，使左侧坐骨神经保护，并且不被结缔组织所包围。然后使用8-0尼龙缝合线紧紧地结扎每只大鼠的左侧坐骨神经使得神经厚度的脊1/3到1/2陷入在结扎线中。使用4-0无菌缝合线缝合切口。术后7天，将动物分成4组：给药媒介物的第一组(对照组)；给药0.1mg/kg化合物17的第二组；给药0.3mg/kg丁丙诺啡的第三组；和共同给药0.1mg/kg化合物17和0.3mg/kg丁丙诺啡的第四组。使用Von Frey Hair试验(G.M.Pitcher等人，J Neurosci Methods， 87：185-93(1999))在处理前立刻和在处理后10、20、30和60分钟测量所有四组中的动物。
图9表明化合物17单独或与丁丙诺啡组合在动物中发挥止痛作用。
以上结果表明，化合物17，作为示例性的嘌呤衍生物，在动物中发挥止痛作用并因此可用于治疗疼痛。
6.20 实施例20
化合物17对心率的作用
如实施例19所述将成年雄性Wistar大鼠(每只体重约350-约400克)麻醉，然后准备用于监控血压和心率。然后通过股静脉以1ng/kg/分钟、10ng/kg/分钟或1000ng/kg/分钟(n＝2只动物，每个剂量大小)剂量静脉内给药化合物17，总的给药时间为20分钟。
所述结果表明，10ng/kg/分钟剂量使心率从每分钟440下降低到每分钟370下，1000ng/kg/分钟剂量使心率从每分钟440下降低到每分钟150下。因此，化合物17，作为示例性的嘌呤衍生物，具有降低心率的作用，并因此，嘌呤衍生物克用于降低动物的室率到低于每分钟约40下的速率。
本发明不受实施例中所公开的具体方案的范围的限制，所述实施例只是本发明一些方面的例证，并且与其功能上等价的任何方案都落入本发明的范围内。实际上，除了本文所示和所述的方案外，可对本发明作各种修改，这些修改对于本领域的技术人员是显而易见的并且将落在权利要求的范围内。
本文所引用的所有参考文献都以全文并入本文作为参考。

Claims (144)

1.下式所示的化合物，
Figure A2005800248440002C1
或其可药用盐，
其中
A为-CH2OSO2NH2；
B和C为-OH；
D为
Figure A2005800248440002C2
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R2为-卤代、-CN、-NHR8、-OR8、-SR8、-NHC(O)OR8、-NHC(O)R4、-NHC(O)NHR8、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR8、-NHNHC(O)NHR8或-NH-N＝C(R6)R7；
R4为-H、-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)或-(CH2)n-(8-12元双环杂环)；
R8为-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；和
每个n独立地为1到5的整数。
2.下式所示的化合物，
Figure A2005800248440003C1
或其可药用盐，
其中
A为-CH2ONO2；
B和C为-OH；
D为
Figure A2005800248440004C1
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4或-NH-N＝C(R6)R7；
R4为-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)；和
每个n独立地为1到5的整数。
3.下式所示的化合物，
Figure A2005800248440005C1
或其可药用盐，
其中
A为-CH2NHR5；
B和C为-OH；
D为
Figure A2005800248440005C2
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)，or-(CH2)n-芳基；
R2为-NHR4、-OR4、-SR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)NHR4或-NHNHC(O)OR4；
R4为-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R5为-C(O)O(C1-C10烷基)、-C(O)NH(C1-C10烷基)、-C(O)N(C1-C10烷基)2、-C(O)NH-芳基、-CH(NH2)NH2或-CH(NH2)NH(C1-C10烷基)；和
每个n独立地为1到5的整数。
4.下式所示的化合物，
Figure A2005800248440006C1
或其可药用盐，
其中
A为-R3；
B和C为-OH；
D为
Figure A2005800248440006C2
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R2为-H、-卤代、-CN、-NHR4、-OR4、-SR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)NHR4、-NHNHC(O)OR4或-NH-N＝C(R6)R7；
R3为-CH2ONO或-CH2OSO3H；
R4为-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)或-(CH2)n-(8-12元双环杂环)；和
每个n独立地为1到5的整数。
5.下式所示的化合物，
Figure A2005800248440007C1
(Ie)
或其可药用盐，
其中
A为-CH2R3；
B和C为-OH；
D为
Figure A2005800248440008C1
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R2为-卤代、-CN、-NHC(O)R4、-NHR4、-OR4、-SR4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4或-NH-N＝C(R6)R7；
R3为-OSO2NH(C1-C10烷基)、-OSO2N(C1-C10烷基)2或-OSO2NH-芳基，其中每个C1-C10烷基为独立的；
R4为-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)或-(CH2)n-(8-12元双环杂环)；和
每个n独立地为1到5的整数。
6.下式所示的化合物，
Figure A2005800248440009C1
或其可药用盐，
其中
A为-CH2ONO2；
B和C为-OH；
D为
Figure A2005800248440009C2
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-C3-C8单环环烷基；和
R2为-H或-卤代。
7.下式所示的化合物，
Figure A2005800248440010C1
或其可药用盐，
其中
A为-CH2ONO2；
B和C为-OH；
D为
Figure A2005800248440010C2
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；和
R2为-H或-卤代。
8.下式所示的化合物，
Figure A2005800248440010C3
(II)
或其可药用盐，
其中
A为-CH2OH；
B和C为-OH；
D为
Figure A2005800248440011C1
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
每个R1独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)m-(3-7元单环杂环)、-(CH2)m-(8-12元双环杂环)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)m-芳基，或两个R1与它们连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R2为-OR4、-SR4、-NHNHC(O)R3、-NHNHC(O)NHR3、-NHNHC(O)OR7或-NH-N＝C(R5)R6；
R3为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-O-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-O-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、O-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R4为-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-芳基或-C≡C-芳基；
R5和R6各自独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成C3-C8单环环烷基或C8-C12双环环烷基；
R7为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
m为0到3的整数；和
每个n独立地为0到5的整数。
9.下式所示的化合物，
或其可药用盐，
其中
A为-CH2R3；
B和C为-OH；
D为
Figure A2005800248440012C2
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
每个R1独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)m-(3-7元单环杂环)、-(CH2)m-(8-12元双环杂环)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)m-芳基，或两个R1基团与它们连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R2为-H、-CN、-卤代、-N(R4)2、-OR4、-SR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)NHR4、-NHNHC(O)OR4或-NH-N＝C(R6)R7；
R3为-ONO2、-ONO、-OSO3H、-OSO2NH2、-OSO2NH(C1-C10烷基)、-OSO2N(C1-C10烷基)2、-OSO2NH-芳基或-N(R5)2；
每个R4独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-C(O)O(C1-C10烷基)、-C(O)NH(C1-C10烷基)、-C(O)N(C1-C10烷基)2、-C(O)NH-芳基、-C(O)N(C1-C10烷基)2、-CH(NH2)NH2或-CH(NH2)NH(C1-C10烷基)；
每个R5独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R6和R7各自独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)，或R6和R7与它们连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基或C8-C12双环环烯基；
m为0到3的整数；和
每个n独立地为0到5的整数。
10.下式所示的化合物，
或其可药用盐，
其中
A为-CH2OH；
B和C为-OH；
D为
Figure A2005800248440014C2
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-C3-C8单环环烷基或-C3-C8单环环烯基；
R2为-H、-卤代、-CN、-OR3、-SR3、-N(R3)2、-NHNHC(O)R3、-NHNHC(O)NHR3、-NHNHC(O)OR3或-NH-N＝C(R4)R5；
每个R3独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R4和R5各自独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)，或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；和
每个n独立地为0到5的整数。
11.下式所示的化合物，
Figure A2005800248440015C1
或其可药用盐，
其中
A为-CH2OH；
B和C为-OH；
D为
Figure A2005800248440015C2
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-C1-C10烷基、-(CH2)m-(3-7元单环杂环)、-(CH2)m-(8-12元双环杂环)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)或-(CH2)m-芳基，或R1和R1a与它们连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R1a为-C3-C8单环环烷基或-C3-C8单环环烯基；
R2为-OR4、-SR4、-NHNHC(O)R3、-NHNHC(O)NHR3、-NHNHC(O)OR3或-NH-N＝C(R5)R6；
R3为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基，-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R4为-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-芳基、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R5和R6各自独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、-C8-C12环烷基或-C8-C12双环环烯基；
m为0到3的整数；和
每个n独立地为0到5的整数。
12.包括有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
13.包括有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
14.包括有效量的权利要求3的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
15.包括有效量的权利要求4的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
16.包括有效量的权利要求5的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
17.包括有效量的权利要求6的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
18.包括有效量的权利要求7的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
19.包括有效量的权利要求8的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
20.包括有效量的权利要求9的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
21.包括有效量的权利要求10的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
22.包括有效量的权利要求11的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
23.治疗神经疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
24.治疗神经疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
25.治疗神经疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
26.治疗神经疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
27.治疗神经疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
28.治疗神经疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
29.治疗神经疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
30.治疗神经疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
31.治疗神经疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
32.治疗神经疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
33.治疗神经疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述神经疾病的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
34.治疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
35.治疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
36.治疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
37.治疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
38.治疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
39.治疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
40.治疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
41.治疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
42.治疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
43.治疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
44.治疗心血管疾病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述心血管疾病的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
45.治疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
46.治疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
47.治疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
48.治疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
49.治疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
50.治疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
51.治疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
52.治疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
53.治疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
54.治疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
55.治疗缺血性状况的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述缺血性状况的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
56.治疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
57.治疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
58.治疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
59.治疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
60.治疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
61.治疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
62.治疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
63.治疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
64.治疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
65.治疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
66.治疗糖尿病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗所述糖尿病的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
67.包括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
68.包括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
69.包括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求3的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
70.包括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求4的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
71.包括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求5的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
72.包括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求6的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
73.包括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求7的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
74.包括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求8的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
75.包括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求9的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
76.包括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求10的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
77.包括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求11的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
78.保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
79.保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
80.保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
81.保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
82.保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
83.保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
84.保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
85.保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
86.保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
87.保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
88.保护动物的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药心麻痹诱导剂和有效量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
89.降低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
90.降低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
91.降低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
92.降低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
93.降低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
94.降低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
95.降低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
96.降低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
97.降低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
98.降低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
99.降低动物的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低动物的新陈代谢速率的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
100.降低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
101.降低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
102.降低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
103.降低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
104.降低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
105.降低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
106.降低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
107.降低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
108.降低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
109.降低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
110.降低动物的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效降低降低动物的氧消耗速率的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
111.治疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
112.治疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
113.治疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
114.治疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
115.治疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
116.治疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
117.治疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
118.治疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
119.治疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
120.治疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
121.治疗肥胖症的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗肥胖症的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
122.治疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
123.治疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
124.治疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
125.治疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
126.治疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
127.治疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
128.治疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
129.治疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
130.治疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
131.治疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
132.治疗或预防消耗病的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防消耗病的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
133.治疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
134.治疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
135.治疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求3的化合物或其可药用盐。
136.治疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求4的化合物或其可药用盐。
137.治疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求5的化合物或其可药用盐。
138.治疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求6的化合物或其可药用盐。
139.治疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求7的化合物或其可药用盐。
140.治疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求8的化合物或其可药用盐。
141.治疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求9的化合物或其可药用盐。
142.治疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求10的化合物或其可药用盐。
143.治疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效治疗或预防再灌注损伤的量的权利要求11的化合物或其可药用盐。
144.下式所示的权利要求6的化合物或其可药用盐：
或其可药用盐。
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PB01 Publication
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Application publication date: 20070801

Assignee: Eno Tech Co. Ltd.

Assignor: Inotek Pharmaceuticals Corporation

Contract record no.: 2017990000148

Denomination of invention: Purine derivatives as adenosine A1 receptor agonists and methods of use thereof

Granted publication date: 20121226

License type: Common License

Record date: 20170425

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Granted publication date: 20121226

Termination date: 20180525

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