CN100522248C - 一种稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂及制备 - Google Patents
一种稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂及制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂的组合物、制备方法及其用途，属医疗产品及技术领域。所述的稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂由部分I和部分II构成，两部分独立保存，使用时两者混合达到临床外科领域的封闭、修复、堵漏、促进愈合等多种功能。主要通过添加了功能强化因子、稳定剂I以及柠檬酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液等提供安全、有效、使用方便的一种稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂，而且提供该稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂的制备方法，以及该稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂作为骨修复材料以及作为药物缓释载体等用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂的组合物，可作为骨修复材料的载体或药物的缓释载体，应用于组织缺损封闭、修复、止血、堵漏、防粘连及促进创伤愈合，本发明还涉及该稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂的制备方法，属医疗产品及技术领域。
技术背景
医用封合产品自研制至今已有九十多年的历史，主要分为合成和生物封合产品两种。由于合成封合产品为有机高分子材料，存在吸收和排异问题，所以并不理想。自1972年确定生物蛋白缝合产品作为粘合剂后，1982年以人血为原料的纤维蛋白封闭剂已普遍应用，而美国FDA因顾虑人血制品的大规模生产会导致传染性肝炎和AIDS的流行，因此，过去一直长期禁止商品化，直至98年后才有产品获得美国FDA的批准，但产品价格极其昂贵。传统的纤维蛋白封闭剂由于在工艺和剂型等方面的不完善，导致了其在医疗效果上存在或多或少的缺点，这主要表现在以下几个方面：1)传统纤维蛋白封闭剂为冻干剂型，使用时需溶解配制，溶解时间长，手续繁琐；且整个冻干再溶解过程使得产品中主要成分纤维蛋白原浓度不能很高；2)传统工艺采用“冷沉淀工艺”进行分离纯化，所得主要成分纤维蛋白原、X III因子、纤连蛋白的含量和纯度较低；3)传统的工艺采用Co60放射线照射来杀灭产品中的病毒和细菌。此方法不足在于：①Co60放射线强度不恒定，对产品的作用不均匀，容易造成细菌病毒杀灭不全；②放射线照射后细菌体残留在产品内，为潜在致热源。③Co60放射线照射后会使产品中纤维蛋白原的纯度下降，可凝固蛋白率下降10％左右，溶解时间大幅延长；4)传统产品由于纤维蛋白原浓度不够高，故产品粘合力不强，成膜强度低，只能用于一般创面止血封闭，不能用于组织的有效粘合，临床使用效果欠佳。
发明内容
本发明的目的在于提供安全、有效、使用方便的一种稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂，而且提供该稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂的制备方法，以及该稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂的用途。
本发明所述的稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂，由部分I和部分II构成，两部分独立保存，使用时两者混合达到临床外科领域的封闭、修复、堵漏、促进愈合等多种功能，两部分各自的组成分别为：
部分I包括：
纤维蛋白原 浓度为35mg/ml～100mg/ml
稳定剂I 2％～20％
柠檬酸盐缓冲液 pH值为6.5-8.0
部分II包括：
凝血酶 50IU/ml～1000IU/ml
Ca2+ 5mM～50mM
稳定剂II 2％～20％
柠檬酸盐缓冲液 pH值为6.5-8.0
本发明所述的稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂还包括功能强化因子，功能强化因子既可以单独包括在部分I中，也可以单独包括在部分II中，而且还可以同时包括在部分I和部分II中，功能强化因子及其配比为因子XIII10～60IU/ml，因子Fn10～120IU/ml，胶原蛋白0.5％～15％，弹性蛋白0.5～15％，透明质酸0.5～10％和可溶性壳聚糖0.5～10％的一种或一种以上的组合；稳定剂I和稳定剂II为糖、氨基酸和蛋白质中的一种或一种以上组合，其中糖包括单糖、寡糖及多糖，如海藻多糖等；氨基酸如甘氨酸等，蛋白质如白蛋白、球蛋白等。而且稳定剂I和稳定剂II可以相同也可以不同。
本发明提供的稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂，其中涉及的纤维蛋白原、凝血酶及强化因子XIII和Fn由哺乳动物或人的血浆通过等电点沉淀、盐析或有机溶剂沉淀等方法制备得到。
本发明提供的稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂的制备方法，由于部分I和部分II使用前是独立保存的，所以其制备也分成两个部分：
(1)稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂的部分I的制备：
①将抗凝杀病毒冷藏血浆运用盐析方法得到纤维蛋白原粗品沉淀，再用柠檬酸盐缓冲液溶解后，超滤脱盐，得到脱盐溶液；
②脱盐溶液运用有机溶剂分离技术得到沉淀，沉淀经柠檬酸盐冲液溶解后，再次用超滤法除去有机溶剂，得到纤维蛋白原；
③将纤维蛋白原、功能强化因子、稳定剂I和柠檬酸盐缓冲液按权利要求1进行配比，得成品；
④将成品除菌过滤，采用紫外线照射及-40～-120℃超低温处理，并采用紫外线照射杀灭病毒和采用多级微孔滤膜及加压纳米膜过滤工艺除菌，得到部分I；
(2)稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂部分II制备工艺如下：
①运用等电点沉淀、盐析或有机溶剂沉淀法从哺乳动物或人的血浆中制备得到凝血酶，再将凝血酶、Ca2+、稳定剂II和柠檬酸盐溶液按权利要求1进行配比，得成品；
②将成品除菌过滤，采用紫外线照射及-40～-120℃超低温处理，并采用紫外线照射杀灭病毒和采用多级微孔滤膜及加压纳米膜过滤工艺除菌，得到部分II。
本发明所述的稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂的制备方法，其中功能强化因子不仅可以在制备部分I时进行配比，也可以在制备部分II时进行配比，或者在制备部分I和制备部分II时同时进行配比。简单说来，只要在稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂整体中含有一定量的功能强化因子即可。
在制备本发明所述的稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂时可以无需另行制备纤维蛋白原，而直接取冻干型纤维蛋白原为原料直接进行配比。同时，部分II中的凝血酶也可以直接取冻干型凝血酶为原料直接进行配比。或者将添加有功能强化因子的纤维蛋白原或凝血酶制备成冻干剂型。
本发明所述的稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂可用于作为骨修复材料的载体。骨修复材料是指如：一定比例的硫酸软骨素、壳聚糖、动物或人(包括基因表达)的成纤维生长因子及骨形态发生蛋白等。
本发明所述的稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂可用于作为药物缓释载体，如抗生素的缓释载体、细胞生长因子缓释载体、镇痛药物的缓释载体以及治疗肿瘤药物的缓释载体等。
本发明与已有技术相比具有显著效果。因为本发明所述的稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂添加功能强化因子及稳定剂，主要采用了盐析加有机溶剂分离、多级微孔滤膜加纳米膜过滤等技术，使液态冻结复合纤维蛋白封闭剂在-18℃能长期稳定储存，37℃水浴快速融为液体，液态制剂在+4℃至+20℃之间可稳定贮存1～90天，临床使用极为方便。本发明主要应用于临床外科各科室手术及组织工程领域，对渗血的止血速度比凝血酶快，只需几秒即可使渗血停止，能防止感染，促进伤口愈合，减少疤痕等，且不用缝扎，消除了因缝扎而带来的损伤和疼痛，具有促进缺损组织封闭修复，加速愈合等优点。本发明相对传统产品的突出优点在于功能优越、方便快速及安全有效。由于该封闭剂含胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸、可溶性壳聚糖等多种强化因子，使之成为一种新型可塑性强的复合组织工程支架材料，在临床外科领域具有封闭、修复、堵漏、促进愈合等多种功能。
本发明提供的制备方法中是通过采用紫外线照射及超低温(-40℃～-120℃)处理，降低产品免疫原性(即抗原性)；并采用紫外线照射杀灭病毒及采用多级微孔滤膜及加压纳米膜过滤除菌工艺来实现的。克服了传统工艺Co60放射线照射来杀灭产品中的病毒和细菌方法的不足。本发明采用薄层血浆紫外线照射杀灭病毒、细菌，紫外线强度恒定，对产品作用均匀，可有效杀灭产品中的病毒及细菌；产品经照射后再采用纳米膜过滤彻底滤除细菌残留体，确保无菌、无热源，产品使用安全可靠。而且具有很强的流变学特性，如粘性、弹性等，并有很强的粘合能力。粘合力可达150～300g/cm2；凝固时间小于8秒；纤原可凝固蛋白率达75～95％。
具体实施例
本发明的稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂的制备采用的是盐析法和有机溶剂沉淀法的结合方法，具体实施例如下：
实施例1：
功能强化因子的选择：本实施例中选择因子XIII为功能强化因子；
稳定剂I选择海藻多糖和甘氨酸的混合物，稳定剂II选择海藻多糖；
(1)部分I的制备：
①抗凝杀病毒冷藏血浆加入饱和铵盐，产生沉淀，离心得到粗品沉淀。
②粗品沉淀用PH值为6.5柠檬酸盐缓冲液溶解后，再超滤脱盐，得脱盐溶液。
③脱盐溶液加入低温30％乙醇，再次离心得沉淀。
④沉淀用柠檬酸盐缓冲液溶解后，再次用超滤法除去有机溶剂。
⑤加入功能强化因子，并浓缩，加入稳定剂I和柠檬酸盐缓冲液，按权利要求1进行配比，功能强化因子XIII10IU/ml，纤维蛋白原浓度为35mg/ml、稳定剂I2％、柠檬酸盐缓冲液pH值为6.5，得成品。
⑥除菌过滤采用紫外线照射及-120℃超低温处理，降低产品免疫原性；并采用紫外线照射杀灭病毒和采用多级微孔滤膜及加压纳米膜过滤除菌工艺除菌。
⑦成品分别灌装于注射器中，无菌包装，-18℃冷冻贮存。
(2)部分II的制备：
①取哺乳动物或人的血浆，采用有机溶剂沉淀方法制备得到凝血酶；
②加入Ca2+、功能强化因子，稳定剂和柠檬酸盐缓冲溶液，按权利要求1配比，其中凝血酶1000IU/ml、Ca2+50mM、稳定剂II2％、柠檬酸盐缓冲液pH值为6.5
③除菌过滤采用紫外线照射及-120℃超低温处理，降低产品免疫原性；并采用紫外线照射杀灭病毒和采用多级微孔滤膜及加压纳米膜过滤除菌工艺除菌。
④成品分别灌装于注射器中，无菌包装，-18oC冷冻贮存。
实施例2：
功能强化因子的选择：本实施例中选择胶原蛋白和弹性蛋白的混合物为功能强化因子；稳定剂I和稳定剂II都选择海藻多糖、白蛋白和甘氨酸的混合物；
(1)部分I的制备：
①抗凝杀病毒冷藏血浆加入饱和铵盐，产生沉淀，离心得到粗品沉淀。
②粗品沉淀用PH值为8.0磷酸盐缓冲液溶解后，再超滤脱盐，得脱盐溶液。
③脱盐溶液加入低温20％聚乙二醇，再次离心得沉淀。
④沉淀用磷酸盐缓冲液溶解后，再次用超滤法除去有机溶剂。
⑤加入功能强化因子，并浓缩，加入稳定剂I和磷酸盐缓冲液，按权利要求1进行配比，功能强化因子胶原蛋白5％和弹性蛋白3％的混合物，纤维蛋白原浓度为100mg/ml、稳定剂I20％、磷酸盐缓冲液pH值为8.0，得成品。
⑥除菌过滤采用紫外线照射及-40℃超低温处理，降低产品免疫原性；并采用紫外线照射杀灭病毒和采用多级微孔滤膜及加压纳米膜过滤除菌工艺除菌。
⑦成品分别灌装于西林瓶中，无菌包装，常温贮存。
(2)部分II的制备：
①取哺乳动物或人的血浆，采用等电点沉淀方法制备得到凝血酶；
②加入Ca2+、功能强化因子，稳定剂和磷酸盐缓冲溶液，按权利要求1配比，功能强化因子胶原蛋白5％和弹性蛋白3％的混合物，其中凝血酶50IU/ml、Ca2+ 50mM、稳定剂II 20％、磷酸盐缓冲液pH值为8.0。
③除菌过滤采用紫外线照射及-40℃超低温处理，降低产品免疫原性；并采用紫外线照射杀灭病毒和采用多级微孔滤膜及加压纳米膜过滤除菌工艺除菌。
④成品分别灌装于西林瓶中，无菌包装，常温贮存。
实施例3：
功能强化因子的选择：本实施例中选择因子可溶性壳聚糖为功能强化因子；稳定剂I选择海藻多糖和甘氨酸的混合物，稳定剂II选择海藻多糖、甘氨酸和球蛋白；
(1)部分I的制备：
①抗凝杀病毒冷藏血浆加入饱和铵盐，产生沉淀，离心得到粗品沉淀。
②粗品沉淀用PH值为7.0柠檬酸盐缓冲液溶解后，再超滤脱盐，得脱盐溶液。
③脱盐溶液加入低温30％乙醇，再次离心得沉淀。
④沉淀用柠檬酸盐缓冲液溶解后，再次用超滤法除去有机溶剂。
⑤加入功能强化因子，并浓缩，加入稳定剂I和柠檬酸盐缓冲液，按权利要求1进行配比，功能强化因子可溶性壳聚糖7％，纤维蛋白原浓度为70mg/ml、稳定剂I 13％、柠檬酸盐缓冲液pH值为7.0，得成品。
⑥除菌过滤采用紫外线照射及-100℃超低温处理，降低产品免疫原性；并采用紫外线照射杀灭病毒和采用多级微孔滤膜及加压纳米膜过滤除菌工艺除菌。
⑦成品分别灌装于注射器中，无菌包装，-18℃冷冻贮存。
(2)部分II的制备：
①取哺乳动物或人的血浆，采用有机溶剂沉淀方法制备得到凝血酶；
②加入Ca2+、功能强化因子，稳定剂和柠檬酸盐缓冲溶液，按权利要求1配比，其中凝血酶600IU/ml、Ca2+ 40mM、稳定剂II 10％、柠檬酸盐缓冲液pH值为7.0
③除菌过滤采用紫外线照射及-100℃超低温处理，降低产品免疫原性；并采用紫外线照射杀灭病毒和采用多级微孔滤膜及加压纳米膜过滤除菌工艺除菌。
④成品分别灌装于注射器中，无菌包装，-18℃冷冻贮存。
实施例4：
功能强化因子可以由因子XIII、因子Fn、胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸、和可溶性壳聚糖中的任何一种或一种以上进行组合，其他步骤同实施例1，因为基本步骤完全一样，所以不一一列出。
同理，稳定剂I和稳定剂II为糖、氨基酸和蛋白质中的一种或一种以上组合，其中糖包括如单糖、寡糖及多糖，如海藻多糖等；氨基酸如甘氨酸等，蛋白质如白蛋白、球蛋白等。而且稳定剂I和稳定剂II可以相同也可以不同，其他步骤同实施例1，因为基本步骤完全一样，所以也不一一列出。
实施例5：
实施例1中制得成品后，均可直接进行除菌过滤后冻干，配合柠檬酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液使用，其他步骤同实施例1。
实施例6：
按实施例1～4的任何一种方案制备而成的稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂，部分I中加入12ug/ml的人骨形态发生蛋白、5mg/ml的成纤维生长因子，将加有骨修复材料的部分I和部分II分别灌装于中国专利，专利号ZL99240314.6的双联注射器中使用，详细使用方法见中国专利ZL99240314.6的双联注射器专利说明书。
实施例7：
按实施例1～4的任何一种方案制备而成的稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂，部分II中加入12ug/ml的入骨形态发生蛋白、5mg/ml的成纤维生长因子，将部分I和加有骨修复材料的部分II分别灌装于中国专利，专利号ZL99240314.6的双联注射器中使用，详细使用方法见中国专利ZL99240314.6的双联注射器专利说明书。
实施例8：
按实施例1～4的任何一种方案制备而成的稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂，部分I中加入常用剂量的肿瘤坏死因子(TNF)，将加有抗肿瘤药物的部分I和部分II分别灌装于中国专利，专利ZL99240314.6的双联注射器中使用，详细使用方法见中国专利ZL99240314.6的双联注射器专利说明书。
实施例9：
按实施例1～4的任何一种方案制备而成的稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂，部分II中加入常用剂量的表皮生长因子或抗生素类药物，将部分I和部分II分别灌装于中国专利，专利号ZL99240314.6的双联注射器中使用，详细使用方法见中国专利ZL99240314.6的双联注射器专利说明书。
骨修复材料加入到稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂的部分I或者部分II，或者同时加入部分I或者部分II均可。
药物加入到稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂的部分I或者部分II，或者同时加入部分I或者部分II均可。
Claims (2)
1、一种稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂，由部分I和部分II构成，两部分独立保存，混合使用，其特征在于两部分的组成为：
部分I包括：
纤维蛋白原 浓度为35mg/ml～100mg/ml
稳定剂I 2％～20％
柠檬酸盐缓冲液 pH值为6.5-8.0
部分II包括：
凝血酶 50IU/ml～1000IU/ml
Ca2+ 5mM～50mM
稳定剂II 2％～20％
柠檬酸盐缓冲液 pH值为6.5-8.0
在部分I中加入功能强化因子，，功能强化因子为因子XIII10～60IU/ml，因子Fn10～120IU/ml，胶原蛋白0.5％～15％，弹性蛋白0.5～15％，透明质酸0.5～10％和可溶性壳聚糖0.5～10％中的一种或一种以上的组合；稳定剂I和稳定剂II为海藻多糖、甘氨酸、白蛋白或球蛋白中的一种或一种以上组合。
2、如权利要求1所述的稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂的制备方法，其特征在于部分I和部分II的制备步骤如下：
(1)稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂的部分I的制备：
①将抗凝杀病毒冷藏血浆运用盐析方法得到纤维蛋白原粗品沉淀，再用柠檬酸盐缓冲液溶解后，超滤脱盐，得到脱盐溶液；
②脱盐溶液运用有机溶剂分离技术得到沉淀，沉淀经柠檬酸盐缓冲液溶解后，再次用超滤法除去有机溶剂，得到纤维蛋白原；
③将纤维蛋白原、功能强化因子、稳定剂I和柠檬酸盐缓冲液按权利要求1进行配比，得成品；
④将成品除菌过滤，采用紫外线照射及-40℃～-120℃超低温处理，并采用紫外线照射杀灭病毒和采用多级微孔滤膜及加压纳米膜过滤工艺除菌，得到部分I；
(2)稳定的液态复合纤维蛋白封闭剂的部分II的制备：
①运用等电点沉淀、盐析或有机溶剂沉淀法从哺乳动物或人的血浆中制备得到凝血酶，再将凝血酶、Ca2+、稳定剂II和柠檬酸盐缓冲液按权利要求1进行配比，得成品；
②将成品除菌过滤，采用紫外线照射及-40℃～-120℃超低温处理，并采用紫外线照射杀灭病毒和采用多级微孔滤膜及加压纳米膜过滤工艺除菌，得到部分II。
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| 国内生物粘合剂的研究近况与前景. 将大光，王晓玲，孙玉斌，孙忠祥.中国冶金工业医学杂志，第14卷第4期. 1997 |
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| 纤维蛋白粘合剂的研究进展. 孟志云，窦桂芳，卜凤荣.中国输血杂志，第15卷第2期. 2002 * |
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