CN100493625C - 生物复合人工骨及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生物复合人工骨及其制备工艺。该人工骨是由以180～250∶100～160∶0.6～1的重量份比配比的聚乳酸∶羟基磷灰石(或磷酸钙)∶OPG蛋白制成的生物复合人工骨。本发明采用乳液共混法将聚乳酸、羟基磷灰石(或磷酸钙)、OPG蛋白一次性复合，没有改变三者的化学结构。所采用的乙酸乙酯、无水乙醇等溶剂对人体无害，保存了羟基磷灰石(或磷酸钙)的骨传导作用和OPG蛋白抑制破骨细胞的生成及活化作用，还能引发破骨细胞凋亡。所得复合产物是一种适于临床使用，用于骨缺损、治疗骨质疏松的生物复合人工骨。
Description
技术领域
本发明涉及生物复合人工骨及其制备工艺。具体而言，本发明涉及采用乳液共混法，使用OPG蛋白、聚乳酸和羟基磷灰石制备生物复合人工骨。
背景技术
众所周知，骨缺损、骨创伤是临床上十分普遍的病症，如何修复骨缺损、促进骨缺损快速愈合是一个急需解决的问题。目前常用的修复材料有自体骨、异体骨、人工合成替代物，这些材料均在不同程度上存在一定的不足。例如自体骨移植，虽然它无免疫排斥反应，移植骨中的细胞和生物活性分子能在受体部位继续存活，并发挥相应的功能，促进骨缺损的愈合，这是其他材料无法比拟的，但是，这种材料取材有限，其尺寸和形状常常受到限制，且供骨区易出现感染及疼痛等并发症，增加病人痛苦；同种异体骨能提供大量不同形状尺寸的皮质骨或松质骨，但它容易引起免疫排斥反应，在骨缺损边缘与宿主骨的连接速度较慢，并有传染病毒性疾病的危险，而且取样、处理、存贮的成本高，其应用受到很大限制；人工合成替代物，如聚甲丙烯酸甲酯、聚醚迷酮、聚枫、硫化硅橡胶等，这些都是非降解材料，它们虽然来源丰富，可填充不同尺寸和形状的骨缺损，并提供重建区域的力学强度，但由于材料不可降解，缺损区不能通过骨重建来再生骨，日常生活给填充部位产生的应力最终导致修复失败，另外，由于这些材料所在的区域没有血管供血，缺乏抗感染能力，所以比自然骨区域易感染。
目前，国内外研究的主要方向是将某些具有促进破骨细胞形成的物质与具有传导成骨能力的载体复合，制成重组合人工骨，以达到更好地修复骨缺损的目的。
羟基磷灰石(或磷酸钙)在体内不但不被吸收，还能防止骨吸收，且具有诱导新骨形成能力，与骨牢固结合，受力时无滑动及摩擦。有良好的组织相容性，对机体无毒、无刺激性，不引起排异反应，不老化，不致敏致癌，易于塑形。
OPG蛋白能抑制破骨细胞的生成、活化，还能引发破骨细胞凋亡，能够诱导血管周围未分化的间充质细胞向骨和软骨转化。单独OPG蛋白易随体液流失，无法充分发挥其有效作用，故需载体复合发挥其作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物复合人工骨，它由以180～250：100～160：0.6～1的重量份配比的聚乳酸：羟基磷灰石或磷酸钙：OPG蛋白组成。
本发明的OPG蛋白可以通过市售获得，或者通过基因工程重组的方法利用细菌、真菌、哺乳动物细胞生产获得。
在本发明中，所用术语“OPG蛋白”的含义包括OPG全长蛋白、其变体或片段，或者是OPG全长蛋白、其变体或片段与免疫球蛋白Fc段融合产生的OPG融合蛋白。
在一个较佳的实施方案中，所述OPG蛋白、其变体、片段选自以下：
(a)SEQ ID NO：1所示的OPG蛋白序列；
(b)氨基酸序列22-X，其中X为SEQ ID NO：1所示的包括位置185-401的任何残基，尤其是第22-201位氨基酸序列；或
(c)在(b)所述的氨基酸序列前加上Met。
在本发明中，与OPG蛋白、其变体或片段融合的免疫球蛋白Fc段选自：
(A)SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列；
(A)亚部分(A)的氨基酸序列，在以下一个或多个位置具有取代或确失的不同氨基酸，所述位置采用SEQ ID NO：2的编号：
i.一个或多个半胱氨酸残基；
ii.一个或多个酪氨酸残基；
iii.缺失或用丙氨酸取代位置5的半胱氨酸；
iv.缺失或用谷氨酰胺取代位置20的谷氨酸；
v.缺失或用丙氨酸取代位置130的谷氨酸；
vi.缺失或用丙氨酸取代位置105的赖氨酸；
vii.缺失或取代位置107的赖氨酸；
viii.缺失N端1-17位的氨基酸序列；
ix.取代或缺失一个或多个残基以消除Fc受体结合位点；
x.取代或缺失一个或多个残基以消除补体(Clq)结合位点；或
xi.亚部分i-x的组合。
在本发明的实施方案的重量份配比中，所述OPG融合蛋白的份数以OPG蛋白的份数表示。当采用OPG蛋白的变体、片段或它们与Fc片段的融合蛋白时，本领域技术人员能够根据其氨基酸数目的变化来相应地调整所用蛋白的重量配比。
在本发明特别优选的实施例中，宜使用OPG融合蛋白制备本发明的生物复合人工骨，因为所述融合蛋白不仅保留了OPG蛋白的活性，而且由于与Fc融合，而使得OPG蛋白的活性半衰期更长。
在本发明的优选实施例中，聚乳酸是D，L-型聚乳酸，聚乳酸：羟基磷灰石或磷酸钙：OPG融合蛋白的重量份比为210：100：1。
在本发明的另一优选实施例中，聚乳酸是D，L-型聚乳酸，聚乳酸：羟基磷灰石或磷酸钙：OPG融合蛋白的重量份比为250：160：1。
本发明的生物复合人工骨具有以下特性：1.具有极好的生物相容性；2.致辞密，不吸收无炎症和排斥反应；3.能引导新骨的生成，与骨组织形成直接的骨性接合；4.无毒、无刺激、有致畸、不致癌、易修刻成型，重量轻；5.其多孔性结构为新骨组织长入材料中提供通道和容纳场所；6.易结合机体骨组织，形成机械性内锁，增强植入材料的结合，为固位创造了条件。
本发明另一目的是提供一种使用OPG蛋白、聚乳酸和羟基磷灰石或磷酸钙生产生物复合人工骨的方法。该方法包括以下步骤：
1)分别取粒径小于250μm的羟基磷灰石或磷酸钙、OPG蛋白粉末，按羟基磷灰石或磷酸钙：OPG蛋白＝100～160：0.6～1比例混匀，制成悬浮液；
2)按聚乳酸：羟基磷灰石或磷酸钙：OPG蛋白＝180～250：100～160：0.6～1比例称取聚乳酸，加到上述悬浮液中，得到乳化液；
3)在乳化液中加入无水乙醇脱水，倾去上清液，继续用无水乙醇脱水，直至复合材料固化；
4)将粘弹状态的复合材料沥干，制模，得到所述生物复合人工骨。
本发明具有以下优点：
1、聚乳酸(PLA)、羟基磷灰石(或磷酸钙)均具有公认的较好的生物相容性，PLA可生物降解，OPG蛋白能抑制破骨细胞的生成、活化，还能引发破骨细胞凋亡；羟基磷灰石(或磷酸钙)具有骨传导作用，OPG蛋白和羟基磷灰石(或磷酸钙)可作为骨基质材料直接转化为骨组织，最终被自身组织替代；
2、选用OPG蛋白为骨修复材料，制备工艺简单，制作成本低，骨修复作用确切；它占复合材料比例很少，可消除或减轻大量使用OPG蛋白所产生的免疫排斥反应；更佳的可采用OPG融合蛋白，如OPG-Fc融合蛋白，以提高OPG蛋白活性的半衰期；
3、羟基磷灰石是一种碱性材料，可中和聚乳酸降解产生的酸性产物，消除过高酸性产物的刺激作用，并可为骨组织生长提供矿物质，有明显的骨传导作用。羟基磷灰石(或磷酸钙)在体内不但不被吸收，还能防止骨吸收，且具有诱导新骨形成能力，与骨牢固结合，受力时无滑动及摩擦。有良好的组织相容性，对机体无毒、无刺激性，不引起排异反应，不老化，不致敏致癌，易于塑形；
4、采用乳液共混法，不需加温，可保存OPG蛋白中的蛋白活性，且能将PLA、羟基磷灰石(或磷酸钙)和OPG蛋白一次性复合，三者渗透分布均匀，这是利用PLA热塑性升温熔解复合和冷冻干燥法所达不到的，这是因为OPG蛋白是一种活性蛋白，高温(70度以上)易使其变性，失去促进骨修复作用；而冷冻干燥法不可能将PLA和羟基磷灰石(或磷酸钙)复合；
5、复合材料有一定支撑强度，可制备成任意大小、形状，增大了可操作性。
总之，采用本发明乳液共混法将聚乳酸、OPG蛋白、羟基磷灰石(或磷酸钙)一次性复合，没有改变三者的化学结构，所采用溶剂对人体无害，保存了羟基磷灰石(或磷酸钙)的骨传导作用和OPG蛋白的骨修复促进作用，所复合的产物是一种适用临床使用的，用于骨缺损、治疗骨质疏松的理想人工骨。
具体实施方式
下面结合优选实施例对本发明作进一步说明。本发明并不限于这些具体的实施例。
实施例1：OPG融合蛋白在生物复合人工骨中的应用
由210:100:1聚乳酸：羟基磷灰石：OPG融合蛋白制备本实施例的生物复合人工骨。
其制备工艺如下：首先，分别将羟基磷灰石、OPG融合蛋白粉碎成粉末，过标准筛，取粒径小于250μm的颗粒粉末，并按羟基磷灰石：OPG融合蛋白＝100：1比例混匀，加入适量蒸馏水搅拌制成悬浮液；再按聚乳酸：羟基磷灰石：OPG融合蛋白＝210:100:1比例称取D，L-型聚乳酸，并加入乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯的量以能完全溶解D，L-型聚乳酸为准；其次，把含D，L-型聚乳酸的乙酸乙酯加入羟基磷灰石和OPG融合蛋白的悬浮液中，边加入边搅拌，得到稳定的乳化液；再次，在乳化液中加入无水乙醇脱水，乳化液立即分为两层，上层为溶剂清液，倾去上清液，继续用无水乙醇脱水2-3次，直至复合材料呈现固化趋势为止；最后，将粘弹状态的复合材料沥干，转入预定模具中，放入真空烘箱，在温度为37℃条件下，快速抽气，除去残余溶剂，得到固化的生物复合人工骨。
本例中的聚乳酸是由重庆大学生物研究院合成的D，L-型聚乳酸，MW＝5～6万；
羟基磷灰石是由北京市意华健科贸有限责任公司提供；
OPG蛋白与OPG融合蛋白是由上海富纯中南生物技术有限公司自行制备。OPG蛋白参见SEQ ID NO：1；OPG融合蛋白为OPG-Fc融合蛋白，其中的OPG蛋白和Fc片段分别参见SEQ ID NO：1(N端22-201段)和SEQ ID NO：2。
其它试剂均为分析纯。
实施例2：OPG融合蛋白在生物复合人工骨的应用
采用实施例1所述的方法制备本实施例的生物复合人工骨，但聚乳酸：羟基磷灰石：OPG融合蛋白＝250：160：1。
实施例3：OPG融合蛋白在生物复合人工骨的应用
采用实施例1所述的方法制备本实施例的生物复合人工骨，但聚乳酸：羟基磷灰石：OPG融合蛋白＝180：120：1。
实施例4：OPG融合蛋白在生物复合人工骨的应用
采用实施例1所述的方法制备本实施例的生物复合人工骨，但聚乳酸：羟基磷灰石：OPG融合蛋白＝250：160：0.6。
实施例5：OPG蛋白在生物复合人工骨中的应用
采用实施例1所述的方法制备本实施例的生物复合人工骨，但聚乳酸：羟基磷灰石：OPG蛋白＝210：100：1。
实验例
1、材料与方法
1.1 材料制备：将上述方法制备的生物复合人工骨，加工成Φ2.8mm，L-20mm的棒，三层聚乙烯薄膜封装，环氧乙烷消毒2小时，置4℃冰箱保存备用。
1.2 动物模型及实验方法
选用体重2.5-3.5kg家兔20只(雌雄不拘)，分开喂养。用0.11mol/L的戊巴比妥钠(1.0mg/kg)静脉麻醉20只家兔后，无菌条件下手术造成家兔右挠骨上段18mm长的骨缺损实验模型(连同骨膜一并切除)，随机分为实验组及空白对照组，每组10只。实验组骨缺损内植入本发明生物复合人工骨，空白对照组不做任何处理。手术后不做内、外固定。分别于手术后定期摄右上肢X线片(曝光条件完全一致)，观察骨缺损修复情况。术后4、8、12周每组各取2只动物对缺损中部组织采用石蜡包埋连续横形切片(厚度25um)，HE染色，镜下观察。每只动物取3张间断切片观察新骨形成情况，并用图像分析新生骨的面积百分比(每组可得6个数据)。所得数据用方差分析及t检验做统计学分析。
2.结果
2.1 X线检查结果
本实验的X线片特点：在实验组，新骨白骨缺损两端和本发明生物复合人工骨棒周围形成，逐渐向中心生长，呈现“包围”生长。空白对照组无明显骨痴生长。按Yasko骨缺损修复分期方法分期，0期：无新骨形成；1期：新骨占骨缺损的百分比<25％，局部骨髓内出现了极少量的破骨细胞；2期：25-49％；3期：50-74％；4期：75-99％，骨髓内破骨细胞没有出现；5期：全部新骨替代。本实验各组不同时相骨缺损修复的X线表现结果见表1
表1 不同时相2组骨缺损修复二线表现
| 组别 | 第二周(n＝10) | 第四周(n＝10) | 第八周(n＝9) | 第十二周(n＝7) |
| 实验组 | 1(1)9(2) | 4(2)6(2) | 3(3)6(4) | 2(2)5(5) |
| 空白组 | 10(0) | 9(0)1(1) | 8(0)1(1) | 6(0)1(1) |
注：1：()内为分期
2：X2 0.05(5)＝10.98，X2 0.01(5)＝14.99，V＝(5—1)(2—1)＝4
3：第2周 X2＝20，P<0.01
第4周 X2＝24，P<0.01
第8周 X2＝15，P<0.01
第12周 X2＝13，P<0.05
2.2 组织学观察
4周后，组织观察可以观察到实验组植入的聚乳酸被部分吸收，骨缺损两断端主棒侧有大量硬度较高的类骨样组织形成，空白组主要为纤维组织；第8周实验组聚乳酸大部分降解，生成大量的骨软骨基质，空白组主要为纤维组织；第12周实验组聚乳酸完全降解，被成熟的骨组织所取代，空白组缺损内主要为纤维组织，有少量软骨基质生成；图像分析显示两组不同时相新生骨在骨缺损中所占面积百分比见表2。
表2 两组不同时相骨小梁所占面积百分比(X±S％)
| 分组 | 第四周 | 第八周 | 第十二周 |
| 实验组(n＝6) | 51.32±0.42 | 68.23±0.52 | 95.68±0.48 |
| 空白组(n＝6) | 19.03±0.38 | 26.01±0.39 | 28.90±0.38 |
经方差分析实验组不同时相及不同时相两组差异有显著性意义，P<0.01。
经过上述实验，我们可以看出，对于植入体内的OPG融合蛋白在生物活性人工骨中的应用，其OPG融合蛋白能抑制破骨细胞的生成、活化，还能引发破骨细胞凋亡。局部骨髓周围的炎性反应轻微，仅有少许淋巴细胞及巨噬细胞，发明人认为系材料降解刺激产生；同时，通过组织学观察，镜下均未见包膜形成，说明OPG融合蛋白在生物复合人工骨中的应用对生物机体产生良好的影响。
本实验是OPG融合蛋白在生物复合人工骨中的应用，OPG融合蛋白能抑制破骨细胞的生成、活化，还能引发破骨细胞的凋亡。骨诱导能力加强；高度多孔状聚乳酸增加了细胞长入的入径，增加了细胞粘附的内表面积，有利于细胞营养成分的渗入和代谢产物的排出，有良好的表面活性，为细胞在表面生长、增殖和分泌基质提供了合适的微环境。本应用是OPG融合蛋白在生物复合人工骨作用十分明显，2周可见中等量骨痂生长，4周大量骨痂生长，局部骨髓内出现了极小量的破骨细胞，8周骨缺损已被骨痂填满，12周时，聚乳酸完全降解，被成熟板层骨替代，这也说明了OPG融合蛋白在生物复合人工骨中的应用是能抑制破骨细胞的生成，也能使破骨细胞凋亡。
序列表
<110>上海富纯中南生物技术有限公司
<120>生物复合人工骨及其制备方法
<130>032707
<160>2
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>401
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>misc_feature
<222>(1)..(401)
<223>OPG蛋白
<400>1
<210>2
<211>232
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<221>misc_feature
<222>(1)..(232)
<223>Fc蛋白
<400>2
Claims (7)
1.一种生物复合人工骨，其特征在于，它由以180～250：100～160：0.6～1的重量份配比的聚乳酸：羟基磷灰石或磷酸钙：骨保护素蛋白或所述骨保护素蛋白与免疫球蛋白Fc段融合产生的骨保护素融合蛋白组成。
2.如权利要求1所述的生物复合人工骨，其特征在于，所述聚乳酸是D，L-型聚乳酸。
3.如权利要求1所述的生物复合人工骨，其特征在于，所述骨保护素蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
4.如权利要求1所述的生物复合人工骨，其特征在于，所述的免疫球蛋白Fc段的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。
5.权利要求1所述的生物复合人工骨的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
1)分别取粒径小于250μm的羟基磷灰石或磷酸钙、骨保护素蛋白或骨保护素融合蛋白粉末，按羟基磷灰石或磷酸钙：骨保护素蛋白或骨保护素融合蛋白＝100～160：0.6～1重量比混匀，配制成悬浮液；
2)按聚乳酸：羟基磷灰石或磷酸钙：骨保护素蛋白或骨保护素融合蛋白＝180～250：100～160：0.6～1重量比称取聚乳酸，用乙酸乙酯溶解，然后将聚乳酸溶液加入到步骤1)的悬浮液中，得到乳化液；
3)在乳化液中加入无水乙醇脱水，倾去上清液，继续用无水乙醇脱水，直至复合材料固化；
4)将粘弹状态的复合材料沥干，制模，得到所述生物复合人工骨。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述聚乳酸：羟基磷灰石或磷酸钙：骨保护素蛋白或骨保护素融合蛋白＝210：100：1。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述聚乳酸：羟基磷灰石或磷酸钙：骨保护素蛋白或骨保护素融合蛋白＝250：160：1。
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|---|
| 人工骨构建方法新进展. 曲哲综述，孙宏晨，欧阳喈审校.国外医学口腔医学分册，第30卷第4期. 2003 |
| 人工骨构建方法新进展. 曲哲综述，孙宏晨，欧阳喈审校.国外医学口腔医学分册，第30卷第4期. 2003 * |
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