CN100493608C

CN100493608C - 含生物活性成份的气雾剂制备方法

Info

Publication number: CN100493608C
Application number: CNB200410084323XA
Authority: CN
Inventors: 李铁军; 黄建仁
Original assignee: JINGWEI PHARMACEUTICAL CO Ltd SHANDONG
Current assignee: JINGWEI PHARMACEUTICAL CO Ltd SHANDONG
Priority date: 2004-11-18
Filing date: 2004-11-18
Publication date: 2009-06-03
Anticipated expiration: 2024-11-18
Also published as: CN1778390A

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域。本发明公开了一种含生物活性成份的气雾剂制备方法。本发明的制备中采用两步法罐装，应用五氟丙烷作为分散剂，在液化温度下，可以将加入赋形剂的主药分散成大体积，使主药分散均匀；并且使冲填时压力可调，有助于二次充填抛射剂，达到罐装充填的准确度。并且使成品罐内压力稳定，不爆瓶。本发明方法简便易行，宜于规模型工业化生产。

Description

含生物活性成份的气雾剂制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域。具体涉及一种含生物活性成份的气雾剂制备方法。

背景技术

在药物制剂中，气雾剂常用于治疗有关呼吸系统疾病，通过口腔、鼻腔等给药方式进行吸入或喷雾递送，达到有效的治疗。在药用气雾剂的制备中，一般用氟化物来替换分散剂，常用的如p134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和p227ea(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)，但此两种氟化物对设备要求高，罐装充填时精确度难以保证，灌装蒸汽压不可调。CN1455663A专利中公开了一些可替换含氟抛射剂的氟化物，但是并没有提供五氟丙烷的应用。本发明人研究结果认为五氟丙烷用作气雾剂的分散剂(共溶剂)，表现了极好的性能。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于选择五氟丙烷作为分散剂，设计一种药用气雾剂的制备方法。

本发明提供了一种含生物活性成份的气雾剂的制备方法。

本发明的制备方法是基于这样的原理，即本发明采用两步法罐装，因为五氟丙烷的液化温度为19度，而HFC-134a的液化温度为-26.1度，HFC-227ea的液化温度为-16.5度。所以在两步法罐装中，本发明选择先用五氟丙烷做分散剂，使其在液化温度下，将加入辅料及赋形剂等的主药分散成大体积，从而有助于二次充填抛射剂；由于五氟丙烷的蒸汽压1.12bar/20度，HFC-134a的蒸汽压为5.72bar/20度，HFC-227ea的蒸汽压为3.9bar/20度。所以在两步灌装法中，本发明选择先用五氟丙烷做分散剂，使其灌装过程中，蒸汽压可调，并且防止成品因罐内蒸汽压过高而爆瓶。

本发明的制备方法包括下列步骤：

①本发明气雾剂的活性成份与药用辅料按下列重量百分比组成：

活性成份 0.01％—1％

分散剂 5-50％

推进剂 50-90％

稳定剂 0-16％

表面活性剂 0.001-0.5％

助悬剂 0-5％

比重调节剂 0-0.5％

矫味剂 0-0.5％

抗氧剂 0-1.5％

防腐剂 0-0.5％

②将固体原辅料经真空干燥或温度小于80℃的条件下加热干燥数小时，置于干燥器皿内冷却至室温备用；

③使用经干燥至恒重的无水硫酸钠的重量大于液体辅料重量的20％，加入液体辅料中脱水不少于24小时；

④将固体原辅料采用气流粉碎法粉碎，并使用粒度分析仪检查粉碎后的固体原辅料粒度(小于10μm，大多数小于5μm)，满足粒度要求合格的原辅料置于干燥器皿内密封保存备用；

⑤将处方量的原辅料及分散剂共同置于密封的配制罐内，高速匀质后，检验中间体的质量及含量，按所设计的处方，将合格的中间体灌入耐压容器中，加盖阀门并密封，充入处方量的抛射剂即可。

用于本发明制剂的适宜药物包括能通过吸入途径来进行给药的所有药物，例如：甾族化合物，肽，低核苷酸，小的有机分子等。特别是能通过pMDI(计量吸入器)进行给药的这些药物。该类药物不限制仅为那些用于治疗呼吸系统疾病的药物。包括那些适于通过经鼻进行递送和喷雾递送的药物。

生物活性剂可以选自任何治疗剂或诊断剂，选自抗变态反应药，支气管扩张药，支气管收缩药，肺部的肺表面活性剂，止痛剂，抗生素，白三烯抑制剂或拮抗剂，抗胆碱药，肥大细胞抑制剂，抗组胺药，抗肿瘤药，麻醉剂，抗结核药，显影剂，心血管药，酶，甾族化合物，基因物质，病毒媒介物，反义物质，蛋白质或肽的一种或任意两种的组合物。

本发明方法中的分散剂选自HFC-245fa(五氟丙烷)；推进剂选择1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或它们的混合组成。

表面活性剂选自：

脱水山梨醇脂肪酸酯类，如：司盘20(span20)，司盘60(span60)，司盘65(span65)，司盘80(span80)，司盘85(span85)等；

聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，如：吐温20(tween20)，吐温40(tween40)，吐温60(tween60)，吐温65(tween65)，吐温80(tween80)或吐温85(tween85)等；

聚氧乙烯脂肪酸酯类，如：卖泽45(Myij45)，卖泽52(Myij52)，卖泽53(Myij53)，卖泽59(Myij59)等；

聚氧乙烯月桂酸酯类，如：

Polyoxyethylene(4)Laurate(聚氧乙烯(4)月桂酸酯)

Polyoxyethylene(8)Laurate(聚氧乙烯(8)月桂酸酯)

Polyoxyethylene(12)Laurate(聚氧乙烯(12)月桂酸酯)

Polyoxyethylene(24)Laurate(聚氧乙烯(24)月桂酸酯)

Polyoxyethylene(40)Laurate(聚氧乙烯(40)月桂酸酯)

Polyoxyethylene(100)Laurate(聚氧乙烯(100)月桂酸酯)

磷脂类：如大豆磷脂、卵磷脂；

油酸；甘露醇

稳定剂选自：乙醇、丙醇、甘油、异丙醇、乙酸乙酯、聚乙二醇、丙二醇、二甲醚或其中一种或多种的混合物

聚乙二醇类，如：聚乙二醇200(PEG200)，聚乙二醇400(PEG400)，聚乙二醇600(PEG600)；

助悬剂选自：三油酸甘油酯或单一酯酸甘油酯或其中一种或多种的混合物

比重调节剂如：滑石粉、硫酸钠、氯化钠、硬脂酸镁等、碳酸钙等；

防腐剂如：苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯等；

抗氧化剂如：维生素C、维生素E、β-胡萝卜素等；

矫味剂如：薄荷油、甘油、各类香精等；

本发明的方法解决了使用1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或其混合物为推进剂的药用气雾剂难于实施两步法罐装制备的缺陷，及成品罐内压力高的问题，方法简便易行，宜于规模型工业化生产。

具体实施方式

实施例1

组分：重量：(％)

硫酸沙丁胺醇 0.085

油酸 0.009

无水硫酸钠 0.010

五氟丙烷 27.000

HFC-134a 72.896

实施例2

组分：重量：(％)

硫酸沙丁胺醇 0.070

卵磷脂 0.006

氯化钠 0.012

五氟丙烷 25.000

HFC-134a 74.912

实施例3

组分：重量：(％)

丙酸倍氯米松 0.060

司盘-80 0.007

滑石粉 0.008

苯甲酸钠 0.100

五氟丙烷 23.000

HFC-134a 49.800

HFC-227 27.025

实施例4

组分：重量：(％)

异丙托溴铵 0.055

PEG400 0.008

硫酸镁 0.008

五氟丙烷 10.000

HFC-227 22.000

HFC-134a 67.929

实施例5

组分：重量：(％)

布地奈德 0.100

吐温-20 0.007

无水硫酸钠 0.005

尼泊金乙酯 0.050

五氟丙烷 28.000

四氟乙烷(HFC-134A) 71.888

实施例6

组分：重量：(％)

利多卡因 0.077

PEG400(聚乙二醇400) 0.006

维生素E 1.005

五氟丙烷 22.000

HFC-134a 76.912

实施例7

组分：重量：(％)

硫酸沙丁胺醇 0.201

司盘-80 0.020

油酸 0.005

滑石粉 0.008

五氟丙烷 23.000

HFC-134a 76.766

实施例8

组分：重量：(％)

硫酸左旋沙丁胺醇 0.085

油酸 0.007

薄荷油 0.010

无水乙醇 15.000

五氟丙烷 15.000

四氟乙烷(HFC-134A) 69.898

实施例9

组分：重量：(％)

硫酸左旋沙丁胺醇 0.085

PEG400 0.006

三油酸甘油酯 3.000

无水乙醇 10.000

五氟丙烷 15.000

四氟乙烷(HFC-134A) 71.909

实施例10

组分：重量：(％)

异丙托溴铵 0.095

司盘85 0.070

无水乙醇 9.000

五氟丙烷 14.000

四氟乙烷(HFC-134A) 76.835

实施例11

组分：重量：(％)

沙美特罗 0.085

Tween 20(吐温20) 0.070

丙二醇 12.000

五氟丙烷 20.000

四氟乙烷(HFC-134A) 67.845

实施例12

组分：重量：(％)

色甘酸钠 0.085

Myij-45(卖泽45) 0.009

丙二醇 15.000

五氟丙烷 10.000

HFC-134a 74.906

实施例13

组分：重量：(％)

福莫特罗 0.100

PEG400 0.007

丙二醇 16.000

五氟丙烷 9.000

七氟丙烷(HFC-227A) 74.893

实施例14

组分：重量：(％)

硫酸左旋沙丁胺醇 0.120

Tween-40 0.008

甘油 3.000

丙二醇 11.000

五氟丙烷 10.000

七氟丙烷(HFC-227A) 75.872

实施例15：

组分：重量：(％)

硫酸左旋沙丁胺醇 0.100

PEG400 0.006

甘油 6.000

五氟丙烷 18.000

四氟乙烷(HFC-134A) 75.894

实施例16：

组分：重量：(％)

硫酸左旋沙丁胺醇 0.075

卵磷脂 0.008

甘油 3.000

二甲醚 15.000

五氟丙烷 12.000

四氟乙烷(HFC-134A) 69.917

以上实施例按照上述制备方法制成成品。

Claims

1.一种含生物活性成份的气雾剂制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

活性成份 0.01％—1％

分散剂五氟丙烷 5-28％

推进剂 1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷50-90％

稳定剂 0-16％

表面活性剂 0.001-0.5％

助悬剂 0-5％

比重调节剂 0-0.5％

矫味剂 0-0.5％

抗氧剂 0-1.5％

防腐剂 0-0.5％

②将固体原料经真空干燥或温度小于80℃的条件下加热干燥数小时，置于干燥器皿内冷却至室温备用；

③使用经干燥至恒重的无水硫酸钠，重量大于液体原料重量的20％，加入液体原料中脱水不少于24小时；

④将固体原料采用气流粉碎法粉碎，并使用粒度分析仪检查粉碎后的固体原料粒度小于10μm，大多数小于5μm，满足粒度要求合格的原辅料置于干燥器皿内密封保存备用；

⑤将处方量的活性成份、稳定剂、表面活性剂、助悬剂、比重调节剂、矫味剂、抗氧剂、防腐剂及分散剂共同置于密封的配制罐内，高速匀质后，检验中间体的质量及含量，按所设计的处方，将合格的中间体灌入耐压容器中，加盖阀门并密封，充入处方量的推进剂即可。

2.按权利要求1所述的一种含生物活性成份的气雾剂制备方法，其特征在于其中所述的生物活性成份选自抗变态反应药、支气管扩张药、支气管收缩药、肺部的肺表面活性剂、止痛剂、抗生素、白三烯抑制剂或拮抗剂、抗胆碱药、肥大细胞抑制剂、抗组胺药、抗肿瘤药、麻醉剂、抗结核药、显影剂、心血管药、酶、甾族化合物、基因物质或蛋白质的一种或任意二种的组合物。

3.按权利要求1所述的一种含生物活性成份的气雾剂制备方法，其特征在于其中所述的药用辅料为表面活性剂，稳定剂，助悬剂，比重调节剂、防腐剂、矫味剂和抗氧剂，其中

表面活性剂选自：

脱水山梨醇脂肪酸酯类：司盘20、司盘60、司盘65、司盘80或司盘85；

聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类：吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80或吐温85；

聚氧乙烯脂肪酸酯类：卖泽45、卖泽52、卖泽53或卖泽59；

聚氧乙烯月桂酸酯类：聚氧乙烯(4)月桂酸酯、聚氧乙烯(8)月桂酸酯、聚氧乙烯(12)月桂酸酯、聚氧乙烯(24)月桂酸酯、聚氧乙烯(40)月桂酸酯或聚氧乙烯(100)月桂酸酯；

磷脂类：大豆磷脂或卵磷脂；

油酸或甘露醇；

稳定剂选自：乙醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、聚乙二醇或二甲醚其中一种或多种的混合物；

聚乙二醇类：聚乙二醇200，聚乙二醇400或聚乙二醇600；

助悬剂选自：三油酸甘油酯或单一酯酸甘油酯其中一种或多种的混合物；

比重调节剂：滑石粉、硫酸钠、氯化钠、硬脂酸镁或碳酸钙；

防腐剂：苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金丁酯；

抗氧化剂：维生素C、维生素E或β-胡萝卜素；

矫味剂：薄荷油、甘油或各类香精。