CN100488516C - 化合物在制备治疗胰腺癌的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

已知的抗肿瘤化合物CNDAC的N4衍生物在胰腺癌的治疗中是有用的，尤其是作为辅助治疗并且尤其是长期给药。

Description

化合物在制备治疗胰腺癌的药物中的用途
相互参考文献
本申请要求2003年5月21日提交的美国临时申请号60/472,529的优先权权益，其全部内容在此引入作为参考。
关于联邦赞助的声明
本发明部分地得到美国国家癌症研究所资助P30 CA23100-1881和R43-89779的支持，并且政府对本发明具有某些权利。
技术领域
本发明涉及癌症治疗领域。更具体地，本发明是关于使用通过在N4位酰化以不受胞苷脱氨基酶作用的胞苷类似物来治疗胰腺癌。
背景技术
胰管腺癌是最致命的人恶性肿瘤之一，只在美国每年就有超过30,000人因其死亡。在诊断上，由于局部重病或远端转移的存在，只有10％～15％的这些癌症被典型地发现是可以切除的。当前，在治疗重症胰腺癌中最常用的策略是用吉西他宾治疗，它是诱导人胰腺癌细胞的凋亡并且能够抑制肿瘤生长和进展的静脉内给药2’-脱氧胞苷核苷类似物。尽管最大限度的药物或外科手术治疗，然而胰管腺癌病人的治疗结果很不好；一组该病病人的半数存活期小于21个月。很清楚需要有新的有效的治疗策略来与这一致命的疾病作斗争。
最近，一种新的核苷类似物CS-682被说明并且在几个皮下植入的实体瘤异种移植物中显示出具有有效的抗肿瘤活性(Kaneko，M.，等，Proc.Amer.AIssoc.Cancer Res.(1997)38：679)。CS-682是口服给药的(1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)胞嘧啶)(CNDAC)的N4-棕榈酰基衍生物，一种2’-脱氧胞苷类似物，其抗肿瘤作用被认为是由于其抑制DNA聚合酶和通过在DNA链上引入活性代谢物而诱导DNA自身-链断裂的能力(Hanaoka，K.，等，Int.J.Cancer(1999)82：226-236)。口服CS-682已被表明在包括胃、肺、结肠和乳腺的几种肿瘤细胞株上显示出比它的母体化合物更有效的细胞毒活性。
CS-682效果的先前研究主要表明了该药物在体外细胞培养中和非转移皮下异种移植物模型中的有效性。只有一个现有研究说明了CS-682对肝转移的效果(Wu，M.，等，Cancer Res.(2003)63(10)：2477-82)。CS-682对胰腺癌的效果还未知。
发明内容
已经发现CS-682和同样被保护的CNDAC类似物在长期控制和抑制胰腺癌中是有效的。这作为一种辅助治疗是尤其重要的，即作为一种长期慢性治疗来补充外科手术、化学治疗或放射治疗对肿瘤的原发去除。
因此，在一方面，本发明涉及治疗患者胰腺癌的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给予抑制或预防所述癌症增殖的有效量的1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)胞嘧啶)(CNDAC)的N4被取代的衍生物。
在其他方面，本发明涉及将这种治疗与给予其他治疗剂进行联合，和当该患者之前已经被治疗例如通过外科手术除去原发肿瘤时实施该治疗。在另外一个方面，本发明涉及对于胰腺肿瘤的辅助治疗有效的单位剂量的这些胞苷类似物的药物组合物。
本公开发明的另一个方面是涉及为胰腺癌辅助治疗设计的药物组合物，其包括与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的单位剂量的N4被取代的CNDAC衍生物。
在另一方面，本公开的发明是涉及诱导胰腺癌细胞中的DNA自身链断裂的方法，该方法包括对需要其的患者给予抑制一种或多种胰腺癌细胞增殖的有效量的含有1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)胞嘧啶)(CNDAC)的N4被取代的衍生物的药物组合物，由此诱导该胰腺癌细胞中的DNA自身链断裂。
本发明的另一方面是涉及抑制胰腺癌转移的方法，该方法包括对需要其的患者给予抑制一种或多种胰腺癌细胞转移的有效量的含有1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)胞嘧啶)(CNDAC)的N4被取代的衍生物的药物组合物。
附图简述
图1A和图1B是显示每天给予显著量的CS-682对体重几乎没有影响并因此是无毒的图。
图2是显示通过给予CS-682而延长的MIA-PaCa胰腺癌小鼠的存活期。
图3A和3B显示给予CS-682在肿瘤生长方面的结果。图3A显示了用红荧光蛋白(RFP)标记的肿瘤对时间的函数的图片。如在图3A中显示的，尽管对照小鼠在第16天表现出肿瘤的严重增大，但这样的增大在给予了CS-682的小鼠中直到第33天才出现。图3B是肿瘤面积对时间函数定量测量的图。
图4A-4C显示对照小鼠(4A)、每天给予了40mg/kg的CS-682(4B)的小鼠和每天给予了60mg/kg的CS-682(4C)的小鼠的尸检结果。
图5显示给予CS-682在原发肿瘤转移方面的效果。
图6显示给予CS-682在原发肿瘤重量方面的效果。
本发明的实施方式
根据本发明的方法，胞苷类似物的衍生物，尤其是在N4位被保护不受脱氨作用的CNDAC衍生物，在胰腺癌的无毒、可耐受的治疗中是有用的，尤其是作为外科手术或其他去除原发肿瘤的辅助药。
本发明的化合物是胞苷类似物CNDAC的衍生物。这些衍生物通过酰化或其他适合的保护基团在胞嘧啶基团的N4位氮被保护，保护基团比如烷基或链烯基或炔基。也可以使用多不饱和的链烯基和炔基。然而优选N4位氮被酰化保护，优选被长链脂肪酸保护。因此，适合的保护基团包括烷基(1-20C)；链烯基(2-20C)；炔基(2-20C)；酰基和不饱和酰基(1-24C)。这些基团可以还被生理学上可容许的取代基比如卤素优选氟，氨基、烷基氨基、羟基、烷氧基和任何其他生理学上可容许的取代基所取代，该取代基是不损伤N4取代基的保护效果或者不干扰该类似物的抗肿瘤效果的取代基。优选的取代基是天然存在脂肪酸的残基，(包括不饱和脂肪酸)比如肉豆蔻酸、硬脂酸、棕榈酸和油酸。尤其优选的是已经被公认为抗肿瘤剂的化合物CS-682；在该衍生物中，取代基是来自棕榈酸的酰基。因此，本发明优选化合物包括但不限于1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-肉豆蔻酰基胞嘧啶；1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-硬脂酰基胞嘧啶；1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶和1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-油酰基胞嘧啶。
合成这些化合物的方法是本领域普通技术人员所熟知的，例如见美国专利5,691,319号，其全部内容在此引入作为参考。
由于这些化合物没有毒性，因此能长期给予这些化合物用于牵制胰腺肿瘤细胞的增殖及它们的转移的慢性治疗。此外，这些衍生物可以口服给药这利于它们长期的使用。因此，本发明化合物能够持续给药几天、几周，典型的是1～2周，几个月，典型的是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或更多个月，直到2年或更多年。给药能够按日或采用任何长期重复的其他方案进行以产生期望的治疗效果。
术语“治疗”是指在已知含有胰腺癌细胞的患者中产生积极结果。该积极效果可以是肿瘤消退、肿瘤生长抑制、预防或抑制转移的形成、延长生存时间、提高生命质量、或通过给予本发明药物所产生的其他积极结果。
“辅助”治疗是指在通过化学治疗、放射治疗和/或外科手术已经将大部分肿瘤去除和抑制后的治疗。因此，本发明方法中当治疗是“辅助”治疗时，该治疗与其他抗肿瘤措施协同进行。
多种化疗剂可以用来治疗胰腺癌。这些治疗剂的实例包括但不限于吉西他宾、伊立替康、紫杉醇、flavopiridol、多柔比星、伊达比星、长春新碱、依沙替康(exatecan)等。这些以及其他治疗剂能够与本发明的化合物联合应用来治疗胰腺癌。
放射治疗也经常用于治疗胰腺癌。本发明的化合物能够用作放射治疗的辅助剂来增加两种治疗方案的效果。
本文说明的衍生化合物的剂量水平依赖于选择的衍生物本身、患者病情的严重性、给药的方式、患者整体的健康和主治医师的判断。打算剂量范围在每天0.1～500mg/kg，优选每天1～200mg/kg，尽管在任何具体病例中也可能超出该剂量范围。任何给药途径都可以采用，包括注射递送、经膜途径给药、经皮途径给药，包括皮肤贴剂、栓剂、鼻喷雾剂等，口服给药由于对患者的方便性和可接受性而是优选的。口服给药采用本领域通常已知的适合吞咽的制剂，比如胶囊、片剂、糖浆剂、散剂和调味了的组合物。适合于本发明化合物所代表的分子类型的制剂在Remington’s Pharmaceutical Sciences，最新版，Mack Publishing Co.，Easton，PA中可以找到，该文献在本文中引入作为参考。
本发明化合物由于它们的低毒性而可以以每天为基础长期给药。具体地要求每天给药或每天给药1～5次，优选1～2次，更优选1次的方案是有利的。例如在一个适合方案中，该化合物以咀嚼调味片的形式每天给药1～2次，每片中含有该化合物的量基于患者的体重是20mg/kg。因此，设计给70kg人的单个片应含有大约1.4g的活性成分。给药更频繁例如在饭前和饭后给药的较低剂量，代表了又一个优选方案。
只要是必要的，治疗可以持续以防止和抑制肿瘤复发和转移。
下列实施例用来说明本发明，但不限制本发明。
实施例1
CS-682在胰腺癌小鼠模型中的效果
模型采用来源于MIA-PaCa-2胰腺癌细胞株的胰腺肿瘤。
A.模型的制备
MIA-PaCa-2胰腺癌细胞株从美国典型培养物保藏中心(Rockville，ND)获得的，保存在补充有10％热灭活胎牛血清和1％青霉素和链霉素的DMEM培养基(Gibco-BRL，Life Technologies，Inc.，Grand Island，NY)中，并在37℃于5％ CO2培养箱中培养。
pDsRed-2载体(Clontech Laboratories Inc.，Palo Alto，CA)用来制备稳定表达RFP的MIA-PaCa-2克隆。该载体在相同双顺反子信息上表达RFP和新霉素的抗性基因。pDsRed-2在PT67包装细胞中产生。通过用包装细胞的反转录病毒上清液和DMEM对20％的融合MIA-PaCa-2细胞培养24小时来引发RFP转导。此时重新补充新鲜培养基并让细胞在没有反转录病毒的条件下生长12小时。该操作重复进行一直到达到如使用荧光显微镜检查法确定的RFP的高水平表达。然后用胰蛋白酶/EDTA收集细胞并将细胞用含有200μg/mlG418的选择性培养基进行传代培养。G418的水平逐步增加到2000μg/ml。根据需要用克隆环(cylinders)分离表达了高水平RFP的克隆，并使用常规培养方法进行扩大培养和转移。高RFP-表达克隆在没有G418的条件下分离10代以选择出在体内RFP的稳定表达。
将4～6周龄的雄性裸小鼠(NCr-nu)保持在HEPA-滤过架的屏障装置中。用高压缩实验室啮齿动物饲料(TecklandLM-485；Western Research Products，Orange，CA)喂养这些动物。按照实验室动物饲养和使用指南(the Guidelinesfor the Care and Use of Laboratory Animals)(NIH出版号85-23)进行动物实验，许可号为A3873-01。
以外科原位植入术(SOI)在裸小鼠内植入红-荧光人胰腺癌异种移植物。简要地，将生长在裸小鼠皮下的在指数生长期的MIA-PaCa-2-RFP肿瘤进行无菌切除。在RPMI1640培养基中切除坏死组织，并用剪刀将保留的健康肿瘤组织剪下切成1mm3的小段。然后将小鼠麻醉并用酒精将它们的腹部灭菌。然后切开一个切口穿过左上腹部直肠旁线和腹膜。小心地暴露出胰腺并用单个8～0外科缝线(Davis-Geck，Inc.，Manati，Puerto-Rico)将两个肿瘤段移植到该腺体中央。然后将胰腺放回到腹腔，用6～0外科缝线将腹壁和皮肤缝合。所有的操作都采用7倍显微镜(Olympus)和标准外科放大镜来进行。
B.药物剂量、给药途径和时间表
将CS-682(1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶，Sankyo Pharmaceuticals，Tokyo)以灌胃法给药。在第一次给药之前，将小鼠随机分成每组10只的8组用于治疗。
第1组用作阴性对照不接受治疗。
第2、3和4组在安排治疗的每天分别接受40、60和80mg/kg/剂量的CS-682。
第4、5、6和7组在治疗的每天分别接受20、30、40和50mg/kg/剂量的CS-682两次。
在外科原位植入后5天开始给药，并且每周进行5次直到死亡。
C.评价方法
外部、体内整体成像至少一周一次，将小鼠称重并且进行外部、体内成像。这是在用纤维光学灯在470nm处照亮的荧光灯箱(Lightools Research，Encinitas，CA)中进行的。通过安装在Hamamatsu C5810 3-片冷却彩色CCD相机(Hamamatsu Photonics Systems，Bridgewater，NJ)上的长通滤片GG475(Chroma Technology，Battleboro，VT)来收集发射荧光。在IBM PC上直接地，或通过高分辨Sony VCRmodel SLV-R1000(Sony Corp.，Tokyo，Japan)视频输出连续地捕获1024 x 724像素的高分辨图象。将图象对比度和亮度进行处理并采用Image Pro Plus 3.1软件(Media Cybernetics，Silver Spring，MD)进行分析。通过按照前述说明的定量荧光表面积来进行负荷的肿瘤实时测定(Bouvet，M，等，Cancer Res.(2002)62：1534-1540)。
对于直接成像和RFP荧光显微镜检查法来说，当小鼠表现为发病前时将它们处死并使用。安乐死后，每只小鼠进行了剖腹术和胸骨切开术。通过荧光显像如上述说明的灯箱中的RFP激发促进了原发和转移疾病的鉴别。在进行完全身开放成像后，将实体器官去除并将它们的表面进行关于任何转移证据的彻底检查。然后将器官冷冻并切片成宽度为大约2mm的横断层面样品，并通过装备有50-W汞灯光源的Leica荧光体视显微镜模型LZ12(LeicaMicrosystems，Inc.，Bannockburn，IL)进行观察。通过D25/60带通滤波器和470DCXR分色镜进行RFP的选择激发。用上述说明的Hamatatsu照相机系统收集发射荧光。
D.统计分析
采用ANOVA和用了Statistica(Statsoft，Inc.，Tulsa，OK)的Student’s t检验来评价给药组之间的差别。采用时序检验的Kaplan-Meier分析确定存活期和治疗组之间的差别。p<0.05被认为有统计学意义。
采用上述技术得到了如下结果：
体重减少和毒性：每天一次给予40mg/kg剂量的CS-682，如图1A和1B所示的在体重上没有观察到减少。图1A显示采用40mg/kg(闭合圆形)、60mg/kg(钻石形)、或80mg/kg(四方形)的结果。图1B显示采用20mg/kg(四方形)、30mg/kg(三角形)和50mg/kg(圆)的结果，每个剂量每天给药2次。在每天给予60mg/kg时出现体重减少，但小于这个剂量时毒性是不显著的。在更高的剂量时体重下降到少于基线的80％。在这些剂量，有显著量的小鼠观察到了毒性相关的死亡。值得注意的，40mg/kg和60mg/kg的剂量每天给药一次比相同剂量每天给药两次带来较少的体重减少和毒性。
存活期：具有MIA-PaCa-2-RFP胰腺癌的没有治疗的小鼠的半数存活期是17天。口服给予CS-682在几个剂量上显著延长了存活期。这些结果在图2中显示。CS-682剂量为20mg/kg每天给药两次、40mg/kg每天和60mg/kg每天的半数存活期从对照组的17天分别增加到27天(p＝0.003)、35天(p＝0.0008)和36天(p＝0.002)。◆＝对照，●＝CS-682 20mg/kg每天两次，▲＝CS-682 60mg/kg每天，■＝CS-682 40mg/kg每天。尽管在60mg/kg每天和20mg/kg每天两次的治疗组中有几只小鼠由于毒性致死，但在存活期上还是出现了显著的增长，因为尸检中它们的原发和转移负荷不足以解释它们的死亡。这三个治疗组的存活期延长并没有显著的差别(p＝0.19)。在更高的剂量时，给予CS-682并没有使存活期延长，50mg/kg每天两次的剂量的半数存活期为18天，30mg/kg和40mg/kg每天两次以及80mg/kg每天的剂量的半数存活期为19天。
肿瘤生长和转移：肿瘤RFP自发荧光可以实现肿瘤负荷的实时、连续整体成像和定量。在对照小鼠中，在肿瘤外科原位植入后最初两周内发现了显著的原发肿瘤生长和转移扩散(图3A)。在SOI之后第16天，通过RFP荧光进行外部观察鉴定这些小鼠的每只在腹腔的所有四个部分中都散布了转移性疾病。此外，在植入后的首个16天内在100％的对照小鼠中发现了恶性腹水的发生。
相反的，用CS-682治疗过的小鼠直到植入后的第三和第四周才表现出显著的肿瘤扩散(图3A)。面板描述了在肿瘤植入后第8、16、和33天三个治疗组中的每组一只代表性小鼠。植入后首个两周内对照组中在所有四个腹腔部分内都可见肿瘤扩散。在以40mg/kg和60mg/kg每天剂量的CS-682治疗的小鼠中，直到植入后的第三周和第四周才可见广泛分布的肿瘤转移。到第16天，发现对照动物具有大块的腹腔内肿瘤扩散，发现用40mg/kg每天剂量的CS-682治疗过的小鼠90％具有限制于局部的疾病。在治疗过的动物中腹水蓄积的频率也较少，在检测时40mg/kg和60mg/kg剂量每天治疗了的分别是50％和10％的小鼠具有明显的腹腔内流体。
RFP自发荧光的定量促进每个治疗剂量的实时比较(图3B)，表明CS-682在20mg/kg每天两次、40mg/kg每天和60mg/kg每天(在每个时间点p<0.05)剂量时抑制胰腺癌生长的能力。值代表每个治疗组中活的完整动物的外部RFP自发荧光+/-S.E.的平均面积(在每个时间点p<0.05)。◆＝对照，●＝CS-68220mg/kg每天两次，▲＝CS-682 60mg/kg每天，■＝CS-682 40mg/kg每天。
这些动物死亡后进行尸检结果显示于图4A～4C。A是对照，B是CS-68240mg/kg每天，C是CS-682 60mg/kg每天。在对照组中在几乎所有的小鼠中广泛的原发肿瘤生长和到膈、肝、以及肠系膜的和肝门淋巴结的转移都很明显。在用CS-682治疗的小鼠中远端转移的频率较低。
没有治疗过的动物在尸检时，在脾(100％)、肠结(100％)、肝门结(90％)、肝(80％)、腹膜后腔(60％)、膈膜(50％)、肾(30％)和肺(10％)中发现了转移(图5)。相反，以40mg/kg每天的CS-682治疗抑制了在膈膜、肝门结、肝、肠结和肾中转移的进展。在尸检时还发现每天40mg/kg以上的剂量还减少转移数量，但毒性增加。
尽管CS-682对原发胰腺肿瘤确实显示出生长抑制效果，但该效果在每天40mg/kg时不显著(图6)。在尸检时，对照小鼠中的原发肿瘤平均重量为5.163g，这与用40mg/kg剂量的CS-682治疗的那些小鼠的原发重量在统计学上相似(3.935g，p＝0.16)。用更高的毒性剂量的CS-682进行治疗确实在原发肿瘤生长上具有显著效果(60mg/kg每天p＝0.0004，20mg/kg每天两次p＝0.003)，但这些剂量表现出丧失肿瘤选择性并且伴随有显著的毒性。
实施例2
CS-682辅助治疗对转移胰腺癌小鼠模型中存活期率的效果
对口服CS-682在转移胰腺癌中的效果进行了研究。与没有接受治疗的、只接受化学疗法的、或只接受外科手术切除的动物相比，CS-682作为外科手术切除辅助剂的给予表现出了延长存活期。下面讨论的该研究采用了如上述讨论改造了的人胰腺癌细胞株MIA-PaCa-2胰腺癌细胞株的高度攻击性克隆，来选择性地表达高水平的Discosoma红色荧光蛋白。该明亮的荧光模型促进整个治疗过程中肿瘤负荷的无创性定量。
实验
A.模型的制备
在本研究中使用的MIA-PaCa-2胰腺癌细胞株和动物是按照实施例1的讨论制备的，同时有下类不同之处。在原位植入MIA-PaCa-2-RFP肿瘤后，将要求外科切除原发胰腺肿瘤的治疗组中的每只小鼠进行麻醉并准备用于外科手术。随后将腹膜穿过最初的切口重开并进行邻近结构的检查以确保肉眼可见的疾病位于胰腺上。采用锋利的解剖刀将所有显著可见的肿瘤去除。使用6～0缝线达到止血。然后将腹腔以两层缝合。
SOI之后7天，依据小鼠是否用外科手术切除、化学治疗或这两者来治疗而将小鼠随即分成每组10只的8组。第1～4组的小鼠不用外科手术治疗。组1中的小鼠不接受化学疗法并且用作阴性对照。组2～4中的小鼠用主要的CS-682根据下面列出的治疗时间表分别以每个治疗天40、50或60mg/kg的剂量进行治疗。
第5～8组中的小鼠，在原位植入后7天以单盲法被外科医生将它们的原发肿瘤进行外科切除。组5的小鼠没有接受其他的化学疗法；组6～8中的小鼠在每个治疗天分别接受了40、50或60mg/kg剂量的辅助剂CS-682。
CS-682通过灌胃法给药。在原位肿瘤植入后9天(当可以应用时在外科手术切除后2天)主要或辅助地用CS-682开始治疗，并且在每个治疗周给药5次总共给5周或直到死。如下面详述的，接受60mg/kg的组中的小鼠不耐受长期治疗并且需要修改治疗时间表。在这些组中，在SOI后的第1周和第2周给予9次CS-682，然后在第4周和第5周给予10次，在第3周不作治疗。
B.外部体内整体成像
两次/周，将小鼠称重并进行外部体内整体成像。这是在用纤维光学灯在470nm处照亮的荧光灯箱(Lightools Research，Encinitas，CA)中进行的。通过安装在Hamamatsu C5810 3-片冷却彩色CCD相机(Hamamatsu PhotonicsSystems，Bridgewater，NJ)上的长通滤片GG475(Chroma Technology，Battleboro，VT)来收集发射荧光。在IBM PC上直接地，或通过高分辨SonyVCRmodel SLV-R1000(Sony Corp.，Tokyo，Japan)视频输出连续地捕获1024 x724像素的高分辨图象。将图象对比度和亮度进行处理并采用Image Pro Plus3.1软件(Media Cybernetics，Silver Spring，MD)进行分析。通过按照前述说明的定量荧光表面积来进行肿瘤负荷的实时测定(Bouvet，M，等，CancerRes.(2002)62：1534-1540)。
C.直接开放成像和RFP荧光显微镜检查法
当小鼠表现为发病前时将它们处死并使用。安乐死后，每只小鼠进行了剖腹术和胸骨切开术。通过荧光显像如上述说明的灯箱中的RFP激发促进了原发和转移疾病的鉴别。在进行完全身开放成像后，将实体器官去除并将它们的表面进行关于任何转移证据的彻底检查。使用装备有50-W汞灯光源的Leica荧光体视显微镜模型LZ12(Leica Microsystems，Inc.，Bannockburn，IL)来实现荧光显微镜检查法。通过D25/60带通滤片和470DCXR分色镜进行RFP的选择性激发。用上述说明的Hamatatsu照相机系统收集发射荧光。
D.组织学分析
在尸检时将代表性的原发肿瘤和转移物去除固定在10％福尔马林中，在石蜡中包埋并切片。然后将样品用标准H&E染色法处理以备明场显微镜检查。
E.统计学分析
采用ANOVA和用了Statistica(Statsoft，Inc.，Tulsa，OK)的Student’s t检验来评价给药组之间的差别。采用时序检验的Kaplan-Meier分析确定存活期和治疗组之间的差别。p<0.05被认为有统计学意义。
结果
A.MIA-PaCa-2-RFP的体外形态学和生长特征
表达RFP的MIA-PaCa-2细胞在光学显微镜下表现出与它们的母MIA-PaCa-2细胞株是相同的形态学。MIA-PaCa-2和MIA-PaCa-2-RFP细胞的生长比率在先前就表明是统计学上相等的。原发和转移的MIA-PaCa-2-RFP胰腺肿瘤显示用H&E染色难以区分的胰管腺癌的特征。
B.毒性分析
对每只小鼠的体重和一般状态进行了监测并每周记录两次作为全身毒性的证据。没有接受CS-682的小鼠的体重或者直到死保持恒定或者由于腹腔内腹水蓄积而逐渐增加。主要在背部的肩胛间区产生的身体脂肪消耗是与扩散疾病关联发生的通常后续发现。
以40mg/kg的剂量用CS-682治疗没有伴随出现体重上的显著减少。在对照组中，肩胛间身体脂肪的消耗是后续发现并且在没有扩散疾病时没有观察到。所有小鼠即使是接受了长期治疗的那些小鼠的死亡，很清楚地是由于扩散的胰腺癌所致，而不是药物毒性。
在用50mg/kg CS-682治疗的组中，长期给药的效果不足以要求改变最初的治疗方案。虽然如此，在连续CS-682治疗2周以后，伴随肩胛间消耗的身体脂肪中度下降在没有扩散胰腺疾病时经常可以注意到，这表明了给药经过时间的蓄积作用。该作用并不严重并且不会导致体重的显著减少。即使这样，在每个辅助治疗组和主要治疗组中有一只小鼠由于长期药物毒性而致死，都是在化学治疗的2个完整周以后。
尽管用60mg/kg CS-682治疗的小鼠中没有发现急性药物毒性，但是在治疗的最初2周内在所有小鼠中都出现了蓄积副作用，要求在最初的九个剂量后终止给药。此时，在所有动物中都发现严重的肩胛间脂肪消耗，导致在第20天体重减少了15％。由于这一点，CS-682给药直到第4周结束，让所有动物恢复并伴随身体脂肪和体重增加，在这之后再重新治疗2周。采用该策略，只有1只动物在第41天死于毒性。在所有其他动物中在没有扩散胰腺疾病时没有出现死亡。
C.MIA-PaCa-2-RFP肿瘤生长的体内特征
人MIA-PaCa-2-RFP胰腺肿瘤碎片SOI后，在所有没有治疗的动物中实时荧光整体光学成像显示在原位区域生长和转移生长方面累进的增加。早在植入后5天荧光原发肿瘤透过皮肤可见，并且在第10天在70％的动物中可见，在第14天在100％的动物中可见。远端实体肿瘤转移的发展和腹腔内腹水两者都是早期发现，在第16天分别在60％和100％的动物中被鉴定。对外部可见荧光区域的无创性定量测量使得能够建立体内肿瘤生长曲线，该曲线表明在没有治疗的动物中有显著线性的肿瘤生长率，它导致在30天所有小鼠死于疾病以及26天的半数存活期。在尸检方面，在多个位置确认了转移，包括膈膜、肠内和肝门淋巴系统、腹膜后腔、肾和肝。
D.外科手术切除
原发疾病的早期外科手术切除导致在存活期方面的微小或显著增加(半数存活期，28天，P 0.03)。在所有病例中，在任何远端转移沉着物的蓄积之前进行切除并且确认去除了所有肉眼能见的胰腺疾病，在第10天外部可见的荧光肿瘤区域一致地显著降低(P 0.009)。虽然如此，外科手术的益处很清楚是暂时的。在第10天后复发性肿瘤负荷逐步增加，在第14天达到了手术前水平。在这一点上，肿瘤扩大和扩散被加速了，平均肿瘤生长率与在没有治疗的组中所见的相似。如期望的那样，外科手术切除也延缓了腹水的发展，只有20％的动物在第16天产生这一临床发现。
E.主要用CS-682治疗
与我们先前的结果(13)一致的，主要用CS-682治疗的给药的受试的每个剂量都显著提高了原位植入MIA-PaCa-2-RFP肿瘤小鼠的存活期(每个剂量P0.05)。由CS-682引起的存活期优势在所用的每个受试剂量中是相似的(P0.4)。以50和60mg/kg的剂量主要给予CS-682相比于单独外科手术切除在总存活期方面产生显著的增加(分别为P 0.045和0.03)。
早期肿瘤生长的实时整体成像证实CS-682化学疗法在存活期方面的良好效果是由于该制剂显著降低肿瘤生长率。尽管在植入后主要用CS-682治疗的小鼠比在植入后2～3周内外科手术治疗的小鼠具有更多肿瘤，CS-682的生长抑制效果比外科手术肿瘤切除的暂时效果持久，生长曲线上的交点在21天。
F.切除和辅助CS-682治疗在存活期方面的最大增加是在外科手术切除后术后给予CS-682取得的。在所有的受试剂量，以这种方式治疗的小鼠相比于治疗对照组在存活期方面具有显著的增加(P0.05)。在50和60mg/kg用药法中，与只切除的相比也在存活期方面由显著的提高(分别为P 0.004和0.03)。存活期的提高在50mg/kg剂量时最显著。在该用药法中，小鼠具有48天的半数存活期并且30％存活了直到60天。使用荧光显像法，这种联合治疗的生长抑制效果是很明显的：在第23天，在40％的未治疗动物已经患有扩散的疾病之后，70％的辅助50mg/kg组的动物具有大部分限制于腹部四分之一的局部疾病。在30％的用该用药法经历了相当长期存活期(60天)的小鼠中，直到化学疗法完成的10天才见到远端转移，在这时，转移发展加速并且小鼠最终患有扩散的胰腺疾病。体内肿瘤生长曲线的建立表明了外科手术切除和辅助剂CS-682的应用之间在抑制肿瘤生长方面有表观协同作用。如所期望的，腹水的发展也被辅助剂治疗所抑制，只有20％的动物在它们死亡时显示出液体潴留征兆。
这些公开实施例单独地提供以例证限于权利要求语言的公开的本发明。

Claims (45)

1.有效量的1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)胞嘧啶(CNDAC)的N4被取代的衍生物在制备用于治疗胰腺癌的药物组合物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中的药物组合物适合口服给药。
3.权利要求1的用途，其中的N4被取代的衍生物包括通过N4位与取代基偶联的CNDAC，取代基是任选取代的烷基(1-20C)；链烯基(2-20C)；炔基(2-20C)；酰基和不饱和酰基(1-24C)。
4.权利要求3的用途，其中所述取代基是酰基或不饱和酰基。
5.权利要求4的用途，其中所述酰基是棕榈酸、肉豆蔻酸、硬脂酸或油酸的残基。
6.权利要求5的用途，其中所述衍生的CNDAC是CS-682(1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶)。
7.权利要求1的用途，其中所述患者已经用化学治疗、放射治疗和/或外科手术治疗切除了所述一种或多种胰腺癌细胞。
8.权利要求1的用途，其中所述药物组合物还包括抗肿瘤剂。
9.权利要求1的用途，其中所述药物组合物是给药持续至少两个月的时间的药物组合物。
10.权利要求9的用途，其中所述药物组合物是给药持续至少两周的时间的药物组合物。
11.权利要求2的用途，其中所述药物组合物是每天给药的药物组合物。
12.一种为胰腺癌辅助治疗设计的药物组合物，其包括与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的单位剂量的N4被取代的CNDAC衍生物。
13.权利要求12的组合物，其中所述衍生物是CS-682。
14.权利要求12的组合物，其适合口服给药。
15.权利要求13的组合物，其适合口服给药。
16.有效量的1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)胞嘧啶)(CNDAC)的N4被取代的衍生物在制备用于在需要其的患者中抑制一种或多种胰腺癌细胞增殖的药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中该药物适合于口服给药。
18.权利要求16的用途，其中该N4被取代的衍生物包括在N4位取代，其中该取代基是任选取代的烷基(1-20C)；链烯基(2-20C)；炔基(2-20C)；酰基和不饱和酰基(1-24C)。
19.权利要求18的用途，其中所述取代基是酰基或不饱和酰基。
20.权利要求19的用途，其中所述酰基是棕榈酸、肉豆蔻酸、硬脂酸或油酸的残基。
21.权利要求20的用途，其中所述衍生的CNDAC是CS-682(1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶)。
22.权利要求16的用途，其中所述患者已经用化学治疗、放射治疗和/或外科手术治疗去除了所述一种或多种胰腺癌细胞。
23.权利要求16的用途，其中所述药物还包括抗肿瘤剂。
24.权利要求16的用途，其中所述药物适合于给药至少两个月的时间。
25.权利要求24的用途，其中所述药物适合于给药至少两周的时间。
26.权利要求25的用途，其中所述药物适合于每天给药。
27.有效量的1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)胞嘧啶)(CNDAC)的N4被取代的衍生物在制备用于诱导胰腺癌细胞中的DNA自身链断裂的的药物组合物中的用途。
28.权利要求27的用途，其中的药物组合物适合口服给药。
29.权利要求27的用途，其中的N4被取代的衍生物包括通过N4位与取代基偶联的CNDAC，取代基是任选取代的烷基(1-20C)；链烯基(2-20C)；炔基(2-20C)；酰基和不饱和酰基(1-24C)。
30.权利要求29的用途，其中所述取代基是酰基或不饱和酰基。
31.权利要求30的用途，其中所述酰基是棕榈酸、肉豆蔻酸、硬脂酸或油酸的残基。
32.权利要求31的用途，其中所述衍生的CNDAC是CS-682(1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶)。
33.权利要求27的用途，其中所述患者已经用化学治疗、放射治疗和/或外科手术治疗去除了所述一种或多种胰腺癌细胞。
34.权利要求27的用途，其中所述药物组合物还包括抗肿瘤剂。
35.权利要求27的用途，其中所述药物组合物是给药持续至少两个月的时间的药物组合物。
36.权利要求35的用途，其中所述药物组合物是给药持续至少两周的时间的药物组合物。
37.权利要求28的用途，其中所述药物组合物是每天给药的药物组合物。
38.有效量的1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)胞嘧啶)(CNDAC)的N4被取代的衍生物在制备用于抑制胰腺癌转移的药物组合物中的用途。
39.权利要求38的用途，其中所述药物组合物是在外科手术切除一种或多种胰腺癌细胞之前、之中或之后给药的药物组合物。
40.权利要求38的用途，其中所述药物组合物是在放射治疗一种或多种胰腺癌细胞之前、之中或之后给药组合物。
41.权利要求38的用途，其中的药物组合物适合口服给药。
42.权利要求38的用途，其中的N4被取代的衍生物包括通过N4位与取代基偶联的CNDAC，取代基是任选取代的烷基(1-20C)；链烯基(2-20C)；炔基(2-20C)；酰基和不饱和酰基(1-24C)。
43.权利要求42的用途，其中所述取代基是酰基或不饱和酰基。
44.权利要求43的用途，其中所述酰基是棕榈酸、肉豆蔻酸、硬脂酸或油酸的残基。
45.权利要求44的用途，其中所述衍生的CNDAC是CS-682(1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶)。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060009468A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-12 Crooks Peter A Method for treatment of cancer
GB0523041D0 (en) * 2005-11-11 2005-12-21 Cyclacel Ltd Combination
TW200817426A (en) 2006-07-21 2008-04-16 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 2'-cyanopyrimidine nucleoside compound
GB0625283D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
JP5852309B2 (ja) 2007-04-25 2016-02-03 サイクラセル リミテッド 増殖性疾患を治療するためのサパシタビンの使用
US8124593B2 (en) * 2007-11-05 2012-02-28 Cyclacel Limited Methods of treatment using sapacitabine
KR101667641B1 (ko) 2008-06-09 2016-10-20 싸이클라셀 리미티드 데시타빈 및 프로카인과 같은 ｄｎａ 메틸전이효소 저해제와 사팍시타빈 또는 ｃｎｄａｃ의 조합
ES2743691T3 (es) 2011-04-14 2020-02-20 Cyclacel Ltd Régimen de dosis para sapacitabina y decitabina en combinación para tratar la leucemia mieloide aguda
JP6545105B2 (ja) 2013-02-07 2019-07-17 シーエスエル、リミテッド Ｉｌ−１１ｒ結合タンパク質及びその使用
AU2016381244B2 (en) 2015-12-28 2019-06-13 Victaulic Company Adapter coupling
US10859190B2 (en) 2016-05-16 2020-12-08 Victaulic Company Sprung coupling
US11781683B2 (en) 2019-11-15 2023-10-10 Victaulic Company Shrouded coupling

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2085557C1 (ru) * 1991-09-30 1997-07-27 Санкио Компани Лимитед Производные нуклеозидов пиримидина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Aantitumor activity and novel DNA-self-strand-breakingmechanism ofCNDAC(1-(2-C-cyano-2-deoxy-beta-D-arabino-pentofuranosyl_cytosine)and its N4 palmitoyl derivative". HANAOKA et al.database CAPLUS on STN ACCESSION NUMBER:1999:438485, DOCUMENT NUMBER:131:266648. International Journal of Cancer,Vol.82(2). 1999 *
Aantitumor activity and novel DNA-self-strand-breakingmechanism ofCNDAC(1-(2-C-cyano-2-deoxy-beta-D-arabino-pentofuranosyl_cytosine)and its N4 palmitoyl derivative".. HANAOKA et al.database CAPLUS on STN ACCESSION NUMBER:1999:438485, DOCUMENT NUMBER:131:266648. International Journal of Cancer,,Vol.82(2) . 1999
CS-682: Antineoplastic anti-metabolite" drugs of the future. HOSHI et al.".database CAPLUS on STN ACCESSION NUMBER:1999:790853 DOCUMENT NUMBER:132:208072,Vol.24(9) . 1999

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