CN100486560C - 一种含血管抑制剂的复方抗癌缓释注射剂 - Google Patents

Abstract

一种含血管抑制剂的复方抗癌缓释注射剂由由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼等血管抑制剂和/或选自抗肿瘤抗生素和/或抗代谢类药物的血管抑制剂增效剂；缓释辅料选自双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、聚苯丙生、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素等，助悬剂的黏度为80cp-3000cp(20℃-30℃时)。缓释微球还可制成缓释植入剂，肿瘤内或瘤周注射或放置，单独或与化放疗等非手术疗法联合应用。

Description

一种含血管抑制剂的复方抗癌缓释注射剂

(一)技术领域

本发明涉及一种复方抗癌缓释注射剂，属于药物技术领域。

(二)背景技术

癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)。

抗肿瘤药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1997 Oct；64：268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272)及美国发明专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。

然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503))。不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。

除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93)。

因此，本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌药物组合物，更具体而言，是抗实体肿瘤药物组合物，该药物组合物可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管，同时能抑制肿瘤细胞，因而能够更好的治疗肿瘤，减少复发。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌缓释注射剂，更具体而言，是抗实体肿瘤药物组合物，包括缓释注射剂和缓释植入剂。

本发明抗癌药物缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：

缓释微粒，由重量百分比如下的成分组成：

抗癌有效成分         0.5-60％

缓释辅料             41-99.9％

助悬剂               0.0-30％

溶媒，分为普通溶媒和特殊溶媒。

抗癌有效成分为血管抑制剂和抗癌药物，所述抗癌药物为具有抑制肿瘤细胞生长的药物，选自抗肿瘤抗生素和/或抗代谢类药物。抗癌药物除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。血管抑制剂可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管的形成，进而不仅使肿瘤细胞失去生长所需的支架及营养物质的来源，还促进了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。

血管抑制剂选自下列之一或组合：吉非替尼(Gefitinib，又称4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-氯-4-氟代苯基)-7-甲氧基-6-[3-4-吗啉]丙氧基)[4-Quinazolinamine，N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-4-morpholin]propoxy]、厄洛替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-乙炔基)-6，7-双(2-甲氧基乙基)-一氢氯化物[4-Quinazolinamine，N-(3-ethynylphenyl)-6，7-bis(2-methoxyethoxy)-monohydrochlo ride，Tarceva，0SI-774，erlotinib，CP-358774，OSI-774，R-1415]、(苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)(Phenol，4-(4-(((1R)-1-phenylethyl)amino)-1H-pyrrolo(2，3-d)pyrimidine-6-yl)-，PKI-166、CGP-59326、CGP-59326B、CGP-62706、CGP-74321、CGP-75166、CGP-76627)、拉帕替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-[3-氯-4-[(3-氟代)甲氧基乙基]-6-[5-[[2-[硫甲基]乙基]呋喃-2-基]]双(4-甲苯基硫酸盐)单水化合物][4-Quinazolinamine，N-[3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)methoxyphenyl]-6-[5-[[[2-[methylsulfonyl]ethyl]amino]methyl]furan-2-yl]]bis(4-

)monobydrate、lapatinib ditosylate、GW-2016、GW-572016、GW-572016F]、伏他拉尼(N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-甲基)临苯二亚甲基-1-胺(N-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-y Lmethyl)phtalazin-1-amine、vatalanib、PTK-787、PTK/ZK、Schering VEGF-TKl、Schering AG、ZK-222584))、培立替尼((2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟代苯基)胺]-3-氰-7-乙氧喹啉-6-基]-4-(二甲胺基)并-2-酰胺((2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethy lamino)but-2-enamide、EKB-569、pelitinib)、羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole，CAT)、反应停(thalidomide，沙利度胺)、雷诺胺(linomide，inhibitors of integrin)、血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)、血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂、血管内皮抑素(endostar，恩度)、甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate，又名格列卫，Glivec)、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐(4-((Methyl-1-piperazinyl)methyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-phenyl]benzamidemethanesulfonate，STI 571，CGP-57148B，STI-571A，CGP 57148)、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺(5-[5-Fluoro-2-oxo-1，2-dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2，4-dimethyl-1H-pyrrole-3carboxylic Acid(2-Diethylaminoethyl)amide，Sutent，SU11248，SU011248)、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮(3，3-Dichloro-5-(4-methyl piperidinosulfonyl)-2-indolinone，DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮(3-[1-(3H-imidazol-4-yl)-meth-(Z)-ylidene]-5-methoxy-1，3-dihydro-indol-2-one，SU9516，SU 95 18)、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基(SU6663，SU-5402，1H-Pyrrole-3-propanoic acid，2-[(1，2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-4-methyl)、2H-吲哚-2-吲哚满酮(2H-Indol-2-one)、司马斯尼(3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1，3-二氢-[CAS](3-((4，5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)-1，3-dihydro-[CAS]，SU5614，semaxanib，SU-011271，SU-011606，SU-11612))、吡咯内酯吲哚满酮(pyrrolyllactone indolinones，SU6577)、内酰胺吲哚满酮(pyrrolyllactamindolinones，SU6597)、3-(4-二甲胺基-萘亚甲基-1-亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮(3-(4-Dimethylamino-naphthalen-1-ylmethylene)-1，3-dihydro-indol-2-one，MAZ51)、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxv-3-[(4-hvdroxvphenvl)methylene]-2H-indol-2-indolinone，RPI-1)、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸(3-[5-methyl-2-(2-oxo-1，2-dihydro-indol-3-ylidenemethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-proprionic acid，SU10944)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-N-[2-(diethylamjno)ethyl]-2，4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide，SU11652)、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11654)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺((5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11655)、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巯基乙酸]亚肼基]-1H-2-吲哚满酮(3-[[(3-phenyl-4(3H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono]-1H-2-indolinones，SU1165)、3-二(4-甲氧苯基)亚甲基-2-吲哚满酮(3-bis(4-methoxyphenyl)methylene-2-indolinone，TAS-301)、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亚苄基]-2-吲哚满酮(3-[4-(1-formylpiperazin-4yl)-benzylidenyl]-2-indolinone，SU4984)、3-([5-咪唑]2，1-亚甲基噻唑)-2-吲哚满酮(3-(5-imidazo)2，1-blthiazolylmethylene)-2-indolinone，IBMI)、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亚甲基-5-甲氧基-2-吲哚满酮(3-1(2，6-dimethylimidazo[2，1-bJ-thiazol-5-yl]methylenel-5-methoxy-2-indolinone，DMMI，SU9518]、咪唑[2，1-b]亚甲基噻唑-2-吲哚满酮(Imidazo[2，1-b]thiazolylmethylene-2-indolinones，ITI)、亚甲基吲哚-2-吲哚满酮(indolylmethylene-2-indolinones，IMI)、(2-氯吲哚)亚甲基-2-吲哚满酮(2-chloroindolyl)methylene-2-indolinone，CMI)、亚芳基2-吲哚满酮(arylidene2-indolinone，AI)、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol-2-one)，cpd1)、3-(4-二甲胺基-亚苄基)-2-吲哚满酮(3-(4-dimethylamino-benzylidenyl)-2-indolinone，DMBI)、5-氯-3-亚甲基吡啶-2-吲哚满酮(5-chloro-3-pyridylmethylene-2-indolinone，cpMI)、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚满酮(3，3-dipyridylmethyl-1-phenyl-2-indolinone，DPMPI)和E-3-(2-氯-3-亚甲基吲哚)1，3-二氢吲哚-2-吲哚满酮(E-3-(2-chloro-3-indolyl mcthylene)1，3-dihydroindol-2-indolinone，CIDl)、达萨替尼(dasatinib)、阿瓦斯丁(avastin)、卡那替尼(canertinib)、索拉非尼(sorafenib)、苏尼替尼(sunitinib、sutent、SU11248)、特奥斯塔(Telcyta)、帕尼托马(panitumumab)。

以上血管抑制剂还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸

酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。

上述血管抑制剂以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-［4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、LH-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚满酮、司马斯尼、吡咯内酯吲哚满酮、内酰胺吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-萘亚甲基-1-亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巯基乙酸]亚肼基]-1H-2-吲哚满酮、3-二(4-甲氧苯基)亚甲基-2-吲哚满酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亚苄基]-2-吲哚满酮、3-([5-咪唑]2，1-亚甲基噻唑)-2-吲哚满酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亚甲基-5-甲氧基-2-吲哚满酮、咪唑[2，1-b]亚甲基噻唑-2-吲哚满酮、亚甲基吲哚-2-吲哚满酮、(2-氯吲哚)亚甲基-2-吲哚满酮、亚芳基2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-亚苄基)-2-吲哚满酮、5-氯-3-亚甲基吡啶-2-吲哚满酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚满酮或E-3-(2-氯-3-亚甲基吲哚)1，3-二氢吲哚-2-吲哚满酮、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马为优选。

上述血管抑制剂可单选或多选，以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马为最优选。

抗肿瘤抗生素类药物主要选自盐酸阿霉素(adriamycin)、三铁阿霉素、表阿霉素(epiadriamycin)、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin)、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素(Mitomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、丝林霉素、放线菌素D(Dactinomycin)、放线菌素C、环孢菌素A、。其中以阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、更生霉素为优选。以上抗肿瘤抗生素药物还包括其盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐或马来酸盐。

上述抗癌抗生素在缓释注射剂中所占的比例因具体情况而定，可为0.1％-50％，以1％-40％为佳，2％-30％为最佳。

抗代谢类药物可以分别在不同环节阻止DNA的合成，抑制细胞分裂增殖，通过影响细胞周期和DNA合成而发挥作用。

抗代谢类药物选自下列之一或组合：氟脲苷(fluridine)、脱氧氟尿苷(Doxifloridine，氟铁龙)、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，Fluracil)、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤(Mercaptopurine，乐疾宁、6-MP)、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤(thioguanine，6-TG)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、叶酸、10-乙基去氮氨蝶呤(氨基扑发宁)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-双去氮四氢叶酸、甲满蝶呤、卡莫氟(Carmofur)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)、优福定(Tegafur-Uracil，UFT)、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤(8-azaguanine)、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、左亚叶酸钙、亚叶酸钙(CalciμmLevofolinate、甲酰四氢叶酸钙)、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷(cytosine arabinoside、Cytarabine(Ara-C))、环胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine)、环胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine)、羟基脲(Hydroxycarbamide，hydroxyurea)、羟基胍。其中以氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、甲满蝶呤、叶酸、5，10-双去氮四氢叶酸、左亚叶酸钙、亚叶酸钙、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、羟基脲、羟基胍为优选。

上述抗代谢类药物在缓释注射剂中的重量百分比从1％-50％，以5％-30％为佳。

当药物缓释微球中的抗癌药物仅为血管抑制剂或血管抑制剂增效剂时，抗癌缓释注射剂主要用于增加其它途径应用的血管抑制剂或血管抑制剂增效剂的作用效果，或用于对放疗或其它疗法的增效。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为血管抑制剂或其增效剂时，抗癌缓释注射剂的应用及增效方式为：

(1)含血管抑制剂的缓释注射剂局部注射，而血管抑制剂增效剂经其他途径应用；

(2)局部注射含血管抑制剂增效剂的缓释注射剂，其他途径应用血管抑制剂；

(3)局部注射含血管抑制剂的缓释注射剂与含血管抑制剂增效剂的缓释注射剂；或

(4)局部注射含血管抑制剂和增效剂的缓释注射剂。

局部应用的抗癌缓释注射剂还用于对放疗或其它疗法的增效。其他途径指，但，不限于，动脉、静脉、腹腔、皮下、腔内给药。

抗癌有效成分血管抑制剂和/或血管抑制剂增效剂在药物缓释微球中的重量百分比为0.5％-60％，以1％-40％为佳，以5％-30％为最佳。血管抑制剂与血管抑制剂增效剂的重量比为1-9:1到1:1-9，以1-2:1为优选。

本发明抗癌药物组合物中抗癌有效成分为一种或数种血管抑制剂和/或一种或数种抗癌药的组合，抗癌有效成分优选组合如下：

(1)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；

(2)阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素；

(3)氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲满蝶呤、叶酸、5，10-双去氮四氢叶酸、左亚叶酸钙、亚叶酸钙、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、羟基脲、羟基胍；

(4)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素的组合；

(5)吉非替尼、厄洛替尼.拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲满蝶呤、叶酸、5，10-双去氮四氢叶酸、左亚叶酸钙、亚叶酸钙、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、羟基脲、羟基胍的组合；

(6)阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素与氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲满蝶呤、叶酸、5，10-双去氮四氢叶酸、左亚叶酸钙、亚叶酸钙、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、羟基脲、羟基胍的组合；或

(7)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素与氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、氟甲氨蝶呤、叶酸、5，10-双去氮四氢叶酸、左亚叶酸钙、亚叶酸钙、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、羟基脲、羟基胍的组合。

血管抑制剂在组合物中重量百分比具体情况而定，可从0.01％-60％，以1％-50％为佳，以2％-40％为最佳。当血管抑制剂与抗癌药物联合应用时，二者的重量比可为1：9到9：1。本发明的缓释辅料是可经酶、酸碱或组织液水解或降解的，包括下列之一或其组合：

(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物；

(2)水溶性低分子化合物；或/和

(3)用于实现针剂和缓释剂等药物剂型的合适的添加剂及赋型剂。

缓释辅料可为各种水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多种缓释辅料中优选聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]之一或其组合。

当选用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)时，PLA和PLGA含量重量百分比为任意的，但优选1-99％和99-1％。聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为10000到100000的聚乳酸与分子量为20000到150000的聚乳酸混合、分子量为10000到100000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。

在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40：50-90，最好是重量比15-30：65-85。

除上述缓始辅料外，还可选用其他物质见美国专利(专利号4757128；4857311；4888176；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5，651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。

为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等；也可添加其它药用辅料，如但不限于，充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等

缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸，然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所用的缓释辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。为方便注射，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。

助悬剂在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可为0.1-30％因具体情况而定。优选助悬剂的组成为：

A)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；或

B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或

C)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。

溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必须严格按照有关标准。特殊溶媒需考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐温80(0.1％)溶于生理盐水中得相应得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃时)。

本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。

注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为50cp-1000cp(20℃-30℃时)，优选100cp-1000cp(20℃-30℃时)，最优选200cp-650cp(20℃-30℃时)。此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。

缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备：如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂，其方法是任意的。所用微球的粒径范围可在5-400μm之间，以10-300um之间为优选，以20-200μm之间为最优选。

微球还可用于制备其他缓释注射剂，如凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000))作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um之间，以20-200um之间的为优选。凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。

缓释微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40：50-90，最好是重量比15-30：65-85。

本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。

缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。

缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。

缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。

缓释植入剂的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比：

(a)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；

(b)1-50％的阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素；

(c)1-50％的氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、叶酸、5，10-双去氮四氢叶酸、左亚叶酸钙、亚叶酸钙、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、羟基脲、羟基胍；

(d)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-50％的阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素的组合；

(e)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-50％的氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲满蝶呤、叶酸、5，10-双去氮四氢叶酸、左亚叶酸钙、亚叶酸钙、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、羟基脲、羟基胍的组合；

(f)1-50％的阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素与1-50％的氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、氟甲氨蝶呤、叶酸、5，10-双去氮四氢叶酸、左亚叶酸钙、亚叶酸钙、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、羟基脲、羟基胍的组合；或

(g)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-50％的阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素与1-50％的氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、_氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲满蝶呤、叶酸、5，10-双去氮四氢叶酸、左亚叶酸钙、亚叶酸钙、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、羟基脲、羟基胍的组合。

缓释辅料可为各种水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多种缓释辅料中优选聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]之一或其组合。

给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。

缓释植入剂的应用及增效方式同抗癌缓释注射剂，即局部放置的血管抑制剂与其它途径给药的增效剂的联合、局部放置的血管抑制剂增效剂与其它途径给药的血管抑制剂的联合、局部放置的血管抑制剂增效剂与局部放置的血管抑制剂的联合。其中局部应用的血管抑制剂增效剂与血管抑制剂可单独或联合生产、包装、销售、使用。包装指药物对辅料而言的载药过程以及含药缓释剂对运输和/或储存而言的内外包装。

本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。

本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。

通过如下试验和实施例对本发明抗实体肿瘤组合物的技术作进一步的描述：

试验一、血管抑制剂及抗癌药物的体内抑瘤作用。

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为甲磺酸伊马替尼(IMTN)，第3到6组分别为阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D。第7到10组分别为IMTN与阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D的联合。除IMTN经瘤内放置外，阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D均为腹腔给药。剂量计量除IMTI为100mg/kg外均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。

表1

 

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm<sup>3</sup>)	P值
				1(6)	对照	68±16
2(6)	IMTI	30±8	<0.05
				3(6)	阿霉素	52±12	<0.05
4(6)	表阿霉素	54±12	<0.05
				5(6)	丝裂霉素C	54±10	<0.01
6(6)	放线菌素D	44±8	<0.01
				7(6)	IMTN+阿霉素	20±4	<0.001
8(6)	IMTN+表阿霉素	22±6	<0.001
				9(6)	IMTN+丝裂霉素C	18±4	<0.001
10(6)	IMTN+放线菌素D	16±3	<0.001

注：甲磺酸伊马替尼(IMTN)为血管抑制剂，而阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D均为抗癌抗生素。结果表明，与对照组相比，血管抑制剂(第2组)及抗癌抗生素(第3到6组)单独应用均有一定的抑瘤作用(P<0.05)，特别是局部给药。而联合应用(第7到10组)具有明显的增效作用(P<0.001)。

试验二、血管抑制剂及抗癌药物的体内抑瘤作用。

按照试验一所述之方法测定血管抑制剂及抗癌药物的体内抑瘤作用，结果表明，阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素等抗癌药物能够明显增强吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔及帕尼托马等血管抑制剂的抑瘤作用(P<0.05)。二者单独应用特别是局部给药均有一定的抑瘤作用(P<0.05)，而联合应用具有明显的增效作用(P<0.001)。

试验三、局部应用抗代谢类抗癌药物对血管抑制剂的增效作用。

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表2)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为吉非替尼，第3到6组分别为5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤和托泊替康。第7到10组分别为吉非替尼与5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤和托泊替康的联合。所有药物经均为瘤内放置，除吉非替尼为为100mg/kg外均，抗代谢类抗癌药物均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表2)。

表2

 

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm<sup>3</sup>)	P值
				1(6)	对照	58±12
2(6)	吉非替尼	40±10	<0.05
				3(6)	5-氟尿嘧啶	34±10	<0.01
4(6)	6-巯基嘌呤	38±8	<0.01
				5(6)	甲氨蝶呤	36±8	<0.01
6(6)	托泊替康	38±8	<0.01
				7(6)	吉非替尼+5-氟尿嘧啶	20±4.6	<0.001
8(6)	吉非替尼+6-巯基嘌呤	22±4.4	<0.001
				9(6)	吉非替尼+甲氨蝶呤	20±4	<0.001
10(6)	吉非替尼+托泊替康	12±3	<0.001

注：吉非替尼为血管抑制剂，而5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤和托泊替康均为抗代谢类抗癌药物。结果表明，与对照组相比，血管抑制剂(第2组)及抗代谢类抗癌药物(第3到6组)单独应用均有一定的抑瘤作用(P<0.05)。然而联合应用(第7到10组)具有明显的增效作用(P<0.001)。

试验四、血管抑制剂及抗代谢类抗癌药物的体内抑瘤作用。

按照试验三的方法检测了血管抑制剂及抗代谢类抗癌药物的体内抑瘤作用。结果表明选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马的血管抑制剂及选自氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲满蝶呤、叶酸、5，10-双去氮四氢叶酸、左亚叶酸钙、亚叶酸钙、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、环胞苷、羟基脲、羟基胍的抗代谢类抗癌药物单独应用均有明显抑瘤作用(P<0.05)。而联合应用具有明显的增效作用(P<0.001)。

试验五、血管抑制剂及抗代谢类抗癌药物的体内抑瘤作用。

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第1组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为血管抑制剂(厄洛替尼)；第3到6组分别为抗代谢抗癌药物。第7到10组分别为血管抑制剂厄洛替尼与不同抗代谢抗癌药物的联合。除血管抑制剂厄洛替尼经瘤内放置外，卡莫氟、替加氟、优福定和盐酸拓扑替康均为腹腔给药。剂量计量血管抑制剂厄洛替尼为100mg/kg外均为10mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。

表3

 

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm<sup>3</sup>)	P值
				1(6)	对照	70±12
2(6)	厄洛替尼	24±5	<0.05
				3(6)	卡莫氟	54±8	<0.01
4(6)	替加氟	60±8	<0.01
				5(6)	优福定	60±9	<0.01
6(6)	盐酸拓扑替康	52±6	<0.01
				7(6)	厄洛替尼+卡莫氟	24±3.2	<0.001
8(6)	厄洛替尼+替加氟	22±3.2	<0.001
				9(6)	厄洛替尼+优福定	20±3.0	<0.001
10(6)	厄洛替尼+盐酸拓扑替康	12±3.0	<0.001

注：厄洛替尼为血管抑制剂，而卡莫氟、替加氟、优福定和盐酸拓扑替康均为抗代谢类抗癌药物。

试验六、血管抑制剂及抗代谢类抗癌药物的体内抑瘤作用。

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表4)。第1组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2组为血管抑制剂(沙利度胺)；第3到6组分别为抗代谢类抗癌药物。第7到10组分别为血管抑制剂甲磺酸伊马替尼与不同抗代谢类抗癌药物的联合。除血管抑制剂甲磺酸伊马替尼经瘤内放置外，卡莫氟、替加氟、8-氮鸟嘌呤和阿糖胞苷均为腹腔给药。除血管抑制剂SU5614为200mg/kg外均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表4)。

表4

 

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm<sup>3</sup>)	P值
				1(6)	对照	62±14
2(6)	甲磺酸伊马替尼	28±10	<0.05
				3(6)	卡莫氟	46±6.3	<0.05
4(6)	替加氟	48±6.6	<0.05
				5(6)	8-氮鸟嘌呤	42±6.4	<0.05
6(6)	阿糖胞苷	40±4.8	<0.05
				7(6)	甲磺酸伊马替尼+卡莫氟	16±2.6	<0.001
8(6)	甲磺酸伊马替尼+替加氟	22±3.6	<0.001
				9(6)	甲磺酸伊马替尼+8-氮鸟嘌呤	14±3.0	<0.001
10(6)	甲磺酸伊马替尼+阿糖胞苷	18±2.0	<0.001

注：甲磺酸伊马替尼为血管抑制剂，而卡莫氟、替加氟、8-氮鸟嘌呤和阿糖苷均为抗代谢类抗癌药物。

类似增效作用还见于其它血管抑制剂与其它抗代谢类抗癌药物的联合以及不同血管抑制剂间的组合，如：氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲满蝶呤、叶酸、5，10-双去氮四氢叶酸、左亚叶酸钙、亚叶酸钙、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、环胞苷、羟基脲、羟基胍等抗代谢类抗癌药物与阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素等抗生素类抗癌药物的组合。

以多种其它肿瘤细胞(包括脑肿瘤(CNS-1、C6、9L)、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌、胰腺癌、肾癌及食管癌等)为试验对象得出类似结果。

总之，实验结果表明本发明中的血管抑制剂对所列抗代谢类抗癌药物或抗生素类抗癌药物的增效作用。因此，本发明所述的抗癌复合物的有效成分为任意一种(或多种)血管抑制剂和任意一种(或多种)抗代谢类抗癌药物或抗生素类抗癌药物的联合或单独包装。以上有效成分可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂型为优选，主要为缓释注射剂或缓释植入剂。

(四)具体实施方式

实施例1.

将80mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg伊马替尼和10mg甲氨蝶呤，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％伊马替尼和10％甲氨蝶呤的抗癌缓释。均为重量百分比。该抗实体肿瘤药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为14-21天，在小鼠皮下的释药时间为25-45天。

实施例2.

如实施例1所述，所不同的是抗癌有效成分及重量百分比为下列之一：

(1)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；

(2)1-50％的氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲满蝶呤、叶酸、5，10-双去氮四氢叶酸、左亚叶酸钙、亚叶酸钙、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、环胞苷、羟基脲、羟基胍；或

(3)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-50％的氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、双喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巯嘌呤钠、巯嘌呤、巯咪嘌呤、6-巯基嘌呤、6-氨基嘌呤盐酸盐、甘氨硫嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲满蝶呤、叶酸、5，10-双去氮四氢叶酸、左亚叶酸钙、亚叶酸钙、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、尿嘧啶、巯甲脲嘧啶、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、环胞苷、羟基脲、羟基胍的组合。

实施例3.

将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)：癸二酸(SA)为20：80)共聚物放入容器中，加100ml二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg厄洛替尼和10mg氟尿嘧啶，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％厄洛替尼和10％氟尿嘧啶的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为20cp-300cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。

实施例4.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为：

(a)5-30％的氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、叶酸、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、环胞苷、羟基脲或羟基胍；

(b)5-30％的氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、叶酸、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、环胞苷、羟基脲或羟基胍与1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；或

(c)5-30％的5-30％的氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、叶酸、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、环胞苷、羟基脲或羟基胍与5-30％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马的组合。缓释注射剂的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)。

实施例5.

将70mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75：25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入15mg阿霉素和15mg吉非替尼，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含15％阿霉素和15％吉非替尼的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为220cp-340cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。

实施例6

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为：

(1)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；

(2)1-40％的阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素；或

(3)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-40％的阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素的组合。

注射剂的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)。

实施例7.

将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)：癸二酸(SA)为20：80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg表阿霉素和10mg卡培他滨，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％表阿霉素与10％卡培他滨的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为180cp-260cp(25℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。

实施例8.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：5-30％的氟脲苷、脱氧氟尿昔、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、叶酸、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、环胞苷、羟基脲或羟基胍与5-30％的阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素的组合；黏度为400cp-560cp(25℃-30℃时)。

实施例9

将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)：癸二酸(SA)为20：80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg放线菌素D和10mg吉非替尼，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％放线菌素D和10％吉非替尼的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为100cp-160cp(25℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。

实施例10

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：15％的阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素与15％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马的组合；黏度为560cp-640cp(25℃-30℃时)。

实施例11

将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)：癸二酸(SA)为20：80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg阿霉素和20mg甲磺酸伊马替尼，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％阿霉素和20％甲磺酸伊马替尼的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。

实施例12

加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所用缓释辅料为：60-95％的双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]或聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。

实施例13

将70mg分子量峰值为35000的聚乳酸(PLGA，50：50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg表阿霉素和20mg厄洛替尼，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％表阿霉素和20％厄洛替尼的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。

实施例14

加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11-13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比为：

(a)1-40％吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；

(b)1-40％阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素；

(c)1-40％氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、叶酸、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、环胞苷、羟基脲或羟基胍；

(d)1-40％吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-40％的阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素的组合；

(e)1-40％吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-40％氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、叶酸、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、环胞苷、羟基脲或羟基胍的组合；

(f)1-40％的阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素与1-40％的氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、叶酸、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、环胞苷、羟基脲或羟基胍的组合；或

(g)1-40％吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-40％的阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D或更生霉素与1-40％的氟脲苷、脱氧氟尿苷、5-脱氧氟尿昔、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、叶酸、卡莫氟、替加氟、优福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鸟嘌呤、托泊替康、盐酸拓扑替康、阿糖胞苷、环胞苷、环胞苷、羟基脲或羟基胍的组合。

实施例15

加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合：

a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；

b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95：50-50，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；

c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；

d)聚苯丙生，对羧苯基丙烷(p-CPP)：癸二酸(SA)为10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40；

d)双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)；

e)聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]；

f)聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；

g)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶。

实施例16

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-10相同，但所不同的是所用的助悬剂分别为下列之一或其组合：

a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；

b)5-15％甘露醇；

c)5-15％山梨醇；

d)0.1-1.5％表面活性物质；

e)0.1-0.5％吐温20。

以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。

本发明所公开和保护的内容见权利要求。

试验七、血管抑制剂对肿瘤血管的抑制作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分组。一组为对照，其余为治疗组，分别接受吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马。所有血管抑制剂均为瘤内放置，剂量均为0.25mg。治疗后第10天取出肿瘤，经H.E.染色观察血管抑制情况，并计算对肿瘤血管的抑制率(％)。结果表明，所试不同血管抑制剂对肿瘤血管具有明显的抑制作用，抑制率在44％-80％之间。

以上结果表明本发明所用的肿瘤血管抑制剂具有普遍意义。因此，本发明抗癌缓释注射剂的肿瘤血管抑制剂的选择为任意的。同样，抗癌药物与肿瘤血管抑制剂的联合也是任意的。

以上实施例仅用于说明，而并非限制本发明的应用。

Claims (1)

1. 【权利要求1】一种含血管抑制剂的复方抗癌缓释注射剂，由以下成分组成：

   (1)抗癌有效成分为15％阿霉素和15％吉非替尼，缓释辅料为分子量峰值为25000的聚乳酸，溶媒为含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水；或

   (2)抗癌有效成分为20％放线菌素D和10％吉非替尼，缓释辅料为对羧苯基丙烷：癸二酸的重量比为20：80的聚苯丙生，溶媒为1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水。