CN100449659C - 一种表面基团丰富、高稳定性的水基磁性液体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种表面活性基团丰富且数量可控的高稳定性的水基磁性液体及其制备方法。本发明水基磁性液体包括纳米磁性四氧化三铁颗粒、稳定剂和水，采用聚酰胺基胺树枝形聚合物为稳定剂。聚酰胺基胺树枝形聚合物和改性纳米磁性四氧化三铁颗粒分散在水中形成稳定的胶体溶液。本发明制备方法包括以下步骤：①纳米四氧化三铁溶胶的配制；②纳米四氧化三铁颗粒表面改性及在水中的分散。本发明同已有技术相比，纳米颗粒表面聚合物的吸附量提高，活性基团更加丰富，载药量(如对顺铂的载药量)提高，稳定分散性好。适用于作为磁靶向药物载体、核磁共振对比显像剂、或应用于磁性液体细胞内热疗、磁分离等技术领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种水基磁性液体，尤其是涉及一种表面基团丰富、高稳定性的水基磁性液体及其制备方法。
技术背景
所谓水基磁性液体，是指吸附有稳定剂的纳米磁性颗粒在水中高度分散而形成的稳定的胶体体系，主要由纳米磁性颗粒、稳定剂和水组成。水基磁性液体可广泛应用于磁靶向给药系统和细胞内磁性液体热疗等生物医学领域。目前的水基磁性液体根据其所用的稳定剂类型不同主要可分为三类：1、采用水溶性的有机小分子如氨基酸、柠檬酸、叶酸等为螯和剂和稳定剂；2、利用表面活性剂在纳米磁性颗粒表面形成双层吸附模式制备水基磁性液体，所用的表面活性剂包括脂肪酸，N-酰基氨基酸等；3、采用具有亲水基团的高分子为稳定剂，目前所用的稳定剂主要有多糖类、蛋白质类、聚丙烯酸类、聚丙烯酰胺等线性高分子，可通过纳米颗粒表面高分子活性基团(如羧基、胺基等)与药物(包括基因药物)的化学键合或静电相互作用实现与药物的耦联。以线性高分子为稳定剂的纳米磁性颗粒，做为药物载体存在一些难以克服的缺点，包括：1)表面高分子的吸附量较小，表面活性基团相应较少，载药量受到一定限制。2)线性高分子的分子量及其分布范围不易控制，造成制剂载药和释药特性的稳定性和重复性不够好。
发明内容
本发明的目的在于提供一种表面活性基团丰富且数量可控的高稳定性的水基磁性液体及其制备方法。
本发明所述的表面基团丰富、高稳定性的水基磁性液体主要包括纳米磁性四氧化三铁颗粒、稳定剂和水，其中稳定剂为聚酰胺基胺树枝形聚合物。该高稳定性的水基磁性液体，是聚酰胺基胺树枝形聚合物和改性纳米磁性四氧化三铁颗粒分散在水中形成的稳定的胶体溶液。聚酰胺基胺树枝形聚合物通过化学吸附或者物理吸附结合在纳米四氧化三铁颗粒表面。
聚(酰胺基胺)树枝形聚合物，目前已经实现商业化，如Dendritech Inc.公司生产的PAMAM Dendrimer。所说的聚(酰胺基胺)树枝形聚合物含末端胺基(-NH2)，也可以包含阴离子末端基团羧基，含末端胺基的树枝形聚合物可通过静电相互作用吸附在纳米四氧化三铁表面，含末端阴离子基团的树枝形聚合物可通过化学键吸附在纳米四氧化三铁颗粒表面。
优选的是聚合度为2-10的聚(酰胺基胺)树枝形聚合物，聚合度越大，末端基团数越多，载药量越高，但分子尺寸也越大，改性颗粒的饱和磁化强度越低，且聚合物的价格随着聚合度的增大而增加，成本相对较高。综合考虑成本、末端基团数(或载药量)、磁性能等因素，更优选的是聚合度为3-8的聚(酰胺基胺)树枝形聚合物。
纳米四氧化三铁的粒径大小可以在5-20nm之间，磁性颗粒的粒径越大，磁性越强，但稳定性下降，优选的是10-16nm，颗粒磁性强且稳定性好。
为制备本发明所述的树枝形聚合物为稳定剂的水基磁性液体，可采取以下所述的方法：
①纳米四氧化三铁溶胶的配制
将新鲜合成的纳米四氧化三铁磁性颗粒用蒸馏水反复清洗，使浓度为0.3～1g/100ml的纳米四氧化三铁胶体溶液的电导率降低至小于100μs/cm，然后超声分散1～5分钟，得到纳米四氧化三铁溶胶。
②纳米四氧化三铁颗粒表面改性及在水中的分散
在浓度为0.3～1g/100ml的纳米四氧化三铁胶体溶液中，按树枝形聚合物与纳米四氧化三铁颗粒的摩尔比为100∶1～10∶1加入树枝形聚合物的水溶液，所述稳定剂为聚酰胺基胺树枝形聚合物，所述的聚酰胺基胺树枝形聚合物可包含阴离子末端基团羧基。调节该体系pH值至3～6(对于带末端羧基的聚酰胺基胺树枝形聚合物)或7-9(对于末端为胺基的聚酰胺基胺树枝形聚合物)之间，连续搅拌10～60分钟，反应在20～80℃水浴中进行；待反应结束后，采用磁座沉降的方式用水反复洗涤多次，使反应体系的电导率降低至小于100μs/cm，调节pH值在6.5～7.5之间，然后超声分散1～5分钟，制得树枝形聚合物为稳定剂的水基磁性液体。
所说的树枝形聚合物溶液的加入量以树枝形聚合物与纳米四氧化三铁颗粒的摩尔比计，可按树枝形聚合物与纳米四氧化三铁颗粒的摩尔比为100∶1到10∶1加入树枝形聚合物的水溶液，具体的数值取决于树枝形聚合物的聚合度和纳米四氧化三铁颗粒的粒径，树枝形聚合物的聚合度越大、四氧化三铁粒径越小，树枝形聚合物的加入量即树枝形聚合物与纳米四氧化三铁颗粒的摩尔比就越小。
反应体系的pH值对聚合物在纳米磁性颗粒表面的吸附量和改性颗粒的稳定性有重要的影响，当加入末端基团为胺基的树枝形聚合物时，反应体系pH值应大于四氧化三铁颗粒的等电点(约为6.5)，这时四氧化三铁颗粒表面带负电荷，与带正电荷的末端基团为胺基的树枝形聚合物通过静电相互作用结合；当加入含羧基末端基团的树枝形聚合物时，反应体系pH值应小于四氧化三铁颗粒的等电点，这时四氧化三铁颗粒表面带正电荷，带负电荷的含羧基末端基团的树枝形聚合物与四氧化三铁颗粒通过化学键结合。
本发明同已有技术相比，具有如下优点：
1.本发明所制备的水基磁性液体以聚酰胺基胺树枝形聚合物为稳定剂，纳米颗粒表面聚合物的吸附量提高，活性基团更加丰富，载药量(如对顺铂的载药量)提高。
2.本发明所制备的水基磁性液体以聚酰胺基胺树枝形聚合物为稳定剂，由于聚酰胺基胺树枝形聚合物具有一定尺寸(以乙二胺为核，聚台度为2-10的聚酰胺基胺树枝形聚合物的直径在2-12nm之间)，颗粒凭借位阻斥力和静电斥力保持稳定，稳定分散性好。
树枝形聚合物在纳米四氧化三铁颗粒表面的吸附量采用热重法测定，对顺铂的载药量采用邻苯二胺比色法进行。
本发明适用于作为磁靶向药物载体、核磁共振对比显像剂、或应用于磁性液体细胞内热疗、磁分离等技术领域。
附图说明
图1为本发明水基磁性液体中聚酰胺基胺树枝形聚合物改性纳米磁性四氧化三铁颗粒的核壳层结构示意图；
具体实施方式
实施例1
①将新鲜合成的粒径约为10nm的四氧化三铁纳米磁性颗粒用蒸馏水反复清洗(所说的纳米磁性四氧化三铁颗粒的制备方法已经公开，参见中国发明专利ZL01107440.X)，使浓度为0.5g/100ml的纳米四氧化三铁胶体溶液的电导率降低至小于100μs/cm，然后超声分散2分钟，得到纳米四氧化三铁溶胶。
②在浓度为0.5g/100ml的纳米四氧化三铁胶体溶液中，按树枝形聚合物与纳米四氧化三铁颗粒的摩尔比为45∶1加入Dendritech，Inc.公司的聚合度为6的末端基胺基聚酰胺基胺树枝形聚合物水溶液，调节该体系pH值至8，连续搅拌30分钟，反应在50℃水浴中进行；待反应结束后，采用磁座沉降的方式用水反复洗涤多次，使反应体系的电导率降低至小于100μs/cm，调节pH值在6.5～7.5之间，然后超声分散2分钟，制得树枝形聚合物为稳定剂的水基磁性液体。磁性液体中树枝形聚合物改性纳米四氧化三铁颗粒的结构如图1所示，纳米四氧化三铁颗粒表面聚合物的吸附量约为06g/gFe3O1，颗粒可在全pH范围内保持稳定。
实施例2
步骤①同实施例1，不同的是在步骤②中按树枝形聚台物与纳米四氧化三铁颗粒的摩尔比为45∶1加入Dendritech，Inc.公司的聚合度为6.5、包含末端羧基的聚酰胺基胺树枝形聚合物水溶液，调节反应体系pH值至4.5-5，其余步骤同实施例1，制得树枝形聚合物为稳定剂的水基磁性液体。纳米四氧化三铁颗粒表面聚合物的吸附量约为0.6g/g Fe3O4，顺铂的载药量约达到800摩尔/摩尔颗粒，颗粒可在pH5.5-10范围内保持稳定。
实施例3
步骤①同实施例1，不同的是在步骤②中按树枝形聚合物与纳米四氧化三铁颗粒的摩尔比为90∶1加入Dendritech，Inc.公司的聚合度为2.5、包含末端羧基的聚酰胺基胺树枝形聚合物水溶液，调节反应体系pH值至4.5-5，其余步骤同实施例1，制得树枝形聚合物为稳定剂的水基磁性液体。纳米四氧化三铁颗粒表面聚合物的吸附量约为0.2g/g Fe3O4，顺铂的载药量约达到300摩尔/摩尔颗粒，颗粒可在pH5.5-10范围内保持稳定。
实施例4
步骤①同实施例1，不同的是在步骤②中按树枝形聚合物与纳米四氧化三铁颗粒的摩尔比为15∶1加入Dendritech，Inc.公司的聚合度为8.5、包含末端羧基的聚酰胺基胺树枝形聚合物水溶液，调节反应体系pH值至4.5-5，其余步骤同实施例1，制得树枝形聚合物为稳定剂的水基磁性液体。纳米四氧化三铁颗粒表面聚合物的吸附量为3.2g/g Fe3O4，顺铂的载药量达到2500摩尔/摩尔颗粒，颗粒可在pH5.5-10范围内保持稳定。
实施例5
①将新鲜合成的粒径约为7nm的四氧化三铁纳米磁性颗粒用蒸馏水反复清洗，使浓度为0.5g/100ml的纳米四氧化三铁胶体溶液的电导率降低至小于100μs/cm，然后超声分散1分钟，得到纳米四氧化三铁溶胶。
②在浓度为0.5g/100ml的纳米四氧化三铁胶体溶液中，按树枝形聚合物与纳米四氧化三铁颗粒的摩尔比为20∶1加入Dendritech，Inc.公司的聚合度为6的末端基胺基聚酰胺基胺树枝形聚合物水溶液，调节该体系pH值至8，连续搅拌40分钟，反应在50℃水浴中进行；待反应结束后，采用磁座沉降的方式用水反复洗涤多次，使反应体系的电导率降低至小于100μs/cm，调节pH值在6.5～7.5之间，然后超声分散2分钟，制得树枝形聚合物为稳定剂的水基磁性液体。纳米四氧化三铁颗粒表面聚合物的吸附量约为0.4g/gF Fe3O4，表面带正电，改性颗粒的水动力学直径约为20nm，颗粒可在全pH范围内保持稳定，磁性液体饱和磁化强度达到8kA/m。
实施例6
①将平均粒径约为14nm的四氧化三铁纳米磁性颗粒用蒸馏水反复清洗，使浓度为0.5g/100ml的纳米四氧化三铁胶体溶液的电导率降低至小于100μs/cm，然后超声分散1分钟，得到纳米四氧化三铁溶胶。
②在浓度为0.5g/100ml的纳米四氧化三铁胶体溶液中，按树枝形聚合物与纳米四氧化三铁颗粒的摩尔比为45∶1加入Dendritech，Inc.公司的聚合度为6的末端基胺基聚酰胺基胺树枝形聚合物水溶液，调节该体系pH值至8，连续搅拌40分钟，反应在50℃水浴中进行；待反应结束后，采用磁座沉降的方式用水反复洗涤多次，使反应体系的电导率降低至小于100μs/cm，调节pH值在6.5～7.5之间，然后超声分散3分钟，制得树枝形聚合物为稳定剂的水基磁性液体。纳米四氧化三铁颗粒表面聚合物的吸附量约为0.9g/g，颗粒可在全pH范围内保持稳定。
Claims (9)
1、一种表面基团丰富、高稳定性的水基磁性液体，由纳米磁性四氧化三铁颗粒、稳定剂和水组成，其特征在于，所述稳定剂为聚酰胺基胺树枝形聚合物，聚酰胺基胺树枝形聚合物通过化学吸附或者物理吸附结合在纳米四氧化三铁颗粒表面。
2.根据权利要求1所述的表面基团丰富、高稳定性的水基磁性液体，其特征在于，所述的聚酰胺基胺树枝形聚合物的聚合度为2-10。
3.根据权利要求2所述的表面基团丰富、高稳定性的水基磁性液体，其特征在于，所述的聚酰胺基胺树枝形聚合物的聚合度为3-8。
4.根据权利要求1-3任一所述的表面基团丰富、高稳定性的水基磁性液体，其特征在于，所述的聚酰胺基胺树枝形聚合物包含阴离子末端基团羧基。
5.根据权利要求1-3任一所述的表面基团丰富、高稳定性的水基磁性液体，其特征在于，所述纳米磁性四氧化三铁颗粒粒径范围为5-20nm。
6.根据权利要求5所述的表面基团丰富、高稳定性的水基磁性液体，其特征在于，所述纳米磁性四氧化三铁颗粒粒径范围为10-16nm。
7.一种制备如权利要求1所述的表面基团丰富、高稳定性的水基磁性液体的方法，其特征在于，将聚酰胺基胺树枝形聚合物与纳米四氧化三铁溶胶混合反应，得到以聚酰胺基胺树枝形聚合物为稳定剂的水基磁性液体。
8.根据权利要求7所述的表面基团丰富、高稳定性的水基磁性液体制备方法，其特征是包括以下步骤：
①纳米四氧化三铁溶胶的配制
将新鲜合成的纳米四氧化三铁磁性颗粒用蒸馏水反复清洗，使浓度为0.3～1g/100ml的纳米四氧化三铁胶体溶液的电导率降低至小于100μs/cm，然后超声分散，得到纳米四氧化三铁溶胶；
②纳米四氧化三铁颗粒表面改性及在水中的分散
在浓度为0.3～1g/100ml的纳米四氧化三铁胶体溶液中，按树枝形聚合物与纳米四氧化三铁颗粒的摩尔比为100∶1～10∶1加入末端为羧基的聚酰胺基胺树枝形聚合物的水溶液，调节该体系pH值至3～6之间，连续搅拌10～60分钟，反应在20～80℃水浴中进行；待反应结束后，采用磁座沉降的方式用水反复洗涤多次，使反应体系的电导率降低至小于100μs/cm，调节pH值在6.5～7.5之间，然后超声分散1～5分钟，制得末端为羧基的聚酰胺基胺树枝形聚合物为稳定剂的水基磁性液体。
9.根据权利要求7所述的表面基团丰富、高稳定性的水基磁性液体的制备方法，其特征是包括以下步骤：
①纳米四氧化三铁溶胶的配制
将新鲜合成的纳米四氧化三铁磁性颗粒用蒸馏水反复清洗，使浓度为0.3～1g/100ml的纳米四氧化三铁胶体溶液的电导率降低至小于100μs/cm，然后超声分散，得到纳米四氧化三铁溶胶；
②纳米四氧化三铁颗粒表面改性及在水中的分散
在浓度为0.3～1g/100ml的纳米四氧化三铁胶体溶液中，按树枝形聚合物与纳米四氧化三铁颗粒的摩尔比为100∶1～10∶1加入末端为胺基的聚酰胺基胺树枝形聚合物的水溶液，调节该体系pH值至7～9之间，连续搅拌10～60分钟，反应在20～80℃水浴中进行；待反应结束后，采用磁座沉降的方式用水反复洗涤多次，使反应体系的电导率降低至小于100μs/cm，调节pH值在6.5～7.5之间，然后超声分散1～5分钟，制得末端为胺基的聚酰胺基胺树枝形聚合物为稳定剂的水基磁性液体。
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