CN100441222C - 化合物ps-341在制备治疗急性髓性白血病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物PS-341在制备治疗具有t(8；21)染色体易位的M2型急性髓性白血病药物中的应用，其有效浓度为1×10-9～1×10-7M。化合物PS-341为M2型急性髓性白血病病人提供在了新的治疗药物，具有剂量小，费用适中，用药方便，副作用小等优点，并可应用于制备治疗初发、复发期的M2型急性髓性白血病病人的药物。
Description
技术领域
本发明涉及化合物PS-341在制备治疗急性髓性白血病药物中的应用，尤其是涉及在制备治疗具有t(8；21)染色体易位的M2型急性髓性白血病(AML M2)的药物中的应用。
背景技术
白血病是一组基因组发生异常的造血干/祖细胞疾病，有急慢性之分，急性者分急性淋巴细胞性白血病(ALL)与急性髓性白血病(AML)，后者又分M0～M7几个亚型。
AML M2发病率较高，占所有AML的25％，其中40％-80％具有t(8；21)染色体易位。该易位产生AML1-ETO融合基因，其编码的AML1-ETO融合蛋白不仅与野生型AML1竞争靶基因上AML1结合位点TG(T/C)GGT，而且活跃地抑制AML1靶基因的转录，因此是野生型AML1的显性抑制形式(dominant repressive form)。AML1-ETO融合蛋白还可抑制AML2/RUNX3蛋白、阻断RUNX2活性，使在造血细胞共表达的RUNX家族的遗传学效应广泛地受到抑制。AML1-ETO蛋白可与共抑制复合物N-CoR、SMRT与mSin3A特异区域结合的发现，说明ETO也可抑制AML1介导的基因转录。研究发现，AML1-ETO可促进组蛋白去乙酰化酶(HDACs)蛋白复合体与AML1的靶基因进行募集，而抑制P300/CBP组蛋白乙酰化酶共激活物与AML1靶基因的募集，最终导致转录抑制。Pabst等发现AML1-ETO明显抑制了在粒细胞分化过程中起关键作用的C/EBPα的表达，C/EBPα基因的转染可逆转AML1-ETO引起的分化障碍。AML1-ETO还可抑制G-CSF、GM-CSF、PU.1等的活性，引起细胞分化受阻；通过活化Bc1-2的转录、抑制p14(ARF)、TGFβ信号而引起白血病细胞凋亡的抑制与增殖潜能的增高。临床上，AML M2患者常有发热、贫血、出血及粒细胞肉瘤等症状体征，而血中白血病细胞增高，红细胞、血小板减少，自然病程仅半年左右。AMLM2的治疗目前以阿糖胞苷、柔红霉素等化疗为主，虽然缓解率较高，但容易复发导致治疗失败，中位生存时间不足2年，5年生存率不足40％。而且迄今为止从总体上说，AML的治疗仍可由于治疗相关性死亡或更多地由于耐药性的产生而导致失败。因而开发新的治疗药物进一步改善患者预后仍是一项迫切需要解决的研究课题。
化合物PS-341是一种蛋白酶体抑制剂，其化学名为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，分子式为C19H25BN4O4，是美国千年制药公司(Millennium Pharmaceuticals)开发的一种二肽硼酸衍生物。目前它作为一种蛋白酶体抑制剂使用，可强烈而可逆地抑制蛋白酶体的功能，导致一些本应被清除的蛋白质在细胞内大量堆积，进而引起细胞凋亡，主要制作为一种注射液用于多发性骨髓瘤的临床治疗。鉴于不同肿瘤其发病原因各不相同，蛋白酶体也有不同组分或亚单位，蛋白酶体抑制剂在不同肿瘤对不同亚单位的作用不一，PS-341对髓系白血病，特别是具有t(8；21)染色体易位的M2型急性髓性白血病有无治疗作用、以何种原理治疗以及有效治疗的浓度，目前尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供化合物PS-341在制备治疗具有t(8；21)染色体易位的M2型急性髓性白血病的药物中的应用。
化合物PS-341在制备治疗具有t(8；21)染色体易位白血病的药物中的作用机制在于：在分子水平上，PS-341可调变AML1-ETO融合蛋白的表达，降解AML1-ETO融合蛋白，从而抑制克隆性白血病细胞的增殖、生长、并诱导其凋亡。
本发明所述的化合物PS-341在制备治疗具有t(8；21)染色体易位的M2型急性髓性白血病的药物中的应用，PS-341优选的浓度为1×10-9～1×10-7M。
化合物PS-341在制备治疗具有t(8；21)染色体易位的M2型急性髓性白血病的药物中的应用更优选的浓度为1×10-9～1×10-8M。
化合物PS-341在制备治疗t(8；21)染色体易位的M2型急性髓性白血病的药物中的应用最优选的浓度为5.2×10-9M。
化合物PS-341在制备治疗t(8；21)染色体易位的M2型急性髓性白血病的药物时可与阿糖胞苷、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)中的一种或多种联合使用。
化合物PS-341在制备治疗具有t(8；21)染色体易位的M2型急性髓性白血病的药物中的应用具有下述优点：
1.目前AML M2的治疗以大剂量阿糖胞苷结合柔红霉素或去甲氧柔红霉素的化疗为主，多数病人虽可获得缓解，但很快复发，并逐渐产生耐药性而导致治疗失败，且药物毒副作用较大。PS-341对AML M2白血病细胞的凋亡诱导作用较强，可在较低浓度、较短作用时间内诱导AML M2细胞凋亡，故更有利于AML M2的治疗。
2.在用药方式上，PS-341可静脉注射，容易达到有效血药浓度，易于监测血药浓度变化。
3.由于AML M2白血病细胞与多发性骨髓瘤中的异常浆细胞不同，一般不会分泌白细胞介素-6(IL-6)等因子，一般不会引起病人骨骼损坏，不分泌免疫球蛋白，继发肾功能衰竭的病例较少。故PS-341用于AML M2的治疗应可取得更好的疗效。
4.由PS-341制备的药物可用于AML M2初发、复发期的治疗。
总体而言，本发明是关于蛋白酶体抑制剂PS-341通过针对新的分子靶点而提供新的医学临床用途。PS-341为AML M2病人提供了新的治疗药物，具有剂量小，费用适中，用药方便，疗效显著，副作用小等优点。
附图说明
图1是PS-341对AML1-ETO融合蛋白的调变作用图；
图2是化合物PS-341对Kasumi-1细胞的抑制率示意图；
图3是Kasumi-1细胞在化合物PS-341处理下的生长曲线图；
图4是Kasumi-1细胞在化合物PS-341处理后Annexin V的表达情况图。图中，4a为对照，4b为Kasumi-1细胞在5nM的PS-341处理48小时后的变化情况。
具体实施方式
在分子水平上，PS-341可调变AML1-ETO融合蛋白的表达，降解AML1-ETO融合蛋白。采用浓度为1×10-10～1×10-6M的蛋白酶体抑制剂PS-341(购自美国千年制药公司)处理含有t(8；21)染色体易位的细胞株Kasumi-1细胞，12～48小时后可引起Kasumi-1细胞增殖抑制，生长抑制，并出现细胞凋亡。
化合物PS-341对Kasumi-1细胞的作用依赖于PS-341的浓度和处理时间，即PS-341在低浓度、短时间时主要抑制Kasumi-1细胞的增殖，减慢其生长速度，发生凋亡的Kasumi-1细胞仅占少数；当PS-341浓度较高或作用时间较长时，可明显抑制Kasumi-1细胞的增殖，并使出现染色质浓集、核碎裂但胞膜完整等细胞凋亡特征的Kasumi-1细胞大量增多。
实施例1：
用不同浓度的PS-341处理转染AML1-ETO融合基因的U937细胞(U937-A/E细胞)，处理24小时后收集细胞并用1×细胞裂解液裂解细胞抽取蛋白质，然后用抗ETO抗体(购自美国Santa Cruz公司)进行Western blot免疫印迹实验。结果发现，PS-341可调变AML1-ETO融合蛋白的表达，使AML1-ETO蛋白部分发生降解并产生降解条带，参见图1，其中左为对照，右为10nM浓度的PS-341处理24小时后AML1-ETO融合蛋白的变化。
实施例2：
用不同浓度的化合物PS-341(1×10-10～1×10-6M)处理Kasumi-1细胞，44小时后加入含有2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2，4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐(WST-8)的CCK-8检测试剂，再孵育4小时，然后用酶标仪测定其在450nm的吸光值(OD450)。结果发现，PS-341处理可明显降低Kasumi-1细胞的OD450，PS-341可明显抑制Kasumi-1细胞的增殖，抑制率与药物浓度成正相关(见图2)。根据PS-341对Kasumi-1细胞的生长抑制作用，计算出PS-341对Kasumi-1细胞的半数抑制浓度(IC50)为5.2×10-9M。
实施例3：
用不同浓度的PS-341(0.1nM～5nM)PS-341处理Kasumi-1细胞，分别在处理后12、24、48小时通过胎盼蓝拒染法计数活细胞数并绘制Kasumi-1细胞的生长曲线，发现PS-341可明显抑制Kasumi-1细胞生长，这种作用呈时间-剂量依赖性。当PS-341的浓度为1～5nM时，经PS-341处理的Kasumi-1的活细胞数明显降低，如图3所示。
实施例4：
用不同浓度(1×10-10～1×10-6M)的PS-341处理Kasumi-1细胞，分别在处理后12、24、36、48小时取细胞用瑞氏染液进行染色，并在显微镜下观察，发现PS-341处理可使Kasumi-1细胞出现胞体变小、胞核浓缩/碎裂、出现凋亡小体、但胞膜完整的细胞凋亡特征。发生凋亡的细胞随PS-341浓度的增大、处理时间的延长而增多。
实施例5：
用不同浓度的PS-341(1×10-10～1×10-6M)处理Kasumi-1细胞，分别在处理后12、24、36、48小时取细胞用Annexin V(膜联蛋白V)/碘化丙啶(PI)处理，然后用流式细胞仪检测Annexin V阳性细胞，发现PS-341处理可使Kasumi-1细胞的Annexin V阳性率明显增高，说明PS-341可诱导Kasumi-1细胞凋亡。发生凋亡的细胞随PS-341浓度的增大、处理时间的延长而增多。当PS-341的浓度为5nM时，Kasumi-1细胞在PS-341处理48小时后Annexin V阳性率增高非常明显，如图4所示。
Claims (5)
1.化合物PS-341在制备治疗具有t(8；21)染色体易位的M2型急性髓性白血病的药物中的应用。
2.根据权利要求1的化合物PS-341的应用，其特征是化合物PS-341的浓度为1×10-9～1×10-7M。
3.根据权利要求2的化合物PS-341的应用，其特征是化合物PS-341的浓度为1×10-9～1×10-8M。
4.根据权利要求3的化合物PS-341的应用，其特征是化合物PS-341的浓度为5.2×10-9M。
5.根据权利要求1的化合物PS-341的应用，其特征是化合物PS-341与阿糖胞苷、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、粒细胞集落刺激因子或粒细胞单核细胞集落刺激因子中的一种或多种联合使用。
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