CN100356980C - 一种尺寸均一、包埋率高、药物活性保持率高的壳聚糖载药微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本研究针对蛋白质、多肽、抗癌剂、激素等亲水性药物,提供尺寸均一、包埋率高、药物活性保持率高的壳聚糖微球药物载体及其制备方法,以用于亲水性药物、尤其是生物活性药物的控制释放和靶向性给药。其特征是微球直径分布系数控制在11%以内,直径可在1-100微米内自由控制,亲水性药物的包埋率达到75%以上,活性药物的活性保持率达到95%以上,其在体外释放稳定。其特征还在于是将亲水性药物溶于壳聚糖的醋酸-醋酸钠缓冲溶液中,将该水相用压力通过微孔膜压入油相中,得到尺寸均一的乳滴,然后采用两步固化法对乳滴进行交联固化,得到尺寸均一、分散稳定的壳聚糖微球药物载体。该技术解决了传统搅拌乳化法制备的壳聚糖药物载体粒径不均一、包埋率低、含氨基或其它功能基团的药物容易交联在微球上难以释放及分散性差的问题。利用粒径的均一性特性及离子胶凝剂温和固化的特性,达到高的药物包埋率、高的药物活性保持率、稳定的药物释放,提高药物在体内利用率。
Description
技术领域
本发明属于医药工程的药物制剂领域
背景技术
随着生物技术及基因工程的发展,具有生物活性的蛋白质和多肽等越来越多地成为疾病预防和治疗的药物,但这些生物活性药物单独用药存在很多缺陷,它们在体内容易被酶类所降解,这将导致其在体内的生物利用度大大降低,同时这类药物的循环半衰期较短,导致用药频繁,引起体内的血药浓度波动较大,严重的将引起毒副作用。因此将这些具有生物活性的药物制成缓释系统非常必要,截止到目前许多缓释系统应用于蛋白质、多肽等活性物质的研究中,包括PEG化、与大分子物质偶联、脂质体、微囊化等[1-6]。其中缓释微球是最有前景的方法之一。
目前有许多可降解的聚合物用于包埋蛋白质、多肽药物,其中壳聚糖得到广泛的应用。壳聚糖是一种天然的含有氨基的亲水性多糖,不仅具有降解性、无毒性和和生物相容性,而且还具有大多数聚合物所不具备的生物粘附性和穿过生物膜表面的渗透促进效应[7]。G.Borchard等人的研究表明壳聚糖能够降低上皮细胞间的静电阻力,暂时打开细胞间的紧密连接,使蛋白质、多肽等亲水性药物通过细胞旁路进入血液循环,大大提高药物在体内的生物利用度[8]。同时壳聚糖的阳离子特性能够使其与带负电荷的细胞表面通过强烈的静电作用紧密结合,一方面降低体内酶类对药物的降解,另一方面通过延长所载药物在患部的滞留时间和缓慢释放药物,可以大大提高药物在体内的生物利用度,同时与传统药物相比能够使给药频率大大降低[9][10]。因此壳聚糖是一种应用前景广阔的药物载体。
壳聚糖作为水溶性的药物缓释载体,一般是以微球的形式使用。然而目前壳聚糖微球的制备方法非常有限,主要采用乳化交联法、喷雾干燥法和复凝聚法[11][12],而这些制备方法大多采用机械搅拌法,所制得的壳聚糖微球粒径很不均一。而且,由于乳滴的粒径不均一,在交联过程中小液滴容易被大液滴吸附,大液滴又容易被剪切成小液滴,从而会形成很多交联凝聚物。同时,在液滴的合并和破裂过程中,内包药物容易逃逸到液滴外面,导致药物的包埋率降低。即使在微球形成以后,由于小微球容易被大微球吸附,在产品的洗涤和干燥过程中也容易形成凝聚物。另外,机械搅拌法等传统方法在制备乳液的过程中,所产生的剪切力较大,对诸如蛋白质、多肽等生物活性物质的活性保持不利。因此在本发明中采用新型膜乳化法,不仅可以制备粒径均一、可控的W/O型乳滴,而且这种方法乳液制备过程温和,不存在大的剪切力等剧烈因素,可以最大限度地保持药物的活性。所制备的粒径均一的乳滴通过一定的交联方式才能形成载药微球。
目前壳聚糖微球的交联大多采用单步交联法,即化学交联法或物理交联法。化学交联法中常用的交联剂为戊二醛,主要是利用醛基与壳聚糖上的氨基反应实现的,对于含有氨基的蛋白质、多肽等生物活性药物而言,这种交联方式存在很大的缺陷,一方面戊二醛交联容易引起药物与药物之间、药物与壳聚糖之间的交联,这不但会导致药物因聚集而失活,同时会使药物难以释放;另一方面,戊二醛交联会使乳滴有很大收缩,导致药物泄漏至油相中,大大降低微球对药物的包埋率。物理交联法主要是利用离子间反应实现,这种交联方式多在水相中进行,即将含有药物的壳聚糖溶液滴加到离子交联剂如三聚磷酸盐等的水溶液中,对于包埋亲水性药物如蛋白质、多肽而言,会导致药物向水相中扩散,造成药物的包埋率大为降低,其包埋率一般在50%以下[13]。因此有必要研究新型的壳聚糖微球交联方法,一方面提高微球对药物的包埋率,另一方面最大限度保持生物活性药物的活性,克服传统微球制备及交联方法的不足。
发明内容
本研究针对蛋白质、多肽、低聚核苷酸、激素、DNA等具有生物活性的亲水性药物,以及其它带氨基的亲水性药物,提供尺寸均一、分散稳定、包埋率高、药物活性保持好的壳聚糖载药微球及其制备方法,以用于亲水性药物的控制释放和靶向性给药等。其制备方法的特征是(1)将亲水性药物溶于壳聚糖的醋酸水溶液中,将该水相用压力通过微孔膜压入油相中,得到尺寸均一的乳滴,然后采用两步固化法对乳滴进行交联固化,得到尺寸均一、分散稳定的壳聚糖微球药物载体;(2)其中,第一步固化采用反应温和的离子型胶凝剂使W/O型乳滴形成半流动状态的凝胶网络,一方面将使微球内部最大限度地保留水分,降低在后续化学交联过程中的药物泄漏,提高药物包埋率,另一方面形成的凝胶网络能够在很大程度上阻碍后续化学交联剂进入凝胶内部与活性药物的接触,有利于保持药物活性;第二步固化采用化学交联剂将半流动状态的凝胶离子进一步固化成载药微球。在优化条件下,微球的直径分布系数控制在11%以内,直径可在1-100微米内自由控制,药物的包埋率可提高至75%以上,药物活性保持率达到95%以上,且体外药物释放平稳。
该技术解决了传统搅拌乳化法及交联方法制备的壳聚糖药物载体粒径不均一、包埋率低、活性药物容易失活及难以释放的问题。可望利用粒径的均一性及交联方法温和的特性,达到较高的药物包埋率、较高的药物活性保持率、稳定的药物释放、提高药物在体内利用率的关键问题。
本发明提供的尺寸均一的、包埋率高、药物活性保持率高的壳聚糖微球或微囊药物载体及其制备方法还能够带来下列效应:
(1)本发明提供的壳聚糖微球药物载体可用于包埋多种亲水性和油溶性药物,如抗癌药物丝裂霉素、阿霉素、紫杉醇等;调控微球或微囊载体的粒径,可将其用于皮下注射、静脉注射、腹腔注射、动脉栓塞、口服等。
(2)本发明提供的壳聚糖微球药物载体,由于粒径均一并且可控,使用本药物载体可以开展粒径与不同药物及其治疗效果之间的关系研究。这是因为载体的粒径与其在体内的分布位置和时间可能有较大关系,作为药物载体,不同的药物在体内不同位置所产生的疗效可能不同,对不同药物制备一系列粒径的药物载体,并分别用药,可以找出不同药物在不同粒径的用药效果,从而找出不同药物所需的最佳粒径范围。
如果药物载体的尺寸不均一,则无法开展这方面的研究。
(3)本发明提供的壳聚糖微球固化方法,也可用于其它含有氨基聚合物微球的固化中,同时由于条件温和,能够保持生物活性药物的高活性,为生物活性药物的包埋提供一种可供借鉴的方法。
(4)本发明提供的微球粒径均一,而且分步固化法能够使微球实现稳定的、重现性好的控制释放。
附图说明
图1一步和两步固化法制备壳聚糖载药微球的固化过程示意图。
图2实例一与比较例一所制备的壳聚糖微球的电镜照片。
图3实例一与比较例一所制备的壳聚糖微球的粒径分布图。
图4实例二与比较例二和三所制备的载药微球的电镜照片。
图5实例二与比较例二和三所制备的载药微球的对药物的包埋率。
图6实例二与比较例二和三所制备的载药微球的药物体外控释曲线。
图7实例二与比较例二和三所制备的载药微球所释放出的药物的活件分析。
具体实施方案
本发明包括尺寸均一、包埋率高、药物活性保持率高的壳聚糖载药微球及其制备方法。为了提高蛋白质药物的包埋率和改善包埋后药物活性,壳聚糖载药微球的固化程序在传统的一步法的基础上加以改进,成为两步固化法,其示意图如图1所示,具体方法和步骤说明如下:
1)W/O型乳液的制备
将亲水性药物、壳聚糖、NaCl以及其它添加剂溶于一定pH值的醋酸-醋酸钠缓冲溶液中,作为水相;将一种以上的油溶性乳化剂溶于油性液体,作为油相。将水相通过疏水性多孔膜压入油相,得到尺寸均一的W/O型乳液。
亲水性药物包括抗癌剂、疫苗、核酸、RNA以及白蛋白、血红蛋白、集落刺激因子、干扰素、胰岛素以及其它各类蛋白质和多肽药物等,可根据需要一起或单独溶于水相中;内水相添加剂可包括白蛋白、卵磷脂、葡萄糖、甘露醇等对人体无害的水溶性物质。油相为常温下呈液体状,与水不互溶的油性物质,可使用液体石蜡和石油醚、橄榄油、棉子油、豆油、葵花子油、其它烷类碳氢化合物等。油性乳化剂必须溶解于所使用的油性物质,可使用失水山梨醇倍半油酸酯(Arlace183)、甘油醚的聚合物(如PO-500、PO-310)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、失水山梨醇三油酸酯(司班85)、失水山梨醇单油酸酯(司班80)、失水山梨醇三硬脂酸酯(司班65)、亲油-亲水嵌段共聚物等。油相中乳化剂的浓度为0.5-10wt%。
水相与油相的体积比为1∶1-1∶1000。
2)壳聚糖微球的两步固化过程
将上述步骤1)所得的乳液采用两步固化法进行交联固化,然后将固化后的微球进行洗涤、干燥得成品壳聚糖载药微球。其两步同化具体过程为:膜乳化制得的W/O型乳滴,首先采用离子型胶凝剂使乳滴胶凝成半流动状态的凝胶网络,然后加入化学交联剂进行第二步固化得到载药微球。
第一步固化可使用得离子型胶凝剂包括磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、钼酸盐、鎢酸盐等可以使壳聚糖发生沉析作用得盐类,第二步固化的化学交联剂可使用戊二醛饱和的甲苯溶液(GST)、戊二醛的水溶液、环氧化合物以及京尼平。第一步固化使用的离子胶凝剂的用量范围为阴离子与壳聚糖氨基的摩尔比为1∶1-1∶50,胶凝时间为0.5-10h,胶凝温度为0-50℃,胶凝时油相转数为150-500rpm;第二步固化所使用的交联剂的用量范围为醛基或环氧基与壳聚糖的氨基的摩尔比为1∶1-1∶10;交联时间为0.5-5 h,交联的温度为18-50℃,交联时油相转数为150-500rpm。
固化结束后,将所得微球用石油醚离心洗涤两次,用含有甘氨酸的水溶液抽洗四次,并将其冻干得成品壳聚糖载药微球。
实施例1
将孔径为4.7μm的疏水性膜置于亲油性的物质中浸润,使孔膜充分湿润以确保膜上的疏水链完全舒展开。配制pH3-5的醋酸-醋酸钠缓冲溶液,加入一定量的NaCl并在搅拌下使其溶解,其浓度为0.9wt%,然后加入一定量的壳聚糖使其浓度为1.5wt%,待其完全溶解后,将溶液离心除去杂质备用。将油溶性乳化剂加入到液体石蜡和石油醚的混合油相60ml中,搅拌至完全溶解作为油相。将6.0g的水相在0.134kgf/cm2的恒定压力下,通过孔径均一的疏水性微孔膜压入油相中,得到W/O型乳液;向所得乳液中缓慢滴加一定量的TPP水溶液进行胶凝,胶凝在常温下进行,胶凝油相转数为200rpm,胶凝时间为1h;然后向乳液中加入一定量的GST进行第二步的交联固化,交联在常温下进行,交联时油相转数为300rpm,交联时间为1h;交联结束,将所得的壳聚糖微球用石油醚离心洗涤两次,用含有1wt%的甘氨酸的溶液抽洗四次,最后将洗涤后的微球冻干得成品微球。所得载药微球的电镜照片如图2a所示,其粒径分布图如图3所示,由图上可以看出所得微球粒径非常均一。
比较例1(机械搅拌法)
采用与实例1相同的配方,配制pH3-5的醋酸-醋酸钠缓冲溶液,加入一定量的NaCl并在搅拌下使其溶解,其浓度为0.9wt%,然后加入一定量的壳聚糖使其浓度为1.5wt%,待其完全溶解后,将溶液离心除去杂质备用。将油溶性乳化剂加入到液体石蜡和石油醚的混合油相60ml中,搅拌至完全溶解作为油相。取6.0g的水相与油相混合,磁力搅拌1000rpm,30min,得到W/O型乳液;向所得乳液中缓慢滴加一定量的TPP水溶液进行胶凝,胶凝在常温下进行,胶凝油相转数为200rpm,胶凝时间为1h;然后向乳液中加入一定量的GST进行第二步的交联固化,交联在常温下进行,交联时油相转数为300rpm,交联时间为1h;交联结束,将所得的壳聚糖微球用石油醚离心洗涤两次,用含有1 wt%的甘氨酸的溶液抽洗四次,最后将洗涤后的微球冻干得成品微球。所得载药微球的电镜照片如图2b所示,其粒径分布图如图3所示,由图上可以看出所得微球粒径分布非常宽。
实施例2
将孔径为4.7μm的疏水性膜置于亲油性的物质中浸润,使孔膜充分湿润以确保膜上的疏水链完全舒展开。配制pH3-5的醋酸-醋酸钠缓冲溶液,加入一定量的NaCl并在搅拌下使其溶解,其浓度为0.9wt%,然后加入一定量亲水性药物胰岛素,待药物完全溶解后加入一定量的壳聚糖使其浓度为1.5wt%,待其完全溶解后,将溶液离心除去杂质备用。将油溶性乳化剂加入到液体石蜡和石油醚的混合油相60ml中,搅拌至完全溶解作为油相。将6.0g的水相在0.134kgf/cm2的恒定压力下,通过孔径均一的疏水性微孔膜压入油相中,得到W/O型乳液;向所得乳液中缓慢滴加一定量的TPP水溶液进行胶凝,胶凝在常温下进行,胶凝油相转数为200rpm,胶凝时间为1h;然后向乳液中加入一定量的GST进行第二步的交联固化,交联在常温下进行,交联时油相转数为300rpm,交联时间为1h;交联结束,将所得的壳聚糖微球用石油醚离心洗涤两次,用含有1wt%的甘氨酸的溶液抽洗四次,最后将洗涤后的微球冻干得成品微球。所得微球药物包埋率的测定采用Lowry法,药物活性测定采用HPLC法。所得载药微球的电镜照片如图4d所示,由图上可以看出所得微球表面不如戊二醛一步固化法圆整光滑;所得微球药物包埋率如图5(方法D)所示,由图上可以看出采用两步固化法所得微球的药物包埋率较高,达到70%以上;药物体外释放曲线如图6b(方法B)所示,由图上可以看出采用两步固化法药物释放速率平稳;所释放出的药物活性分析分析如图7d所示,而7a为标准胰岛素的HPLC图,由图上可以看出,采用两步固化法药物活性得到很好的保持,药物活性保持率达到95%以上。
比较例2(一步固化法)
将孔径为4.7μm的疏水性膜置于亲油性的物质中浸润,使孔膜充分湿润以确保膜上的疏水链完全舒展开。配制pH3-5的醋酸-醋酸钠缓冲溶液,加入一定量的NaCl并在搅拌下使其溶解,其浓度为0.9wt%,然后加入一定量亲水性药物胰岛素,待药物完全溶解后加入一定量的壳聚糖使其浓度为1.5wt%,待其完全溶解后,将溶液离心除去杂质备用。将油溶性乳化剂加入到液体石蜡和石油醚的混合油相60ml中,搅拌至完全溶解作为油相。将6.0g的水相在0.134kgf/cm2的恒定压力下,通过孔径均一的疏水性微孔膜压入油相中,得到W/O型乳液;向所得乳液中缓慢滴加GST进行交联,交联在常温下进行,交联时油相转数为300rpm,交联时间为1h;交联结束,将所得的壳聚糖微球用石油醚离心洗涤两次,用含有1wt%的甘氨酸的溶液抽洗四次,最后将洗涤后的微球冻干得成品微球。所得微球药物包埋率的测定采用Lowry法,药物活性测定采用HPLC法。所得载药微球的电镜照片如图4c所示,由图上可以看出所得微球表面圆整光滑;所得微球药物包埋率如图5(方法C)所示,由图上可以看出采用一步固化法所得微球的药物包埋率较低,低于50%;药物体外释放曲线如图6b(方法C)所示,由图上可以看出采用一步固化法药物释放速率很慢,80大后药物累积释放率仅为10%左右,有很大一部分药物由于交联在微球上而难以释放;所释放出的药物活性分析分析如图7c所示,由图上可以看出,采用一步固化法药物活性保持率较低,在40%以下,很大一部分胰岛素因交联作用而形成了聚集体。
比较例3
将孔径为4.7μm的疏水性膜置于亲油性的物质中浸润,使孔膜充分湿润以确保膜上的疏水链完全舒展开。配制pH3-5左右的醋酸-醋酸钠缓冲溶液,加入一定量的NaCl并在搅拌下使其溶解,其浓度为0.9wt%,然后加入一定量的壳聚糖使其浓度为1.5wt%,待其完全溶解后,将溶液离心除去杂质备用。将油溶性乳化剂加入到液体石蜡和石油醚的混合油相60ml中,搅拌至完全溶解作为油相。将6.0g的水相在0.134kgf/cm2的恒定压力下,通过孔径均一的疏水性微孔膜压入油相中,得到W/O型乳液;将乳液分成两份,分别采用一步固化法和两步固化法制备壳聚糖空白微球。(1)一步固化法(方法A):向所得乳液中缓慢滴加一定量的GST进行交联,交联在常温下进行,交联时油相转数为300rpm,交联时间为2h;(2)两步固化法(方法B):向所得乳液中缓慢滴加一定量的TPP水溶液进行胶凝,胶凝在常温下进行,胶凝油相转数为200rpm,胶凝时间为1h;然后向乳液中加入一定量的GST进行第二步的交联固化,交联在常温下进行,交联时油相转数为300rpm,交联时间为1h;交联结束,将所得的壳聚糖微球用石油醚离心洗涤两次,用含有1wt%的甘氨酸的溶液抽洗四次,最后将洗涤后的微球冻干得成品微球。其中一步固化法所得微球为微球A,两步固化法所得微球为微球B。分别取微球A和微球B各5mg,浸于5ml浓度为1mg/ml的胰岛素溶液中(pH7.4的磷酸盐缓冲溶液),在120rpm、4℃的摇床上放置48h,进行吸附载药实验。药物吸附率的测定同样采用Lowry法,药物活性测定采用HPLC法。所得载药微球的电镜照片如图4a和4b所示,由图上可以看出吸附了药物的微球表面有突起;所得微球药物吸附率如图5(方法A和方法B)所示,由图上可以看出采用两步固化法所得微球的药物吸附率稍高,单总体来说吸附法所得微球载药率很低,低于30%;药物体外释放曲线如图6a(方法A和方法B)所示,由图上可以看出采用两步固化法药物释放速率较一步固化法稍慢一些,这与采用两步固化法微球的溶涨度较高有关,单吸附法载药,药物的释放速率较快,一周内药物完全释放出来;所释放出的药物活性分析分析如图7b所示,由图上可以看出,采用吸附载药方式药物活性保持很好,药物活性保持率基本为100%。
Claims (5)
1、一种壳聚糖载药微球的制备方法,其特征在于(1)水相是溶解了水溶性药物的醋酸-醋酸钠缓冲溶液,油相是溶解了乳化剂的、和水互不相溶的油性物质;(2)采用膜乳化法将水相压入到油相中制备尺寸均一的W/O型乳滴;(3)将所得的尺寸均一W/O型含药乳滴采用离子型胶凝剂进行第一步固化形成凝胶网络;(4)将形成了凝胶网络的乳滴采用化学交联剂进行第二步交联固化,形成载药微球。
2、如权利要求书1所述的壳聚糖载药微球的制备方法,其特征在于,所述的离子型胶凝剂为含磷酸根、柠檬酸根、硫酸根或者钼酸根的化合物中的一种或者几种;所述的化学交联剂为含有醛基、环氧基、异氰酸盐或者酯基的化合物中一种或者几种。
3、如权利要求1所述的壳聚糖载药微球的制备方法,其特征在于,所述的离子型胶凝剂为三聚磷酸盐。
4、如权利要求1所述的壳聚糖载药微球的制备方法,其特征在于,所述的化学交联剂为戊二醛或者京尼平。
5、如权利要求1所述的壳聚糖载药微球的制备方法,其特征在于,所述的离子胶凝剂的用量范围为阴离子与壳聚糖氨基的摩尔比为1∶1-1∶50,胶凝时间为0.5-10h,胶凝温度为0-50℃。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20071226 Termination date: 20190602 |