CH716952B9

CH716952B9 - Method for classifying a sample using terahertz spectroscopy.

Info

Publication number: CH716952B9
Application number: CH000527/2021A
Authority: CH
Inventors: Quintel Andrea; Marius Dubler Andreas; Samuel Widmer Cantz Kaspar; Ivar Øyo Nils
Original assignee: Obviotec Ag
Priority date: 2018-11-19
Filing date: 2018-11-19
Publication date: 2023-06-30
Also published as: WO2020104011A1; CH716952B1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Klassifizierung einer Probe (3) mittels eines Probenscanners (1). Der Probenscanner (1) umfasst hierbei eine Terahertz-Quelle (21, 22) zur Erzeugung einer Terahertz-Primärstrahtung (P), eine Detektionseinheit (23) zur Detektion einer von der Probe (3) stammenden Terahertz-Sekundärstrahlung (S), und ein Analysemodul zum Erzeugen eines Probenspektrums. Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst hierbei die folgenden Schritte, erzeugen der Terahertz-Primärstrahlung (P) mittels der Terahertz-Quelle (21,22); beaufschlagen der Probe (3) mit der von der Terahertz-Quelle (21,22) erzeugten Terahertz-Primärstrahlung (P); detektieren eines Proben- Time-Domain-Signals der von der Probe (3) stammenden Terahertz-Sekundärstrahlung (S) mittels der Detektionseinheit (23); erzeugen des Probenspektrums durch Entwicklung des Proben- Time-Domain-Signals nach einem geeigneten Funktionssystem mittels des Analysemoduls; bestimmen einer Time-Domain-Signal-Abweichung durch Vergleich des Proben- Time-Domain-Signals der Probe (3) mit einem Referenz- Time-Domain-Signal einer Referenzprobe und Bestimmen einer Spektrumsabweichung durch Vergleich des Probenspektrums der Probe (3) mit einem Referenzspektrum einer Referenzprobe, ermitteln einer Beurteilungsgrösse anhand der Time-Domain-Signal-Abweichung und der Spektrumsabweichung; Klassifizierung der Probe (3) anhand der Beurteilungsgrösse.The invention relates to a method for classifying a sample (3) using a sample scanner (1). The sample scanner (1) comprises a terahertz source (21, 22) for generating a terahertz primary radiation (P), a detection unit (23) for detecting a terahertz secondary radiation (S) originating from the sample (3), and a Analysis module for generating a sample spectrum. The method according to the invention comprises the following steps: generating the terahertz primary radiation (P) by means of the terahertz source (21, 22); subjecting the sample (3) to the terahertz primary radiation (P) generated by the terahertz source (21,22); detecting a sample time-domain signal of the terahertz secondary radiation (S) originating from the sample (3) by means of the detection unit (23); generating the sample spectrum by developing the sample time-domain signal according to a suitable function system using the analysis module; determining a time domain signal deviation by comparing the sample time domain signal of the sample (3) with a reference time domain signal of a reference sample and determining a spectrum deviation by comparing the sample spectrum of the sample (3) with a Reference spectrum of a reference sample, determining an assessment variable based on the time-domain signal deviation and the spectrum deviation; Classification of the sample (3) based on the assessment variable.

Description

[0001] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Untersuchung einer Probe mittels eines Probenscanners gemäss dem Oberbegriff des unabhängigen Anspruchs 1. The invention relates to a method for examining a sample using a sample scanner according to the preamble of independent claim 1.

[0002] Die Spektroskopie bezeichnet eine Gruppe physikalischer Methoden, die eine Strahlung nach einer bestimmten Eigenschaft wie Wellenlange, Energie oder Masse unterteilen. Die dabei auftretende Intensitatsverteilung wird Spektrum genannt. Hierbei sind in der Analytik unzählige Methoden bekannt mittels Spektroskopie verschiedenste Eigenschaften von Proben zu bestimmen. Unter anderem sind Methoden der Atomspektroskopie bekannt, bei welcher Messungen der Eigenschaften einzelner Atome, vor allem ihrer Elektronen-Energieniveaus durchgeführt werden. Die Atomspektroskopie umfasst hierbei spektroskopische Verfahren, die auf Emissions-, Absorptions- oder Fluoreszenzvorgängen bei Atomen zurückgehen und zur Bestimmung von chemischen Elementen eingesetzt werden. Auch sind Methoden Molekülspektroskopie bekannt, bei welchen Messungen der Eigenschaften einzelner Moleküle, vor allem der Valenzelektronen-Energieniveaus und der Molekülschwingungen und -rotationen durchgeführt werden. Weitere im Stand der Technik bekannte Methoden der Spektroskopie sind unter anderem die Festkörperspektroskopie, bei welcher Messungen der Eigenschaften ganzer Festkörper (wie Kristalle) durchgeführt werden, die Impedanzspektroskopie (Dielektrische Spektroskopie) und die Laserspektroskopie. [0002] Spectroscopy refers to a group of physical methods that divide radiation according to a specific property, such as wavelength, energy or mass. The intensity distribution that occurs is called the spectrum. Countless methods are known in analytics for determining the most diverse properties of samples by means of spectroscopy. Among other things, methods of atomic spectroscopy are known, in which measurements of the properties of individual atoms, especially their electron energy levels, are carried out. Atomic spectroscopy includes spectroscopic methods that are based on emission, absorption or fluorescence processes in atoms and are used to determine chemical elements. Molecular spectroscopy methods are also known in which measurements of the properties of individual molecules, especially the valence electron energy levels and the molecular vibrations and rotations, are carried out. Other methods of spectroscopy known in the prior art include solid-state spectroscopy, in which measurements of the properties of entire solids (such as crystals) are carried out, impedance spectroscopy (dielectric spectroscopy) and laser spectroscopy.

[0003] Die Terahertz-Spektroskopie, auch Submillimeterwellen-, Ferninfrarot- oder far-IR-Spektroskopie genannt, untersucht dabei die Wechselwirkung von Materie mit elektromagnetischen Wellen im Terahertzbereich (Terahertzstrahlung) Eine Submillimeterwelle / Terahertzwelle, ist eine elektromagnetische Welle und liegt im elektromagnetischen Spektrum zwischen der Infrarotstrahlung und den Mikrowellenstrahlung. Die Einordnung der Terahertzstrahlung im elektromagnetischen Spektrum ist also zwischen Infrarot und Mikrowellen. Bei einer Wellenlänge kleiner als 1 mm (= 1000 µm) liegt ihr Frequenzbereich dementsprechend oberhalb 300 GHz. Die Grenzen sind nicht einheitlich definiert und liegen oft bei 0,3 THz bis 6 THz, 10 THz und 30 THz. Terahertz spectroscopy, also known as submillimetre wave, far infrared or far-IR spectroscopy, examines the interaction of matter with electromagnetic waves in the terahertz range (terahertz radiation). A submillimetre wave/terahertz wave is an electromagnetic wave and lies in the electromagnetic spectrum between infrared radiation and microwave radiation. The classification of terahertz radiation in the electromagnetic spectrum is between infrared and microwaves. With a wavelength of less than 1 mm (= 1000 µm), their frequency range is accordingly above 300 GHz. The limits are not uniformly defined and are often 0.3 THz to 6 THz, 10 THz and 30 THz.

[0004] Die geringe Energie der THz-Strahlung regt unter anderem, Bindungen mit schweren Bindungspartnern an, beispielsweise niederfrequente Gitterschwingungen in einem Kristallgitterverband (Phononen). Leichte Bindungspartner reagieren vorrangig bei kleinen Bindungsenergien. Wasserstoffbrückenbindungen in Wasser und allgemein Dipol-Dipol Bindungen zeigen eine hohe Wechselwirkung. Beispielsweise ist es möglich, Hydratwasser von freien Wassermolekülen zu unterscheiden. Metalle hingegen reflektieren elektromagnetische Strahlung. Unpolare Werkstoffe wie Papier, viele Kunststoffe, Textilien oder Keramik, erscheinen für Terahertzstrahlung fast vollständig transparent. The low energy of the THz radiation stimulates, among other things, bonds with heavy binding partners, for example low-frequency lattice vibrations in a crystal lattice association (phonons). Light binding partners react primarily at low binding energies. Hydrogen bonds in water and dipole-dipole bonds in general show a high degree of interaction. For example, it is possible to distinguish hydrated water from free water molecules. Metals, on the other hand, reflect electromagnetic radiation. Non-polar materials such as paper, many plastics, textiles or ceramics appear almost completely transparent to terahertz radiation.

[0005] Die Terahertzstrahlung deckt einen relativ grossen Frequenzbereich zwischen vorzugsweise 0,1 und 20 THz (3 - 660 cm<-1>) ab. Sie vermag niederfrequente Moden anzuregen und ist folglich auch sensitiv auf Rotationen gasförmiger Moleküle und auf kollektive Schwingungen von Molekülen mit grosser Masse und schwachen Bindungen, wie zum Beispiel schwache intermolekulare Wechselwirkungen zwischen den Molekülen. THz-Spektroskopie besitzt ein grosses Anwendungsspektrum in der Chemie, Biologie, pharmazeutischen Forschung, Physik und den Ingenieurwissenschaften und ermöglicht die Charakterisierung von Festkörpern, Flüssigkeiten und Gasen. THz-Strahlung regt auch kollektive Schwingungen in kristallinen Proben an und ist damit sensitiv auf intra- und intermolekulare Wechselwirkungen The terahertz radiation covers a relatively large frequency range between preferably 0.1 and 20 THz (3-660 cm -1 ). It is able to excite low-frequency modes and is therefore also sensitive to rotations of gaseous molecules and to collective vibrations of molecules with large mass and weak bonds, such as weak intermolecular interactions between the molecules. THz spectroscopy has a wide range of applications in chemistry, biology, pharmaceutical research, physics and engineering and enables the characterization of solids, liquids and gases. THz radiation also excites collective vibrations in crystalline samples and is therefore sensitive to intra- and intermolecular interactions

[0006] Kristalline Substanzen besitzen im sogenannten Fingerprint Bereich des elektromagnetischen Spektrums ein stoffspezifisches Terahertzspektrum mit vorwiegend diskreten Absorptionsbanden. Weiterhin ist die Terahertz-Spektroskopie auch sensitiv für die Dynamiken von Wasserstoffbrückennetzwerken, da die Umordnungen der Wasserstoffbrücken im Pikosekundenbereich ablaufen. [0006] In the so-called fingerprint range of the electromagnetic spectrum, crystalline substances have a substance-specific terahertz spectrum with predominantly discrete absorption bands. Furthermore, terahertz spectroscopy is also sensitive to the dynamics of hydrogen-bond networks, since hydrogen-bond rearrangements occur in the picosecond range.

[0007] Eine Methode zur Anwendung von THz-Spektroskopie ist die THz-time-domain-Spektroskopie (THz-TDS). Hierbei wird das zeitabhängige elektrische Feld der THz-Strahlung gemessen und vorzugsweise über eine Fourier Transformation in die Frequenzdomäne umgewandelt. Dadurch erhält man nicht nur den frequenzabhängigen Absorptionskoeffizienten, sondern auch den frequenzabhängigen Brechungsindex einer Probe. Das generelle Prinzip von THz-TDS liegt in der kohärenten Emission und Detektion von THz-Strahlung. Die Generation von gepulster THz-Strahlung im Pikosekundenbereich (1 ps = 10<-12>s) geschieht vorzugsweise an einem (Terahertzstrahlungs-)Emitter durch Fokussierung eines ultrakurzen Femtosekunden Pulses (1 fs = 10<-15>s), üblicherweise kann hierfür ein Ti:Sa Laser verwendet werden. Weitere Methoden zur Emission und Detektion von gepulster THz-Strahlung sind selbstverständlich möglich, genauso wie verschiedene Aufbauten, und zwar THz-TDS in Transmission oder in Reflektion. Die Detektion von Gitterschwingungen in einem Kristall kann die Unterscheidung verschiedener Polymorphe ermöglichen. Es handelt sich hierbei um Substanzen mit gleicher chemischer Struktur, aber verschiedenen Kristallstrukturen. Eine zuverlässige Differenzierung von Polymorphen spielt vor allem in der pharmazeutischen Industrie eine wichtige Rolle. Auch chemisch identische Substanzen mit verschiedenen Kristallstrukturen, z.B. ein chiraler und ein racemischer Kristall, können anhand ihrer THz-Spektren voneinander unterschieden werden. In der Grundlagenforschung gibt die Kombination von THz-Spektroskopie und molekulardynamischen Simulationen Einblicke in die molekulare Struktur kristalliner Substanzen. Eine Berechnung der im THz-Spektrum beobachteten diskreten Absorptionsbanden ermöglicht weiterhin eine Zuordnung der im THz-Bereich angeregten intermolekularen Schwingungen. A method for applying THz spectroscopy is THz time-domain spectroscopy (THz-TDS). Here, the time-dependent electrical field of the THz radiation is measured and preferably converted into the frequency domain via a Fourier transformation. This gives not only the frequency-dependent absorption coefficient, but also the frequency-dependent refractive index of a sample. The general principle of THz-TDS lies in the coherent emission and detection of THz radiation. The generation of pulsed THz radiation in the picosecond range (1 ps = 10<-12>s) is preferably done at a (terahertz radiation) emitter by focusing an ultra-short femtosecond pulse (1 fs = 10<-15>s), usually for this a Ti:Sa laser can be used. Other methods for emission and detection of pulsed THz radiation are of course possible, as well as different structures, namely THz-TDS in transmission or in reflection. The detection of lattice vibrations in a crystal can allow different polymorphs to be distinguished. These are substances with the same chemical structure but different crystal structures. A reliable differentiation of polymorphs plays an important role, especially in the pharmaceutical industry. Even chemically identical substances with different crystal structures, e.g. a chiral and a racemic crystal, can be distinguished from one another on the basis of their THz spectra. In basic research, the combination of THz spectroscopy and molecular dynamics simulations provides insights into the molecular structure of crystalline substances. A calculation of the discrete absorption bands observed in the THz spectrum also allows an assignment of the intermolecular vibrations excited in the THz range.

[0008] Ein typisches THz-time-domain-Transmissionsspektrometer ist aufgebaut aus einem Anreger (z.B. Femtosekunden-Laser), einem optischen System (z.B. Strahlteiler, Linsen) und einem Verschiebetisch, der einen der beiden Teilstrahlen verzögert, einer THz-Strahlungsquelle, und dem Detektor. THz-Strahlung wird hierbei erzeugt, indem der Anreger (z.B. Laser) auf einen geeigneten Emitter (Kristalle, Halbleiter,...) gerichtet wird. Bei Kristallen erfolgt die Erzeugung von gepulster THz-Strahlung in der Regel durch optische Rektifikation. Das optische System kann zum Beispiel aus optischen Parabolspiegeln bestehen, die die THz-Strahlung auf die Probe fokussieren. A typical THz time-domain transmission spectrometer consists of an exciter (e.g. femtosecond laser), an optical system (e.g. beam splitter, lenses) and a translation table that delays one of the two partial beams, a THz radiation source, and the detector. THz radiation is generated by directing the exciter (e.g. laser) to a suitable emitter (crystals, semiconductors,...). With crystals, pulsed THz radiation is usually generated by optical rectification. The optical system can, for example, consist of optical parabolic mirrors that focus the THz radiation onto the sample.

[0009] Im Stand der Technik ist eine große Vielzahl von Arzneimitteln (einschließlich Tabletten und Kapseln) häufig in der pharmazeutischen Industrie unter Verwendung der gleichen Verpackungslinie oder der gleichen Herstellungsvorrichtung bekannt. A wide variety of pharmaceuticals (including tablets and capsules) are known in the prior art, often in the pharmaceutical industry using the same packaging line or manufacturing apparatus.

[0010] In diesem Fall können, insbesondere beim Verpackungsprozess in der letzten Stufe, heterogene oder fremde Substanzen, d.h. Fremdatome / Stoffe in Bezug auf Arzneimitteln, andere Arzneimittelkomponenten oder -substanzen gelangen oder im schlimmsten Fall andere Chemikalien oder andere Substanzen als Arzneimittel, eingemischt werden. Gewöhnlich führt daher eine Person eine visuelle Inspektion durch, um Unterschiede in Arzneimitteln basierend auf deren Farbe oder Form zu erkennen, um dadurch das Eindringen anderer Arten von Arzneimitteln oder chemischen Komponenten oder Substanzen außer der gewünschten Bestandteile der Arzneimittel zu verhindern. In this case, especially in the packaging process in the final stage, heterogeneous or foreign substances, i.e., foreign atoms/substances related to drugs, other drug components or substances may enter, or in the worst case, other chemicals or substances other than drugs may be mixed . Usually, therefore, a person conducts a visual inspection to recognize differences in medicines based on their color or shape, to thereby prevent invasion of other types of medicines or chemical components or substances other than the desired components of the medicines.

[0011] In den letzten Jahren wurden auch Inspektionsvorrichtung verwendet, um die Bilddaten zu verarbeiten, die durch eine Bildeingabeeinheit wie eine CCD-Kamera erhalten wurden, um die Medikamente entsprechend dem Unterschied in Merkmalen wie Form, Fläche oder Farbe zu sortieren. In recent years, inspection devices have also been used to process the image data obtained by an image input unit such as a CCD camera to sort the medicines according to the difference in characteristics such as shape, area or color.

[0012] Das herkömmliche Verfahren zur Identifizierung von Arzneimitteln durch visuelle Inspektion birgt jedoch das Risiko des Übersehens. Auch in dem Fall, in dem das Arzneimittel eine Form annimmt, die aufgrund des Aussehens schwierig zu identifizieren ist, kann die 100%ige Sicherheit selbst durch die Bildverarbeitung nicht sichergestellt werden. Verfahren zur visuellen Inspektion von Arzneimitteln sind unter anderem aus der WO 2009/156468 A1 und der EP 2508 882 A2 bekannt. Die vorrangehend aufgeführten Methoden zur Einordnung von Medikamenten mittels einer visuellen Prüfung haben also den grossen Nachteil, dass die meisten Verunreinigungen und Fälschungen nicht erkannt werden können. [0012] However, the conventional method of identifying drugs by visual inspection involves the risk of being overlooked. Also, in the case where the drug takes a form that is difficult to identify based on the appearance, 100% safety cannot be assured even by image processing. Methods for the visual inspection of medicinal products are known, inter alia, from WO 2009/156468 A1 and EP 2508 882 A2. The major disadvantage of the methods listed above for classifying medicines using a visual inspection is that most contaminants and counterfeits cannot be detected.

[0013] Medikamentenfälschungen stellen hierbei eine ernste Gefahr für die Gesundheit dar. Bei gefälschten Medikamenten geht es zusätzlich um die Sicherheit und, im schlimmsten Fall, um das Überleben von Patienten. Fälschungen von Medikamenten betreffen nicht mehr nur so genannte Lifestyle-Produkte (z.B. Potenzförderer, Muskelaufbaupräparate, Schlankheitsmittel etc.), sondern auch Krebsmedikamente, Medikamente zur Behandlung von Herz-Kreislaufbeschwerden, Antibiotika, Antimalariamittel, Schmerz- sowie Verhütungsmittel und andere rezeptpflichtige Medikamente. Counterfeit medicines pose a serious health risk. Counterfeit medicines are also a matter of safety and, in the worst case, the survival of patients. Counterfeit medicines no longer only affect so-called lifestyle products (e.g. potency enhancers, muscle building preparations, slimming products, etc.), but also cancer medicines, medicines to treat cardiovascular problems, antibiotics, antimalarials, painkillers and contraceptives and other prescription medicines.

[0014] Fälschungen können den richtigen Wirkstoff enthalten, jedoch in zu hoher oder zu niedriger Dosierung oder in verunreinigter Form. Gefährlich werden kann es aber auch, wenn von den erwarteten Wirkstoffen nicht die geringste Spur vorhanden ist. In vielen Fällen enthalten gefälschte Arzneimittel beispielsweise gemahlenen Backstein oder Mehl, in seltenen Fällen auch Giftstoffe wie Insektizide oder Rattengift. Weltweit sind laut Weltgesundheitsorganisation WHO zehn Prozent der Arzneimittel gefälscht, in Entwicklungsländern bis zu 30 Prozent. [0014] Counterfeits can contain the correct active substance, but in too high or too low a dosage or in an impure form. However, it can also become dangerous if there is not the slightest trace of the expected active ingredients. In many cases, counterfeit medicines contain, for example, ground brick or flour, and in rare cases also toxins such as insecticides or rat poison. According to the World Health Organization (WHO), ten percent of medicines worldwide are counterfeit, and up to 30 percent in developing countries.

[0015] Die Pharmaunternehmen arbeiten untereinander und mit den Zollbehörden eng zusammen und verwenden offene und verdeckte, Fälschungen erschwerende Kennzeichen. Dabei werden unter anderem Hologramme, farbändernde Tinte oder irisierende Oberflächen eingesetzt. Zudem setzen Pharmafirmen vermehrt auf Rückverfolgungstechnologien wie Seriennummern, kombiniert mit einer 2-D-Daten-Matrix. Mit ihr sollen die Voraussetzungen geschaffen werden für eine lückenlose Verfolgung der Arzneimittel und für eine Authentizitätsprüfung jeder einzelnen Packung. Konkret prüft der Apotheker bei jedem Medikament einen Identifikationscode, bevor er das Medikament an den Patienten weitergibt. The pharmaceutical companies work closely together with each other and with the customs authorities and use overt and hidden identifiers that make counterfeiting more difficult. Among other things, holograms, color-changing ink or iridescent surfaces are used. In addition, pharmaceutical companies are increasingly relying on traceability technologies such as serial numbers combined with a 2D data matrix. It is intended to create the conditions for seamless tracking of medicinal products and for an authenticity check of each individual pack. Specifically, the pharmacist checks an identification code for each drug before passing it on to the patient.

[0016] Arzneimittel werden oft nur mit einem Erstöffnungsschutz (bspw. Siegel) versehen sein und werden durch einen Scan des Verpackungscodes in der Apotheke resp. bei der Abgabe auf Echtheit geprüft. Konkret prüft der Apotheker bei jedem Medikament also einen Identifikationscode, bevor er das Medikament an den Patienten weitergibt. Medikamente erhalten dafür packungsindividuelle Seriennummern, die in einer geschützten Datenbank hinterlegt sind. Auch bei dieser Methode ergibt sich der gravierende Nachteil, dass Verunreinigungen und Fälschungen nicht erkannt werden können, wenn eine entsprechende Verpackung verwendet wird. Medicines are often only provided with tamper protection (e.g. seal) and are respectively obtained by scanning the packaging code in the pharmacy. checked for authenticity upon delivery. Specifically, the pharmacist checks an identification code for each drug before passing it on to the patient. For this purpose, medicines are given packaging-specific serial numbers that are stored in a protected database. This method also has the serious disadvantage that contamination and counterfeiting cannot be detected if appropriate packaging is used.

[0017] Ferner sind Sortiervorrichtung bekannt, um Arzneimittel gemäß dem Unterschied im Ergebnis der Spektralanalyse des nahen Infrarotlichts zu sortieren, welches von den Medikamenten reflektiert wird, die das Spektrometer verwenden. Diese Vorrichtung ist jedoch in der Anwendung beschränkt und kann nicht in dem Fall verwendet werden, in dem die Oberfläche die gleiche Zusammensetzung wie eine entsprechende Tablette aufweist. Furthermore, sorting devices are known for sorting medicines according to the difference in the result of spectral analysis of the near infrared light reflected from the medicines using the spectrometer. However, this device is limited in application and cannot be used in the case where the surface has the same composition as a corresponding tablet.

[0018] Das Ergebnis neuester Forschung hat die Möglichkeit der Messung des Spektrums, das einzigartig für die Substanz eines zu messenden Objekts ist, durch eine neue spektrale Methode, Terahertz - Zeitbereichspektrometrie genannt, z. B. unter Verwendung von Licht der Terahertz-Region. Gemäß der Terahertz-TDS wird Terahertzstrahlung auf eine Probe gerichtet und die durch die Probe laufende Terahertzwellenform wird durch eine zeitliche Analyse gemessen, und die resultierende Wellenform wird einer Fourier-Transformation dargestellt. The result of recent research has the possibility of measuring the spectrum unique to the substance of an object to be measured by a new spectral method called terahertz - time domain spectrometry, e.g. B. using light of the terahertz region. According to terahertz TDS, terahertz radiation is directed onto a sample and the terahertz waveform passing through the sample is measured by temporal analysis and the resulting waveform is Fourier transformed.

[0019] Die EP 2 042 855 A1 beschreibt eine Probenuntersuchungsvorrichtung umfassend eine Terahertz-Strahlungserzeugungseinheit, die Lichtstrahlen von Terahertzstrahlung erzeugt; ein optisches System, das die von der Terahertz-Strahlungserzeugungseinheit erzeugte Terahertz-Strahlung zu einer Probe als zu inspizierendes Objekt führt; eine Detektionseinheit, die Terahertz-Ausgangsstrahlung detektiert, die durch die Probe gesendet oder von dieser reflektiert wird; und eine Bestimmungseinheit, die ein Spektrum aus dem von der Detektionseinheit detektierten elektrischen Signal bestimmt und basierend auf dem bestimmten Spektrum und einem anderen vorbestimmten Spektrum (Fingerabdruckspektrum) aufgrund einer für die Probe eindeutigen Komponente bestimmt, ob die Probe Fremdsubstanzen enthält. Aus den verwendeten Spektren, lassen sich jedoch nur eine sehr geringe Menge an Informationen extrahieren. EP 2 042 855 A1 describes a sample examination device comprising a terahertz radiation generating unit that generates light beams of terahertz radiation; an optical system that guides the terahertz radiation generated by the terahertz radiation generation unit to a sample as an object to be inspected; a detection unit that detects terahertz output radiation transmitted through or reflected from the sample; and a determination unit that determines a spectrum from the electric signal detected by the detection unit and determines whether the sample contains foreign substances based on the determined spectrum and another predetermined spectrum (fingerprint spectrum) based on a component unique to the sample. However, only a very small amount of information can be extracted from the spectra used.

[0020] Aufgabe der Erfindung ist es daher ein zuverlässiges Verfahren zur Klassifizierung einer Probe bereitzustellen, welche die aus dem Stand der Technik bekannten nachteiligen Wirkungen vermeiden. Insbesondere soll ein Verfahren bereitgestellt werden, um Fälschungen und/oder Verunreinigungen einer Probe zuverlässig zu bestimmen. The object of the invention is therefore to provide a reliable method for classifying a sample which avoids the disadvantageous effects known from the prior art. In particular, a method is to be provided in order to reliably determine forgeries and/or contamination of a sample.

[0021] Die Aufgabe wird durch Verfahren mit den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs 1 und durch einen Probenscanner mit den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs 21 gelöst. The object is achieved by methods having the features of independent claim 1 and by a sample scanner having the features of independent claim 21 .

[0022] Erfindungsgemäss wird ein Verfahren zur Klassifizierung einer Probe mittels eines Probenscanners vorgeschlagen. Der Probenscanner umfasst hierbei zumindest eine Terahertz-Quelle zur Erzeugung einer Terahertz-Primärstrahlung, eine Detektionseinheit zur Detektion einer von der Probe stammenden Terahertz-Sekundärstrahlung, und ein Analysemodul zum Erzeugen eines Probenspektrums. According to the invention, a method for classifying a sample using a sample scanner is proposed. In this case, the sample scanner comprises at least one terahertz source for generating a terahertz primary radiation, a detection unit for detecting a terahertz secondary radiation originating from the sample, and an analysis module for generating a sample spectrum.

[0023] Das erfindungsgemässe Verfahren zur Klassifizierung der Probe umfasst dabei folgende Schritte. Es wird mittels der Terahertz-Quelle die Terahertz-Primärstrahlung erzeugt. Die Terahertz-Primärstrahlung wird auf die Probe geführt, sodass die Probe mit der von der Terahertz-Quelle erzeugten Terahertz-Primärstrahlung beaufschlagt wird. Durch eine Wechselwirkung der Probe mit der Terahertz-Primärstrahlung entsteht eine Terahertz-Sekundärstrahlung. Diese von der Probe stammende Terahertz-Sekundärstrahlung wird mittels der Detektionseinheit als ein Proben-Time-Domain-Signal detektiert. Aus dem Proben-Time-Domain-Signal wird mittels des Analysemoduls ein Probenspektrum erzeugt. Hierfür wird das Proben-Time-Domain-Signal nach einem geeigneten Funktionssystem entwickelt. The method according to the invention for classifying the sample comprises the following steps. The terahertz primary radiation is generated by means of the terahertz source. The terahertz primary radiation is directed onto the sample so that the sample is exposed to the terahertz primary radiation generated by the terahertz source. An interaction of the sample with the terahertz primary radiation creates a terahertz secondary radiation. This secondary terahertz radiation originating from the sample is detected by the detection unit as a sample time domain signal. A sample spectrum is generated from the sample time domain signal by means of the analysis module. For this purpose, the sample time domain signal is developed according to a suitable function system.

[0024] Nachdem nun Proben-Time-Domain-Signal und Probenspektrum vorliegen kann ein Vergleich zwischen der Probe und einer entsprechenden Referenzprobe durchgeführt werden. Bei dem Vergleich wird eine Time-Domain-Signal-Abweichung des Proben-Time-Domain-Signal der Probe von einem Referenz-Time-Domain-Signal einer Referenzprobe bestimmt. Ausserdem wird eine Spektrumsabweichung des Probenspektrums der Probe von einem Referenzspektrum der Referenzprobe bestimmt. Sind Proben-Time-Domain-Signal und Probenspektrum respektive mit dem Referenz-Time-Domain-Signal und dem Referenzspektrum der Referenzprobe verglichen, kann anhand der Time-Domain-Signal-Abweichung und der Spektrumsabweichung eine Beurteilungsgrösse ermittelt werden. Durch diese Beurteilungsgrösse wird die Probe entsprechend klassifiziert. Die Klassifizierung erfolgt also über eine Kombination, beziehungsweise eine kombinierte Verwendung von Time-Domain-Signal und Spektren. Now that the sample time-domain signal and sample spectrum are available, a comparison between the sample and a corresponding reference sample can be carried out. In the comparison, a time-domain signal deviation of the sample time-domain signal of the sample from a reference time-domain signal of a reference sample is determined. In addition, a spectrum deviation of the sample spectrum of the sample from a reference spectrum of the reference sample is determined. If the sample time domain signal and sample spectrum are compared with the reference time domain signal and the reference spectrum of the reference sample, an assessment variable can be determined using the time domain signal deviation and the spectrum deviation. The sample is classified accordingly by this assessment variable. The classification thus takes place via a combination or a combined use of time-domain signal and spectra.

[0025] Vergleich bezieht sich im Rahmen der Anmeldung auf den Vergleich zwischen dem Probenspektrum der Probe mit dem Referenzspektrum der Referenzprobe und/oder auf den Vergleich zwischen dem Proben-Time-Domain-Signal der Probe mit dem Referenz-Time-Domain-Signal der Referenzprobe. In the context of the application, comparison refers to the comparison between the sample spectrum of the sample with the reference spectrum of the reference sample and/or the comparison between the sample time-domain signal of the sample with the reference time-domain signal reference sample.

[0026] Unter einem Spektrum ist im Rahmen der Erfindung die Verteilungsfunktion einer Energie, Frequenz oder Masse zu verstehen. Within the scope of the invention, a spectrum is to be understood as meaning the distribution function of an energy, frequency or mass.

[0027] Ein grosser Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens ist neben der Bestimmung des wirklichen Inhalts der Probe, dass das Verfahren zerstörungsfrei ist, also die Probe dadurch nicht zerstört wird und intakt bleibt. A major advantage of the method according to the invention, in addition to determining the actual content of the sample, is that the method is non-destructive, ie the sample is not destroyed and remains intact.

[0028] Die besondere Erkenntnis der vorliegenden Erfindung ist, dass zur Analyse der Probe, nicht ausschliesslich das Spektrum verwendet wird, sondern auch noch zusätzlich das Time-Domain-Signal. Es hat sich herausgestellt, dass bestimmte Informationen besser aus dem Time-Domain-Signal bestimmt werden können und so die Abweichung zur Referenzprobe besser bestimmt werden kann, wenn sowohl Time-Domain-Signal (Proben- und Referenz-) als auch Spektrum (Proben- und Referenz-) verwendet werden. The special finding of the present invention is that the spectrum is not exclusively used for the analysis of the sample, but also the time-domain signal as well. It has been found that certain information can be better determined from the time domain signal and the deviation from the reference sample can thus be better determined if both the time domain signal (sample and reference) and the spectrum (sample and reference) are used.

[0029] Die Time Domain (TD; Zeitdomäne) ist die Analyse von mathematischen Funktionen / physikalischen Signalen in Bezug auf die Zeit. Im Zeitbereich ist der Wert des Signals oder der Funktion für alle reellen Zahlen bekannt. Bei einem TDS (Time-Domain-Signal) wird also das zeitabhängige elektrische Feld der THz-Strahlung gemessen. Ein Zeitbereichsgraph zeigt dementsprechend, wie sich ein Signal mit der Zeit ändert, während ein Frequenzbereichsgraph zeigt, wie viel des Signals innerhalb eines bestimmten Frequenzbandes über einen Frequenzbereich liegt. The time domain (TD; time domain) is the analysis of mathematical functions / physical signals in relation to time. In the time domain, the value of the signal or function is known for all real numbers. With a TDS (time domain signal), the time-dependent electric field of the THz radiation is measured. Similarly, a time domain graph shows how a signal changes over time, while a frequency domain graph shows how much of the signal is within a given frequency band over a range of frequencies.

[0030] Dass die Terahertz-Primärstrahlung auf die Probe geführt wird, muss nicht bedeuten, dass die Terahertz-Primärstrahlung direkt auf die Probe fokussiert wird. Oft liegt ein optisches System vor, welches die Terahertz-Primärstrahlung zur Probe fokussiert. The fact that the terahertz primary radiation is guided onto the sample does not have to mean that the terahertz primary radiation is focused directly onto the sample. There is often an optical system that focuses the terahertz primary radiation onto the sample.

[0031] Die Terahertz-Primärstrahlung wird vorzugsweise als gepulste Terahertzstrahlung erzeugt. Hierbei werden ultrakurze Laserpulse mit einer Dauer von einigen Femtosekunden (1 fs = 10<-15>s) verwendet um in einem entsprechenden Material (z.B. Halbleitern oder nichtlinear optischen Materialien) Terahertz-Pulse im Picosekundenbereich (1 ps = 10<-12>s) zu erzeugen. Diese Terahertz-Pulse bestehen vorzugsweise aus nur ein bis zwei Zyklen der elektromagnetischen Schwingung. Durch elektrooptische Methoden können sie dann kohärent, das heißt zeitaufgelöst, gemessen werden. Das zugrunde liegende Prinzip einer fotoleitfähigen Antenne als Emitter für Terahertzwellen liegt darin, mittels des kurzen optischen Pulses einen transienten Stromfluss auszulösen, welcher als Quellstrom eines abgestrahlten Terahertz-Pulses dient. Hierfür ist ein fotoleitfähiges (Halbleiter-) Material erforderlich, in dem die Photonen der Laserstrahlung freie Ladungsträger anregen können. The terahertz primary radiation is preferably generated as pulsed terahertz radiation. Here, ultra-short laser pulses with a duration of a few femtoseconds (1 fs = 10<-15>s) are used to generate terahertz pulses in the picosecond range (1 ps = 10<-12>s) in a corresponding material (e.g. semiconductors or non-linear optical materials). ) to create. These terahertz pulses preferably consist of only one to two cycles of the electromagnetic oscillation. They can then be measured coherently, i.e. time-resolved, using electro-optical methods. The underlying principle of a photoconductive antenna as an emitter for terahertz waves is to use the short optical pulse to trigger a transient current flow, which serves as the source current of an emitted terahertz pulse. This requires a photoconductive (semiconductor) material in which the photons of the laser radiation can excite free charge carriers.

[0032] Um Terahertz-Strahlung zu erzeugen werden vorzugsweise Laserpulse im sichtbaren Frequenzbereich verwendet. Durch Kristalle kann rotes Laserlicht (mit einer Wellenlänge von 780 Nanometern) teilweise in violettes Licht mit der doppelten Frequenz (und der halben Wellenlänge) umgewandelt werden. In order to generate terahertz radiation, laser pulses in the visible frequency range are preferably used. Crystals can partially convert red laser light (with a wavelength of 780 nanometers) into violet light with twice the frequency (and half the wavelength).

[0033] Die Terahertz(strahlung)-Quelle umfasst vorzugsweise also einen Laser und einen Emitter, wobei der Laser den Emitter anregt, welcher dann die Terahertzstrahlung (den Primärstrahl) abgibt. The terahertz (radiation) source thus preferably comprises a laser and an emitter, the laser exciting the emitter, which then emits the terahertz radiation (the primary beam).

[0034] Das optische System kann auch einen Strahlteiler und einen Verschiebetisch umfassen. Durch den Strahlteiler wird der Strahl des Lasers in zwei Teilstrahlen aufgeteilt, wobei durch den Strahlteiler einer der beiden Teilstrahlen verzögert wird und zum Detektor geführt wird. Insbesondere kann der Laser also in einen ersten und einen zweiten Teilstrahl aufgeteilt werden, wobei der ersten Teilstrahl zur Erzeugung der Terahertz-Primärstrahlung auf die Probe gelenkt wird und der zweite Teilstrahl zum Detektor. The optical system can also include a beam splitter and a translation stage. The beam of the laser is divided into two partial beams by the beam splitter, with one of the two partial beams being delayed by the beam splitter and guided to the detector. In particular, the laser can therefore be divided into a first and a second partial beam, with the first partial beam being directed onto the sample to generate the terahertz primary radiation and the second partial beam being directed to the detector.

[0035] Die Wechselwirkungen der Probe mit der Terahertz-Primärstrahlung können unter anderem Anregen von Bindungen, beispielsweise niederfrequente Gitterschwingungen in einem Kristallgitterverband, Anregen von Wasserstoffbrückenbindungen in Wasser und allgemein Anregen von Dipol-Dipol Wechselwirkungen sein. Selbstverständlich kann mit Wechselwirkung auch die einfache Reflexion oder Transmission gemeint sein. The interactions of the sample with the terahertz primary radiation can be, inter alia, stimulating bonds, for example low-frequency lattice vibrations in a crystal lattice structure, stimulating hydrogen bonds in water and generally stimulating dipole-dipole interactions. Of course, interaction can also mean simple reflection or transmission.

[0036] Die von der Probe stammende Terahertz-Sekundärstrahlung ist also die Strahlung, die nach Wechselwirkung der Terahertz-Primärstrahlung mit der Probe entsteht. The secondary terahertz radiation originating from the sample is therefore the radiation that occurs after the interaction of the primary terahertz radiation with the sample.

[0037] Um die abgestrahlte Terahertz-Sekundärstrahlung (meist breitbandigen THz-Pulse) zu detektieren, können unter anderem auch fotoleitfähige Antennen eingesetzt werden. Im Unterschied zu den Emitter-Antennen zur Erzeugung der Terahertz-Primärstrahlung, wird hierbei keine Gleichspannung angelegt, sondern es wird vorzugsweise ein Stromsensor angeschlossen. Trifft ein optischer Laserpuls auf die fotoleitfähige Lücke, so werden kurzzeitig Ladungsträger erzeugt, welche die Leitfähigkeit der Antenne erhöhen. Trifft gleichzeitig der Terahertz-Puls / die Terahertz-Sekundärstrahlung an der Antenne ein, so beschleunigt das elektrische Terahertz-Feld die optisch angeregten Ladungsträger und es resultiert ein Stromfluss. Dieser hält so lange an, bis die freien Ladungsträger eingefangen sind, so dass der im Detektor fließende Strom als Funktion des Zeitunterschiedes aufnimmt. Diese Signaldetektion ermöglicht also eine zeitaufgelöste Messung des elektrischen Feldes der Terahertz-Welle in einem Zeitbereichsspektrometer. Mit einem solchen Spektrometer können also pulsförmige Proben-Time-Domain-Signal gemessen werden, welche eine breitbandige Charakterisierung dielektrischer Probeneigenschaften erlauben. [0037] In order to detect the emitted terahertz secondary radiation (usually broadband THz pulses), photoconductive antennas can also be used, among other things. In contrast to the emitter antennas for generating the terahertz primary radiation, no DC voltage is applied here, but a current sensor is preferably connected. If an optical laser pulse hits the photoconductive gap, charge carriers are generated for a short time, which increase the conductivity of the antenna. If the terahertz pulse / the terahertz secondary radiation arrives at the antenna at the same time, the electric terahertz field accelerates the optically excited charge carriers and a current flow results. This continues until the free charge carriers are trapped, so that the current flowing in the detector picks up as a function of the time difference. This signal detection thus enables a time-resolved measurement of the electric field of the terahertz wave in a time-domain spectrometer. With such a spectrometer, pulsed sample time-domain signals can thus be measured, which allow a broadband characterization of dielectric sample properties.

[0038] Dass aus dem Proben-Time-Domain-Signaldas Probenspektrum erzeugt wird bedeutet, dass das Proben-Time-Domain-Signal nach dem geeigneten Funktionssystem, also vorzugsweise nach einem vollständigen orthogonalen Funktionssystem entwickelt wird. Die Entwicklung nach einem geeigneten Funktionssystem erfolgt hierbei vorzugsweise durch eine Fourier-Transformation. Die Entwicklung wird selbstverständlich nach einer ausreichenden Anzahl von Termen abgebrochen. The fact that the sample spectrum is generated from the sample time domain signal means that the sample time domain signal is developed according to the appropriate function system, ie preferably according to a complete orthogonal function system. The development according to a suitable function system is preferably carried out here by a Fourier transformation. The development is of course terminated after a sufficient number of terms.

[0039] Das Time-Domain-Signal (Proben-, Referenz-) ist ein Signal der Zeitdomäne und lässt sich als eine Kombination aus periodischen Funktionen darstellen. Die Transformation (d.h. Entwicklung nach einem geeigneten Funktionssystem) des Time-Domain-Signal aus der Zeitdomäne in die Frequenzdomäne wird also durchgeführt, indem das Time-Domain-Signal als Kombination von Sinus- und Cosinus-Funktionen entwickelt wird. In der Zeitdomäne erhält man unter anderem Informationen über Gesamtamplitude. Gibt es digitalisiert vorliegende Signalwerte in der Zeitdomäne, können diese direkt mit einer diskreten Fourier-Transformation (DFT) ausgewertet werden. The time domain signal (sample, reference) is a time domain signal and can be represented as a combination of periodic functions. The transformation (i.e. development according to a suitable function system) of the time-domain signal from the time domain to the frequency domain is thus carried out by developing the time-domain signal as a combination of sine and cosine functions. In the time domain, information about the total amplitude is obtained, among other things. If there are digitized signal values in the time domain, they can be evaluated directly with a discrete Fourier transformation (DFT).

[0040] In der Praxis erfolgt die Fourier-Transformation (FT) vorzugsweise über einen Algorithmus zur schnellen Fourier-Transformation (FFT). Sie erlaubt effiziente Berechnung der diskreten Fourier-Transformation (DFT). Mit ihr kann ein digitales Signal in seine Frequenzanteile zerlegt und diese dann analysiert werden. In practice, the Fourier Transform (FT) is preferably performed using a Fast Fourier Transform (FFT) algorithm. It allows efficient calculation of the Discrete Fourier Transform (DFT). It can be used to break down a digital signal into its frequency components and then analyze them.

[0041] Durch Time-Domain-Signal-Abweichung und die Spektrumsabweichung wird eine Beurteilungsgrösse ermittelt. Um diese zu ermitteln werden die Time-Domain-Signale und Spektren verglichen. Dieser Vergleich kann unter anderem an Höhe der Peaks, Lage der Peaks, Integral der Peaks, Verlauf von Time-Domain-Signal / Spektren, Brechungsindex, Absorptionskoeffizient und vielen weiteren Kennzeichen bestimmt werden. Durch diese Beurteilungsgrösse wird die Probe entsprechend klassifiziert. An assessment variable is determined by the time-domain signal deviation and the spectrum deviation. To determine this, the time-domain signals and spectra are compared. This comparison can be determined, among other things, by the height of the peaks, position of the peaks, integral of the peaks, course of the time-domain signal / spectra, refractive index, absorption coefficient and many other characteristics. The sample is classified accordingly by this assessment variable.

[0042] Als Probe wird in der vorliegenden Anmeldung das zu untersuchenden Material bezeichnet. Dieses Material kann als chemischer Stoff, Gewebeprobe, oder anderes Stoffgemisch gasförmig (wie eine Autoabgasprobe, eine Geruchsprobe), flüssig (wie Trinkwasserproben, Urinproben), fest (wie eine Gesteinsprobe) oder ein Gemisch unterschiedlicher Aggregatzustände (beispielsweise eine feuchte Bodenprobe) sein. Die Probe umfasst hierbei vorzugsweise ein Analyt und eine Matrix. In the present application, the material to be examined is referred to as a sample. As a chemical substance, tissue sample, or other mixture of substances, this material can be gaseous (such as a car exhaust gas sample, an odor sample), liquid (such as drinking water samples, urine samples), solid (such as a rock sample) or a mixture of different aggregate states (such as a moist soil sample). In this case, the sample preferably comprises an analyte and a matrix.

[0043] Der Analyt oder die Analyten sind diejenigen in einer Probe enthaltenen Stoffe, über die bei einer chemischen Analyse hauptsächlich eine Aussage getroffen werden soll, d. h. welche massgeben für die Probe sind. Bei einem Medikament wäre einer der Analyten also der Wirkstoff. The analyte or analytes are those substances contained in a sample about which a statement is primarily to be made in a chemical analysis, i. H. which are decisive for the sample. In the case of a drug, one of the analytes would be the active substance.

[0044] Als Matrix (Mehrzahl: Matrices) werden diejenigen Bestandteile einer Probe bezeichnet, welche nicht massgebend für Verwendung und/oder Wirkung der Probe sind. Die Matrix gemäss der vorliegenden Erfindung kann unter Umständen zum erfindungsgemässen Verfahren beitragen, da auch die Matrix spezifische Charakteristika besitzt, welche in den Time-Domain-Signalen und Spektren identifiziert und somit für den Vergleich verwendet werden können. [0044] Matrix (plural: matrices) refers to those components of a sample which are not decisive for the use and/or effect of the sample. The matrix according to the present invention can under certain circumstances contribute to the method according to the invention, since the matrix also has specific characteristics which can be identified in the time-domain signals and spectra and thus used for the comparison.

[0045] Das Probenspektrum ist hierbei vorzugsweise ein Proben-Frequenzspektrum ist und das Referenzspektrum ein Referenz-Frequenzspektrum ist. Ein Frequenzspektrum ist im Allgemeinen das elektromagnetische Spektrum, bei dem die Beleuchtungsstärke in Abhängigkeit von der Strahlungsfrequenz betrachtet wird. The sample spectrum is preferably a sample frequency spectrum and the reference spectrum is a reference frequency spectrum. A frequency spectrum is generally the electromagnetic spectrum where illuminance is considered as a function of radiation frequency.

[0046] Im Hinblick auf die Aufgabe ist es unter anderem ein Ziel dieser Erfindung mittel des Probenscanners und des erfindungsgemässen Verfahrens Abweichungen der Probe von der Referenzprobe feststellen zu können und insbesondere eine Aussage darüber treffen zu können inwieweit die Probe und die Referenzprobe miteinander übereinstimmen. Die Aussage soll hierbei derart visualisiert beziehungsweise ausgegeben werden, dass auch ein „nicht-Fachmann“ feststellen kann ob eine „richtige“ Probe, Fälschung oder Verunreinigung vorliegt. With regard to the task, one of the aims of this invention is to use the sample scanner and the method according to the invention to be able to determine deviations in the sample from the reference sample and in particular to be able to make a statement about the extent to which the sample and the reference sample match one another. The statement should be visualized or issued in such a way that even a "non-specialist" can determine whether a "correct" sample, a forgery or contamination is present.

[0047] Dies wird dadurch realisiert, dass die Probe anhand der Referenzprobe klassifiziert wird, ohne dass eine händische Auswertung notwendig ist, da die „Auswertung“ also Klassifizierung der Probe automatisch erfolgt. [0047] This is realized in that the sample is classified on the basis of the reference sample without a manual evaluation being necessary, since the "evaluation", ie the classification of the sample, takes place automatically.

[0048] Die Probe kann somit fast beliebig sein, es muss nur eine entsprechende Referenzprobe zur Klassifikation vorliegen. Hierbei kann das Verfahren zusätzlich noch einen Erstellungsschritt umfassen, im welchem eine Referenz erstellt wird. Hierbei kann ein oder mehrfach eine beliebige Referenzprobe oder mehrere Referenzproben vermessen werden, um entsprechende Time-Domain-Signale und Spektren für den Vergleich zu erhalten. The sample can thus be of almost any type, only a corresponding reference sample must be available for classification. The method can also include a creation step in which a reference is created. In this case, any reference sample or several reference samples can be measured one or more times in order to obtain corresponding time-domain signals and spectra for the comparison.

[0049] Die Probe kann also unter anderem Medikamente oder Lebensmittel oder Mineralien oder eine Flüssigkeit umfassen. The sample can thus include, among other things, drugs or foods or minerals or a liquid.

[0050] Trotz des vorrangehend beschriebenen Standes der Technik ist die Anwendung des Verfahrens bei weitem nicht auf Anwendung in der Pharmaindustrie / auf Medikamente begrenzt. Um ein erfindungsgemässes Verfahren mit einer beliebigen Probe durchzuführen müssen lediglich die entsprechenden Daten der Referenzprobe (Also Referenz-Time-Domain-Signal und Referenzspektrum) für den Vergleich vorliegen. Despite the prior art described above, the use of the method is by no means limited to use in the pharmaceutical industry/on drugs. In order to carry out a method according to the invention with any sample, only the corresponding data of the reference sample (ie reference time domain signal and reference spectrum) must be available for the comparison.

[0051] Grundliegend basiert das erfindungsgemässe Verfahren auf dem Vergleich der Probe mit einer Referenzprobe, wobei Daten der Referenzprobe vorzugsweise in einer Datenbank abgelegt sind. Basically, the method according to the invention is based on the comparison of the sample with a reference sample, with data from the reference sample preferably being stored in a database.

[0052] Terahertz-Pulse der Terahertz-Primärstrahlung haben vorzugsweise eine Dauer von weniger als einer Picosekunde (1 ps = 10<-12>s) und eignen sich daher zur Messung von physikalischen oder chemischen Prozessen auf dieser Zeitskala. Dazu kann die zu untersuchende Probe durch einen ebenso kurzen Laserpuls angeregt werden. Die Änderung der Transmission des Terahertz-Pulses kann dann in Abhängigkeit von der Zeit gemessen werden, die seit der Anregung verstrichen ist. Terahertz pulses of the terahertz primary radiation preferably have a duration of less than one picosecond (1 ps=10<-12>s) and are therefore suitable for measuring physical or chemical processes on this time scale. For this purpose, the sample to be examined can be excited by an equally short laser pulse. The change in the transmission of the terahertz pulse can then be measured as a function of the time that has elapsed since the excitation.

[0053] In der Praxis kann die Probe anhand eines der Time-Domain-Signal-Abweichung zugeordneten Time-Domain-Signal-Toleranzbereichs und/oder eines der Spektrumsabweichung zugeordneten Spektrums Toleranzbereichs klassifiziert werden. In practice, the sample may be classified based on a time-domain signal margin associated with time-domain signal deviation and/or a spectrum margin associated with spectrum deviation.

[0054] Der Spektrum Toleranzbereich und Time-Domain-SignalToleranzbereich können auch durch Messung mehrerer „gleicher“, also ähnlicher Referenzen erzeugt werden. Die standardweise-auftretenden Abweichungen in den Spektren und Time-Domain-Signalen können dann verwendet werden um einen adäquaten Spektrum Toleranzbereichs und Time-Domain-Signal-Toleranzbereich zu bestimmen. [0054] The spectrum tolerance range and time-domain signal tolerance range can also be generated by measuring a number of "identical", ie similar, references. The standard-occurring deviations in the spectra and time-domain signals can then be used to determine an adequate spectrum tolerance range and time-domain signal tolerance range.

[0055] Der Toleranzbereich kann unter anderem über eine Einhüllende des Time-Domain-Signals und des Spektrums definiert sein, als Standardabweichung von bestimmten Grössen wie z.B. Integrale, Absorptionskoeffizient, Brechungsindex, Ableitungen, Glättungsfunktionen. Auch können quadratische Abweichungen verwendet werden. Es ist auch möglich bei dem Toleranzbereich Teile der Time-Domain-Signale / Spektren zu bestimmen, in welchen grössere / kleinere Abweichungen erlaubt sind. The tolerance range can be defined, among other things, via an envelope of the time-domain signal and the spectrum, as the standard deviation of specific variables such as integrals, absorption coefficients, refractive index, derivatives, smoothing functions. Square deviations can also be used. With the tolerance range it is also possible to determine parts of the time-domain signals/spectra in which larger/smaller deviations are permitted.

[0056] Durch den Vergleich des Proben-Time-Domain-Signal der Probe mit dem Referenz-Time-Domain-Signal der Referenz und dem Vergleich des Probenspektrum der Probe mit dem Referenzspektrum der Referenz wird vorzugsweise festgestellt, ob die Probe eine heterogene Probe ist, eine Fremdsubtanz oder eine fremde Matrix oder einen fremden Analyten umfasst. By comparing the sample time-domain signal of the sample with the reference time-domain signal of the reference and the comparison of the sample spectrum of the sample with the reference spectrum of the reference, it is preferably determined whether the sample is a heterogeneous sample , a foreign substance or a foreign matrix or a foreign analyte.

[0057] Erfolgt ein Vergleich mit einer Referenzprobe, kann durch das erfindungsgemässe Verfahren festgestellt werden ob die Probe mit der Referenzübereinstimmt oder nicht und inwieweit sie übereinstimmen. [0057] If a comparison is made with a reference sample, the method according to the invention can be used to determine whether the sample agrees with the reference or not and to what extent they agree.

[0058] Erfolgt ein Vergleich mit einer Vielzahl von Referenzproben, kann durch das erfindungsgemässe Verfahren festgestellt werden, welcher Referenzprobe die Probe entspricht, beziehungsweise am meisten entspricht. [0058] If a comparison is made with a large number of reference samples, the method according to the invention can be used to determine which reference sample the sample corresponds to or corresponds to the most.

[0059] Insbesondere kann die Probe auch mit einer Gruppe von Referenzproben verglichen werden. Gruppe von Referenzproben bedeutet im Rahmen der Anmeldung, dass ein Vergleich mit mehreren Referenzproben ähnlicher Zusammensetzung (gleiche Hauptkomponenten) durchgeführt wird. Die Referenzproben der Gruppe können dann unter anderem Referenzproben mit gleichen Hauptkomponenten aber mit verschiedenen Verunreinigungen und/oder Verpackungen und/oder in verschiedenen Alterungsstufen sein. So kann in einer Ausführung der Erfindung der Alterungsgrad (oder Oxidationsgrad) eines Medikamentenwirkstoffes bestimmt werden. Auch ist es beispielsweise möglich herauszufinden, ob Hydratwasser oder freie Wassermolekülen in der Probe vorliegen. In particular, the sample can also be compared with a group of reference samples. In the context of the application, a group of reference samples means that a comparison is made with several reference samples of similar composition (same main components). The reference samples of the group can then be, among other things, reference samples with the same main components but with different contamination and/or packaging and/or in different aging stages. Thus, in one embodiment of the invention, the degree of aging (or degree of oxidation) of a drug substance can be determined. It is also possible, for example, to find out whether water of hydration or free water molecules are present in the sample.

[0060] In einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel wird die Probe mit einer ganzen Datenbank von Referenzproben verglichen (also Proben-Time-Domain-Signal und Probenspektrum), wobei die Datenbank im Analysemodul hinterlegt beziehungsweise damit verbunden sein kann. In a particularly preferred exemplary embodiment, the sample is compared with an entire database of reference samples (ie sample time domain signal and sample spectrum), it being possible for the database to be stored in the analysis module or connected to it.

[0061] In Ausführung der Erfindung wird bei der Klassifizierung eine Aussage über einen Grad einer Übereinstimmung der Probe mit der Referenzprobe getroffen. Hierbei kann eine Übereinstimmungsquantifizierung der Probe erfolgen, indem anhand (z.B. einer Prozentzahl) ausgegeben wird wie weit die Probe mit der Referenz übereinstimmt. Es kann auch einfach ausgegeben werden ob die Probe äquivalent zur Referenzprobe ist, ob Verunreinigungen vorliegen, ob es sich bei der Probe um eine Fälschung handelt, wie weit die Probe gealtert / oxidiert ist, ob Hydratwasser vorliegt und vieles mehr. Die Quantifizierung kann anhand des Toleranzbereichs vorgenommen werden. In an embodiment of the invention, a statement is made about a degree of agreement between the sample and the reference sample during the classification. In this way, the sample can be quantified as a match by using (e.g. a percentage) to output the extent to which the sample matches the reference. It can also be easily output whether the sample is equivalent to the reference sample, whether there are impurities, whether the sample is a fake, how far the sample has aged / oxidized, whether there is water of hydration and much more. The quantification can be done using the tolerance range.

[0062] Vorzugsweise umfasst die Probe wie vorrangehend beschrieben mindestens eine Matrix und mindestens einem Analyten. Beim erfindungsgemässen Verfahren wird hierbei das Konglomerat aus Matrix und Analyt klassifiziert, da Matrixanteile und Analytenanteile in Time-Domain-Signal und Spektrum meist nicht massgeblich unterschieden werden können. Die Terahertz-Time-Domain-Signale und Terahertz-Spektren (also auch der Fingerabdruck) sind zwar eindeutig und individuell für fast jede Probe. Es lässt sich aber nicht unbedingt durch einzelne Peaks direkt auf Inhaltsstoffe zurückschliessen, da die Information oft in der Gesamtform der Spektren versteckt ist. Um herauszufinden, was in der Probe enthalten ist, muss also ein Vergleich mit mindestens einer Referenzprobe durchgeführt werden. Die Probe wird also klassifiziert, indem die Probe (Proben-Time-Domain-Signal und Probenspektrum) mit der Referenzprobe (Referenz-Time-Domain-Signal und Referenzspektrum) verglichen wird und anhand der Beurteilungsgrösse festgelegt wird ob und inwiefern die Probe mit der Referenzprobe übereinstimmt. The sample preferably comprises at least one matrix and at least one analyte as described above. In the method according to the invention, the conglomerate of matrix and analyte is classified here, since matrix components and analyte components in the time-domain signal and spectrum usually cannot be decisively distinguished. The terahertz time domain signals and terahertz spectra (including the fingerprint) are unambiguous and individual for almost every sample. However, it is not necessarily possible to draw conclusions about the ingredients directly from individual peaks, since the information is often hidden in the overall form of the spectra. In order to find out what is contained in the sample, a comparison with at least one reference sample must be carried out. The sample is classified by comparing the sample (sample time domain signal and sample spectrum) with the reference sample (reference time domain signal and reference spectrum) and using the assessment variable to determine whether and to what extent the sample compares to the reference sample matches.

[0063] Der Grund, dass durch die Terahertz-Spektren nicht direkt auf den Inhalt einer Probe geschlossen werden kann, ist, dass im Terahertz-Time-Domain-Signal und Terahertz-Spektrum eine Kombination aus physikalischen und chemischen Eigenschaften vorliegt. Hierbei können physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit, Schmelzpunkt und Korngrössen Auswirkungen auf Terahertz-Time-Domain-Signal und Terahertz-Spektrum haben. Ausserdem können chemische Eigenschaften wie intermolekulare und intramolekulare Wechselwirkungen Auswirkungen auf Terahertz-Time-Domain-Signal und Terahertz-Spektrum haben. The reason why the contents of a sample cannot be directly inferred from the terahertz spectra is that there is a combination of physical and chemical properties in the terahertz time domain signal and terahertz spectrum. Physical properties such as solubility, melting point and particle size can affect the terahertz time domain signal and terahertz spectrum. In addition, chemical properties such as intermolecular and intramolecular interactions can affect the terahertz time domain signal and terahertz spectrum.

[0064] Daraus ergibt sich, dass durch das vorliegende Verfahren nicht nur unterschieden werden kann ob äquivalente Matrices, mit äquivalenten Analyten vorliegen (also ob die chemischen Eigenschaften übereinstimmen), sondern auch ob gleiche Korngrössen und andere physikalische Eigenschaften übereinstimmen. It follows from this that the present method can not only distinguish whether equivalent matrices with equivalent analytes are present (ie whether the chemical properties match), but also whether the same particle sizes and other physical properties match.

[0065] Prinzipiell kann die Matrix der Probe alle möglichen Bestandteile umfassen. Unter anderem kann die Matrix ein Füllmittel, Bindemittel, Sprengmittel (Zerfallsmittel), einen Hilfsstoff, ein Blister insbesondere ein Polymer und/oder eine Aluminiumschicht und/oder ein Fluid und/oder eine Verpackung umfassen. In principle, the matrix of the sample can include all possible components. Among other things, the matrix can include a filler, binder, disintegrant (disintegrating agent), an auxiliary, a blister, in particular a polymer and/or an aluminum layer and/or a fluid and/or a packaging.

[0066] Blister bestehen oft aus dem sogenannten Durchdrückblister - ein geformter Kunststoff mit Mulden für die einzelnen Tabletten - und einem durchdrückbaren Verschluss aus Aluminiumfolie, der Blisterfolie oder Deckelfolie genannt wird. Dadurch können Kapseln und Tabletten hygienisch sauber und geschützt verpackt werden. Blisters often consist of the so-called push-through blister - a molded plastic with cavities for the individual tablets - and a squeezable aluminum foil closure called blister foil or lidding foil. This means that capsules and tablets can be packaged hygienically clean and protected.

[0067] Der Kunststoff kann hierbei unter anderem aus Polyethylen, Polyproylen. Polyvinlychlorid oder Polyethylenterephthalat bestehen. The plastic can in this case, inter alia, made of polyethylene, polypropylene. polyvinyl chloride or polyethylene terephthalate.

[0068] Füllmittel sorgen dafür, dass die Tablette die notwendige Größe/Masse erhält. Eingesetzt werden meist Stärken (Mais-, Kartoffel- und Weizenstärke) und Lactose. Fillers ensure that the tablet has the necessary size/mass. Starches (maize, potato and wheat starch) and lactose are mostly used.

[0069] Bindemittel sorgen für den Zusammenhalt in Granulaten und neben dem Pressdruck für die Festigkeit von Tabletten. Sie unterteilen sich in Trockenbindemittel wie z. B. MCC (mikrokristalline Cellulose) oder Stärke und in Feuchtbindemittel/Klebstoffe für die Granulierung wie z. B. Stärkekleister, Celluloseether, Kollidon und Gelatine. Binding agents ensure the cohesion in granules and, in addition to the compression, the strength of tablets. They are divided into dry binders such as B. MCC (microcrystalline cellulose) or starch and in wet binders / adhesives for granulation such. B. Starch paste, cellulose ether, Kollidon and gelatin.

[0070] Sprengmittel (Zerfallsmittel) verbessern das Verpressen zu haltbaren Tabletten (=Verbesserung der Partikelhaftung) und das spätere Zerfallen der Tabletten im M agen-Darm-Trakt. Disintegrating agents (disintegrating agents) improve the compression to form durable tablets (=improvement in particle adhesion) and the subsequent disintegration of the tablets in the gastrointestinal tract.

[0071] Der Analyt kann im Rahmen der Erfindung unter anderem ein Medikament, Wirkstoff oder eine Droge sein. Within the scope of the invention, the analyte can be, inter alia, a medicament, active ingredient or drug.

[0072] Hilfsstoffe können unter anderem die gezielte Freigabe von Wirkstoffen steuern und/oder transportieren Wirkstoffe gezielt an ihren Wirkort. Ausserdem gewährleisten Hilfsstoffe die ausreichende Haltbarkeit eines Arzneimittels. Excipients can, inter alia, control the targeted release of active ingredients and/or transport active ingredients in a targeted manner to their site of action. In addition, excipients ensure that a medicinal product has a sufficient shelf life.

[0073] Am Beispiel eines Medikamentes könnte die Matrix also aus der Verpackung (meist Karton) mit Beipackzettel, Blister und Füllmaterial bestehen, während der Analyt der Wirkstoff ist. [0073] Using the example of a drug, the matrix could consist of the packaging (usually cardboard) with package insert, blister and filling material, while the analyte is the active substance.

[0074] Liegt die Probe in die Verpackung mit einem entsprechenden Identifikationscode (oder Identifikationsmerkmal) vor, so kann in einem ersten Schritt der Identifikationscode ausgelesen werden um die Probe vor zu identifizieren. Durch die Voridentifikation können die passenden Referenz-Time-Domain-Signal und Referenzspektren zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ausgewählt werden. If the sample is in the packaging with a corresponding identification code (or identification feature), the identification code can be read out in a first step in order to identify the sample beforehand. The appropriate reference time domain signal and reference spectra for carrying out the method according to the invention can be selected through the pre-identification.

[0075] Ein ähnliches Verfahren kann auch in Krankenhäusern implementiert werden. Im Krankenhaus werden Medikamente für die einzelnen Patienten gerichtet. Vor dem Verabreichen werden die Medikamente also gerichtet und noch einmal kontrolliert. Mit dem erfindungsgemässen Verfahren, könnte der Identifikationscode auf den gerichteten Medikamenten ausgelesen werden um die Probe vor zu identifizieren und nach Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zu klassifizieren, ob die Probe (d.h. die gerichteten Medikamente) die richtigen Medikamente für einen Patienten enthalten. A similar method can also be implemented in hospitals. In the hospital, medicines are prescribed for each patient. Before the medication is administered, it is adjusted and checked again. With the method according to the invention, the identification code on the targeted drugs could be read in order to identify the sample before and to classify after carrying out the method according to the invention whether the sample (i.e. the targeted drugs) contains the correct drugs for a patient.

[0076] In Ausführung der Erfindung kann die Terahertz-Quelle die Lichtstrahlen der Terahertz-Primärstrahlung als konvergierende Lichtstrahlen erzeugen und das optische System die Lichtstrahlen auf die Probe konvergieren. In carrying out the invention, the terahertz source can generate the light beams of the terahertz primary radiation as converging light beams and the optical system can converge the light beams onto the sample.

[0077] Ausserdem kann in der Praxis die Terahertz-Quelle die Lichtstrahlen der Terahertz-Primärstrahlung als parallele Lichtstrahlen erzeugen und das optische System die parallelen Lichtstrahlen zu der Probe führen. In addition, in practice, the terahertz source can generate the light beams of the terahertz primary radiation as parallel light beams and the optical system can guide the parallel light beams to the sample.

[0078] Das optische System kann sich hierbei auf ein optisches System, insbesondere eine Linse zum Fokussieren der Terahertz-Lichtstrahlen beziehen. Auch und oder zusätzlich kann ein weiterer Teil des optischen Systems vorliegen, welcher die Laserstrahlen zur Erzeugung der Terahertz-Strahlung führt und gegebenenfalls aufteilt. The optical system can refer to an optical system, in particular a lens for focusing the terahertz light beams. A further part of the optical system can also and/or additionally be present, which guides the laser beams for generating the terahertz radiation and optionally divides them.

[0079] Die Klassifizierung der Probe kann insbesondere auch über eine Mustererkennung zwischen Proben-Time-Domain-Signal und Referenz-Time-Domain-Signal, und über eine Mustererkennung zwischen Probenspektrums und Referenzspektrums erfolgen. Hierbei wird also im Vergleich das Muster von Proben-Time-Domain-Signal und Referenz-Time-Domain-Signal und von Probenspektrums und Referenzspektrums verglichen, indem z.B. Peaklagen und Kurvenverlauf verglichen werden. [0079] The classification of the sample can in particular also take place via pattern recognition between sample time domain signal and reference time domain signal, and via pattern recognition between sample spectrum and reference spectrum. In this case, the pattern of the sample time-domain signal and the reference time-domain signal and of the sample spectrum and the reference spectrum are compared, for example by comparing the peak positions and curve shape.

[0080] Bei einem erfindungsgemässen Verfahren, nach Entwicklung des Time-Domain-Signal nach einen geeigneten Funktionssystem, insbesondere nach Fouriertransformation, erhält man möglicherweise ein Signal, bei dem man den Real- und Imaginärteil des Signals neu abstimmen kann. Diesen Prozess nennt man Phasenkorrektur. In einem erfindungsgemässen Verfahren kann die Phasenkorrektur dafür verwendet werden, um Signale besser aufzulösen. Insbesondere kann die Phasenkorrektur derart, insbesondere automatisch, ausgeführt werden, dass sich überlagerte Signale besser auflösen. Hierbei können auch negative Signale durch die Phasenkorrektur erzeugt werden, um die Peaks zum Beispiel über die Mustererkennung einfacher Vergleichen zu können. In a method according to the invention, after development of the time-domain signal according to a suitable function system, in particular after Fourier transformation, a signal may be obtained in which the real and imaginary parts of the signal can be retuned. This process is called phase correction. In a method according to the invention, the phase correction can be used to better resolve signals. In particular, the phase correction can be carried out, in particular automatically, in such a way that superimposed signals are better resolved. In this case, negative signals can also be generated by the phase correction in order to be able to compare the peaks more easily, for example using pattern recognition.

[0081] Die erfindungsgemässe Phasenkorrektur ist also eher eine zweckmässige Phasenverschiebung, um eine einfachere Klassifizierung anhand der Spektren und Time-Domain-Signale durchführen zu können. The phase correction according to the invention is therefore more of an expedient phase shift in order to be able to carry out a simpler classification using the spectra and time-domain signals.

[0082] Der Vergleich des Proben-Time-Domain-Signals und des Probenspektrums mit einem Referenz-Time-Domain-Signal und dem Referenzspektrum kann über ein gemitteltes Proben-Time-Domain-Signal und ein gemitteltes Probenspektrum erfolgt. The comparison of the sample time-domain signal and the sample spectrum with a reference time-domain signal and the reference spectrum can take place via an averaged sample time-domain signal and an averaged sample spectrum.

[0083] Dabei wird das gemittelte Proben-Time-Domain-Signal und das gemittelte Probenspektrum erhalten, wenn man mehrere Messungen der selben Probe durchführt, hierbei kann die Probe auch in verschiedenen Orientierungen zur Strahlungsquelle (Terahertz-Quelle) vermessen werden, oder eine Vielzahl von ähnlichen Proben kann vermessen werden. Das wäre z.B. der Fall, wenn man in einem Blister eine ganze Reihe von Tablette vermisst. Mitteilung würde hierbei z.B. über eine ganze Reihe von Tabletten erfolgen. The averaged sample time domain signal and the averaged sample spectrum are obtained if several measurements are carried out on the same sample. The sample can also be measured in different orientations to the radiation source (terahertz source), or a large number of similar samples can be measured. This would be the case, for example, if you were missing a whole row of pills in a blister. In this case, for example, notification would be made of a whole range of tablets.

[0084] Die Terahertz-Primärstrahlung kann auch durch eine Vielzahl von Proben gerichtet werden. Am Bespiel von einem Blister würde die Terahertz-Primärstrahlung also durch mehrere Tabletten, insbesondere durch eine ganze Reihe von Tabletten gerichtet werden. The terahertz primary radiation can also be directed through a variety of samples. Using the example of a blister, the terahertz primary radiation would therefore be directed through a number of tablets, in particular through a whole row of tablets.

[0085] Für die Vermessung der Probe kann die Probe in einer vorbestimmbaren Richtung durch eine Fördereinheit bewegt werden, um z.B. die Orientierung zur ändern oder einen weiteren Teil der Probe zu vermessen (z.B. Verschieben zur nächsten Tablette). To measure the sample, the sample can be moved in a predeterminable direction by a conveyor unit, e.g. to change the orientation or to measure another part of the sample (e.g. moving to the next tablet).

[0086] Durch das erfindungsgemässe Verfahren kann unter anderem auch die Struktur der Probe bestimmt werden. Das bedeutet nicht nur, dass die chemische Struktur der Moleküle bestimmt wird (was bei den Inhaltsstoffen meist automatisch der Fall ist), sondern es können auch die Kristallstruktur und auch die Struktur / Form des Feststoffes bestimmt werden. Struktur / Form des Feststoffes beziehen sich hierbei unter anderem auf Grösse von Tabletten, Korngrösse, ob ein Pulver vorliegt und weitere Form- und Struktureigenschaften. The method according to the invention can also be used, among other things, to determine the structure of the sample. This means not only that the chemical structure of the molecules is determined (which is usually automatically the case with the ingredients), but also the crystal structure and also the structure / shape of the solid can be determined. The structure/shape of the solid here refers, among other things, to the size of tablets, grain size, whether a powder is present and other shape and structural properties.

[0087] Vorrangehend wurde beschrieben, dass das Spektrum aus dem Time-Domain-Signal durch Entwicklung nach einem geeigneten Funktionssystem erfolgt. Hierbei wird im Stand der Technik fast ausschliesslich die Fourier-Transformation verwendet. Die Entwicklung nach einem geeigneten Funktionssystem kann selbstverständlich auch über eine geeignete Reihenentwicklung erfolgen. Reihenentwicklungen sind hierbei unter anderem eine Taylorreihe, Laurentreihe, Puiseuxreihe, Dirichletreihe, oder Fourierreihe. Reihenentwicklung über Polynome sind insbesondere über Legendre-Polynom oder Zernike-Polynome hermitesche Polynome möglich. [0087] It was previously described that the spectrum from the time-domain signal is obtained by development according to a suitable function system. Here, the Fourier transformation is used almost exclusively in the prior art. The development according to a suitable function system can of course also take place via a suitable series development. Series developments include a Taylor series, Laurent series, Puiseux series, Dirichlet series, or Fourier series. Series development using polynomials is possible in particular using Legendre polynomials or Zernike polynomials or Hermitian polynomials.

[0088] Auch kann eine Laplacetransformation verwendet werden, welcher der Fourier-Transformation sehr ähnlich ist. A Laplace transform, which is very similar to the Fourier transform, can also be used.

[0089] Die Terahertz-Primärstrahlung ist vorzugsweise ein Strahlungspuls (beziehungsweise mehrere) einer vorgebbaren Länge. Die Länge eines Terahertz-Strahlungspulses beträgt hierbei ungefähr 1 Picosekunden, also 10<-12>Sekunden. Derartige Strahlungspulse werden vorzugsweise durch einen Femtosekundenlaser (oder über Frequenzverdopplung) erzeugt. The terahertz primary radiation is preferably a radiation pulse (or several) of a definable length. The length of a terahertz radiation pulse is approximately 1 picosecond, i.e. 10<-12>seconds. Such radiation pulses are preferably generated by a femtosecond laser (or via frequency doubling).

[0090] In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel kann dabei ein Teil der optischen Leistung eines Femtosekundenlasers auf eine Emitterantenne (zur Erzeugung der Primärstrahlung) gerichtet werden, während ein zweiter Teil über einen Strahlteiler von der Laserstrahlung abgespalten und über eine Verzögerungseinheit auf den Detektor(-antenne) gerichtet wird. Die Verzögerungseinheit wird dabei beispielsweise über einen motorisierten Linearversteller realisiert, auf dem ein Spiegel befestigt ist. Mit einem solchen Spektrometer können pulsförmige THz-Signale gemessen werden, welche eine breitbandige Charakterisierung von Probeneigenschaften erlauben. In a preferred embodiment, part of the optical power of a femtosecond laser can be directed to an emitter antenna (to generate the primary radiation), while a second part is split off from the laser radiation via a beam splitter and directed to the detector (antenna) via a delay unit. is judged. The delay unit is implemented, for example, via a motorized linear adjuster on which a mirror is attached. With such a spectrometer, pulsed THz signals can be measured, which allow a broadband characterization of sample properties.

[0091] Prinzipiell kann die Detektion bei dem erfindungsgemässen Verfahren auch über ein Interferrogramm erfolgen. Es kann also eine Überlagerung oder Interferenz von Wellen benutzen, um zu messende Größen zu bestimmen. In principle, the detection in the method according to the invention can also take place via an interferogram. It can therefore use a superimposition or interference of waves to determine quantities to be measured.

[0092] Der Probenscanner kann ein optisches System umfassen, mit welchem die von der Terahertz-Strahlungsquelle erzeugte Terahertz-Primärstrahlung zu der Probe geführt wird. Das optische System kann also als eine Linse ausgestaltet sein, welche die Terahertzstrahlung entsprechend fokussiert. Hierbei können Polyethylenlinsen zur Kollimierung und Fokussierung der THz-Strahlung verwendet werden. The sample scanner can include an optical system with which the terahertz primary radiation generated by the terahertz radiation source is guided to the sample. The optical system can therefore be designed as a lens which focuses the terahertz radiation accordingly. Here, polyethylene lenses can be used to collimate and focus the THz radiation.

[0093] Die Terahertz-Sekundärstrahlung kann eine reflektierte und/oder eine transmittierte Terahertz-Sekundärstrahlung sein, welche von der Probe reflektiert oder transmittiert wird. Hierbei kann vorzugsweise in Reflexion für in Polymer-Blister verpackte Pillen oder Kapseln mit Aluminiumfolie als Abdeckung gemessen werden und in Transmission für in Polymer-Flaschen oder - Glasflaschen als Schüttgut verpackte Pillen/Kapseln oder medizinische Flüssigkeiten. The secondary terahertz radiation can be reflected and/or transmitted secondary terahertz radiation, which is reflected or transmitted by the sample. Here, measurements can preferably be made in reflection for pills or capsules packed in polymer blisters with aluminum foil as a cover and in transmission for pills/capsules or medical liquids packed as bulk goods in polymer bottles or glass bottles.

[0094] Hierbei dient die Alufolie als Spiegel für die Terahertzstrahlung. Diese wird nämlich zu einem massgebenden Anteil von der Aluminiumfolie reflektiert. The aluminum foil serves as a mirror for the terahertz radiation. A significant part of this is reflected by the aluminum foil.

[0095] Die vorrangehend erwähnte gemittelten Probe-Time-Domain-Signal und gemittelte Proben-Spektren haben auch den Vorteil, dass die durch gewellte Aluminiumfolie entstehenden Ungleichheiten in der Reflexion um Ungleichheiten weggemittelt werden. The above-mentioned averaged sample time-domain signal and averaged sample spectra also have the advantage that the inequalities in reflection caused by corrugated aluminum foil are averaged out by inequalities.

[0096] Für das erfindungsgemässe Verfahren können alle möglichen Detektoren / Terahertzstrahlungs-Emitter verwendet werden. Unter anderem sind hierbei bekannt: Mikrowellen Antennen mit einzelnen oder Reihen von CMOS (complementary metal oxide semiconductor) Chips, welche auf dem Schotty Effekt basieren (Schottky-Effekt bewirkt die Verringerung der Austrittsarbeit für Elektronen an einer Metalloberfläche durch eine hohe elektrische Feldstärke im Außenraum). Ausserdem sind ZnTe-Halbleiterwafer bekannt, also polare NLO (nonlinear optical) Kristalle (ZnTe=Zinktellurid), welche einen optoelektronischen Ansatz verwenden. Hierbei sind auch fotoleitende Antennen mit elektrooptischem Aufbau bekannt. Auch sind organische Kristalle als Detektoren / Terahertzstrahlungs-Emitter Material bekannt. Unter anderem können dabei 4-N,N-dimethylamino-4'-N'-methyl-stilbazolium tosylate, 4-N,N-dimethylamino-4'-N'-methyl-stilbazolium 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate, 2-[3-(4- hydroxystyryl)-5, 5-dimethylcyclohex-2-enylidene] malononitrile oder N-benzyl-2-methyl-4-nitroaniline verwendet werden. Ausserdem können dünne Halbleiterwafer (mit polaren NLO) verwendet werden. All possible detectors/terahertz radiation emitters can be used for the method according to the invention. Among other things, the following are known: Microwave antennas with individual or rows of CMOS (complementary metal oxide semiconductor) chips, which are based on the Schotty effect (Schottky effect causes the reduction of the work function for electrons on a metal surface due to a high electric field strength in the outside space) . In addition, ZnTe semiconductor wafers are known, ie polar NLO (nonlinear optical) crystals (ZnTe=zinc telluride), which use an optoelectronic approach. In this context, photoconductive antennas with an electro-optical structure are also known. Organic crystals are also known as detectors / terahertz radiation emitter material. Among other things, 4-N,N-dimethylamino-4'-N'-methyl-stilbazolium tosylate, 4-N,N-dimethylamino-4'-N'-methyl-stilbazolium 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate, 2- [3-(4-hydroxystyryl)-5,5-dimethylcyclohex-2-enylidene]malononitrile or N-benzyl-2-methyl-4-nitroaniline can be used. In addition, thin semiconductor wafers (with polar NLO) can be used.

[0097] Insbesondere können Mikrowellen Antennen im Bereich von 50-500 GHz, ZnTE Halbleiterwafer im Bereich von 1-3 THz, organische Kristalle im Bereich von 3-10 Thz und dünne Halbleiterwafer im Bereich von 10-150 THz verwendet werden. In particular, microwave antennas in the 50-500 GHz range, ZnTE semiconductor wafers in the 1-3 THz range, organic crystals in the 3-10 THz range and thin semiconductor wafers in the 10-150 THz range can be used.

[0098] Vorzugsweise besteht die Terahertz-Quelle aus einem Femtosekundenlaser, welcher auf einen geeigneten Terhertzstrahlungserzeuger /-emitter fokussiert wird, um die Terahertz-Primärstrahlung zu erzeugen. The terahertz source preferably consists of a femtosecond laser which is focused onto a suitable terhertz radiation generator/emitter in order to generate the terahertz primary radiation.

[0099] Erfindungsgemäss wird weiter ein Probenscanner zur Verwendung in dem erfindungsgemässen Verfahren vorgeschlagen. Hierbei umfasst der Probenscanner eine Terahertz-Quelle zur Erzeugung einer Terahertz-Primärstrahlung, eine Detektionseinheit zur Detektion einer von der Probe stammenden Terahertz-Sekundärstrahlung, und ein Analysemodul zum Erzeugen eines Probenspektrums. According to the invention, a sample scanner for use in the method according to the invention is also proposed. In this case, the sample scanner comprises a terahertz source for generating a terahertz primary radiation, a detection unit for detecting a terahertz secondary radiation originating from the sample, and an analysis module for generating a sample spectrum.

[0100] Der Probenscanner kann zusätzlich ein Ausgabemodul zur Ausgabe der Klassifizierung der Probe umfassen. Dieses Ausgabemodul kann einen Bildschirm umfassen oder eine Art Ampelvorrichtung, welche anzeigen wie die Probe im Vergleich zur Referenzprobe zu klassifizieren ist. [0100] The sample scanner can additionally comprise an output module for outputting the classification of the sample. This output module can comprise a screen or some kind of traffic light device which shows how the sample is to be classified in comparison to the reference sample.

[0101] Sowohl die Durchführung des Verfahrens, als auch die Steuerung des Probenscanners können durch eine entsprechende Software durchgeführt werden. [0101] Both the implementation of the method and the control of the sample scanner can be performed by appropriate software.

[0102] Diese Software ist insbesondere auf dem Analysemodul implementiert. Das Analysemodul kann unter anderem als PC oder CPU ausgestaltet sein. Auch kann das Analysemodul in den Detektor integriert oder mit ihm verbunden sein. Das erfindungsgemässe Verfahren kann also softwareimplementiert ausgeführt werden. This software is implemented in particular on the analysis module. The analysis module can be designed, among other things, as a PC or CPU. The analysis module can also be integrated into the detector or connected to it. The method according to the invention can therefore be implemented in software.

[0103] Der erfindungsgemässe Probenscanner kann dabei einen Laser umfassen, welcher Teil der Terahertz-Quelle ist. Insbesondere kann der Laser einen Femtosekundenlaser sein. Der Probenscanner kann ausserdem ein optisches System umfassen und das optische System kann einen Strahlungsteiler umfassen, welcher einen Laserstrahl des Lasers in einen ersten Teilstrahl und eine zweiten Teilstrahl aufteilen kann. The sample scanner according to the invention can include a laser which is part of the terahertz source. In particular, the laser can be a femtosecond laser. The sample scanner can also include an optical system, and the optical system can include a beam splitter, which can split a laser beam of the laser into a first partial beam and a second partial beam.

[0104] Für den Vergleich des Probenspektrums mit dem Referenzspektrum wird vorzugsweise ein Proben-Frequenzspektrum der Phase mit einem Proben-Frequenzspektrum der Phase und / oder ein Proben-Frequenzspektrum der Amplitude mit einem Proben-Frequenzspektrum der Amplitude verglichen werden. Nachdem die jeweiligen Abweichungen bestimmt wurden, kann anhand der Beurteilungsgrösse, vorzugsweise des Toleranzbereichs, bestimmt werden ob, und in welchem Ausmass die Probe und Referenzprobe übereinstimmen. Durch das Ausgabemodul kann ein Grad der Übereinstimmung angezeigt werden, oder einfach nur ob Probe und Referenzprobe übereinstimmen oder nicht, es kann ausgegeben werden mit welcher Referenzprobe die Probe übereinstimmt. Ausserdem kann gegebenenfalls ausgegeben werden ob und welche Verunreinigungen vorliegen, beziehungsweise ob die Probe gealtert oder oxidiert ist. For the comparison of the sample spectrum with the reference spectrum, a sample frequency spectrum of the phase is preferably compared with a sample frequency spectrum of the phase and/or a sample frequency spectrum of the amplitude is compared with a sample frequency spectrum of the amplitude. After the respective deviations have been determined, it can be determined on the basis of the assessment variable, preferably the tolerance range, whether and to what extent the sample and reference sample match. A degree of agreement can be displayed by the output module, or simply whether sample and reference sample match or not, it can be output with which reference sample the sample matches. In addition, if necessary, it can be output whether and which impurities are present, or whether the sample is aged or oxidized.

[0105] Proben-Frequenzspektrum der Phase und / oder ein Proben-Frequenzspektrum der Amplitude werden vorzugsweise über Fouriertransformation aus dem Proben-Time-Domain-Signal erzeugt. [0105] Sample frequency spectrum of the phase and/or a sample frequency spectrum of the amplitude are preferably generated from the sample time domain signal via Fourier transformation.

[0106] Vorzugsweise erfolgt bei der Durchführung des Verfahrens noch eine Nullmessung, welche im leeren Probenscanner aufgenommen wird. Der Vergleich der Amplituden zwischen Null-Time-Domain-Signal (Time-Domain-Signal der Nullmessung) und Proben-Time-Domain-Signal ist ein Maß für die Transmission. In der Zeitdifferenz der beiden Pulse liegt hingegen eine Größe vor, die direkt proportional zur Probendicke ist. Nach Fouriertransformation des Proben-Frequenzspektrum der Phase und des Null-Frequenzspektrums der Phase kann der Brechungsindex der Probe bestimmt werden. Dieser Brechungsindex ist eine weitere Grösse, welche sich zum Vergleich mit der Referenzprobe eignet. Der Absorptionskoeffizient lässt sich aus dem Proben-Frequenzspektrum der Amplitude und dem Null-Frequenzspektrum der Amplitude bestimmen. Auch der Absorptionskoeffizient ist eine weitere Grösse, welche sich zum Vergleich mit der Referenzprobe eignet. [0106] When carrying out the method, a zero measurement is preferably also carried out, which is recorded in the empty sample scanner. The comparison of the amplitudes between the zero time domain signal (time domain signal of the zero measurement) and the sample time domain signal is a measure of the transmission. In the time difference between the two pulses, on the other hand, there is a variable that is directly proportional to the sample thickness. After Fourier transforming the sample frequency spectrum of phase and the zero frequency spectrum of phase, the refractive index of the sample can be determined. This refractive index is another quantity that is suitable for comparison with the reference sample. The absorption coefficient can be determined from the sample frequency spectrum of amplitude and the zero frequency spectrum of amplitude. The absorption coefficient is another parameter that is suitable for comparison with the reference sample.

[0107] Im Folgenden werden die Erfindung und der Stand der Technik anhand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläutert. Fig. 1 eine schematische Darstellung eines Probenscanners Fig. 2 eine schematische Darstellung eines Time-Domain-Signals Fig. 3 eine schematische Darstellung eines Terahertzfrequenzspektrum die Amplitude Fig. 4 eine schematische Darstellung eines Terahertzfrequenzspektrum die PhaseThe invention and the prior art are explained in more detail below using exemplary embodiments with reference to the drawings. 1 a schematic representation of a sample scanner FIG. 2 a schematic representation of a time-domain signal FIG. 3 a schematic representation of a terahertz frequency spectrum the amplitude FIG. 4 a schematic representation of a terahertz frequency spectrum the phase

[0108] Fig. 1 zeigt eine schematische Darstellung eines erfindungsgemässen Probenscanners 1. Hierbei ist der Aufbau für eine Reflexion Terahertz Time-domain Spektroskopie gezeigt. Der Probenscanner 1 umfasst hierbei den Femtosekundenlaser 21, welcher zur Strahlungs-Quelle gehört. 1 shows a schematic representation of a sample scanner 1 according to the invention. The structure for a reflection terahertz time-domain spectroscopy is shown here. The sample scanner 1 includes the femtosecond laser 21, which belongs to the radiation source.

[0109] Der vom Femtosekundenlaser 21 erzeugte Laserstrahl 5 wird durch ein Strahlteiler 41 des optischen Systems in einer ersten Teilstrahl 52 und einen zweiten Teilstrahl 53 aufgeteilt. Der zweite Teilstrahl 53 wird dabei über die Spiegelvorrichtung 42 um eine vorgebbare Zeit verzögert. Dies wird durch den Verschieber V1 der Spiegelvorrichtung 42 realisiert. The laser beam 5 generated by the femtosecond laser 21 is divided into a first partial beam 52 and a second partial beam 53 by a beam splitter 41 of the optical system. The second partial beam 53 is delayed by a definable time via the mirror device 42 . This is realized by the shifter V1 of the mirror device 42.

[0110] Der erste Teilstrahl 42 wird durch das optische System auf den Terahertzemitter 22 geführt. Durch Anregung des Emitters 22 durch den ersten Teilstrahl 42 wird die Terahertz-Primärstrahlung P erzeugt, welche auf die Probe 3 trifft. Dabei wird die von der Probe 3 stammende Terahertz-Sekundärstrahlung S vom Detektor 23 erfasst. The first partial beam 42 is guided to the terahertz emitter 22 by the optical system. By excitation of the emitter 22 by the first partial beam 42, the terahertz primary radiation P is generated, which impinges on the sample 3. The terahertz secondary radiation S originating from the sample 3 is recorded by the detector 23 .

[0111] Am Terahertz-Emitter 22 ist eine Gleichspannungsvorspannung 62 angeschlossen, welche eine Offset-Spannung zur Kompensation von parasitären Eingangsruheströme (Rauschen) ist. A DC bias voltage 62 is connected to the terahertz emitter 22, which is an offset voltage for compensating for parasitic input bias currents (noise).

[0112] Ein Operationsverstärker 63 ist an den Detektor 23 angeschlossen. Der Operationsverstärker 63 ist ein gleichspannungsgekoppelter elektronischer Verstärker mit einer sehr hohen Verstärkung. An operational amplifier 63 is connected to the detector 23. FIG. The operational amplifier 63 is a DC coupled electronic amplifier with a very high gain.

[0113] Die Probe 3 ist als Medikamentenverpackung ausgestaltet und umfasst 4 Lagen an Blistern. Die Blister bestehen aus einer rückseitigen Deckelfolie aus Aluminium, welche als Spiegel für THz Strahlung dient und einer Polymerschicht. [0113] The sample 3 is designed as a medicine packaging and comprises 4 layers of blisters. The blisters consist of an aluminum cover film on the back, which serves as a mirror for THz radiation, and a polymer layer.

[0114] Bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird vorzugsweise eine Reihe von Tabletten abgescannt. Dann werden Proben-Time-Domain-Signal und Probenspektren über diese Tablettenreihe gemittelt, um die unerwünschte Streuung der Terahertz Strahlung aufgrund der nicht vollständig flachen Aluminiumfolie zu kompensieren. When carrying out the method according to the invention, a series of tablets is preferably scanned. Then sample time domain signal and sample spectra are averaged over this row of tablets to compensate for the unwanted scattering of the terahertz radiation due to the not completely flat aluminum foil.

[0115] Das Scannen der Reihe von Tabletten wird insbesondere über den Verschieber V2 realisiert, welcher die gesamte Probe 3 relativ zur eingestrahlten Terahertz-Primärstrahlung P verschiebt. The scanning of the row of tablets is realized in particular via the shifter V2, which shifts the entire sample 3 relative to the primary terahertz radiation P radiated in.

[0116] Dabei durchdringen die Terahertz-Strahlung in Form des Sekundärstrahls S und Primärstrahls P die Kartonverpackung und den Kunststoffblister ohne nennenswerte Abschwächung, da Karton und nicht polare Kunststoffe für Terahertzstrahlung nahezu transparent sind. The terahertz radiation in the form of the secondary beam S and primary beam P penetrates the cardboard packaging and the plastic blister without any significant attenuation, since cardboard and non-polar plastics are almost transparent to terahertz radiation.

[0117] Fig. 2 zeigt eine schematische Darstellung eines Time-Domain-Signals, insbesondere eines Proben- und Referenz-Time-Domain-Signal. 2 shows a schematic representation of a time domain signal, in particular a sample and reference time domain signal.

[0118] Aus dem Time-Domain-Signal Signal lassen sich verschiedene Informationen gewinnen. Betrachtet man die maximale Amplitude der gemessenen Pulse sowie deren zeitliche Position kann eine direkte und einfache Charakterisierung der Probe über Vergleich mit der Referenzprobe erfolgen. Dies kann unter anderem Vergleich der Amplituden zwischen Referenz- und Proben-Time-Domain-Signal erfolgen. Insbesondere kann auch die Zeitdifferenz der Peaks verglichen werden um die Probenpeaks und Referenzpeaks zu vergleichen. Various information can be obtained from the time-domain signal. If one considers the maximum amplitude of the measured pulses and their temporal position, the sample can be characterized directly and easily by comparing it with the reference sample. This can be done, among other things, by comparing the amplitudes between the reference and sample time-domain signals. In particular, the time difference of the peaks can also be compared in order to compare the sample peaks and reference peaks.

[0119] Fig. 3 zeigt eine schematische Darstellung eines ersten Terahertzfrequenzspektrums. Hierbei umfasst das erste Terahertzfrequenzspektrum die Amplitude. 3 shows a schematic representation of a first terahertz frequency spectrum. Here, the first terahertz frequency spectrum includes the amplitude.

[0120] Fig. 4 eine schematische Darstellung zweiten Terahertzfrequenzspektrums. Hierbei umfasst das zweite Terahertzfrequenzspektrum die Phase. 4 shows a schematic representation of the second terahertz frequency spectrum. Here, the second terahertz frequency spectrum includes the phase.

[0121] In einem erfindungsgemässen Verfahren wird das Proben-Time-Domain-Signal mit dem Referenz-Time-Domain-Signal verglichen und das Probenspektrum wird mit dem Referenzspektrum verglichen. Für den Vergleich des Probenspektrums mit dem Referenzspektrum kann ein Proben-Frequenzspektrum der Phase mit einem Proben-Frequenzspektrum der Phase und / oder ein Proben-Frequenzspektrum der Amplitude mit einem Proben-Frequenzspektrum der Amplitude verglichen werden. Nachdem die jeweiligen Abweichungen bestimmt wurden, kann anhand der Beurteilungsgrösse, vorzugsweise des Toleranzbereichs, bestimmt werden ob, und in wie weit die Probe und Referenzprobe übereinstimmen. In a method according to the invention, the sample time domain signal is compared to the reference time domain signal and the sample spectrum is compared to the reference spectrum. For the comparison of the sample spectrum with the reference spectrum, a sample frequency spectrum of the phase can be compared with a sample frequency spectrum of the phase and/or a sample frequency spectrum of the amplitude can be compared with a sample frequency spectrum of the amplitude. After the respective deviations have been determined, it can be determined on the basis of the assessment variable, preferably the tolerance range, whether and to what extent the sample and reference sample match.

[0122] Vorzugsweise erfolgt bei der Durchführung des Verfahrens noch eine Nullmessung. Die Nullmessung entspricht der Messung, welche in einem leeren Probenscanner aufgenommen wurde. Im Falle der Messung der Probe durchdringt die Terahertzstrahlung anstatt einer Luftstrecke die Probe und wird durch den erhöhten optischen Weg verzögert. Zudem treten Verluste aufgrund von Reflexion an den Grenzflächen und durch Absorption auf. Als Konsequenz wird der Puls der Probenmessung im Vergleich zu der Referenzmessung sowohl zeitlich verzögert als auch abgeschwächt. Während der Vergleich der Amplituden zwischen Null- Time-Domain-Signal (Time-Domain-Signal der Nullmessung) und Proben- Time-Domain-Signal ein Maß für die Transmission ist, liegt in der Zeitdifferenz der beiden Pulse eine Größe vor, die direkt proportional zur Probendicke ist. Nach Fouriertransformation kann Proben-Frequenzspektrum der Phase und das Null-Frequenzspektrum der Phase zur Bestimmung des Brechungsindex der Probe verwendet werden. Dieser Brechungsindex ist eine weitere Grösse, welche sich zum Vergleich mit der Referenzprobe eignet. Der Absorptionskoeffizient lässt sich aus dem Proben-Frequenzspektrum der Amplitude und dem Null-Frequenzspektrum der Amplitude bestimmen. Auch der Absorptionskoeffizient ist eine weitere Grösse, welche sich zum Vergleich mit der Referenzprobe eignet. A zero measurement is preferably carried out when the method is carried out. The zero measurement corresponds to the measurement recorded in an empty sample scanner. When measuring the sample, the terahertz radiation penetrates the sample instead of an air gap and is delayed by the increased optical path. In addition, losses occur due to reflection at the interfaces and due to absorption. As a consequence, the pulse of the sample measurement is both delayed and attenuated compared to the reference measurement. While the comparison of the amplitudes between the zero time domain signal (time domain signal of the zero measurement) and the sample time domain signal is a measure of the transmission, the time difference between the two pulses is a variable that directly is proportional to the sample thickness. After Fourier transformation, the sample frequency spectrum of the phase and the zero frequency spectrum of the phase can be used to determine the refractive index of the sample. This refractive index is another quantity that is suitable for comparison with the reference sample. The absorption coefficient can be determined from the sample frequency spectrum of amplitude and the zero frequency spectrum of amplitude. The absorption coefficient is another parameter that is suitable for comparison with the reference sample.

Claims

1. A method for classifying a sample (3) using a sample scanner (1), the sample scanner (1) comprising: - a terahertz source (21, 22) for generating a terahertz primary radiation (P), - a detection unit (23) for detecting a terahertz secondary radiation (S) originating from the sample (3), and - an analysis module for generating a sample spectrum; wherein the method for classifying the sample (3) comprises the following steps: - Generating the terahertz primary radiation (P) by means of the terahertz source (21, 22); - Subjecting the sample (3) to the terahertz primary radiation (P) generated by the terahertz source (21, 22); - Detecting a sample time-domain signal of the sample (3) originating terahertz secondary radiation (S) by means of the detection unit (23); - generating the sample spectrum by developing the sample time domain signal according to a suitable function system by means of the analysis module; - determining a time domain signal deviation by comparing the sample time domain signal of the sample (3) with a reference time domain signal of a reference sample and determining a spectrum deviation by comparing the sample spectrum of the sample with a reference spectrum of a reference sample; - Determining an assessment variable based on the time-domain signal deviation and the spectrum deviation; – Classification of the sample (3) based on the assessment variable.

2. Method according to claim 1, wherein the sample scanner (1) comprises an optical system (41, 42) with which the terahertz primary radiation (P) generated by the terahertz source (21, 22) is guided to the sample (3). becomes.

3. The method of claim 2, wherein the terahertz source (21, 22) generates the light beams of the terahertz primary radiation (P) as converging light beams and the optical system (41, 42), in particular in the form of a lens, the light beams onto the sample converges.

4. The method according to claim 2, wherein the terahertz source (21, 22) generates the light beams of the terahertz primary radiation (P) as parallel light beams and the optical system (41, 42), in particular in the form of a lens, to the parallel light beams the sample (3) leads.

5. The method according to any one of the preceding claims, wherein the comparison takes place via pattern recognition between sample time domain signal and reference time domain signal, and via pattern recognition between sample spectrum and reference spectrum.

6. The method according to claim 1, wherein the sample time-domain signal and the sample spectrum are compared to a reference time-domain signal and the reference spectrum via an averaged sample time-domain signal and an averaged sample spectrum .

7. The method as claimed in one of the preceding claims, in which the terahertz primary radiation is directed through a large number of samples (3), in particular onto a large number of tablets or a large number of parts of the sample (3).

8. The method according to any one of the preceding claims, wherein the sample (3) is moved in a predeterminable direction by a conveyor unit (V2), in particular a slide (V2).

9. The method according to any one of the preceding claims, wherein the sample (3) comprises drugs or foods or minerals.

10. The method according to any one of the preceding claims, wherein a structure of the sample (3), in particular a grain size and/or a crystal structure of the sample (3), is determined.

11. The method according to any one of the preceding claims, wherein impurities, in particular water of hydration and/or isomers and/or oxidized analytes are determined.

12. The method according to any one of the preceding claims, wherein the sample spectrum is generated from the sample time-domain signal by a Fourier transformation.

13. The method according to any one of the preceding claims, wherein the assessment variable is an assigned tolerance range of the time-domain signal deviation and/or an assigned tolerance range of the spectrum deviation.

14. The method according to any one of the preceding claims, wherein the sample spectrum is a sample frequency spectrum and the reference spectrum is a reference frequency spectrum.

15. The method according to any one of the preceding claims, wherein the terahertz primary radiation (P) is a radiation pulse of a predetermined length.

16. The method according to any one of the preceding claims, wherein the terahertz secondary radiation (S) is a reflected and/or a transmitted terahertz secondary radiation (S) which is reflected or transmitted by the sample (3).

17. The method according to any one of the preceding claims, wherein the sample (3) comprises a matrix and an analyte.

18. The method according to any one of the preceding claims, wherein based on the comparison of the sample time domain signal of the sample with the reference time domain signal of the reference and the comparison of the sample spectrum of the sample (3) with the reference spectrum of the reference it is determined whether the sample is a heterogeneous sample, comprises a foreign substance or a foreign matrix.

19. The method of claim 17, wherein the matrix is a fill material or a fluid or a package.

20. The method of claim 17 or 19, wherein the analyte is a drug.

21. Sample scanner (1) for use in a method according to any one of the preceding claims, comprising: - a terahertz source (21, 22) for generating a terahertz primary radiation (P), - a detection unit (23) for detecting a terahertz secondary radiation (S) originating from the sample (3), and - an analysis module for generating a sample spectrum and for classifying the sample.

22. Sample scanner (1) according to claim 21, wherein the terahertz source (21, 22) of the sample scanner (1) comprises a laser (21), in particular a femtosecond laser (21).

23. Sample scanner (1) according to claim 22, wherein the sample scanner (1) comprises an optical system (41, 42), and the optical system comprises a beam splitter which splits a laser beam of the laser (21) into a first partial beam (52) and can split a second partial beam (53).