CH708835A1

CH708835A1 - Implant with improved surface properties.

Info

Publication number: CH708835A1
Application number: CH01905/13A
Authority: CH
Inventors: Arik Zucker; Stefano Buzzi; Armin W Mäder; Vincent Milleret; Martin Ehrbar; Algirdas Ziogas
Original assignee: Qvanteq Ag
Priority date: 2013-11-14
Filing date: 2013-11-14
Publication date: 2015-05-15

Abstract

Es wird ein Implantat zur Implantation in einen Körper mit einer Oberfläche vorgesehen, die in implantiertem Zustand für einen Kontakt mit dem Körper oder einem Körperfluid vorgesehen ist und eine Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation aufweist. Vorteilhafterweise umfasst die Oberfläche eine Lage von Proteinen Fibrinogen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation. Die Oberfläche ist vorteilhaft als blanke Metalloberfläche aus einer Chromlegierung.There is provided an implant for implantation in a body having a surface provided in an implanted state for contact with the body or a body fluid and having a layer of proteins in an at least nearly natural conformation. Advantageously, the surface comprises a layer of protein fibrinogen in an at least nearly natural conformation. The surface is advantageous as a bare metal surface of a chromium alloy.

Description

Beschreibung description

Implantat mit verbesserten Oberflächeneigenschaften Implant with improved surface properties

[0001 ] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Implantat zur Implantation in einen Körper, insbesondere eine Gefässprothese z. B. in Form eines Stents, eine Verwendung des Implantats zur Regulierung einer Adsorption von Proteinen auf einer Oberfläche des Implantats bei der Implantation und ein Verfahren zur Herstellung des Implantats. The present invention relates to an implant for implantation in a body, in particular a vascular prosthesis z. In the form of a stent, use of the implant to regulate adsorption of proteins on a surface of the implant during implantation, and a method of making the implant.

[0002] Implantate, wie z. B. in Blutgefässe eingesetzte Stents, bergen gewisse Risiken für den Patienten. Unter anderem können Entzündungsreaktionen auftreten und es kann zu einer erneuten Stenose in den Blutgefässen kommen z. B. durch Thrombosebildung an der Oberfläche des Implantats oder durch eine neointimale Hyperplasie. Beispielsweise können Verunreinigungen der Oberfläche des Implantats, wie sie durch herkömmliche Handhabung und Reinigung des Implantats oder beim Transfer in den Körper des Implantats entstehen können, die Reaktion des Körpers auf das Implantat beeinflussen. Komplikationen können durch die Adsorption von Proteinen auf der Oberfläche des Implantats ausgelöst werden sobald diese in Kontakt mit dem Körper, bzw. mit Blut kommen. Menge und Art der anhaftenden Proteine bestimmen die weiteren biologischen Reaktionen zwischen dem Körper und dem Implantat. Dabei wird die Adsorption bestimmter Blutkomponenten gefördert oder verringert und deren Wirkungen aktiviert oder gehemmt. Diese Interaktion zwischen Implantat und Körper entscheidet über Erfolg oder Misserfolg des Einwachsens des Implantats in den Körper. Implants such. B. stents used in blood vessels, pose certain risks for the patient. Among other inflammatory reactions can occur and it can lead to a renewed stenosis in the blood vessels z. By thrombosis formation on the surface of the implant or by neointimal hyperplasia. For example, contamination of the surface of the implant, such as may arise from conventional handling and cleaning of the implant or transfer into the body of the implant, may affect the body's response to the implant. Complications can be triggered by the adsorption of proteins on the surface of the implant as soon as they come into contact with the body or with blood. The amount and type of adherent proteins determine the further biological reactions between the body and the implant. The adsorption of certain blood components is promoted or reduced and their effects activated or inhibited. This implant-body interaction determines the success or failure of the implant to grow into the body.

[0003] Das erfolgreiche Einwachsen eines Implantats hängt somit von den Eigenschaften und der Beschaffenheit der Oberfläche des Implantats ab. Aus dem Stand der Technik sind Implantate mit diversen Oberflächenbeschichtungen bekannt, wobei die einzelnen Beschichtungen auf die eine oder andere Art das Einwachsen des Implantats unterstützen und beeinflussen sollen. The successful ingrowth of an implant thus depends on the properties and the nature of the surface of the implant. Implants with various surface coatings are known from the prior art, wherein the individual coatings are intended to assist and influence the ingrowth of the implant in one way or another.

[0004] Weiter ist aus der US 2008/0 086 198 A1 z. B. ein Stent mit einer nanoporösen Oberflächenschicht bekannt, die das Einwachsen des Stents und dessen Reendothelialisation verbessern und eine Inflammation und eine neointimale Proliferation verringern soll. Dabei kann die nanoporöse Oberflächenschicht mit einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen versehen sein. In der US 2008/0 086 198 A1 offenbarte experimentelle Ergebnisse für Stents mit einem kontrollierbaren Elutionssystem zeigen im Vergleich zu Stents mit blanker Metalloberfläche (bare metal Stents) eine geringere Restenose. Bei einem Stent mit einfacher Metalloberfläche wird eine chronische Irritation des den Stent umgebenden Gewebes vermutet. Further, from US 2008/0 086 198 A1 z. For example, a stent with a nanoporous surface layer is known to improve ingrowth of the stent and its reendothelialization and to reduce inflammation and neointimal proliferation. In this case, the nanoporous surface layer may be provided with one or more therapeutic agents. Experimental results for stents with a controllable elution system disclosed in US 2008/0 086 198 A1 show a lower restenosis compared to bare metal stents. In a stent with a simple metal surface, a chronic irritation of the tissue surrounding the stent is suspected.

[0005] In der EP 1 254673 B1 wird ein Stent gezeigt, dessen Oberfläche derart beschaffen sein soll, dass eine Erkennung des Stents als Fremdkörper minimiert wird. Hierfür soll die Oberflächenstruktur des Stents die Oberflächenstruktur von körpereigenen Zellen imitieren. Dies wird durch von einander beabstandete Mikrostrukturen auf der Stentoberfläche realisiert, die eine Ausdehnung im Mikrometerbereich haben. Es wurde festgestellt, dass derartige Stents eine verbesserte Immuntoleranz zeigen, als Stents mit einer glatten oder allgemein rauhen Oberfläche. Das Einwachsen des Stents kann weiter verbessert werden, indem Material mit einer positiven Oberflächenladung im Bereich von 0.03 bis 0.05 N/m verwendet wird. Dadurch wird die Adhäsion von Fibrinogen auf der Stentoberfläche reduziert. Dies soll zu einer verminderten Entzündungsreaktion führen und somit die Immunreaktion verringern. In EP 1 254673 B1, a stent is shown whose surface should be such that a recognition of the stent is minimized as a foreign body. For this purpose, the surface structure of the stent is intended to mimic the surface structure of the body's own cells. This is realized by spaced-apart microstructures on the stent surface which have an extension in the micrometer range. It has been found that such stents exhibit improved immune tolerance than stents with a smooth or generally rough surface. Ingrowth of the stent can be further improved by using material with a positive surface charge in the range of 0.03 to 0.05 N / m. This reduces the adhesion of fibrinogen to the stent surface. This should lead to a reduced inflammatory response and thus reduce the immune response.

[0006] Implantate mit beschichteten Oberflächen oder mit Oberflächen, die mit Strukturen oder einer definierten Rauigkeit versehen sind, sind aufwendig in der Herstellung. Ferner erschweren derartige Oberflächen das Reinigen und Reinhalten der Oberfläche während der Handhabung beim Herstellungs-, Lagerungs- und Implantationsprozess. Zudem kommt es auch bei derartigen Implantaten in einigen Fällen zu erneuter Restenose oder anderen Komplikationen. Implants with coated surfaces or with surfaces which are provided with structures or a defined roughness, are expensive to manufacture. Furthermore, such surfaces make it difficult to clean and maintain the surface during handling in the manufacturing, storage and implantation process. In addition, in some cases, such implants also lead to renewed restenosis or other complications.

[0007] Es ist eine Aufgabe der Erfindung ein Implantat bereitzustellen, das Komplikationen bei der Anwendung des Implantats im Körper verringert, eine Funktion des Implantats im Körper langfristig sicherstellt und insbesondere ein gewünschtes Einwachsen des Implantats im Körper verbessert und eine Restenose verhindert. Ferner ist es eine Aufgabe der Erfindung eine Adsorption von Proteinen auf der Oberfläche des Implantats in Bezug auf die Verträglichkeit des Implantats und eine erfolgreiche Implantation zu verbessern. It is an object of the invention to provide an implant which reduces complications in the application of the implant in the body, ensures long-term function of the implant in the body and in particular improves a desired ingrowth of the implant in the body and prevents restenosis. Furthermore, it is an object of the invention to improve adsorption of proteins on the surface of the implant with respect to the compatibility of the implant and a successful implantation.

[0008] Diese Aufgabe wird von der Erfindung durch ein Implantat nach Anspruch 1 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen und bevorzugte Beispiele sind in den abhängigen Ansprüchen beschrieben. This object is achieved by the invention by an implant according to claim 1. Advantageous embodiments and preferred examples are described in the dependent claims.

[0009] Gemäss der Erfindung wird ein Implantat zur Implantation in einen Körper vorgesehen. Das Implantat weist eine Oberfläche auf, die in implantiertem Zustand für einen Kontakt mit dem Körper oder einem Körperfluid vorgesehen ist und die eine Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation aufweist. According to the invention, an implant is provided for implantation in a body. The implant has a surface that is implanted for contact with the body or body fluid and that has a layer of proteins in an at least nearly natural conformation.

[0010] Die Erfindung umfasst Implantate jeglicher Art, insbesondere Implantate, die in Kontakt mit Körperfluiden kommen und im Bereich einer Fluiddynamik des Körpers zum Einsatz kommen. Insbesondere kann ein Implantat mit den Merkmalen nach der vorliegenden Erfindung vorteilhaft als Gefässprothese ausgebildet sein, wie z. B. Stents, Grafts, Herzklappen, Elemente von Herzschrittmachern, etc.. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf kardiovaskuläre Implantate, die in Weichgewebe des Körpers eingesetzt werden, wie etwa Stents. Im Gegensatz zu Knochenimplantaten sollen derartige Implantate das Körperfluid, wie Blut, nicht in sich aufnehmen, bzw. aufsaugen. Stents sind in der Regel röhrenförmig ausgebildet und aus einer Vielzahl von Stegen aufgebaut, die gemeinsam eine Art Gitter bilden. Die Oberfläche eines Stents wird von der Oberfläche der Stege, bzw. des Gitters gebildet. The invention includes implants of any kind, in particular implants that come in contact with body fluids and come in the field of fluid dynamics of the body used. In particular, an implant with the features according to the present invention may advantageously be designed as a vascular prosthesis, such. Stents, grafts, heart valves, pacemaker elements, etc. The invention particularly relates to cardiovascular implants used in soft tissue of the body, such as stents. In contrast to bone implants such implants should not absorb or absorb the body fluid, such as blood. Stents are usually tubular and constructed from a plurality of webs, which together form a kind of grid. The surface of a stent is formed by the surface of the webs or of the grid.

2 [0011 ] Die Konformation von auf einer Implantatoberfläche adsorbierten Proteinen nimmt ebenfalls Einfluss auf das Anhaften von Neutrophilen und Thrombozyten und somit auf das Einwachsverhalten eines Implantats. Proteine sind komplexe Kopolymere, deren 3-dimensionale Struktur aus mehreren Niveaus aufgebaut ist. Am Strukturaufbau können Aminosäuresequenzen, verschiedene μ-helix und ß-sheet Strukturen, die gemeinsame Struktur mehrerer Polypeptide und dergleichen beteiligt sein. Als natürliche Konformation wird eine Konformation der Proteine verstanden, welche die Proteine einnehmen, wenn keine äusseren Einflüsse auf die Struktur der Proteine einwirken und diese beeinflussen. Als eine zumindest nahezu natürliche, bzw. naturähnliche Konformation soll eine Konformation bezeichnet werden, bei der zwar geringe Veränderungen in der Proteinstruktur vorliegen, diese Veränderungen jedoch keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf Funktion und Wirkung des Proteins haben. Bei den Proteinen gibt es verschiedene Bereiche, z. B. positiv oder negativ geladene Bereiche, hydrophile und hydrophobe Bereiche, welche je nach räumlicher Organisation exponiert werden und spezifische biologische Funktionen durchführen können. Durch Adsorption auf einer Oberfläche ändert sich die Proteinkonformation. Generell hat ein Protein z. B. auf einer hydrophoben Oberfläche eine stark denaturierte Konformation, während auf einer hydrophilen Oberfläche eine weniger denaturierte Konformation vorliegt. Die hydrophilen Komponenten der Proteine in der natürlichen Konformation liegen meist aussen und die hydrophoben Komponenten liegen meist innen und sind nur durch starke eine Konformationsänderung für die hydrophobe Oberfläche zugänglich. Durch eine Messung des Verhältnisses von α-helix und ß-sheets oder durch die Messung von spezifischen Aminosäuren auf der Proteinoberfläche können Informationen über die Proteinkonformation gewonnen werden. 2 The conformation of proteins adsorbed on an implant surface also influences the adhesion of neutrophils and platelets and thus the ingrowth behavior of an implant. Proteins are complex copolymers whose 3-dimensional structure is composed of several levels. Structure construction may involve amino acid sequences, various μ-helix and β-sheet structures, the shared structure of multiple polypeptides, and the like. A natural conformation is understood to be a conformation of the proteins which the proteins occupy, if no external influences affect the structure of the proteins and influence them. As an at least almost natural, or nature-like conformation is to be designated a conformation in which, although small changes in the protein structure, but these changes have no or negligible effect on the function and effect of the protein. The proteins are different areas, eg. B. positively or negatively charged areas, hydrophilic and hydrophobic areas, which are exposed depending on the spatial organization and can perform specific biological functions. Adsorption on a surface changes the protein conformation. Generally, a protein has z. For example, a highly denatured conformation is present on a hydrophobic surface, while a less denatured conformation exists on a hydrophilic surface. The hydrophilic components of the proteins in the natural conformation are mostly outside and the hydrophobic components are mostly inside and are accessible only by strong conformational change for the hydrophobic surface. By measuring the ratio of α-helix and β-sheets or by measuring specific amino acids on the protein surface, information about protein conformation can be obtained.

[0012] Bei der vorliegenden Erfindung wurde überraschend festgestellt, dass eine Implantatoberfläche mit einer Lage von Proteinen, insbesondere Fibrinogen, die zumindest nahezu in ihrer natürlichen, bzw. naturähnlichen Konformation vorliegen, das Einwachsen des Implantats verbessert, also z. B. das Auftreten von Restenosen verringert. Somit kann die Wirkung von Fibrinogen auf einer Implantatoberfläche beim Einwachsen begünstigend verändert werden. Im Gegensatz dazu zeigt eine Implantatoberfläche, bei der Fibrinogen in einem denaturierten Zustand adsorbiert ist, einen negativen Einfluss auf das Einwachsen des Implantats. In einem denaturierten Zustand weist Fibrinogen eine veränderte 3-dimensionale Struktur und eine veränderte räumliche Aufteilung unterschiedlicher Fibrinogenbereiche auf, als in natürlichem Zustand. Als eine zumindest nahezu natürliche Konformation soll eine Proteingestalt verstanden werden, bei welcher die biologische Aktivität zumindest grössten Teils der biologischen Aktivität der natürlichen Konformation entspricht. Das Protein hat in der zumindest nahezu natürlichen Konformation also im Wesentlichen die gleiche Wirkung beim Einwachsen eines Implantats als in der natürlichen Konformation. Auch bei anderen Proteinen fördert eine natürliche Konformation ein positives Einwachsen des Implantats. In the present invention, it was surprisingly found that an implant surface with a layer of proteins, in particular fibrinogen, which are present at least almost in their natural, or natural-like conformation, improves the ingrowth of the implant, ie z. B. reduces the occurrence of restenosis. Thus, the effect of fibrinogen on an implant surface can be beneficially altered upon ingrowth. In contrast, an implant surface in which fibrinogen is adsorbed in a denatured state has a negative impact on implant ingrowth. In a denatured state, fibrinogen has an altered 3-dimensional structure and an altered spatial distribution of different fibrinogen regions than in a natural state. An at least almost natural conformation is to be understood as meaning a protein form in which the biological activity corresponds at least for the most part to the biological activity of the natural conformation. Thus, in the at least nearly natural conformation, the protein has substantially the same effect on ingrowth of an implant as in the natural conformation. In other proteins, too, a natural conformation promotes positive implant ingrowth.

[0013] Bei der Implantation in ein Körperlumen kann die körpereigene Abwehr den Unterschied zwischen natürlichem und denaturiertem Protein, insbesondere von Fibrinogen erkennen, so dass ein denaturiertes Protein als Fremdkörper identifiziert und eine Gegenreaktion ausgelöst wird. Der Erfindung liegt somit die Erkenntnis zu Grunde, dass insbesondere Fibrinogen in einer natürlichem Konformation einem gesunden Einwachsverhalten eine Implantats förderlich sein kann, während Fibrinogen in einer denaturierten Konformation dem Einwachsverhalten abträglich ist. Die blosse Menge an Fibrinogen ist daher weniger entscheidend für das Einwachsen des Implantats. When implanted in a body lumen, the body's defense can detect the difference between natural and denatured protein, in particular fibrinogen, so that a denatured protein identified as a foreign body and a backlash is triggered. The invention is therefore based on the finding that, in particular, fibrinogen in a natural conformation can promote a healthy ingrowth behavior of an implant, while fibrinogen in a denatured conformation is detrimental to the ingrowth behavior. The sheer amount of fibrinogen is therefore less critical to ingrowth of the implant.

[0014] Bei dem Implantat nach der Erfindung wird vorteilhaft eine blanke Metalloberfläche und/oder eine hydrophile Oberfläche verwendet. Eine solche Oberfläche begünstigt die Adsorption von Proteinen in einer natürlichen Konformation. Die Proteinlage bildet somit eine Art Beschichtung auf der Implantatoberfläche. Als hydrophil soll hier eine Oberfläche verstanden werden, die z. B. bei einer Kontaktwinkelmessung eines Tropfens auf der Oberfläche vorzugsweise einen Kontaktwinkel von < 40° aufweist. In the implant according to the invention, a bare metal surface and / or a hydrophilic surface is advantageously used. Such a surface favors the adsorption of proteins in a natural conformation. The protein layer thus forms a kind of coating on the implant surface. As hydrophilic should be understood here a surface z. B. preferably has a contact angle of <40 ° in a contact angle measurement of a drop on the surface.

[0015] In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Metalloberfläche in einem ersten Zustand eine erste Oberflächenladung aufweisen und durch eine Oberflächenbehandlung einen zweiten Zustand mit einer zweiten Oberflächenladung einnehmen, wobei die zweite Oberflächenladung eine niedrigere positive Oberflächenladung oder eine höhere negative Oberflächenladung im Vergleich zur ersten Oberflächenladung aufweist. Eine blanke Metalloberfläche mit einer solchen Oberflächenladung begünstigt wiederum die Adsorption von Proteinen in einer natürlichen Konformation. In a preferred embodiment, the metal surface may have a first surface charge in a first state and occupy a second state with a second surface charge by a surface treatment, the second surface charge having a lower positive surface charge or a higher negative surface charge compared to the first surface charge , A bare metal surface with such a surface charge in turn promotes the adsorption of proteins in a natural conformation.

[0016] Die Charakteristik der Implantatoberfläche im ersten Zustand, insbesondere die Oberflächenladung, kann den Merkmalen und der Oberflächenladung eines Ausgangsmaterials, aus dem das Implantat gefertigt ist, entsprechen. Der erste Zustand kann auch als Zustand eines herkömmlich hergestellten und zur Implantation bereit gestellten Implantats betrachtet werden. Der erste Zustand kann somit als Ausgangszustand des Implantats angesehen werden, in dem das Implantat z. B. nach der Formgebung oder einer ersten Reinigung vorliegt. Auch kann das Implantat im Ausgangszustand bereits in oder auf einem Einführsystem montiert sein. Im zweiten Zustand, in dem das Implantat in den Körper oder ein Körperlumen eingesetzt wird, weist die Oberfläche insgesamt eine negativere Oberflächenladung auf als im ersten Zustand auf. Dies kann durch die Oberflächenbehandlung auch dann realisiert werden, wenn die Oberflächenladung im ersten Zustand einen positiven Wert hat. The characteristic of the implant surface in the first state, in particular the surface charge, may correspond to the characteristics and the surface charge of a starting material from which the implant is made. The first state may also be considered as a state of a conventionally manufactured and implanted implant. The first state can thus be regarded as the initial state of the implant, in which the implant z. B. after molding or a first cleaning is present. Also, in the initial state, the implant may already be mounted in or on an insertion system. In the second state, in which the implant is inserted into the body or a body lumen, the surface as a whole has a more negative surface charge than in the first state. This can be realized by the surface treatment even if the surface charge in the first state has a positive value.

[0017] Die Verwendung des Implantats nach der vorliegenden Erfindung kann zur Regulierung einer Adsorption von Proteinen auf der Oberfläche des Implantats in Bezug auf Art, Menge und/oder Konformation weiterer Proteine beitragen. Bei einer Implantation des Implantats mit einer erfindungsgemässen Oberfläche können vermehrt Neutrophile auf der Implantatoberfläche angesiedelt werden, die Cathelicidin absondern und somit für eine Reduktion von Restenose verantwortlich sind. Die Adsorption von Thrombozyten kann verringert werden. The use of the implant according to the present invention may contribute to the regulation of adsorption of proteins on the surface of the implant with respect to the type, amount and / or conformation of other proteins. When implanting the implant with a surface according to the invention, more neutrophils can be placed on the implant surface, which secrete cathelicidin and are thus responsible for a reduction of restenosis. The adsorption of platelets can be reduced.

3 [0018] Somit wird die Gefahr von Komplikationen bei der Implantation eines Implantats deutlich verringert und das Einwachsverhalten des Implantats wird verbessert. Komplikation durch ein Brechen oder ein Absplittern von Beschichtungen auf dem Implantat, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind, werden ausgeschlossen. 3 Thus, the risk of complications in the implantation of an implant is significantly reduced and the Einwachsverhalten the implant is improved. Complication from fracturing or splintering of coatings on the implant, as known in the art, is excluded.

[0019] Die Anmelderin behält sich daher vor, eine eigene Patentanmeldung zu richten auf ein Implantat zur Implantation in einen Körper mit einer Oberfläche, die in implantiertem Zustand für einen Kontakt mit dem Körper oder einem Körperfluid vorgesehen ist und die in einem ersten Zustand eine erste Oberflächenladung aufweist, wobei die Oberfläche durch eine Oberflächenbehandlung einen zweiten Zustand mit einer zweiten Oberflächenladung einnimmt und die zweite Oberflächenladung eine niedrigere positive Oberflächenladung oder eine höhere negative Oberflächenladung im Vergleich zur ersten Oberflächenladung aufweist. Die Beschreibung bzgl. der Oberflächenladung einer Implantatoberfläche aus dieser Patentanmeldung wird vollumfänglich zur Erläuterung von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung in Bezug genommen. The Applicant therefore reserves the right to make a separate patent application on an implant for implantation in a body having a surface which is provided in an implanted state for contact with the body or a body fluid and in a first state a first Surface charge, wherein the surface occupies a second state with a second surface charge by a surface treatment and the second surface charge has a lower positive surface charge or a higher negative surface charge compared to the first surface charge. The description regarding the surface charge of an implant surface of this patent application will be fully referenced for explanation of embodiments of the present invention.

[0020] Gute Ergebnisse zur Adsorption von Proteinen in einer natürlichen Konformation wurden mit Implantaten erzielt, bei welchen die zweite Oberflächenladung um wenigstens 10%, vorzugsweise um 20% oder mehr, gegenüber der ersten Oberflächenladung negativer ist. Ein Zeta-Potential Wert der Oberfläche soll im zweiten Zustand unterhalb des Zeta-Potential Werts im ersten Zustand liegen. Bei einem pH-Wert von ca. 7.4, der dem pH-Wert von Blut entspricht, ist ein Zeta-Potential Wert von weniger als - 60 mV, insbesondere weniger als - 70 mV, vorteilhaft. Das Zeta-Potential kann z. B. zur Bestimmung eines definierten Zustands der Implantatoberfläche dienen. Die genannten Potentialwerte beziehen sich auf ein Bestimmungsverfahren mittels elektrokinetischer Analyse. Bei der Verwendung anderer Bestimmungsverfahren müssen die Angaben von Potentialwerten möglichweise entsprechend dem Verfahrensstandard angepasst werden. Good results for the adsorption of proteins in a natural conformation have been achieved with implants in which the second surface charge is at least 10%, preferably 20% or more, more negative than the first surface charge. A zeta potential value of the surface should be in the second state below the zeta potential value in the first state. At a pH of about 7.4, which corresponds to the pH of blood, a zeta potential value of less than -60 mV, in particular less than -70 mV, is advantageous. The zeta potential can z. B. serve to determine a defined state of the implant surface. The mentioned potential values refer to a determination method by means of electrokinetic analysis. When using other determination methods, the values of potential values must possibly be adjusted according to the process standard.

[0021 ] Ferner kann die Oberfläche des Implantats durch den isoelektrischen Punkt an der Oberfläche charakterisiert werden. Der isoelektrische Punkt ist als pH-Wert definiert, bei welchem die Oberflächenladung gleich null ist. Nach der Erfindung liegt bei der Oberfläche im zweiten Zustand ein isoelektrischer Punkt vor, der niedriger ist als im ersten Zustand der Oberfläche. Beispielsweise liegt der isoelektrische Punkt im ersten Zustand über 5.0 und nach der Oberflächenbehandlung im zweiten Zustand für die Oberfläche mit einer Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation unter 5.0. Furthermore, the surface of the implant can be characterized by the isoelectric point on the surface. The isoelectric point is defined as the pH at which the surface charge is zero. According to the invention, the surface in the second state has an isoelectric point which is lower than in the first state of the surface. For example, in the first state, the isoelectric point is above 5.0 and after surface treatment in the second state for the surface with a layer of proteins in an at least nearly natural conformation below 5.0.

[0022] Die Implantatoberfläche kann für das Anhaften der Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation vorbereitet werden, indem eine Oberflächenbehandlung in Form einer Oberflächenladungsreduktionsbehandlung durchgeführt wird. Hierfür ist insbesondere eine Oxidationsbehandlung geeignet. Diese kann z. B. durch eine Reinigungsbehandlung, eine Lagerung in einer Behandlungslösung und/oder durch eine Beschichtung gegeben sein. Insbesondere kann die Implantatoberfläche einer Plasmabehandlung unterzogen werden und/oder in einer neutralen oder leicht sauren, wässrigen Lösung gelagert werden, beispielsweise in einer NaCI-Lösung oder WFI-Wasser (water for injection). Mit der Lagerung wird vorteilhaft eine hydratisierte Oberfläche auf dem Implantat geschaffen. Details zur Oberflächenbehandlung werden nachfolgend bei der experimentellen Beschreibung erläutert. The implant surface may be prepared for adhering the layer of proteins in an at least nearly natural conformation by performing a surface treatment in the form of a surface charge reduction treatment. For this purpose, an oxidation treatment is particularly suitable. This can, for. B. be given by a cleaning treatment, storage in a treatment solution and / or by a coating. In particular, the implant surface may be subjected to a plasma treatment and / or stored in a neutral or slightly acidic, aqueous solution, for example in a NaCl solution or water for injection (WFI) water. Storage advantageously provides a hydrated surface on the implant. Surface treatment details will be explained below in the experimental description.

[0023] Bei der vorliegenden Erfindung wurde überraschend festgestellt, dass eine hydratisierte Implantatoberfläche das Einwachsverhalten des Implantats positiv beeinflusst, insbesondere wird die Adhäsion von Neutrophilinhibitoren reduziert und von Neutrophilprohibitoren gefördert. Die Anmelderin behält sich daher vor, eine eigene Patentanmeldung zu richten auf ein Implantat zur Implantation in einen Körper mit einer Oberfläche, die in implantiertem Zustand für einen Kontakt mit dem Körper oder einem Körperfluid vorgesehen ist, wobei die Oberfläche hydratisiert ist. Die Ausführungen zu den Eigenschaften und den Vorteilen einer hydratisierten Implantatoberfläche, insbesondere bei einem Implantat aus einer chromhaltigen Legierung, aus einer solchen Patentanmeldung werden vollumfassend in den Umfang der vorliegenden Patentanmeldung aufgenommen, um die Ausführungen zur vorliegenden Erfindung zu ergänzen und zu unterstützen. In the present invention was surprisingly found that a hydrated implant surface positively influences the ingrowth of the implant, in particular, the adhesion of neutrophil inhibitors is reduced and promoted by neutrophil inhibitors. The Applicant therefore reserves the right to seek a separate patent application for an implant for implantation into a body having a surface provided in an implanted state for contact with the body or a body fluid, the surface being hydrated. The remarks on the properties and advantages of a hydrated implant surface, particularly in a chromium-containing alloy implant, of such patent application are fully incorporated within the scope of the present application to supplement and support the teachings of the present invention.

[0024] Das Implantat besteht vorzugsweise aus Metall oder einer Metalllegierung, insbesondere aus einer chromhaltigen Legierung, wie einer Kobaltchromlegierung oder einer Platinchromlegierung, oder aus Nitinol. Es kann auch rostfreier Stahl verwendet werden. Derartige Materialien und ihre Eigenschaften sind für die Verwendung bei Implantaten bekannt. Besonders bevorzugt weist das Implantat eine blanke Metalloberfläche auf. Es sind somit keine Beschichtungsvorgänge, wie es z. B. für Medikamente oder dergleichen bekannt ist, notwendig. Auch muss die Oberfläche nicht zur Herstellung einer bestimmten Oberflächenstruktur nachbehandelt werden. Ferner erleichtert eine blanke Oberfläche die Reinigung und ermöglicht somit hochreine Implantatoberflächen. Besonders bevorzugt ist eine hydrophile Oberfläche vorgesehen. Die Hydrophilizität kann z. B. gleichzeitig mit der Oberflächenladungsreduktionsbehandlung erzeugt oder erhöht werden. Alternativ kann eine zweite Oberflächenladung und eine Hydratisierung auch bei einem Implantat mit einer Medikamentenbeschichtung vorgesehen sein. Als hydrophil wird eine Oberfläche verstanden, die vorzugsweise einen Kontaktwinkel von < 40° aufweist, wie vorher beschrieben. The implant is preferably made of metal or a metal alloy, in particular of a chromium-containing alloy, such as a cobalt chrome alloy or a platinum chromium alloy, or Nitinol. It can also be used stainless steel. Such materials and their properties are known for use with implants. Particularly preferably, the implant has a bare metal surface. There are thus no coating operations, as z. B. for medicines or the like is known, necessary. Also, the surface need not be aftertreated to produce a particular surface texture. Furthermore, a bare surface facilitates cleaning and thus enables high-purity implant surfaces. Particularly preferably, a hydrophilic surface is provided. The hydrophilicity can z. B. be generated or increased simultaneously with the surface charge reduction treatment. Alternatively, a second surface charge and hydration may also be provided on an implant with a drug coating. As hydrophilic is meant a surface which preferably has a contact angle of <40 °, as previously described.

[0025] Die gemäss der Erfindung verwendeten Metalle oder Metalllegierungen, die für die Implantate verwendet werden, haben Metalloberflächen, die in der äussersten Lage ihrer Metallstruktur eine Oxidschicht aufweisen. Die Oxidschicht ist 2 - 3 nm dick und weist Oxide entsprechend des verwendeten Metalls auf. Eine Kobaltchromoberfläche weist z.B. einen Anteil von ca. 2/3Cr203Oxid auf. Bei einem Implantat nach der vorliegenden Erfindung weist die Oberfläche im zweiten Zustand vorteilhafterweise eine Oxidschicht auf, die gegenüber der Oxidschicht im ersten Zustand, d. h. gegenüber dem Ausgangszustand, veränderte Mengen an Oxiden aufweist. Es ist auch möglich, dass die Oxidschicht im zweiten Zustand eine veränderte Dicke aufweist, vorzugweise dicker ist, als im ersten Zustand. Im Fall eines Implantats aus Kobaltchrom The metals or metal alloys used according to the invention, which are used for the implants, have metal surfaces which have an oxide layer in the outermost layer of their metal structure. The oxide layer is 2 - 3 nm thick and has oxides corresponding to the metal used. A cobalt chrome surface has e.g. a proportion of about 2 / 3Cr203Oxid on. In an implant according to the present invention, the surface in the second state advantageously has an oxide layer which is opposite to the oxide layer in the first state, i. H. relative to the initial state, has altered amounts of oxides. It is also possible that the oxide layer in the second state has a changed thickness, preferably thicker, than in the first state. In the case of a cobalt chrome implant

4 kann die Oxidschicht der Oberfläche im zweiten Zustand relativ zum ersten Zustand eine erhöhte Menge an Chromoxid und/oder eine verminderte Menge an Kobaltoxid und Nickeloxid aufweisen. Für die erfindungsgemässe Oberfläche mit einer Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation weist die Oxidschicht vorzugsweise wenigstens 30% Chromoxid auf. Im Fall eines Nitinol Implantats kann eine verminderte Menge an Nickeloxid oder eine Elimination von Nickeloxid erreicht werden. Somit kann eine definierte Oberflächenladung auf der Implantatoberfläche mit einer vorbestimmten Zusammensetzung verschiedener Oxide in der Oxidschicht erzeugt werden. Für eine selektive Veränderung der Oxidschicht bei einer Metalloberfläche für Implantate eignen sich besonders Chromlegierungen. Bevorzugt werden Chromlegierungen mit mindestens 5% Chrom verwendet. 4, the oxide layer of the surface in the second state relative to the first state may have an increased amount of chromium oxide and / or a reduced amount of cobalt oxide and nickel oxide. For the inventive surface with a layer of proteins in an at least nearly natural conformation, the oxide layer preferably has at least 30% chromium oxide. In the case of a nitinol implant, a reduced amount of nickel oxide or an elimination of nickel oxide can be achieved. Thus, a defined surface charge can be generated on the implant surface with a predetermined composition of various oxides in the oxide layer. For a selective change of the oxide layer in a metal surface for implants are especially chromium alloys. Preference is given to using chromium alloys containing at least 5% chromium.

[0026] Bei der Verwendung des Implantats nach der Erfindung können bestimmte Arten von Proteinen vermehrt und andere Arten von Proteinen vermindert adsorbiert werden. Insbesondere kann die Ablagerung von Neutrophilen gefördert werden und das Risiko von unerwünschten Ablagerungen wird vermindert. Durch die natürliche Konformation der Proteine bleibt deren natürliche Wirksamkeit erhalten. Insbesondere bei Fibrinogen ist dies vorteilhaft, da dessen nachteilige Wirkung im Fall einer denaturierten Konformation, wie die Anlagerung von Neutrophilinhibitoren, reduziert wird. When using the implant according to the invention, certain types of proteins can be increased and other types of proteins can be adsorbed reduced. In particular, the deposition of neutrophils can be promoted and the risk of undesirable deposits is reduced. The natural conformation of proteins preserves their natural effectiveness. This is particularly advantageous in the case of fibrinogen, since its adverse effect is reduced in the case of a denatured conformation, such as the addition of neutrophil inhibitors.

[0027] Ausführungsbeispiele und experimentelle Ergebnisse für Implantate nach der Erfindung werden im Folgenden anhand der Figuren erläutert, welche nicht einschränkend auszulegen sind. Aus den Figuren offenbar werdende Merkmale und Zusammenhänge sollen einzeln und in jeder Kombination als zur Offenbarung der Erfindung gehörend betrachtet werden. In den Figuren zeigen: Embodiments and experimental results for implants according to the invention are explained below with reference to the figures, which are not to be construed restrictive. Features and contexts apparent from the figures are to be considered individually and in any combination as belonging to the disclosure of the invention. In the figures show:

Fig. 1 schematischer Ablauf des Einwachsens eines herkömmlichen blanken Metallstents (oben) und eines erfindungsgemässen blanken Metallstents mit einer Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation nach der Erfindung (unten), 1 a schematic sequence of the ingrowth of a conventional bare metal stent (above) and of a bare metal stent according to the invention with a layer of proteins in an at least nearly natural conformation according to the invention (below),

Fig. 2a Schematische Darstellung eines Proteins in einer natürlichen Konformation, 2a is a schematic representation of a protein in a natural conformation,

Fig. 2b Schematische Darstellung einer Implantatoberfläche mit einer Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation, 2b shows a schematic representation of an implant surface with a layer of proteins in an at least almost natural conformation,

Fig. 2c Schematische Darstellung einer Implantatoberfläche mit einer Lage von Proteinen in einer denaturierten Konformation, 2c shows a schematic representation of an implant surface with a layer of proteins in a denatured conformation,

Fig. 3 Diagramm der Proteinadsorption von Fibrinogen auf einer Implantatmetallprobe mit einer Kobaltchromoberfläche, Fig. 4 Diagramm des Zusammenhangs einer Fibrinogenkonzentration auf die Adsorption von Neutrophilen Fig. 5 Diagramm einer Anzahl an Neutrophilen auf Probenoberflächen mit einer ersten Oberflächenladung und einer zweiten Oberflächenladung in unterschiedlicher Umgebung, Fig. 3 Diagram of the protein adsorption of fibrinogen on an implant metal specimen with a cobalt chromium surface. Fig. 4 Diagram of the relationship of a fibrinogen concentration to the adsorption of neutrophils. Fig. 5 Diagram showing a number of neutrophils on sample surfaces having a first surface charge and a second surface charge in different environments.

Fig. 6a Diagramm der Menge an adsorbierten Proteinen auf einer Implantatmetallprobe mit einer Kobaltchromoberfläche mit einer ersten Oberflächenladung und einer zweiten Oberflächenladung aus einer Messung mittels u-BCA Methode und Fig. 6b Diagramm der Menge an adsorbierten Proteinen auf einer Implantatmetallprobe mit einer Kobaltchromoberfläche mit einer ersten Oberflächenladung und einer zweiten Oberflächenladung aus einer Messung mittels Qubit Methode. Fig. 6a Diagram of the amount of adsorbed proteins on an implant metal specimen having a cobalt chromium surface with a first surface charge and a second surface charge from a measurement by u-BCA method; and Fig. 6b Diagram showing the amount of adsorbed proteins on an implant metal specimen having a cobalt chromium surface with a first one Surface charge and a second surface charge from a measurement by Qubit method.

[0028] Es wurden verschiedene Experimente durchgeführt und verschiedene Messverfahren angewendet, um die Signifikanz des verbesserten Einwachsens eines Implantats nach der vorliegenden Erfindung zu untersuchen. Dabei wurde eindeutig festgestellt, dass ein Implantat mit einer Oberfläche, die eine Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen, bzw. naturähnlichen Konformation aufweist, ein Einwachsen des Implantats ohne Komplikationen begünstigt. Various experiments have been performed and various methods of measurement used to examine the significance of the improved ingrowth of an implant according to the present invention. It was clearly established that an implant with a surface that has a position of proteins in an at least almost natural, or nature-like conformation, promotes ingrowth of the implant without complications.

[0029] Als Implantat wurde ein Stent mit blanker Metalloberfläche verwendet, wie er z. B. im Stand der Technik hergestellt und als Gefässprothese verwendet wird. Die äussere Oberfläche des Stents ist zum Anliegen an einer Gefässwand eines Körpers vorgesehen. Die Oberflächen des Stents kommen mit dem Blut im Gefäss in Kontakt. Ferner wurden Metallproben z. B. in Form von Scheiben für die Durchführung von Oberflächenmessungen verwendet. Die Metallproben bestehen aus einem Metall oder einer Metalllegierung, wie es auch für ein Implantat, bzw. den Stent, verwendet wird. Somit sind die Metalloberflächen der Proben äquivalent zu Oberflächen von zur Implantation vorgesehenen Stents. Es wird Kobaltchrom, Platinchrom und Nitinol untersucht. Grundsätzlich können auch andere Metalle oder Metalllegierungen mit vergleichbaren Eigenschaften für ein erfindungsgemässes Implantat verwendet werden. As an implant, a stent was used with a bare metal surface, as he z. B. made in the prior art and is used as a vascular prosthesis. The outer surface of the stent is intended to rest against a vessel wall of a body. The surfaces of the stent come into contact with the blood in the vessel. Furthermore, metal samples were z. B. used in the form of discs for performing surface measurements. The metal samples consist of a metal or a metal alloy, as it is also used for an implant or the stent. Thus, the metal surfaces of the samples are equivalent to surfaces of stents intended for implantation. It is investigated cobalt chromium, platinum chromium and nitinol. In principle, other metals or metal alloys with comparable properties can also be used for an implant according to the invention.

[0030] Bei den nachfolgend beschriebenen Messungen wurden folgende Metallproben verwendet: Eine Kobaltchromlegierung MP35N (ASTM F562) bestehend aus ca. 34 wt% Kobalt, ca. 35 wt% Nickel, ca. 20 wt% Chrom, ca. 10 wt% Molybdän und weniger als 1 wt% von Titan und Eisen und eine Kobaltchromlegierung L605 (ASTM F90) bestehend aus ca. 51 wt% Kobalt, ca. 20 wt% Chrom, ca. 15 wt% Wolfram, ca. 10 wt% Nickel, weniger als 3 wt% Eisen, ca. 1.5 wt% Mangan und weniger als 1 wt% Silizium. The following metal samples were used in the measurements described below: A cobalt chrome alloy MP35N (ASTM F562) consisting of about 34 wt% cobalt, about 35 wt% nickel, about 20 wt% chromium, about 10 wt% molybdenum and less than 1 wt% of titanium and iron and a cobalt chrome alloy L605 (ASTM F90) consisting of about 51 wt% cobalt, about 20 wt% chromium, about 15 wt% tungsten, about 10 wt% nickel, less than 3 wt% iron, about 1.5 wt% manganese and less than 1 wt% silicon.

[0031 ] Es wurden folgende Messverfahren und Messeinrichtungen verwendet: Röntgenphotoelektronenspektroskopie (XPS-Messung) mit einem Kratos Axis Nova Gerät an 12 unterschiedlichen Proben und Zeta Potential Messung mit einem Surpass Electrokintetik Analyzer mit variablem pH-Wert an 2 unterschiedlichen Proben. The following measuring methods and measuring devices were used: X-ray photoelectron spectroscopy (XPS measurement) with a Kratos Axis Nova device on 12 different samples and zeta potential measurement with a Surpass Electrokintetik Analyzer with variable pH on 2 different samples.

[0032] Für die Untersuchungen wurden Stents und Metallproben mit einer blanken Metalloberfläche mit einer Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation verwendet. Eine solche Lage kann z. B. durch die Verwendung eines Stents mit einer reduzierten Oberflächenladung erreicht werden. Hierfür liegen die untersuchten Stents und die Metallproben zunächst in einem ersten Zustand mit einer ersten Oberflächenladung vor, der einem Ausgangszustand entspricht. Der Ausgangszustand liegt z. B. bei einem Stent vor, wie er in herkömmlicher weise zur Implantation verwendet wird. Der Stent ist also im Ausgangszustand fertig hergestellt und im Sinne des Standes der Technik zur Implantation bereit. For the investigations, stents and metal samples were used with a bare metal surface with a layer of proteins in an at least nearly natural conformation. Such a situation can z. B. be achieved by the use of a stent with a reduced surface charge. For this, the investigated stents and the metal samples are initially in a first state with a first surface charge, which corresponds to an initial state. The initial state is z. B. in a stent, as it is used in a conventional manner for implantation. The stent is thus finished in the initial state and ready for implantation in the sense of the prior art.

5 Zur Erzeugung des zweiten Zustands mit einer veränderten Oberflächenladung werden der Stent und die Metallproben einer Oberflächenbehandlung unterzogen. Eine solche Oberflächenbehandlung zur Veränderung der Oberflächenladung kann z. B. eine Oxidationsbehandlung in Form einer Plasmabehandlung und/oder eines Bads in einer vorher erwähnten wässrigen Lösung sein. Die Plasmabehandlung führt zu einer Oxidation und Entfernung von Kohlenwasserstoff. Für das Plasma können unterschiedliche Gase verwendet werden, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind. Beispielsweise wird ein Sauerstoffplasma verwendet. Das Bad kann einen vorbestimmten pH-Wert aufweisen, der auf das Material der Metallproben abgestimmt ist. Beispielsweise wird eine alkalische Lösung verwendet. Zur Herstellung des zweiten Zustands wird beispielsweise ein Argonplasma, das nicht oxidierend wirkt, in Kombination mit einem Bad in einer wässrigen NaCI-Lösung, die oxidierend wirkt, verwendet werden. Die behandelte Oberfläche weist einheitliche Oberflächeneigenschaften mit einer zweiten Oberflächenladung im Sinne der Erfindung auf. In order to produce the second state with an altered surface charge, the stent and the metal samples are subjected to a surface treatment. Such a surface treatment for changing the surface charge may, for. Example, an oxidation treatment in the form of a plasma treatment and / or a bath in a previously mentioned aqueous solution. The plasma treatment results in oxidation and removal of hydrocarbon. Different gases can be used for the plasma, as known from the prior art. For example, an oxygen plasma is used. The bath may have a predetermined pH, which is tailored to the material of the metal samples. For example, an alkaline solution is used. For the production of the second state, for example, an argon plasma which does not oxidize, in combination with a bath in an aqueous NaCl solution which acts oxidizing be used. The treated surface has uniform surface properties with a second surface charge in the sense of the invention.

[0033] Zur Aufrechterhaltung des zweiten Zustands der Implantatoberfläche können eine Handhabung und Lagerung des Implantats erfolgen, wie sie in der parallelen Patentanmeldung der Anmelderin (Anmeldenummer CH 00048/12) beschrieben sind. Diese Anmeldung wird vollumfänglich zur Offenbarung der Erfindung in Bezug genommen, da sie aufzeigt in welcher Weise Stentoberflächen mit definierten Oberflächeneigenschaften bis zur Implantation beibehalten werden können. Mit der Bereitstellung eines Stents innerhalb eines Stroms eines definierten Mediums in einer Umhüllung, kann der zweite Zustand der Implantatoberfläche beibehalten werden. To maintain the second state of the implant surface, a handling and storage of the implant can take place, as described in the applicant's co-pending patent application (application number CH 00048/12). This application is fully incorporated into the disclosure of the invention, as it shows in what way stent surfaces with defined surface properties can be maintained until implantation. With the provision of a stent within a flow of a defined medium in a sheath, the second state of the implant surface can be maintained.

[0034] Der Stent kann einer Oberflächenbehandlung auch dann unterzogen werden, wenn er bereits in oder auf einem Einführsystem zum Einführen des Stents in den Körper oder ein Körperlumen eingesetzt ist oder nach der Behandlung in ein solches System eingesetzt werden. Dabei ist darauf zu achten, dass die Oberflächenladung des zweiten Zustands erhalten bleibt. The stent may be subjected to a surface treatment even if it is already inserted in or on an insertion system for introducing the stent into the body or a body lumen or used after treatment in such a system. It is important to ensure that the surface charge of the second state is maintained.

[0035] Fig. 1 d zeigt für die Stents 1 und V das Einwachsen der Stents in einer Herzkranzarterie eines Schweins nach 30 Tagen. Es wird der Ablauf des Einwachsens eines herkömmlichen Metallstents V mit blanker Oberfläche in einem ersten Zustand (oben) und eines erfindungsgemässen Metallstents 1 mit blanker Oberfläche in einem zweiten Zustand mit einer erhöhten negativen Oberflächenladung (unten) gezeigt. Fig. 1 d shows for the stents 1 and V, the ingrowth of the stents in a coronary artery of a pig after 30 days. The process of ingrowth of a conventional bare-surface metal stent V in a first state (above) and a bare-surface metal stent 1 according to the invention in a second state with an increased surface negative charge (below) is shown.

[0036] Die Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation auf der Metalloberfläche entsteht z. B. durch Kontakt mit einem proteinhaltigen Fluid. Aufgrund der Vorbehandlung der Oberfläche werden die Proteine aus dem proteinhaltigen Fluid in einer natürlichen Konformation auf der Oberfläche adsorbiert. Als proteinhaltiges Fluid kann beispielsweise Blut oder ein Blutserum verwendet werden. Grundsätzlich ist es auch denkbar, dass die Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation erst durch Kontakt mit einem Körperfluid adsorbiert wird. The position of proteins in an at least nearly natural conformation on the metal surface is formed z. B. by contact with a proteinaceous fluid. Due to the pretreatment of the surface, proteins from the proteinaceous fluid are adsorbed on the surface in a natural conformation. For example, blood or a blood serum may be used as the proteinaceous fluid. In principle, it is also conceivable that the position of proteins in an at least almost natural conformation is only adsorbed by contact with a body fluid.

[0037] In Fig. 1 a ist der Stent am Ort der Implantation platziert und die Oberflächen sind gegenüber Blut exponiert. Beim herkömmlichen Stent 1<'>(Fig. 1 a, oben) erfolgt zunächst eine Ablagerung von Proteinen, welche sowohl das Anhaften, als auch die Funktionalität von Neutrophilen verhindern, so genannte Neutrophilinhibitoren 2 u. a. Fibrinogen in denaturierter Konformation. Beim Stent 1 mit einer Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation (Fig. 1 a, unten) sind die Neutrophilinhibitoren stark reduziert und zugleich lagern sich sowohl Proteine ab, welche die Anhaftung von Thrombozyten verhindern (Kininogen high molecular weight - HMWK), als auch Proteine, welche das Anhaften von Neutrophilen auf der Stentoberfläche fördern (z. B. Plasminogen), so genannte Neutrophilpromotoren 3. Entsprechend werden anschliessend bei dem Stent 1<'>(Fig. 1 b, oben) auf den Neutrophilinhibitoren 2 hauptsächlich Thrombozyten 4 angesiedelt, welche grundsätzlich unerwünscht sind. Bei dem Stent 1 mit der Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation (Fig. 1 b, unten) werden hingegen vermehrt Neutrophile 5 aus dem Blut des Patienten angesiedelt und aktiviert, während Thrombozyten abgewiesen werden. Die aktivierten Neutrophile 5 sondern das Protein Cathelicidin (LL37) 6 auf der Stentoberfläche ab, vgl. Fig. 1 c unten. Dadurch kann der Vorgang des Einwachsens positiv unterstützt werden, ohne dass hierfür eine Beschichtung auf der Metalloberfläche aufgetragen werden muss oder eine Medikamentenabgabe erforderlich ist. Bei dem Stent 1<'>wurde Cathelicidin nur in geringem Mass gefunden. Die Untersuchungen haben gezeigt, dass der Stent 1 mit der Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation zwei bis dreimal mehr Cathelicidin ansammelt als der herkömmliche Stent 1<'>. Der Stent 1 zeigt ein gleichmässiges Einwachsverhalten mit einem weit offenen Innenlumen (siehe Fig. 1 d, unten). Der Stent 1<'>zeigt jedoch ein Einwachsen mit einer erneuten Verengung des Durchgangs (siehe Fig. 1 d, oben). Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine Stentoberfläche mit einer Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation diejenigen bioaktiven Prozesse, die zu einem gesunden und erwünschten Einwachsen des Stents 1 führen, unterstützt und fördert. Unerwünschte Prozesse werden dagegen eingedämmt oder unterbunden. In Fig. 1a, the stent is placed at the site of implantation and the surfaces are exposed to blood. In the case of the conventional stent 1 '' (FIG. 1 a, top), there is first a deposit of proteins which prevent both the adhesion and the functionality of neutrophils, so-called neutrophil inhibitors 2 u. a. Fibrinogen in denatured conformation. In stent 1 with a layer of proteins in an at least nearly natural conformation (Figure 1 a, bottom), the neutrophil inhibitors are greatly reduced and at the same time deposit both proteins, which prevent the adhesion of platelets (Kininogen high molecular weight - HMWK), as well as proteins which promote the adhesion of neutrophils on the stent surface (eg plasminogen), so-called neutrophil promoters 3. Accordingly, stents 1 '' (FIG. 1 b, top) on the neutrophil inhibitors 2 are subsequently mainly platelets 4 settled, which are generally undesirable. In the stent 1 with the position of proteins in an at least nearly natural conformation (Figure 1 b, bottom), however, neutrophils 5 are increasingly settled out of the blood of the patient and activated while platelets are rejected. The activated neutrophils 5 but the protein cathelicidin (LL37) 6 on the stent surface, cf. Fig. 1 c below. Thus, the process of ingrowth can be positively supported, without the need for a coating on the metal surface must be applied or drug delivery is required. In stent 1, cathelicidin was found only to a minor extent. The studies have shown that the stent 1 with the location of proteins in an at least nearly natural conformation accumulates two to three times more cathelicidin than the conventional stent 1 ''>. The stent 1 shows a uniform ingrowth behavior with a widely open inner lumen (see Fig. 1 d, below). However, the stent 1 <'> shows ingrowth with a re-narrowing of the passageway (see Fig. 1d, top). In summary, a stent surface with a layer of proteins in an at least nearly natural conformation promotes and promotes those bioactive processes that result in a healthy and desirable ingrowth of the stent 1. Undesirable processes, on the other hand, are contained or prevented.

[0038] In Fig. 2a ist ein 3-dimensionales Protein in einer natürlichen Konformation als 2-dimensionale Darstellung schematisch gezeigt. Das gezeigte Protein repräsentiert ein ungebundenes Protein. Eine gewundene Linie 10 repräsentiert verschiedene α-helix und ß-sheet Strukturen des Proteins. Leere Kreise 1 1 bezeichnen hydrophile Regionen und ausgefüllte Kreise 12 bezeichnen hydrophobe Regionen des Proteins. Bereiche mit einem Plus zeigen positiv geladene Bereiche 13 und Bereiche mit einem Minus zeigen negativ geladene Bereiche 14. Die Bereiche 1 1 , 12, 13 und 14 sind beispielhaft an der Struktur 10 des Proteins verteilt. Wie dargestellt, liegen die hydrophoben Regionen 12 vermehrt im Inneren des Proteins, während die hydrophilen Regionen 1 1 vermehrt an einer Aussenseite des Proteins liegen. Die positiv und negativ geladenen Bereiche 13 und 14 befinden sich vor allem auf der Oberfläche des Proteins und sind dort im Wesentlichen gleichverteilt. Das Protein ist in dieser Konfiguration biologisch aktiv. In Fig. 2a, a 3-dimensional protein in a natural conformation is shown schematically as a 2-dimensional representation. The protein shown represents an unbound protein. A tortuous line 10 represents various α-helix and β-sheet structures of the protein. Open circles 1 1 indicate hydrophilic regions, and solid circles 12 indicate hydrophobic regions of the protein. Areas with a plus indicate positively charged areas 13 and areas with a minus indicate negatively charged areas 14. The areas 11, 12, 13 and 14 are exemplarily distributed on the structure 10 of the protein. As shown, the hydrophobic regions 12 are increasingly located inside the protein, while the hydrophilic regions 11 are increasingly located on an outside of the protein. The positively and negatively charged regions 13 and 14 are located primarily on the surface of the protein and are substantially uniformly distributed there. The protein is biologically active in this configuration.

6 [0039] In Fig. 2b sind mehrere Proteine auf einer hydrophilen, stark negativ geladenen Metalloberfläche 15 adsorbiert. Die Proteine weisen eine geringfügige Konformationsänderung im Vergleich zur natürlichen Konformation gemäss Fig. 2a auf. Die Ausdehnung der einzelnen Proteine ist demgegenüber etwas geringer. Auf der zur stark negativ geladenen Metalloberfläche zugewandten Seite der Proteine ergibt sich eine höhere Konzentration der positiven Ladungen 13. Hingegen auf der von der Metalloberfläche abgewandten Seite bleiben die unterschiedlichen Bereiche 1 1 ,12, 13 und 14 im Wesentlichen gleich verteilt, so wie in Fig. 2a. Es liegt somit eine zumindest nahezu natürliche, bzw. eine naturähnliche Konformation vor. Die Proteine sind daher biologisch aktiv. In Fig. 2b, several proteins are adsorbed on a hydrophilic, highly negatively charged metal surface 15. The proteins show a slight conformational change in comparison to the natural conformation according to FIG. 2a. The expansion of the individual proteins is somewhat lower. On the side of the proteins facing the strongly negatively charged metal surface, a higher concentration of the positive charges 13 results. On the other hand, on the side facing away from the metal surface, the different regions 1 1, 12, 13 and 14 remain substantially equally distributed, as shown in FIG 2a. There is thus an at least almost natural, or a natural-like conformation. The proteins are therefore biologically active.

[0040] Demgegenüber sind in Fig. 2c mehrere Proteine auf einer hydrophoben, nur geringfügig negativ geladenen Metalloberfläche 16 adsorbiert. Die Konformation der einzelnen Proteine hat sich deutlich verändert. Die Aussenseite der Proteine wird von hydrophoben Regionen 12 besetzt. Die hydrophilen Regionen 1 1 sind dagegen im Inneren angeordnet. Auf der zur geringfügig negativ geladenen Oberfläche zugewandten Seite der Proteine ergibt sich eine etwas höhere Konzentration der positiven Ladungen 13. Insgesamt sind die Proteine dichter gepackt. Die Proteine befinden sich in einer denaturierten Konformation. Die Proteine sind in dieser Konformation entweder nicht biologisch aktiv oder zeigen eine veränderte biologische Wirkung, die möglicherweise nicht erwünscht ist. In contrast, in Fig. 2c several proteins on a hydrophobic, only slightly negatively charged metal surface 16 adsorbed. The conformation of the individual proteins has changed significantly. The outside of the proteins is occupied by hydrophobic regions 12. The hydrophilic regions 1 1, however, are arranged inside. On the side of the proteins facing the slightly negatively charged surface, a slightly higher concentration of the positive charges 13 results. Overall, the proteins are packed more densely. The proteins are in a denatured conformation. The proteins are either not biologically active in this conformation or show an altered biological effect that may not be desirable.

[0041 ] Experimentelle Untersuchungen der Oxidschicht auf der Oberfläche von MP35N und L605 Proben haben gezeigt, dass im ersten Zustand mit einer ersten Oberflächenladung die Oxidschicht eine Dicke von 2 - 3 nm aufweist. Bei der Bestimmung von MP35N Proben mit dem Elektrokinetik Analyzer (XPS-Messung) wurde Folgendes festgestellt. Bei einer ersten MP35N Probe, die in einem ersten Zustand im Sinne der Erfindung untersucht wurde, besteht die Oxidschicht im Wesentlichen aus ca. 66% Cr203(Cr(lll)) Oxid, ca. 10% Co-Oxid, ca. 10% Mo-Oxid, ca. 9 % Ni-Oxid, ca. 5% Ti-Oxid. Eine zweite MP35N Probe wurde einer Oxidierungsbehandlung gefolgt von einer Lagerung in einer neutralen Lösung unterzogen und liegt somit in einem zweiten Zustand gemäss der Erfindung vor. Bei der zweiten MP35N Probe weist die Oxidschicht ebenfalls eine Dicke von 2 - 3 nm auf und besteht aus 75% Cr203(Cr(lll)) Oxid, ca. 7% Co-Oxid, ca. 8% MoOxid, ca. 7 % Ni-Oxid und ca. 4% Ti-Oxid. Bei der Messung der L605 Proben wurden vergleichbare Ergebnisse ermittelt. Lediglich Molybdän ist durch Wolfram substituiert und es wird weniger Nickel gemessen, das durch Kobalt kompensiert wird, wie es den unterschiedlichen Verhältnissen der Metalle in den unterschiedlichen Legierungen entspricht. Es wurde eine grössere Menge an Chromoxid und eine geringere Menge an Kobalt- und Nickeloxid gemessen. Daraus ergibt sich, dass im zweiten Zustand mit einer gesteigerten negativen Oberflächenladung die Menge an Chromoxid höher und die Menge an Kobaltoxid und Nickeloxid niedriger ist als im ersten Zustand. Experimental investigations of the oxide layer on the surface of MP35N and L605 samples have shown that in the first state with a first surface charge, the oxide layer has a thickness of 2-3 nm. When determining MP35N samples with the Electrokinetic Analyzer (XPS measurement), the following was found. In a first MP35N sample, which was examined in a first state in the context of the invention, the oxide layer consists essentially of about 66% Cr203 (Cr (III)) oxide, about 10% Co-oxide, about 10% Mo Oxide, about 9% Ni oxide, about 5% Ti oxide. A second MP35N sample was subjected to an oxidation treatment followed by storage in a neutral solution, thus being in a second state according to the invention. In the second MP35N sample, the oxide layer also has a thickness of 2-3 nm and consists of 75% Cr.sub.2O.sub.3 (Cr (III)) oxide, about 7% Co-oxide, about 8% MoOxide, about 7% Ni Oxide and about 4% Ti oxide. When measuring the L605 samples, comparable results were obtained. Only molybdenum is substituted by tungsten and less nickel is measured, which is compensated by cobalt, as it corresponds to the different ratios of metals in the different alloys. It was a larger amount of chromium oxide and a smaller amount of cobalt and nickel oxide measured. As a result, in the second state with an increased negative surface charge, the amount of chromium oxide is higher and the amount of cobalt oxide and nickel oxide is lower than in the first state.

[0042] Durch die Art der Oberflächenbehandlung, also z. B. Reinigung durch Plasma-Behandlung und nasser Lagerung in Lösungen, kann zum Einen die Oberflächenladung auf einen negativeren Wert verändert werden und zum Anderen kann die Zusammensetzung der Oxidschicht beeinflusst und somit reguliert werden. Derartig vorbehandelte Oberflächen eignen sich besonders zur Erzeugung einer Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation. By the nature of the surface treatment, ie z. As cleaning by plasma treatment and wet storage in solutions, on the one hand, the surface charge can be changed to a more negative value and, secondly, the composition of the oxide layer can be influenced and thus regulated. Such pretreated surfaces are particularly suitable for producing a layer of proteins in an at least nearly natural conformation.

[0043] In Fig. 3 ist ein Diagramm einer Messung der Proteinadsorption eines Implantats mit einer Kobaltchromoberfläche mit einer ersten Oberflächenladung und einer zweiten Oberflächenladung für Fibrinogen gezeigt. Daraus ergibt sich, dass Fibrinogen auf der Oberfläche mit der zweiten Oberflächenladung anders adsorbiert wird, nämlich mit einer Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation. Die Metallproben entsprechen dem Material eines erfindungsgemässen Implantats und weisen eine blanke Kobaltchromoberfläche auf. Im ersten Zustand wird die Oberfläche ohne weitere Behandlungsschritte, also im Ausgangszustand, vermessen. Im zweiten Zustand weist die Oberfläche eine erhöhte negative Oberflächenladung auf. Die Metallproben wurden zur Messung der Proteinadsorption in Blut inkubiert. Hierfür wurden die Proben in Schalen mit frischem Blut eingelegt und für zwei Stunden bei 37 °C und statischen Bedingungen inkubiert. Anschliessend wurden die Proben mit dem vorher erwähnten Verfahren gemessen. In Fig. 3 is a diagram of a measurement of the protein adsorption of an implant having a cobalt chrome surface having a first surface charge and a second surface charge for fibrinogen is shown. As a result, fibrinogen on the surface is adsorbed differently with the second surface charge, namely with a layer of proteins in an at least nearly natural conformation. The metal samples correspond to the material of an implant according to the invention and have a bare cobalt chrome surface. In the first state, the surface is measured without further treatment steps, ie in the initial state. In the second state, the surface has an increased negative surface charge. The metal samples were incubated to measure protein adsorption in blood. For this purpose, the samples were placed in dishes with fresh blood and incubated for two hours at 37 ° C and static conditions. Subsequently, the samples were measured by the aforementioned method.

[0044] In Fig. 3 wird die Menge an Fibrinogen auf der Probenoberfläche im ersten Zustand mit der ersten Oberflächenladung (linker Balken) und im zweiten Zustand mit der zweiten Oberflächenladung mit höherer negativer Oberflächenladung (rechter Balken) gezeigt. Die Adsorption im ersten Zustand ist auf 100 +/-10 normiert. Im zweiten Zustand mit geringerer negativer Oberflächenladung wird dagegen nur ein Wert von 70 +/-5 erreicht. Fibrinogen kann die Adsorption von Thrombozyten fördern und von Neutrophilen hemmen. Es ist daher vorteilhaft die Menge an Fibrinogen auf der Implantatoberfläche zu reduzieren. Zudem haftet das im zweiten Zustand der Oberfläche adsorbierte Fibrinogen mit einer natürlichen Konformation auf der Metalloberfläche an und kann in diesem Zustand das Anhaften von Neutrophilen begünstigen. Somit werden die Oberflächeneigenschaften für ein Implantat mit einer solchen Oberfläche weiter verbessert. In Fig. 3, the amount of fibrinogen on the sample surface in the first state with the first surface charge (left bar) and in the second state with the second surface charge with higher negative surface charge (right bar) is shown. The adsorption in the first state is normalized to 100 +/- 10. In contrast, only a value of 70 +/- 5 is achieved in the second state with a lower negative surface charge. Fibrinogen can promote the adsorption of platelets and inhibit neutrophils. It is therefore advantageous to reduce the amount of fibrinogen on the implant surface. In addition, the fibrinogen adsorbed in the second state of the surface adheres to the metal surface with a natural conformation and, in this state, can promote adherence of neutrophils. Thus, the surface properties for an implant having such a surface are further improved.

[0045] Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Oberfläche im zweiten Zustand mit einer Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation im Vergleich zur Oberfläche mit Proteinen in einer denaturierten Konfiguration weniger Proteine aufweist, die die Menge und Funktion von Neutrophilen auf der Oberfläche verringern, und mehr Proteine aufweist, die die Aggregation von Thrombozyten verringern. Es werden bevorzugt Thrombozytinhibitoren, wie Kininogen, und Neutrophilpromotoren, wie Plasminogen, adsorbiert. Auf einer implantierten Oberfläche können daher schnell Neutrophile anhaften und ein erfolgreiches Einwachsen des Stents unterstützen. In summary, it can be seen that the surface in the second state with a layer of proteins in an at least nearly natural conformation compared to the surface with proteins in a denatured configuration has fewer proteins that reduce the amount and function of neutrophils on the surface , and has more proteins that reduce aggregation of platelets. Platelet inhibitors such as kininogen and neutrophil promoters such as plasminogen are preferentially adsorbed. Therefore, neutrophils can rapidly attach to an implanted surface and promote successful ingrowth of the stent.

[0046] Die Implantatoberfläche gemäss der Erfindung mit einer Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation bildet einen definierten Oberflächenzustand zur Regulierung der Proteinadsorption auf der Oberfläche. Somit kann auf die Adsorption von Proteinen Einfluss genommen werden, die Adsorption von erwünschten Proteinen wird The implant surface according to the invention with a layer of proteins in an at least nearly natural conformation forms a defined surface state for regulating protein adsorption on the surface. Thus, the adsorption of proteins can be influenced, which becomes adsorption of desired proteins

7 gefördert und die Adsorption von unerwünschten Proteinen wird gehemmt. Es erfolgt somit eine selektive Proteinadhäsion auf der Metalloberfläche. 7 promoted and the adsorption of unwanted proteins is inhibited. There is thus a selective protein adhesion on the metal surface.

[0047] In Fig. 4 wird am Beispiel des Proteins Fibrinogen der Einfluss der Präsenz dieses Proteins auf eine Metalloberfläche im Ausgangszustand (linker Balken) und eine Metalloberfläche mit einer gegenüber dem Ausgangszustand niedrigeren positiven Oberflächenladung oder einer höheren negativen Oberflächenladung (rechter Balken) veranschaulicht. Bei der Messreihe werden jeweils eine Metalloberfläche im Ausgangszustand und im Zustand niedrigerer Oberflächenladung einem Fluid mit gleichbleibendem Anteil an Albumin von 50mg/ml und unterschiedlichen Anteilen an Fibrinogen ausgesetzt und anschliessend die Menge an adsorbierten Neutrophilen gemessen. Bei den Balkenpaaren wurden von links nach rechts gesehen folgende Anteile an Fibrinogen verwendet: 3 mg/ml, 0.3 mg/ml und 0.03 mg/ml. Bei allen Messungen werden auf der Metalloberfläche mit niedrigerer positiver Oberflächenladung oder höherer negativer Oberflächenladung 15-20-mal mehr Neutrophile adsorbiert als bei der Metalloberfläche im Ausgangszustand. Die Anzahl der adsorbierten Neutrophilen ist unabhängig von der sich zuvor auf der Oberfläche befindenden Menge an Fibrinogen. Diese Messungen bestätigen somit, dass eine behandelte Oberfläche mit niedrigerer positiver Oberflächenladung eine Lage von Fibrinogen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation adsorbiert und dadurch die Anzahl von adsorbierten Neutrophilen erhöht ist im Vergleich zur Oberfläche im Ausgangszustand. Somit fördert eine behandelte Oberfläche mit niedrigerer positiver Oberflächenladung ein gewünschtes Einwachsverhalten. Vergleichbare Resultate können auch für andere Proteine als Fibrinogen erzielt werden. In Fig. 4 the influence of the presence of this protein on a metal surface in the initial state (left bar) and a metal surface with a relation to the initial state lower positive surface charge or a higher negative surface charge (right bar) is exemplified by the protein fibrinogen. In the measurement series, a metal surface in the initial state and in the state of lower surface charge is exposed to a fluid with a constant proportion of albumin of 50 mg / ml and different proportions of fibrinogen, and then the amount of adsorbed neutrophils is measured. For the bar pairs, the following proportions of fibrinogen were used from left to right: 3 mg / ml, 0.3 mg / ml and 0.03 mg / ml. In all measurements, 15-20 times more neutrophils are adsorbed on the metal surface with lower positive surface charge or higher negative surface charge than with the metal surface in the initial state. The number of adsorbed neutrophils is independent of the amount of fibrinogen previously present on the surface. These measurements thus confirm that a treated surface with lower positive surface charge adsorbs a layer of fibrinogen in an at least nearly natural conformation, thereby increasing the number of adsorbed neutrophils compared to the surface in the initial state. Thus, a treated surface having a lower surface positive charge promotes a desired ingrowth behavior. Comparable results can also be obtained for proteins other than fibrinogen.

[0048] Die durchgeführten Messungen belegen die positive Einwirkung einer Implantatoberfläche mit einer Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation auf das Einwachsen eines Implantats bei der Implantation, wie es in den in Fig. 1 a bis 1 d erläuterten in-vivo Experimenten gezeigt ist. Durch eine gezielte Ansiedlung von Fibrinogen in einer natürlichen Konformation auf der Implantatoberfläche kann die Adsorption von Zellen auf der Oberfläche reguliert werden. Ein Implantat mit einer solchen Oberfläche vermindert somit das Risiko einer Restenose oder anderer Komplikationen bei der Implantation. The measurements carried out prove the positive effect of an implant surface with a layer of proteins in an at least almost natural conformation on the ingrowth of an implant during implantation, as shown in the in vivo experiments explained in Fig. 1 a to 1 d is. By targeting fibrinogen in a natural conformation on the implant surface, the adsorption of cells on the surface can be regulated. An implant with such a surface thus reduces the risk of restenosis or other complications during implantation.

[0049] Diese Zusammenhänge werden durch Messungen der Menge an Neutrophilen auf einer Oberfläche einer Metallprobe, die einer Stentoberfläche entspricht, zum Einen im Ausgangszustand und zum Anderen mit einer Lage von Proteinen mit einer zumindest nahezu natürlichen Konformation bestätigt. In Fig. 5 werden derartige Kobaltchrom-Proben in Fluiden mit unterschiedlichen Anteilen an Proteinen inkubiert. Grundsätzlich wirken Proteine als Mediatoren für die Ansiedlung von Neutrophilen, wobei zuerst Proteine auf der Oberfläche anhaften und erst anschliessend Neutrophile. Das linke Balkenpaar zeigt eine Messung, bei der die Metallprobe regulärem, menschlichem Blut ausgesetzt ist. Es zeigt sich, dass die Probe im Ausgangszustand (linker Balken), nur ca. 8% der Menge an Neutrophilen im Vergleich zum Zustand mit der genannten Proteinlage (rechter Balken) annimmt. Das mittlere Balkenpaar in Fig. 5 zeigt eine Messung, bei der eine Metallprobe einem Fluid mit Neutrophilen ausgesetzt wurde, das jedoch keine Proteine enthält, wie es normalerweise bei einem Blutfluid der Fall wäre. Im Zustand mit der genannten Proteinlage (rechter Balken) werden ungefähr 15% weniger Neutrophile angelagert als im Ausgangszustand (linker Balken). Das rechte Balkenpaar zeigt eine Messung, bei dereine Metallprobe zuerst in Blutplasma inkubiert wurde. Das heisst, es erfolgte zuerst eine Ablagerung von Proteinen aus Blut und anschliessend eine Adsorption von Neutrophilen. Im Ausganszustand (linker Balken) werden ungefähr nur 5% der Menge an Neutrophilen im Vergleich zum Zustand mit der genannten Proteinlage (rechter Balken) angelagert. Die Messungen zeigen, dass bei einer Metalloberfläche mit einer Lage von Proteinen mit einer zumindest nahezu natürlichen Konformation im Vergleich zu einer unbehandelten Metalloberfläche im Ausgangszustand, deutlich mehr Neutrophile adsorbiert werden, sofern Proteine verfügbar sind, die mit der Oberfläche reagieren können. These relationships are confirmed by measurements of the amount of neutrophils on a surface of a metal sample corresponding to a stent surface, on the one hand in the initial state and on the other with a layer of proteins having an at least nearly natural conformation. In Fig. 5, such cobalt chromium samples are incubated in fluids having different proportions of proteins. In principle, proteins act as mediators for the colonization of neutrophils, whereby first proteins adhere to the surface and only then neutrophils. The left bar pair shows a measurement where the metal sample is exposed to regular human blood. It turns out that the sample in the initial state (left bar), only about 8% of the amount of neutrophils compared to the state with said protein layer (right bar) assumes. The middle pair of bars in Fig. 5 shows a measurement in which a metal sample was exposed to a neutrophil fluid, but which does not contain proteins, as would normally be the case with a blood fluid. In the state with the mentioned protein layer (right bar), approximately 15% fewer neutrophils are deposited than in the initial state (left bar). The right-hand bar pair shows a measurement in which a metal sample was first incubated in blood plasma. That is, it was first a deposition of proteins from blood and then an adsorption of neutrophils. In the initial state (left bar), only about 5% of the amount of neutrophils is deposited compared to the state with the mentioned protein layer (right bar). The measurements show that significantly more neutrophils are adsorbed on a metal surface with a layer of proteins with an at least nearly natural conformation compared to an untreated metal surface in the initial state, provided that proteins are available that can react with the surface.

[0050] In den Fig. 6a und 6b werden Ergebnisse aus der Bestimmung der Gesamtmenge an adsorbierten Proteinen gezeigt. Fig. 6a zeigt das Ergebnis aus einer μ-BCA Messung, bei welcher der Effekt der Protein-Kupfer-Chelatbildung und der Reduktion des Kupfers mit Bicinchoninisäure (BCA) zu einem farbigen Lösungsprodukt für eine Fluoreszenzmessung ausgenutzt wird. Fig. 6b zeigt das Ergebnis aus einer Qubit Messung, bei welcher die auf der Oberfläche anhaftenden Proteine desorbiert und mit einem Marker für eine Fluoreszenzanalyse versehen werden. Mit beiden Messmethoden zeigt sich eine signifikante Reduktion der Proteinadsorption. Results from the determination of the total amount of adsorbed proteins are shown in Figs. 6a and 6b. Fig. 6a shows the result of a μ-BCA measurement in which the effect of protein-copper chelation and the reduction of the copper with bicinchoninic acid (BCA) to a colored solution product for fluorescence measurement is utilized. FIG. 6 b shows the result of a qubit measurement in which the proteins adhering to the surface are desorbed and provided with a marker for a fluorescence analysis. Both methods show a significant reduction in protein adsorption.

[0051 ] In Fig. 6a wird die Gesamtadsorption von Proteinen für eine Metallprobe in einem ersten Zustand mit einer Lage denaturierter Proteine (linker Balken) und für die Metallprobe im zweiten Zustand mit einer Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation (rechter Balken) gezeigt. Im ersten Zustand werden zwischen 1.2 und 1.7 pg/cm<2>Proteine auf der Metalloberfläche adsorbiert. Im zweiten Zustand werden dagegen zwischen 0.7 und 0.9 pg/cm<2>Proteine adsorbiert. In Fig. 6b wird die Gesamtadsorption von Proteinen für eine Metallprobe im ersten Zustand (linker Balken) und für die Metallprobe (rechter Balken) gezeigt. Im ersten Zustand werden zwischen 36 und 40 willkürliche Einheiten Proteine auf der Oberfläche gemessen. Im zweiten Zustand mit der Lage von Proteinen in einer zumindest nahezu natürlichen Konformation werden dagegen zwischen 30 bis 34 willkürliche Einheiten Proteine gemessen. In Fig. 6a, the total adsorption of proteins for a metal sample in a first state with a layer of denatured proteins (left bar) and for the metal sample in the second state with a layer of proteins in an at least almost natural conformation (right bar) shown. In the first state, between 1.2 and 1.7 pg / cm 2 proteins are adsorbed on the metal surface. In the second state, between 0.7 and 0.9 pg / cm 2 proteins are adsorbed. In Fig. 6b the total adsorption of proteins for a metal sample in the first state (left bar) and for the metal sample (right bar) is shown. In the first state, between 36 and 40 arbitrary units of proteins are measured on the surface. In the second state with the position of proteins in an at least nearly natural conformation, however, between 30 to 34 arbitrary units of proteins are measured.

Bezugszeichenliste LIST OF REFERENCE NUMBERS

[0052] [0052]

1 , 1<'>Implantat, Stent 1 1 hydrophile Region 1, 1 <'> implant, stent 1 1 hydrophilic region

8 8th

Claims

2 neutrophil inhibitors 12 hydrophobic region 3 Neutrophilpromotoren 13 positively charged region 4 platelets 5 neutrophils 6 cathelicidin 14 negatively charged region 15 strongly negative surface 16 low negative surface 16 10 α-helix / β-sheet structure claims An implant for implantation in a body having a surface intended to be in an implanted state for contact with the body or a body fluid, characterized in that the surface comprises a layer of proteins in an at least nearly natural conformation. 2. Implant according to claim 1, characterized in that the surface comprises a layer of proteins in an at least almost natural conformation fibrinogen. 3. Implant according to claim 1 or 2, characterized in that the surface is a bare metal surface of the implant. 4. Implant according to one of the preceding claims, characterized in that the surface is hydrophilic with or without the protein layer. 5. Implant according to one of the preceding claims, characterized in that the surface has a negative surface charge. 6. Implant according to one of the preceding claims, characterized in that the surface at a pH value of about 7.4 has a zeta potential value of less than - 60 mV, in particular less than - 70 mV. 7. Implant according to one of the preceding claims, characterized in that at the surface an isoelectric point is given below 5.0. 8. Implant according to one of the preceding claims, characterized in that the implant consists of metal or a metal alloy, in particular of a chromium-containing alloy or Nitinol, with a bright surface. 9. Implant according to the preceding claim, characterized in that an oxide layer of the surface has at least 30% chromium oxide. 10. Implant according to one of the preceding claims, characterized in that at the surface a defined surface charge and / or a defined predetermined composition of the oxide layer is provided. 9