CH698325B1 - Nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité et le procédé utilisant celui-ci. - Google Patents
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Abstract
Décrit ici est un nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité qui est utilisé pour préparer des produits pharmaceutiques efficaces et sûrs de médicaments partiellement solubles, lequel agent permettant d'augmenter la solubilité est choisi à partir des amides substitués par le dialkyle des acides gras ayant une chaîne carbonée en C6 à C1 6, de préférence par le N,N-diméthyle hexanamide, N,N-diméthyle octanamide, N,N-dialkyle decanamide, N,N-dialkyle dodecanamide ou N,N-dialkyle hexadecanamide.
Description
Domaine de l'invention [0001] Cette invention concerne en général un nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité. Plus particulièrement, la présente invention propose un nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité, le N,N-dialkylamide des acides carboxyliques aliphatiques contenant une chaîne carbonée en C6à C16 et l'utilisation de celui-ci pour augmenter la solubilité, des médicaments partiellement solubles. Discussion de l'art antérieur [0002] Le problème majeur dans le développement des préparations pharmaceutiques est la faible solubilité des composés actifs pharmaceutiques dans l'eau ou dans tout autre milieu habituellement utilisés et la faible biodisponibilité qui en résulte. Dans le but de résoudre ce problème, différentes approches ont été utilisées qui comprennent le développement des suspensions, la solubilisation dans des solvants organiques, l'utilisation des sels des médicaments, le développement de pro-médicaments et l'utilisation de plusieurs types de systèmes pour délivrer les médicaments. En outre, l'insolubilité des formes solides des médicaments dans des milieux habituels tels que l'eau, constitue un défi majeur à cause de la faible biodisponibilité résultante des ingrédients actifs. [0003] Plusieurs procédés de solubilisation des médicaments ont été développés qui sont fondés sur l'utilisation de solvants ou d'agents qui augmentent la solubilité, des agents tensioactifs, des agents complexant ou des transporteurs complexes de médicaments. Les agents tensioactifs et les agents complexants ont le désavantage d'être toxiques et de rapidement précipiter les médicaments solubilisés une fois administrés au patient ou quand ils sont, par ailleurs, dilués dans un environnement aqueux. Les transporteurs complexes de médicaments, tels que les liposomes ont une utilité limitée étant donné la nature instable des particules de transport et l'absorption et la localisation préférentielles des médicaments liposomaux dans le système réticuloendothélial, notamment, le foie et la rate. Les solvants conventionnels et les agents augmentant la solubilité peuvent s'avérer toxiques et irritants lorsqu'ils sont injectés chez les humains, de sorte que l'utilisation de cette approche de solubilisation est strictement limitée aux thérapies des maladies aiguës, qui mettent en danger la vie, et où le malade est sous surveillance médicale constante et où les médecins peuvent administrer des traitements palliatifs pour contrecarrer les effets indésirables des solvants et des agents augmentant la solubilité. Les solvants miscibles à l'eau et les agents augmentant la solubilité possèdent également le désavantage de permettre au médicament de précipiter rapidement lorsqu'il entre en contact avec un environnement aqueux. [0004] Lorsque la solubilité en milieu aqueux d'un médicament potentiel est inadéquate pour permettre des préparations sous forme de solutions, les agents permettant d'augmenter la solubilité sont souvent utilisés pour améliorer la solubilité. L'utilisation des agents augmentant la solubilité peut augmenter la solubilité de plusieurs ordres de grandeurs. Les agents permettant d'augmenter la solubilité qui sont habituellement utilisés sont le propylène glycol, les polyéthylènes glycols, l'éthanol et le sorbitol. L'ajout d'un cosolvant peut augmenter la solubilité des molécules hydrophobes en réduisant la constante diélectrique du solvant. Les problèmes avec l'utilisation des agents permettant d'augmenter la solubilité sont la précipitation du médicament lors de la dilution du mélange du solvant et des atteintes aux tissus ou la douleur lors de l'injection. Cette dilution se fait après l'administration du médicament dans le corps. En règle générale, le polyéthylène glycol (PEG) est un excipient de choix étant donné ses excellentes propriétés de solubilisation et l'acceptabilité générale en terme de profil des effets indésirables. Le profil des effets indésirables du PEG a été discuté par Pang S. N. J. dans "Final report on the safety assessment of polyethylene glycols (PEGs)" rapporté dans le "Journal of American College of Toxicology (1993), 12, 429-457". [0005] WO 9 518 603 décrit les propriétés du polyvinylpyrrolidone soluble qui augmente la solubilité des médicaments sans effet négatif sur l'adhésivité de la composition ou la vitesse de délivrance du médicament à partir de la composition adhésive sensible à la pression. [0006] WO 03 064 656 décrit la protéine transporteuse de biotine carboxyle (BCCP), en tant que marqueur du repliement des protéines et comme agent permettant d'augmenter la solubilité des protéines dans la capture orientée en surface des produits de gènes à expression hétérologue. Les procédés pour augmenter la solubilité des protéines et pour déterminer l'état de repliement d'une protéine sont également décrits dans cette référence. En outre, la molécule d'acide nucléique qui code pour le domaine de biotinylation de l'entité marqueur peut être utilisée pour augmenter la proportion de clones dans une banque qui exprime la protéine d'intérêt. [0007] WO 03 028 589 décrit les compositions polymériques possédant des capacités améliorées pour solubiliser un médicament dans un environnement hydrophile afin de former une solution, qui comporte un oligomère de polyester biodégradable; et des co-polymères de type bloc biodégradables de type-AB, type-ABA ou de type-BAB, et les procédés d'utilisation de ceux-ci. [0008] Cheng Yiyun et al., dans le "European Journal of Medicinal Chemistry (2005), 40(12), 1390-1393" discute de l'utilisation des dendrimères polyamidoamines en tant qu'agents permettant d'augmenter la solubilité dans la préparation pharmacologique du Kétoprofène, où il décrit expérimentalement que la solubilité du Kétoprofène dans les solutions dendrimères est proportionnelle à la concentration des dendrimères. [0009] Ming-Thau Sheu et al., dans le "Journal of controlled release (2003), 88(3), 355-368" discute de l'influence de la solubilisation des micelles par le succinate de tocophéryle polyéthylène glycol sur l'amélioration de la solubilité et la pénétration percutanée de l'estradiol. Les résultats de cette étude démontrent que la solubilité de l'estradiol est améliorée en présence du succinate de tocophéryle polyéthylène glycol grâce à la concentration micellaire. [0010] La présente invention propose un nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité qui peut augmenter la solubilité des médicaments partiellement solubles et de passer outre les limitations associées aux techniques antérieures. La présente invention procure également un procédé alternatif pour la préparation de formules souhaitables de tels médicaments partiellement solubles qui utilisent ledit nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité. Résumé de l'invention [0011] Un des aspects principaux de cette invention et de proposer un nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité qui augmente, de façon efficace, la solubilité des médicaments partiellement solubles sans provoquer de toxicité ou d'effets indésirables. [0012] Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, il est proposé un nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité, ledit agent permettant d'augmenter la solubilité étant capable d'augmenter la solubilité de médicaments partiellement solubles, permettant ainsi une distribution uniforme des médicaments dans un système de délivrance et augmentant ainsi la biodisponibilité des médicaments. [0013] Selon un autre aspect de la présente invention, il est proposé un nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité, ledit agent étant efficace comme un agent augmentant la perméabilité de la peau sans aucun effet toxique. [0014] Selon un autre aspect de la présente invention, il est proposé un nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité, qui peut être utilisé dans la préparation de produits pharmaceutiques de médicaments partiellement solubles efficaces et sûrs, l'agent permettant d'augmenter la solubilité étant sélectionné à partir des amides des acides gras substitués par le N, N-dialkyle comportant une chaîne carbonée en C6à C16. [0015] Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est proposé un nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité, qui peut être utilisé dans la préparation de produits pharmaceutiques de médicaments partiellement solubles efficaces et sûrs, l'agent permettant d'augmenter la solubilité étant sélectionné, de préférence, à partir des amides des acides gras substitués par le N, N-dialkyle comportant une chaîne carbonée en C6 à C8, C10, C12ou C16. [0016] Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est proposé un nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité, ledit agent permettant d'augmenter la solubilité étant sélectionné, de préférence, à partir du N,N-dialkylamide des acides carboxyliques aliphatiques comportant une chaîne carbonée en C6 à C16, et encore mieux à partir du N,N-dialkyle hexanamide, du N,N-dialkyle octanamide, du N,N-dialkyle decanamide, du N,N-dialkyle dodecanamide et du N,N-dialkyle hexadecanamide. [0017] Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est proposé un nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité, ledit agent permettant d'augmenter la solubilité étant le N,N-dialkyle hexanamide. [0018] Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est proposé un nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité, ledit agent permettant d'augmenter la solubilité étant le N,N-dialkyle octanamide. [0019] Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est proposé un procédé alternatif pour la préparation de formules souhaitables de médicaments partiellement solubles utilisant ledit nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité, permettant une distribution uniforme des médicaments dans les systèmes de délivrance, ce qui augmente la biodisponibilité desdits médicaments. [0020] Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est proposé un procédé pour déterminer la solubilité desdits médicaments, lequel précédé comprend l'ajout progressif desdits médicaments, pris à partir de la solution mère, à l'agent permettant d'augmenter la solubilité, l'agitation du mélange ainsi obtenu dans un bain à ultrasons afin d'obtenir une solution transparente et la détermination la solubilité. [0021] Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est proposé un procédé pour augmenter la solubilité desdits médicaments, lequel procédé comporte le mélange desdits médicaments dans un milieu hydrophile, l'ajout de l'agent permettant d'augmenter la solubilité dans le mélange ainsi obtenu, l'agitation du mélange pour obtenir une solution transparente, l'agent permettant d'augmenter la solubilité étant le N,N-dialkylamide des acides carboxyliques aliphatiques comportant une chaîne carbonée en C6 à C16, de préférence sélectionné à partir des amides des acides gras substitués par le N,N-dialkyle comportant une chaîne carbonée en C6 à C8, C10, C12 ou C16, et mieux encore par le N,N-dialkyle hexanamide, N,N-dialkyle octanamide, N,N-dialkyle decanamide, N,N-dialkyle dodecanamide ou N,N-dialkyle hexadecanamide. [0022] Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est proposé un procédé pour la préparation de formules souhaitables de médicaments partiellement solubles, lequel procédé comporte le mélange desdits médicaments partiellement solubles dans un milieu hydrophile, l'ajout de l'agent permettant d'augmenter la solubilité dans le mélange ainsi obtenu, l'agitation du mélange pour obtenir une solution transparente et la préparation de la même en utilisant des excipients pharmaceutiquement acceptables en un système de délivrance du médicament désiré, l'agent permettant d'augmenter la solubilité étant le N,N-dialkylamide des acides carboxyliques aliphatiques comportant une chaîne carbonée en C6 à C16, de préférence sélectionné à partir des amides des acides gras substitués par le N,N-dialkyle comportant une chaîne carbonée en C6 à C8, C10, C12 ou C16, et mieux encore par le N,N-dialkyle hexanamide, N,N-dialkyle octanamide, N,N-dialkyle decanamide, N,N-dialkyle dodecanamide ou N,N-dialkyle hexadecanamide. [0023] Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est proposé un nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité, l'agent permettant d'augmenter la solubilité étant utilisé seul en tant qu'agent de solubilisation ou en association avec d'autres agents de solubilisation afin de permettre la solubilisation des médicaments partiellement solubles. Description détaillée de l'invention [0024] Alors que les spécifications se concluent par des revendications démontrant et revendiquant distinctement ce qui est considéré comme cette invention, on anticipe que cette invention pourrait être mieux comprise par la lecture de la description détaillée qui suit et par l'étude des exemples inclus. [0025] La présente invention décrit un nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité pouvant être utilisé pour la préparation de produits pharmaceutiques efficaces et sûrs de médicaments partiellement solubles, lequel nouvel agent permettant d'augmenter la solubilité est choisi à partir d'amides de l'acide gras substitué par le Dialkyle choisi parmi les acides gras comportant une chaîne carbonée en C6 à C16, de préférence des N,N-dialkylamides des acides carboxyliques aliphatiques, et mieux encore par le N,N-diméthyle hexanamide, du N,N-diméthyle octanamide, du N,N-dialkyle decanamide, du N,N-dialkyle dodecanamide ou du N,N-dialkyle hexadecanamide. [0026] L'agent permettant d'augmenter la solubilité décrit possède une capacité comparativement plus élevée de solubiliser lesdits médicaments partiellement solubles que les autres agents conventionnels permettant d'augmenter la solubilité. Suite à une étude de solubilité comparative pour différents médicaments partiellement solubles, il a été trouvé, de façon étonnante, que l'utilisation de l'agent permettant d'augmenter la solubilité selon la présente invention procure une meilleure solubilité que les autres agents permettant d'augmenter la solubilité utilisés de façon conventionnelle. [0027] L'agent permettant d'augmenter la solubilité décrit agit également et de manière efficace en tant qu'agent de perméabilisation de la peau. La perméabilité au niveau de la peau de certains médicaments peut être augmentée sans endommager la peau en utilisant ledit agent permettant d'augmenter la solubilité dans les préparations de médicaments. Pour plusieurs médicaments, la vitesse de pénétration à travers la peau est extrêmement faible sans l'utilisation de moyens afin d'augmenter la perméabilité de la peau. Ledit agent permet d'augmenter la propriété de perméabilité de certains médicaments à travers une surface du corps tout en minimisant les risques d'endommager, d'irriter ou de sensibiliser la peau. [0028] L'agent permettant d'augmenter la solubilité décrit selon la présente invention est préparé à l'aide de tout procédé conventionnel. [0029] Sauf en cas de définition contraire, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que ce qui est normalement compris par un spécialiste du domaine auquel cette invention appartient. [0030] La présente invention propose un agent permettant d'augmenter la solubilité efficace, qui est capable d'augmenter la solubilité des médicaments partiellement solubles et qui est particulièrement utile dans la préparation de divers produits. [0031] Le terme "médicament" comme utilisé ici comprend n'importe quel médicament dans la règle de l'art, de préférence en tant qu'agents de diagnostique, agents thérapeutiques ou agents cosmétiques utilisés chez les humains et les animaux. Le terme agents thérapeutiques comprend des analgésiques, des agents anti-inflammatoires, des anti-helmintiques, des agents anti-arythmiques, des agents anti-asthmatiques, des agents anti-bactériens, des agents anti-viraux, des anti-coagulants, des anti-dépresseurs, des anti-diabétiques, des agents anti-épileptiques, des agents anti-goutte, des agents anti-hypertensifs, des agents anti-malariens, des agents anti-migraineux, des agents anti-muscariniques, des agents anti-néoplastiques, des immunosuppresseurs, des agents anti-protozoaires, des agents anti-thyroïdiens, des antitussifs, des anxiolytiques, des sédatifs, des hypnotiques, des agents neuroleptiques, des B-bloquants, des agents cardiaques ionotropes, des corticostéroïdes, des diurétiques, des agents anti-parkinsoniens, des agents gastrointestinaux, des antagonistes du récepteur de l'histamine, des agents régulateurs des lipides, des relaxants musculaires, des agents anti-angineux, des hormones sexuelles, des stimulants, des cytokines ou toute combinaison désirables de ceux-ci. Le terme agent cosmétique comprend le collagène d'origine humaine ou animale. [0032] Le terme "préparations" tel que défini ici comprend toute préparation comme les préparations pharmaceutiques ou cosmétiques contenant le médicament et qui peuvent être administrés par n'importe quelle voie. Il comprend également des préparations pharmaceutiques telles que les préparations transdermiques et tous les dispositifs permettant de délivrer des médicaments. [0033] En outre, la présente invention est illustrée en détail par les exemples suivants. Les exemples sont donnés ici pour illustrer l'invention et ne doivent pas être considérés comme une limitation de celle-ci. Exemple 1 [0034] Etude de solubilité de l'isotrétinoïne: Les solutions d'isotrétinoïne ont été préparées par la technique de l'ajout progressif, c'est à dire, en ajoutant des quantités du médicament à partir d'un stock pré-pesé (isotrétinoïne) à des volumes connus de la solution d'alkanamide et ensuite par agitation dans un bain à ultrasons jusqu'à obtention d'une solution transparente. La seconde masse a ensuite été notée et la solubilité a été déterminée. La solubilité suivante a été observée à la suite de ces expériences: [0034] <tb>a.<sep>206 mg d'isotrétinoïne solubilisé dans 1 ml de Hexanamide - 20,6% w/v <tb>a.<sep>139,2 mg d'isotrétinoïne solubilisé dans 1 ml d'Octanamide - 13,92% w/v. Exemple 2 [0035] Etude de solubilité d'Ibuprofène: Les solutions d'Ibuprofène ont été préparées par la technique de l'ajout progressif, c'est à dire, en ajoutant des quantités du médicament à partir d'un stock pré-pesé (Ibuprofène) à des volumes connus de la solution d'alkanamide et ensuite par agitation dans un bain à ultrasons jusqu'à obtention d'une solution transparente. La seconde masse a ensuite été notée et la solubilité a été déterminée. La solubilité suivante a été observée à la suite de ces expériences: [0035] <tb>a.<sep>1382 mg d'Ibuprofène solubilisé dans 1 ml d'Hexanamide - 138,20% w/v. Donc, 200 mg d'Ibuprofène peut être solubilisé dans 0,1447 ml d'Hexanamide. <tb>b.<sep>760 mg d'Ibuprofène solubilisé dans 1 ml d'Octanamide - 76,0% w/v. Donc, 200 mg d'Ibuprofène peut être solubilisé dans 0,264 ml d'Octanamide. Exemple 3 [0036] Etude de solubilité de la Cyclosporine: Les solutions de Cyclosporine ont été préparées par la technique de l'ajout progressif, c'est à dire, en ajoutant des quantités du médicament à partir d'un stock pré-pesé (Cyclosporine) à des volumes connus de la solution d'alkanamide et ensuite par agitation dans un bain à ultrasons jusqu'à obtention d'une solution transparente. La seconde masse a ensuite été notée et la solubilité a été déterminée. La solubilité suivante a été observée à la suite de ces expériences: [0036] <tb>a.<sep>494,60 mg de Cyclosporine solubilisé dans 1 ml d'Hexanamide - 49,46% w/v. Donc, 20 mg de Cyclosporine peut être solubilisé dans 0,040 ml d'Hexanamide. <tb>b.<sep>312,50 mg de Cyclosporine solubilisé dans 1 ml d'Octanamide - 31,26% w/v. Donc, 20 mg de Cyclosporine peut être solubilisé dans 0,064 ml d'Octanamide. [0037] Alors que cette invention a été décrite en détail en référence à certains modes de réalisation préférés, il serait apprécié que la présente invention ne se limite pas à ces modes de réalisation précis. Au lieu de cela, en présence de la présente description, qui décrit la meilleure méthode actuelle de réalisation de cette invention, de nombreuses modifications et variations se présenteront aux spécialistes du domaine sans pour autant s'écarter de la portée et de l'esprit de la présente invention.
Claims (20)
1. Agent permettant d'augmenter la solubilité pour solubiliser des médicaments partiellement solubles, ledit agent permettant d'augmenter la solubilité étant le N, N-dialkylamide des acides carboxyliques aliphatiques comportant une chaîne carbonée en C6 à C16.
2. Agent permettant d'augmenter la solubilité selon la revendication 1, dans lequel le N, N-dialkylamide des acides carboxyliques aliphatiques est de préférence choisi parmi le groupe composé de N, N-diméthyle hexanamide, N, N-diméthyle octanamide, N, N-dialkyle decanamide, N, N-dialkyle dodecanamide ou le N, N-dialkyle hexadecanamide.
3. Agent permettant d'augmenter la solubilité selon la revendication 1, dans lequel ledit N, N-dialkylamide de l'acide carboxylique aliphatique est le N, N-diméthyle hexanamide.
4. Agent permettant d'augmenter la solubilité selon la revendication 1, dans lequel ledit N, N-dialkylamide de l'acide carboxylique aliphatique est le N, N-diméthyle octanamide.
5. Agent permettant d'augmenter la solubilité selon la revendication 1, dans lequel ledit N, N-dialkylamide de l'acide carboxylique aliphatique est le N, N-dialkyle decanamide.
6. Agent permettant d'augmenter la solubilité selon la revendication 1, dans lequel ledit N, N-dialkylamide de l'acide carboxylique aliphatique est le N, N-dialkyle dodecanamide.
7. Agent permettant d'augmenter la solubilité selon la revendication 1, dans lequel ledit N, N-dialkylamide de l'acide carboxylique aliphatique est le N, N-dialkyle hexadecanamide.
8. Procédé pour augmenter la solubilité des médicaments partiellement solubles, dans lequel le procédé comprend le mélange desdits médicaments avec un milieu hydrophile, l'ajout d'un agent permettant d'augmenter la solubilité dans le mélange ainsi obtenu, l'agitation du mélange afin d'obtenir une solution transparente, l'agent permettant d'augmenter la solubilité est le N, N-dialkylamide des acides carboxyliques aliphatiques comportant une chaîne carbonée en C6 à C16.
9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel ledit N, N-dialkylamide de l'acide carboxylique aliphatique est le N, N-diméthyle hexanamide.
10. Procédé selon la revendication 8, dans lequel ledit N, N-dialkylamide de l'acide carboxylique aliphatique est le N, N-diméthyle octanamide.
11. Procédé selon la revendication 8, dans lequel ledit N, N-dialkylamide de l'acide carboxylique aliphatique est le N, N-dialkyle decanamide.
12. Procédé selon la revendication 8, dans lequel ledit N, N-dialkylamide de l'acide carboxylique aliphatique est le N, N-dialkyle dodecanamide.
13. Procédé selon la revendication 8, dans lequel ledit N, N-dialkylamide de l'acide carboxylique aliphatique est le N, N-dialkyle hexadecanamide.
14. Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique, dans lequel le procédé comporte le mélange des médicaments partiellement solubles dans un milieu hydrophile, l'ajout d'un agent permettant d'augmenter la solubilité dans le mélange ainsi obtenu, l'agitation du mélange afin d'obtenir une solution transparente, et la préparation de celle-ci à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables en un système pour délivrer des médicaments souhaitable, l'agent permettant d'augmenter la solubilité est le N, N-dialkylamide des acides carboxyliques aliphatiques comportant une chaîne carbonée en C6 à C16.
15. Procédé selon la revendication 14, dans lequel ledit N, N-dialkylamide de l'acide carboxylique aliphatique est le N, N-diméthyle hexanamide.
16. Procédé selon la revendication 14, dans lequel ledit N, N-dialkylamide de l'acide carboxylique aliphatique est le N, N-diméthyle octanamide.
17. Procédé selon la revendication 14, dans lequel ledit N, N-dialkylamide de l'acide carboxylique aliphatique est le N, N-dialkyle decanamide.
18. Procédé selon la revendication 14, dans lequel ledit N, N-dialkylamide de l'acide carboxylique aliphatique est le N, N-dialkyle dodecanamide.
19. Procédé selon la revendication 14, dans lequel ledit N, N-dialkylamide de l'acide carboxylique aliphatique est le N, N-dialkyle hexadecanamide.
20. Procédé selon la revendication 14, dans lequel lesdits médicaments partiellement solubles comprennent des analgésiques, des agents anti-inflammatoires, des anti-helmintiques, des agents anti-arythmiques, des agents anti-asthmatiques, des agents anti-bactériens, des agents anti-viraux, des anti-coagulants, des anti-dépresseurs, des antidiabétiques, des agents anti-épileptiques, des agents anti-goutte, des agents anti-hypertensifs, des agents anti-malariens, des agents anti-migraineux, des agents anti-muscarniques, des agents anti-néoplastiques, des immunosuppresseurs, des agents anti-protozoaires, des agents anti-thyroïdiens, des antitussifs, des anxiolytiques, des sédatifs, des hypnotiques, des agents neuroleptiques, des B-blocants, des agents cardiaques ionotropes, des corticostéroïdes, des diurétiques, des agents anti-parkinsoniens, des agents gastrointestinaux,
des antagonistes du récepteur de l'histamine, des agents régulateurs des lipides, des relaxants musculaires, des agents anti-angineux, des hormones sexuelles, des stimulants, des cytokines, des collagènes ou toute combinaison désirables de ceux-ci.
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