[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroiden durch Dehydrierung von in 1,2-Stellung gesättigten 3-Oxo-4-azasteroiden, insbesondere durch Dehydrierung von 17beta -substituierten 3-Oxo-4-azasteroiden, zur Herstellung der entsprechenden 17beta -substituierten 3-Oxo-4-azasteroide, welche in der 1,2-Stellung eine Doppelbindung aufweisen.
[0002] Aus EP 0 155 096 ist es bekannt, 17beta -substituierte 4-Aza-5-alfa-Androstane mit einer 1,2-Doppelbindung herzustellen, indem man die entsprechende 1,2-Dihydroverbindung mittels Benzol-Seleninsäureanhydrid oxydiert.
Weitere Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 17beta -substituierte 4-Aza-5-alfa-androstanen sind beispielsweise auch in EP 0 298 652, EP 0 428 366 und EP 0 473 225, beschrieben. 17beta -substituierte 4-aza-5-alfa-Androstane mit einer 1,2-Doppelbindung sind vielseitig eingesetzte pharmazeutisch wirksame Verbindungen. Von Bedeutung ist beispielsweise die Verbindung 17beta -(N-tert.-Butyl-carbamoyl)-4-aza-androst-1-en-3-on (Finasterid), welche beispielsweise als 5-alfa-Reduktase-Hemmer zur Behandlung von begniner Prostata-Hyperplasie bzw. von alopecia androgenetica verwendet wird. Von Bedeutung ist beispielsweise auch 17beta -{N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]}-4-aza-androst-1-en-3-on (Dutasterid). Die bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen haben spezifische Nachteile, so dass ein Bedürfnis für verbesserte alternative Verfahren besteht.
Die vorliegende Erfindung betrifft solch ein alternatives Herstellungsverfahren.
[0003] Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17beta -substituierten 4-Aza-androst-1-en-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
<EMI ID=3.0>
worin
R Hydroxyl, gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes (C1-C12)-Alkyl oder (C1-C12)-Alkenyl;
Phenyl oder Benzyl; einen Rest -OR1, oder einen Rest -NHR1, oder einen Rest -NR1R2;
R1 gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes (C1-C12)-Alkyl oder (C1-C12)-Alkenyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl;
R2 Methyl, Ethyl oder Propyl; oder -NR1R2 einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, und für R=Hydroxyl auch ein pharmazeutisch zugelassenes Salz davon, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man
(A) in die 3-Keto-4-aza-Gruppierung (Lactamgruppierung) einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
<EMI ID=4.0>
Schutzgruppen einführt, so dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) entsteht:
<EMI ID=5.0>
worin
R3 Trialkylsilyl, oder zusammen mit R4 den Rest -C(O)-C(O)-und
R4 Alkyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl, vorzugsweise Boc (= tert.-Butyloxycarbonyl);
oder Trialkylsilyl, oder zusammen mit R3 den Rest -C(O)-C(O)-, bedeuten, und worin für den Fall, dass R Hydroxyl bedeutet, diese gegebenfalls mit einer Schutzgruppe reagiert hat;
(B) die [gemäss Schritt (A)] erhaltene Verbindung in Gegenwart (i) eines Dehydrierungskatalysators und in Gegenwart von (ii) gegebenenfalls substituiertem Benzochinon, Allylmethylcarbonat, Allylethylcarbonat und/oder Allylpropylcarbonat, umsetzt, wobei die delta <1>-Doppelbindung in 1-/2-Stellung eingeführt wird, und
(C) die Schutzgruppen R3 und R4 entfernt und für R=Hydroxyl, die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
[0004] R bedeutet vorzugsweise lineares oder verzweigtes (C1-C6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl; oder einen Rest -OR1, oder ein Rest -NHR1, oder ein Rest -NR1R2.
Bevorzugt ist der Rest -NHR1.
[0005] Bedeutet R Hydroxyl (bzw. der Rest -C(O)R bedeutet Carboxyl), so kann erfindungsgemäss auch ein pharmazeutisch zugelassenes Salz der Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, vorzugsweise ein Alkalisalz, ein Erdalkalisalz oder ein Ammoniumsalz, vorzugsweise ein Salz von Natrium, Kalium oder Ammonium, vorzugsweise ein Salz von Natrium oder Kalium.
[0006] R1 bedeutet vorzugsweise lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl. R1 als (C1-C6)-Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl.
R1 als gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet vorzugsweise Mono(trifluoromethyl)phenyl oder Bis(trifluoromethyl)phenyl, vorzugsweise 2,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl.
[0007] Im Rest -NR1R2 bedeutet R2 vorzugsweise Methyl.
[0008] Der Substituent -NR1R2 als 5- oder 6-gliedriger hetero-cyclischer Ring bedeutet vorzugsweise einen Rest von Piperidin oder Pyrrolidin.
[0009] Bevorzugt ist der Substitutent -NHR1, worin R1 tert.-Butyl oder 2,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl bedeutet.
[0010] R3 bedeutet vorzugsweise Trimethylsilyl, oder zusammen mit R4 den Rest -C(O)-C(O)-.
[0011] R4 bedeutet vorzugsweise Boc, Trimethylsilyl, oder zusammen mit R3 den Rest -C(O)-C(O)-.
Vorzugsweise bedeutet R4 Boc oder zusammen mit R3 den Rest -C(O)-C(O)-.
[0012] R4 als Alkyloxycarbonyl bedeutet vorzugsweise Isobutyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Amyloxycarbonyl, Cyclobutyloxycarbonyl, 1-Methylcylobutyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, 1-Methylcyclohexyl, vorzugsweise tert.-Butyloxycarbonyl. Zur Einführung der Schutzgruppe Trialkylsilyl, d.i. zur Silylierung der NH-Gruppe und/oder des Sauerstoffatoms bzw. der OH-Gruppe [gemäss Schritt (A)] verwendet man vorzugsweise ein (Alkyl) 3Si (Halogen), z.B. (CH3)3SiCl, oder Bistrimethylsilyltrihalogenacetamid, Bistrimethylsilylacetamid, Hexamethyldisilazan und/oder Bistrimethylharnstoff, vorzugsweise Bistrimethylsilyltrifluoroacetamid, oder ein Trialkylsilyl-trifluoromethansulfonat, vorzugsweise Trimethylsilyl-trifluoromethansulfonat.
Die Reaktionsbedingungen für die Silylierung sind aus EP 0 473 226 bekannt.
[0013] Für die Einführung einer Schutzgruppe, worin R3 zusammen mit R4 den Rest -C(O)-C(O)- bedeuten, setzt man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) bzw. die Laktamgruppierung [gemäss Schritt (A)] mit Oxalylchlorid (Oxalsäurechlorid) oder Malonylchlorid (Malonsäurechlorid) um, wobei Oxalylchlorid bevorzugt ist.
Die Reaktionsbedingungen für die Umsetzung mit Oxalylchorid sind EP 0 428 366 bekannt und sind für die Umsetzung mit Malonylchlorid oder analog reagierender Verbindungen in analoger Weise anzuwenden.
[0014] Für die Einführung einer Schutzgruppe, worin R4 Alkyloxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl (Boc) bedeutet, geht man in an sich bekannter Weise vor, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) z.B. mit Boc-Anhydrid (Boc-O-Boc) {[(CH3) 3C-O-C(O)]2-O} oder mit Boc-Carbamat [(CH3)3C-O-C(O)-N(C1-4-Alkyl)2], umsetzt. Dabei steht hier Boc stellvertretend für die anderen gleich reagierenden Verbindungen, das heisst Verbindungen, worin der tert.-Butylrest ersetzt ist durch einen andern gleich reagierenden Rest, wie beispielsweise die genannten Reste tert.-Amyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Solche analogen Reaktionen sind zahlreich in der Fachliteratur beschrieben. Bedeutet R3 Trialklylsilyl und R4 Boc, so führt man zuerst die Schutzgruppe Boc ein und silyliert anschliessend.
[0015] In Schritt (B) wird die gemäss Schritt (A) erhaltene Verbindung in Gegenwart (i) eines Dehydrierungskatalysators und in Gegenwart von (ii) gegebenenfalls substituiertem Benzochinon, Allylmethylcarbonat, Allylethylcarbonat und/oder Allylpropylcarbonat, umgesetzt, wobei die delta <1>-Doppelbindung in 1-/2-Stellung eingeführt wird. Der Dehydrierungskatalysator ist vorzugsweise ausgewählt aus Verbindungen (Salze und Komplexe) der Gruppe der Übergangsmetalle des Periodensystems der Elemente, insbesondere ausgewählt aus Verbindungen der Metalle der VIII.
Gruppe des Periodensystems, insbesondere von Eisen (Fe), Ruthenium (Ru) und Osmium (Os); Cobalt (Co), Rhodium (Rh), und Iridium (Ir); Nickel (Ni), Palladium (Pd) und Platin (Pt) sowie der Gruppe IB, d.h. von Kupfer (Cu), Silber (Ag) und Gold (Au). Bevorzugt sind Verbindungen der Metalle der Gruppe VIII des Periodensystems. Bevorzugt sind insbesondere Verbindungen bzw. Dehydrierungskatalysatoren auf der Basis von Rhodium (Rh), Palladium (Pd) und Platin (Pt). Bevorzugt sind Palladiumverbindungen. Beispiele für solche Palladiumverbindungen sind: Pd(0)-Verbindungen wie Tris(dibenzylidenaceton)diPalladium-ChloroformKomplex und Pd(II)-Verbindungen wie PdCl2, Pd(dppe)2, [dppe = bis-(1,2-biphenylphosphino)ethan], Pd(dppe)Cl2, Pd(OAc)2, Pd(dppe) (OAc)2, pi -Allyl-Pd-Komplexe, vorzugsweise pi -Allyl-Pd-chlorid Dimer.
Bevorzugt sind Pd(0)-Verbindungen, insbesondere Tris(dibenzylidenaceton)diPalladium ChloroformKomplex. Diese Verbindungen, bzw. Salze und Komplexe, sind an sich bekannt und in der Literatur beschrieben worden.
[0016] Zur thermischen Stabilisierung des Palladium-Komplexes kann ein zusätzlicher Komplexbildner wie 2,2 ¾-Bipyridyl oder 1,10-Phenanthrolin eingesetzt werden, vorzugsweise 2,2 ¾-Bipyridyl.
[0017] Erklärungshalber kann zum Mechanismus der Katalyse angeführt werden, dass eine Pd-Spezies am C-Atom in 2-Stellung unter Abspaltung der Sauerstoff-Schutzgruppe [z.B. der -Si(CH3)3-Gruppe] addiert. Eine anschliessende beta-Wasserstoff-Abspaltung am C-Atom in 1-Stellung führt zur gewünschten delta <1>-Doppelbindung in 1-/2-Stellung, und setzt eine weitere Palladium-Spezies frei, die in den katalytischen Zyklus zurückgeführt wird.
Hinweise für diesen Reaktionsmechanismus finden sich in Tetrahydron Letters, Seite 4783, (1984). Die vorliegende Erfindung ist aber nicht an diese Erklärung gebunden.
[0018] Als Chinon kann man auch ein substituiertes Chinon verwenden, beispielsweise ein durch C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiertes Chinon. Solche Chinone sind an sich bekannt.
[0019] In Schritt (C) wird dann die erhaltene Verbindung in die Verbindung der Formel (I) umgewandelt, indem man die eingeführten Schutzgruppen entfernt. Dies geschieht am einfachsten durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit Ameisensäure, Essigsäure und/oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise mit Ameisensäure.
Anschliessend kann man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführen (für R = Hydroxyl).
[0020] Vorzugsweise kristallisiert man die erhaltene Verbindung um. Diese Umkristallisation kann in apolaren Lösungsmitteln wie Benzin, Heptan, Hexan und Toluol, vorzugsweise Toluol, durchgeführt werden. Bei der Verbindung der Formel (I) handelt es sich insbesondere um die eingangs erwähnte Verbindung 17beta -(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-androst-1-en-3-on (Finasterid), welche in zwei polymorphen Formen, nämlich polymorphe Form I und polymorphe Form II, auftritt, wobei Form I bevorzugt ist.
Form I entsteht beispielsweise bei der Umkristallisation von erfindungsgemäss erhaltenem rohem Finasterid aus einer gesättigten Lösung aus Toluol (etwa ein Teil rohes Finasterid in etwa sechs Teilen Toluol) beim Abkühlen auf etwa 25 deg. C. Die polymorphe Form II entsteht beispielsweise bei der Umkristallisation von erfindungsgemäss erhaltenem rohem Finasterid aus einer Lösung aus Toluol (etwa ein Teil rohes Finasterid in etwa sechs Teilen Toluol) beim Abkühlen auf etwa 0 deg.
C.
[0021] Die Eigenschaften von 17beta -{N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]}-4-aza-androst-1-en-3-on (Dutasterid) sind aus der Literatur bekannt.
[0022] Für das beschriebene Verfahren mit den Schritten (A)-(C) können als Lösungsmittel zahlreiche organische wasserfreie Verbindungen verwendet werden, wie beispielsweise Toluol, Benzin, Hexan, Heptan, tert.-Butylalkohol, Diethylether, Aceton, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder Pyridin. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (Substitution von Dihydrofinasterid mit Boc am Stickstoffatom der 3-Keto-4-aza-Gruppierung)
[0023] 10 g (26,7 mMol) Dihydrofinasterid werden in Tetrahydrofuran (THF) vorgelegt und auf -78 deg. C abgekühlt. Zur erhaltenen Suspension werden 15 ml (30 mMol) Lithium-diisopropylamid-Lösung (LDA-Lösung) zudosiert und die klare Lösung ca. 30 Minuten gerührt.
Dann wird eine Lösung aus 6,7 g (30 mMol) Boc-Anhydrid in THF zudosiert. Die Lösung lässt man nun auf Raumtemperatur (RT) erwärmen. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man ein feuchtes gelbes Pulver, welches über Nacht im Trockenschrank gelagert und direkt in Beispiel 2 eingesetzt wird.
Beispiel 2 (Silylierung der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung)
[0024] 1 g (2,1 mMol) N-Boc-Dihydrofinasterid werden in THF gelöst. Zur klaren gelben Lösung gibt man unter Methanol-Eis-Kühlung 2,3 ml (4,6 mMol) LDA-Lösung. Die Suspension wird etwa 45 Minuten gerührt, worauf 0.46 g (4,2 mMol) Trimethylchlorsilan (TMSC1) bei 18-20 deg. C zugetropft wird. Die klare Lösung wird eingeengt und der Rückstand in Heptan aufgenommen.
Nach der Filtration wird das Filtrat soweit möglich eingeengt und das erhaltene honigbraune Öl in der folgenden Stufe (Beispiel 3) eingesetzt.
Beispiel 3 (Einführung der delta <1>-Doppelbindung)
[0025] 0.145 g (0.65 mMol) Palladiumacetat werden mit 0.07 g (0.65 mMol) Benzochinon in Acetonitril gelöst und vorgelegt. 0.8 g (1.5 mMol) der Silylverbindung, hergestellt gemäss Beispiel 3, werden in Acetonitril aufgenommen und bei einer Innentemperatur (IT) von 20-25 deg. C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden gerührt und über Silicagel gereinigt. Die schwach gefärbte klare Lösung wird bei AT 55-60 deg. C eingeengt.
Die resultierende Festsubstanz wird in Beispiel 4 eingesetzt.
Beispiel 4 (Entfernen der Schutzgruppen und Kristallisation)
[0026] a) 0.5 g der Festsubstanz aus Beispiel 3 werden mit 20 g (0.175 Mol) Trifluoressigsäure versetzt und etwa 15 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dabei wird die Trifluoressigsäure als Reagens und als Lösungsmittel eingesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 300 g gesättigter Natriumbikarbonatlösung und 50 g Eis gegossen und mit 20 g Essigsäureethylester extrahiert.
b) Das im vorgehenden Abschnitt a) erhaltene braune Rohprodukt wird in Toluol bei 90 deg. C (Massenverhältnis Toluol: Rohware = 6:1) gelöst, auf 20-25 deg. C abgekühlt. Die ausgefallene, grauweisse Masse wird bei 20-25 deg. C abfiltriert und getrocknet.
Man erhält Finasterid Polymorph I.
Beispiel 5 (Einführung der delta <1>-Doppelbindung)
[0027] 2.0 g (3.7 mMol) Silylenolether aus Beispiel 2 werden mit 1.29 g 11.1 mMol) Allylmethylcarbonat in Acetonitril gemischt. Die Mischung wird zu einer 60-70 deg. C heissen Lösung aus 166 mg (0.74 mMol) Palladium-II-acetat in Acetonitril zugetropft. Nach 1-2 Stunden am Rückfluss wird wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet. Es werden 3 g Festsubstanz erhalten.
Beispiel 6 (Einführung der delta <1>-Doppelbindung)
[0028] a) 60 g des Oxalylenolethers von Dihydrofinasterid (R3 und R4 des Enolethers mit -C(O)-C(O)- verbunden, 0.134 mol) werden mit 29 g Allylmethylcarbonat (0.250 mol) und 11.1 g des Tris(dibenzylidenaceton)-diPalladium Chloroform Komplexes (8 mol%, 10.7 mmol) sowie 5g 2,2 ¾-Bipyridyl (32 mmol, 3eq bez. Katalysator) ca. 4-6 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Eventuell ausgefallenes Pd wird durch Filtration entfernt und der Rückstand in Methanol aufgenommen. Eventuell ausgefällter Komplex wird abfiltriert und die klare, fast farblose Lösung soweit möglich eingeengt.
b) Das im vorgehenden Abschnitt a) erhaltene braune Rohprodukt wird in Toluol bei 90 deg. C (Massenverhältnis Toluol: Rohware = 6:1) gelöst und auf 20-25 deg. C abgekühlt. Die ausgefallene, grauweisse Masse bei 20-25 deg. C abfiltriert und getrocknet. Man erhält Finasterid Polymorph I.
Beispiel 7
[0029] In analoger Weise zu den in den Beispielen 1 bis 6 beschriebenen Verfahren geht man vor, wenn man die delta <1>-Doppelbindung in Dihydro-Dutasterid einführt, d.h. in eine entsprechende Dihydroverbindung der Formel (I), worin R einen Rest -NHR1, und R1 2,5-Bis(trifluoromethy1)phenyl bedeuten, wobei durch die Einführung der delta <1>-Doppelbindung Dutasterid erhalten wird.
The present invention relates to a process for the introduction of a 1,2-double bond in 3-oxo-4-azasteroid by dehydrogenation of saturated in the 1,2-position 3-oxo-4-azasteroid, in particular by dehydrogenation of 17beta -substituierten 3-oxo-4-azasteroids, for the preparation of the corresponding 17beta-substituted 3-oxo-4-azasteroids, which have a double bond in the 1,2-position.
From EP 0 155 096 it is known to prepare 17beta-substituted 4-aza-5-alfa-androstanes with a 1,2-double bond by oxidizing the corresponding 1,2-dihydro compound by means of benzene-selenic anhydride.
Further methods for introducing a 1,2-double bond in 17beta-substituted 4-aza-5-alfa-androstanes are also described, for example, in EP 0 298 652, EP 0 428 366 and EP 0 473 225. 17beta-substituted 4-aza-5-alpha-androstanes with a 1,2-double bond are widely used pharmaceutically active compounds. Of importance, for example, the compound 17beta - (N-tert-butyl-carbamoyl) -4-aza-androst-1-en-3-one (finasteride), which, for example, as 5-alfa-reductase inhibitor for the treatment of Begniner Prostate hyperplasia or is used by alopecia androgenetica. For example, 17beta - {N- [2,5-bis (trifluoromethyl) phenyl]} - 4-aza-androst-1-en-3-one (dutasteride) is also important. The known processes for preparing these compounds have specific disadvantages, so that there is a need for improved alternative processes.
The present invention relates to such an alternative manufacturing method.
The present invention is defined in the claims. The present invention relates to a process for the preparation of 17beta-substituted 4-aza-androst-1-en-3-one compounds of general formula (I):
<EMI ID = 3.0>
wherein
R is hydroxyl, optionally substituted, linear or branched (C 1 -C 12) -alkyl or (C 1 -C 12) -alkenyl;
Phenyl or benzyl; a radical -OR1, or a radical -NHR1, or a radical -NR1R2;
R 1 is optionally substituted, linear or branched (C 1 -C 12) -alkyl or (C 1 -C 12) -alkenyl, or optionally substituted phenyl;
R 2 is methyl, ethyl or propyl; or -NR 1 R 2 represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring, and for R = hydroxyl also a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that
(A) in the 3-keto-4-aza moiety (lactam moiety) of a compound of general formula (II):
<EMI ID = 4.0>
Introduces protecting groups, so that a compound of general formula (III) arises:
<EMI ID = 5.0>
wherein
R3 trialkylsilyl, or together with R4 the radical -C (O) -C (O) -and
R 4 is alkyloxycarbonyl or phenyloxycarbonyl, preferably Boc (= tert-butyloxycarbonyl);
or Trialkylsilyl, or together with R3 is the radical -C (O) -C (O) -, and in which, in the event that R is hydroxyl, this has optionally reacted with a protective group;
(B) the [obtained according to step (A)] in the presence of (i) a dehydrogenation catalyst and in the presence of (ii) optionally substituted benzoquinone, allyl methyl carbonate, allyl ethyl carbonate and / or allyl propyl carbonate, wherein the delta <1> double bond in 1/2-position is introduced, and
(C) the protecting groups R3 and R4 removed and for R = hydroxyl, the compound obtained optionally in a salt.
R is preferably linear or branched (C 1 -C 6 -alkyl, preferably methyl, ethyl, propyl or n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably tert-butyl; or a radical -OR 1, or a radical -NHR1, or a radical -NR1R2.
Preferably, the radical is -NHR1.
If R is hydroxyl (or the radical -C (O) R is carboxyl), according to the invention, a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I) can be prepared, preferably an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt or an ammonium salt, preferably a salt of sodium, potassium or ammonium, preferably a salt of sodium or potassium.
R 1 is preferably linear or branched (C 1 -C 6) -alkyl, or optionally substituted phenyl. R 1 as (C 1 -C 6) -alkyl is preferably methyl, ethyl, propyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably tert-butyl.
R 1 as optionally substituted phenyl is preferably mono (trifluoromethyl) phenyl or bis (trifluoromethyl) phenyl, preferably 2,5-bis (trifluoromethyl) phenyl.
In the radical -NR1R2, R2 is preferably methyl.
The substituent -NR 1 R 2 as a 5- or 6-membered heterocyclic ring preferably means a residue of piperidine or pyrrolidine.
Preferred is the substituent -NHR1, wherein R1 is tert-butyl or 2,5-bis (trifluoromethyl) phenyl.
R3 is preferably trimethylsilyl, or together with R4 the radical -C (O) -C (O) -.
R4 is preferably Boc, trimethylsilyl, or together with R3 the radical -C (O) -C (O) -.
Preferably R4 is Boc or together with R3 the radical -C (O) -C (O) -.
R4 as alkyloxycarbonyl is preferably isobutyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, tert-amyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, 1-methylcyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, 1-methylcyclohexyl, preferably tert-butyloxycarbonyl. To introduce the protecting group trialkylsilyl, d.i. for the silylation of the NH group and / or the oxygen atom or the OH group [according to step (A)], it is preferable to use an (alkyl) 3Si (halogen), e.g. (CH3) 3SiCl, or bistrimethylsilyltrihaloacetamide, bistrimethylsilylacetamide, hexamethyldisilazane and / or bistrimethylurea, preferably bistrimethylsilyltrifluoroacetamide, or a trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate, preferably trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate.
The reaction conditions for the silylation are known from EP 0 473 226.
For the introduction of a protective group in which R 3 together with R 4 represents the radical -C (O) -C (O) -, one uses the compound of general formula (II) or the Laktamgruppierung [according to step (A)] with oxalyl chloride (oxalic chloride) or malonyl chloride (malonic chloride), with oxalyl chloride being preferred.
The reaction conditions for the reaction with oxalyl chloride are known from EP 0 428 366 and are to be used in an analogous manner for the reaction with malonyl chloride or analogously reacting compounds.
For the introduction of a protecting group wherein R4 is alkyloxycarbonyl, e.g. tert-Butyloxycarbonyl (Boc), is carried out in a conventional manner by reacting the compound of general formula (II) e.g. with Boc anhydride (Boc-O-Boc) {[(CH3) 3C-OC (O)] 2-O} or with Boc-carbamate [(CH3) 3C-OC (O) -N (C1-4-alkyl ) 2], implements. In this case, Boc is hereby representative of the other compounds which react in the same way, ie compounds in which the tert-butyl radical has been replaced by another radical having the same reactivity, for example the abovementioned radicals tert-amyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
Such analogous reactions are numerous described in the specialist literature. If R3 is trialklylsilyl and R4 is Boc, the protective group Boc is first introduced and then silylated.
In step (B), the compound obtained according to step (A) in the presence of (i) a dehydrogenation catalyst and in the presence of (ii) optionally substituted benzoquinone, allyl methyl carbonate, allyl ethyl carbonate and / or allyl propyl carbonate, wherein the delta <1 > Double bond in 1/2 position is introduced. The dehydrogenation catalyst is preferably selected from compounds (salts and complexes) of the group of transition metals of the Periodic Table of the Elements, in particular selected from compounds of the metals of VIII.
Group of the Periodic Table, in particular of iron (Fe), ruthenium (Ru) and osmium (Os); Cobalt (Co), rhodium (Rh), and iridium (Ir); Nickel (Ni), palladium (Pd), and platinum (Pt) and group IB, i. of copper (Cu), silver (Ag) and gold (Au). Preference is given to compounds of the metals of group VIII of the periodic table. Particular preference is given to compounds or dehydrogenation catalysts based on rhodium (Rh), palladium (Pd) and platinum (Pt). Preference is given to palladium compounds. Examples of such palladium compounds are: Pd (0) compounds such as tris (dibenzylideneacetone) diPalladium-chloroform complex and Pd (II) compounds such as PdCl2, Pd (dppe) 2, [dppe = bis (1,2-biphenylphosphino) ethane] , Pd (dppe) Cl2, Pd (OAc) 2, Pd (dppe) (OAc) 2, pi-allyl-Pd complexes, preferably pi-allyl-Pd-chloride dimer.
Preferred are Pd (0) compounds, especially tris (dibenzylideneacetone) di palladium chloroform complex. These compounds, or salts and complexes, are known per se and have been described in the literature.
For the thermal stabilization of the palladium complex, an additional complexing agent such as 2,2 ¾-bipyridyl or 1,10-phenanthroline can be used, preferably 2,2 ¾ bipyridyl.
By way of explanation, the mechanism of catalysis may indicate that a Pd species is attached to the C atom at the 2-position with elimination of the oxygen protecting group [e.g. the -Si (CH3) 3 group] added. Subsequent beta-hydrogen cleavage at the C atom at the 1-position leads to the desired delta <1> double bond in the 1/2-position, releasing another palladium species, which is recycled to the catalytic cycle.
Hints for this reaction mechanism can be found in Tetrahydron Letters, page 4783, (1984). However, the present invention is not bound by this explanation.
As a quinone, it is also possible to use a substituted quinone, for example a quinone substituted by C 1-4 -alkyl, halogen, cyano or nitro. Such quinones are known per se.
In step (C), the compound obtained is then converted into the compound of formula (I) by removing the introduced protective groups. This is most easily done by treatment with a suitable acid, for example with formic acid, acetic acid and / or trifluoroacetic acid, preferably with formic acid.
Subsequently, if appropriate, the compound obtained can be converted in a manner known per se into a pharmaceutically usable salt (for R = hydroxyl).
Preferably, the resulting compound is recrystallized. This recrystallization can be carried out in apolar solvents such as gasoline, heptane, hexane and toluene, preferably toluene. The compound of the formula (I) is, in particular, the compound 17beta - (N-tert-butylcarbamoyl) -4-aza-androst-1-en-3-one (finasteride) mentioned initially, which has two polymorphic forms , namely polymorphic form I and polymorphic form II, occurs, with form I being preferred.
Form I is formed, for example, during the recrystallization of crude finasteride obtained according to the invention from a saturated solution of toluene (about one part of crude finasteride in about six parts of toluene) on cooling to about 25 °. C. The polymorphic form II is formed, for example, during the recrystallization of crude finasteride obtained according to the invention from a solution of toluene (about one part of crude finasteride in about six parts of toluene) on cooling to about 0 °.
C.
The properties of 17beta - {N- [2,5-bis (trifluoromethyl) phenyl]} - 4-aza-androst-1-en-3-one (dutasteride) are known from the literature.
For the method described with the steps (A) - (C) can be used as solvent numerous organic anhydrous compounds, such as toluene, gasoline, hexane, heptane, tert-butyl alcohol, diethyl ether, acetone, benzene, dioxane, Tetrahydrofuran, chloroform, dimethylformamide or pyridine. The following examples illustrate the invention.
Example 1 (Substitution of dihydrofinasteride with Boc on the nitrogen atom of the 3-keto-4-aza grouping)
10 g (26.7 mmol) dihydrofinasteride are initially charged in tetrahydrofuran (THF) and at -78 deg. C cooled. 15 ml (30 mmol) of lithium diisopropylamide solution (LDA solution) are metered into the suspension obtained and the clear solution is stirred for about 30 minutes.
Then a solution of 6.7 g (30 mmol) of Boc anhydride in THF is added. The solution is now allowed to warm to room temperature (RT). After the usual work-up, a moist yellow powder is obtained, which is stored overnight in a drying cabinet and used directly in Example 2.
Example 2 (Silylation of the compound prepared in Example 1)
1 g (2.1 mmol) of N-Boc dihydrofinasteride are dissolved in THF. 2.3 ml (4.6 mmol) of LDA solution are added to the clear yellow solution under methanol-ice cooling. The suspension is stirred for about 45 minutes, after which 0.46 g (4.2 mmol) of trimethylchlorosilane (TMSC1) at 18-20 ° C. C is added dropwise. The clear solution is concentrated and the residue taken up in heptane.
After filtration, the filtrate is concentrated as much as possible and the resulting honey-brown oil used in the following stage (Example 3).
Example 3 (Introduction of the delta <1> double bond)
0.145 g (0.65 mmol) of palladium acetate are dissolved with 0.07 g (0.65 mmol) of benzoquinone in acetonitrile and initially charged. 0.8 g (1.5 mmol) of the silyl compound, prepared according to Example 3 are taken up in acetonitrile and at an internal temperature (IT) of 20-25 deg. C added dropwise. The reaction mixture is stirred for 8 hours and purified on silica gel. The pale colored clear solution is AT 55-60 deg. C concentrated.
The resulting solid is used in Example 4.
Example 4 (deprotection and crystallization)
A) 0.5 g of the solid substance from Example 3 are mixed with 20 g (0.175 mol) of trifluoroacetic acid and heated for about 15 hours at reflux. The trifluoroacetic acid is used as reagent and as solvent. After cooling, the reaction mixture is poured onto a mixture of 300 g of saturated sodium bicarbonate solution and 50 g of ice and extracted with 20 g of ethyl acetate.
b) The crude brown product obtained in the preceding section a) is dissolved in toluene at 90 °. C (mass ratio toluene: raw = 6: 1) dissolved, to 20-25 deg. C cooled. The precipitated, greyish white mass is at 20-25 deg. C filtered off and dried.
Finasteride polymorph I is obtained.
Example 5 (Introduction of the delta <1> double bond)
2.0 g (3.7 mmol) Silylenolether from Example 2 are mixed with 1.29 g 11.1 mmol) allyl methyl carbonate in acetonitrile. The mixture becomes 60-70 deg. C hot solution of 166 mg (0.74 mmol) of palladium (II) acetate in acetonitrile was added dropwise. After 1-2 hours at reflux is worked up as described in Example 3. There are obtained 3 g of solid.
Example 6 (Introduction of the delta <1> double bond)
A) 60 g of Oxalylenolethers dihydrofinasteride (R3 and R4 of the enol ether with -C (O) -C (O) - connected, 0.134 mol) with 29 g of allyl methyl carbonate (0.250 mol) and 11.1 g of tris (dibenzylideneacetone ) -diPalladium chloroform complex (8 mol%, 10.7 mmol) and 5 g of 2,2 ¾-bipyridyl (32 mmol, 3 eq with catalyst) are heated at reflux temperature for about 4-6 hours.
Any precipitated Pd is removed by filtration and the residue taken up in methanol. Any precipitated complex is filtered off and the clear, almost colorless solution is concentrated as much as possible.
b) The crude brown product obtained in the preceding section a) is dissolved in toluene at 90 °. C (mass ratio toluene: raw material = 6: 1) and dissolved at 20-25 deg. C cooled. The unusual, greyish white mass at 20-25 deg. C filtered off and dried. Finasteride polymorph I is obtained.
Example 7
In an analogous manner to the methods described in Examples 1 to 6, it is when introducing the delta <1> double bond in dihydro-dutasteride, i. E. in a corresponding dihydro compound of the formula (I) wherein R is a radical -NHR1, and R1 is 2,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, whereby the introduction of the delta <1> double bond gives dutasteride.