CH694041A5

CH694041A5 - Teilchenabscheidevorrichtung und Verfahren zum Betrieb dieser Vorrichtung.

Info

Publication number: CH694041A5
Application number: CH10542003A
Authority: CH
Inventors: Hoi Cheong Steve Sun; Timothy Allen Pletcher
Original assignee: Delsys Pharmaceutical Corp
Priority date: 1997-04-09
Filing date: 1997-04-09
Publication date: 2004-06-30

Description

Die vorliegende Anmeldung entspricht einer Continuation-in-part-Anmeldung der US-Anmeldung mit der Seriennummer 08/630,050 ("Elektrostatische Halteeinrichtungen"), die am 9. April 1996 eingereicht wurde. Verwandte und gleichzeitig anhängige US-Patentanmeldungen sind "Inhaler Apparatus with Modified Surfaces for Enhanced Release of Dry Powders", die gleichzeitig mit der vorliegenden Anmeldung eingereicht wurde, "Inhaler Apparatus with an Electronic Means for Enhanced Release of Dry Powders", die gleichzeitig mit der vorliegenden eingereicht wurde, Serien-Nr. 08/630,049 ("Acoustic Dispenser", die am 9. April 1996 eingereicht wurde), und deren gleichzeitig mit der vorliegenden Anmeldung eingereichte Continuation-in-part-Anmeldung 08/630,012 ("Halteeinrichtungen und Verfahren zum Positionieren einer Vielzahl von Gegenständen auf einem Substrat", die am 9.

April 1996 eingereicht wurde), 08/471,889 ("Methods and Apparatus for Electronically Depositing a Medicament Powder Upon Predefined Regions of a Substrate", eingereicht am 6. Juni 1995 und deren Continua-tion-in-part-Anmeldung, die am 6. Juni 1996 eingereicht wurde), 08/467,647 ("Apparatus for Electrostatically Depositing and Retaining Materials Upon a Substrate", die am 6. Juni 1995 eingereicht wurde) und 08/506,703 ("Inhaler Apparatus Using a Tribo-EIectric Charging Technique", die am 25. Juli 1995 eingereicht wurde) und welche unter anderem die elektrostatische Abscheidung von Gegenständen, wie zum Beispiel Teilchen eines Pulvers auf einem Substrat, beschreiben. Die vorstehenden Patentanmeldungen werden hierdurch durch die Bezugnahme darauf in ihrer Gesamtheit in die vorliegende Anmeldung aufgenommen.

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf eine Teilchenabscheidevorrichtung mit einer elektrostatischen Halteeinrichtung und ein Verfahren zum Betrieb dieser Vorrichtung, einschliesslich der elektrostatischen Abscheidung von Teilchen auf einem Gegenstand und auf die Gegenstände selbst, die einer elektrostratischen Abscheidung ausgesetzt worden sind. Gemäss einem Aspekt sieht die vorliegende Erfindung eine elektrostatische Halteeinrichtung für das elektrostatische Anziehen eines Gegenstandes oder von Gegenständen vor, wobei der Gegenstand bei einer chemischen oder pharmazeutischen Untersuchung bzw. Steuerung bzw. Kontrolle oder Herstellung verwendet wird. Die Gegenstände können beispielsweise pharmazeutische Substrate sein, wie zum Beispie! eine pharmazeutische Tablette oder ein Inhaliersubstrat.

Zusätzliche Ausführungsformen der Erfindung sehen Halteeinrichtungen und deren Verwendung für das elektrostatische Anziehen von Teilchen, wie zum Beispiel einem pharmazeutisch wirksamen Bestandteil, an ein Substrat, wie zum Beispiel eine Tablette, vor. Gemäss einem Aspekt weist die elektrostatische Halteeinrichtung eine erdfreie Elektrode auf und wird verwendet, um Teilchen gezielt an ein Substrat oberhalb der erdfreien Elektrode anzuziehen, um dadurch eine Ladungsabbildung für die Abscheidung von Teilchen nach einem ausgewählten Bild oder Muster bereitzustellen. Zusätzlich sieht die Erfindung eine elektrostatische Halteeinrichtung vor, die eine Abfühl- bzw. Sensorelektrode für das Abfühlen der Anzahl von Teilchen aufweist, welche an die Halteeinrichtung angezogen worden sind, um dadurch die Abscheidung einer exakten Menge von Teilchen zu gewährleisten.

Weiterhin sieht die vorliegende Erfindung Gegenstände vor, die ausgewählte Bereiche haben, in welchen Teilchen über eine elektrostatische Einrichtung auf den Gegenstand aufgebracht werden.

In der pharmazeutischen Industrie werden pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem wirksamen Bestandteil durch mechanisches Mischen des wirksamen Bestandteils mit pharmazeutisch geeigneten bzw. annehmbaren Trägersubstanzen hergestellt. Ein Hauptnachteil für dieses Verfahren liegt in der Ungenauigkeit der Verteilung des wirksamen Bestandteils in den einzelnen Tabletten einer Charge. Dieses Problem wird besonders deutlich, wenn der wirksame Bestandteil in niedriger Dosierung vorliegt und die Ungenauigkeit der mechanischen Mischung kann zu einzelnen Tabletten in einer einzelnen Charge bzw. Packung führen, die unterschiedliche Dosierungen haben.

Zusätzlich enthalten einige pharmazeutische Zusammensetzungen beispielsweise eine Mischung aus verschiedenen Trägern gemeinsam mit dem wirksamen Bestandteil, wobei der Träger sich nicht vollständig mit dem wirksamen Bestandteil verträgt. Beispielsweise kann der wirksame Bestandteil in dem Träger schlecht lösbar sein oder der Träger kann die Bioverfügbarkeit des wirksamen Bestandteiles in negativer Weise beeinflussen.

Diese Nachteile des Standes der Technik werden durch die vorliegende Erfindung angegangen, durch welche elektrostatische Halteeinrichtungen zusammen mit ihrer Verwendung in der chemischen oder pharmazeutischen Industrie bereitgestellt werden, welche neben anderen Vorteilen die exakte Abscheidung eines wirksamen Bestandteils auf bzw. in einer Tablette gewährleistet. Zusammenfassung der Erfindung

Die vorstehend erwähnten Nachteile, die mit dem Stand der Technik verknüpft sind, werden durch die erfindungsgemässe Technik und die Vorrichtung zum Halten eines Gegenstandes oder einer Vielzahl von Gegenständen, wie zum Beispiel Tabletten ohne Anwendung mechanischer Kraft, zum Beispiel für die Abscheidung eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteiles, überwunden. Die vorliegende Erfindung liefert Vorteile einschliesslich der Kostenwirksamkeit, der Effizienz und beispielsweise einer grösseren Genauigkeit in der Aufbringung einer angegebenen pharmazeutischen Dosierung auf bzw. in einem pharmazeutischen Substrat, wie zum Beispiel einer Tablette.

Weiterhin ist die Abscheidung eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteiles unter Verwendung statischer Elektrizität beispielsweise besonders zweckmässig, wenn der aktive Bestandteil mit den übrigen Bestandteilen der Tablette oder einem anderen Substrat nicht mischbar oder in anderer Weise unverträglich ist.

Gemäss einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Teilchenabscheidevorrichtung mit einer elektrostatischen Halteeinrichtung bereit, die eine leitfähige Schicht aufweist, welche zumindest eine Elektrode für das elektrostatische Anziehen eines Gegenstandes hat, wobei der Gegenstand für die chemische oder pharmazeutische Kontrolle oder Herstellung verwendet wird. Beispielsweise kann der Gegenstand mit einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung beschichtet werden bzw. sein. Die Gegenstände können zahlreiche Typen von Substraten, einschliesslich beispielsweise von Gegenständen sein, die für den menschlichen Verbrauch geeignet sind. Die Gegenstände können pharmazeutische Substrate, wie zum Beispiel ein Inhaliersubstrat, eine pharmazeutische Tablette, Kapsel, Hülse, Suppositorium, Aufbereitungsmittel, eine Bandage oder Auflage, sein.

In bestimmten Ausführungsformen ist das pharmazeutische Substrat nicht dielektrisch.

Bestimmte Ausführungsformen sehen die Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung für das elektrostatische Anziehen von Gegenständen, wie zum Beispiel Teilchen, an ein Aufnehmersubstrat vor. "Teilchen" werden hier als Gegenstände definiert, die eine Grösse von weniger als etwa 1 mm in ihrer Breite oder Durchmesser haben. Die elektrostatischen Halteeinrichtungen gemäss der Erfindung können also beispielsweise verwendet werden, um Teilchen eines Pulvers, welches einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil hat, an ein aufnehmendes, pharmazeutisches Substrat anzuziehen, wobei das Substrat medizinisch bzw. pharmazeutisch unwirksam sein kann.

Gemäss einem weiteren Aspekt sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung für das Anziehen eines Gegenstandes vor, bei welchem die Dicke des Gegenstandes vorzugsweise weniger als etwa 5 mm und besonders bevorzugt weniger als etwa 3 mm beträgt.

In einer Ausführungsform der Erfindung hat die elektrostatische Halteeinrichtung zwei Elektroden in der oberen leitfähigen Schicht, welche für die Gegenstände freiliegen und die beiden Elektroden greifen vorzugsweise fingerartig ineinander. In anderen Ausführungsformen hat die Halteeinrichtung eine einzelne Elektrode in der oberen leitfähigen Schicht. Die Halteeinrichtung kann beispielsweise verwendet werden, um einen Gegenstand gegen die Wirkung der Schwerkraft zu halten oder um beispielsweise eine Vielzahl von Gegenständen auf einem Substrat zu positionieren. Siehe beispielsweise die gleichzeitig anhängige US-Patentanmeldung mit der Serien-Nr. 08/630,012, die am 9. April 1996 eingereicht wurde.

Bestimmte Aspekte der vorliegenden Erfindung sehen eine elektrostatische Halteeinrichtung vor, die eine erdfreie Elektrode aufweist, wobei die Halteeinrichtung verwendet wird, um gezielt Gegenstände, wie zum Beispiel Teilchen, an ein Substrat oberhalb der erdfreien Elektrode anzuziehen, um dadurch eine Ladungsabbildung für die Abscheidung von Teilchen nach einem ausgewählten Bild bereitzustellen. Zusätzlich sieht die Erfindung eine Sensorelektrode für das Erfassen der Anzahl von Gegenständen, wie zum Beispiel der Teilchen, vor, die auf einem aufnehmenden Substrat abgeschieden worden sind. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist eine Sensorelektrode auf einer elektrostatischen Halteeinrichtung angeordnet. Die Sensorelektrode gewährleistet die Abscheidung einer exakt bemessenen Menge von Gegenständen, wie zum Beispiel Teilchen.

Die auf einem Aufnahmesubstrat abgeschiedenen Teilchen können beispielsweise einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil umfassen.

Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung Gegenstände bereit, die ausgewählte Bereiche haben, auf welchen Teilchen über eine elektrostatische Einrichtung auf den Gegenstand aufgebracht worden sind.

Zusätzlich sieht die vorliegende Erfindung gemäss einem Aspekt eine elektrostatische Halteeinrichtung vor, die ein Inhaliersubstrat aufweist, wobei das Substrat eine leitfähige Schicht aufweist, die zumindest eine Elektrode hat, um Teilchen für eine Inhalierung elektrostatisch anzuziehen. Vorzugsweise weisen die Teilchen Teilchen eines trockenen Pulvers auf, das einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthält.

Die vorliegende Erfindung sieht ausserdem Verfahren unter Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung vor. Beispielsweise stellt die Erfindung ein Verfahren der chemischen oder pharmazeutischen Herstellung bereit, welches aufweist: a) Bereitstellen einer elektrostatischen Halteeinrichtung und b) elektrostatisches Anziehen eines Gegenstandes an die Halteeinrichtung, wobei der Gegenstand bei der chemischen oder pharmazeutischen Herstellung verwendet wird.

Zusätzlich zu einem Verfahren der Herstellung sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung vor, um einen Gegenstand an ein Substrat elektrostatisch anzuziehen, wobei der Gegenstand ein Träger für eine chemische Reaktion ist, die bei einer chemischen Überprüfung bzw. Kontrolle oder bei der Herstellung von Chemikalien oder Medikamenten bzw. pharmazeutischen Produkten verwendet wird.

Die Erfindung sieht auch die Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung vor, um einen Gegenstand oder mehrere Gegenstände an ein Substrat elektrostatisch anzuziehen, wobei die Dicke des Gegenstandes weniger als etwa 3 m beträgt. Zusätzlich sieht die Erfindung die Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung vor, welche ein Vorspannpotenzial für das Anziehen eines Gegenstandes an ein Substrat hat, wobei das Vorspannpotenzial geringer ist als das Durchbruchpotenzial bzw. die Durchbruchspannung der Materialien, welche die Halteeinrichtung bilden.

Die Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung können mit zahlreichen Gegenständen einschliesslich eines essbaren Substrates, eines pharmazeutischen Substrates, wie zum Beispiel eines Inhaliersubstrates, einer Tablette, einer Kapsel, einer Hülse, eines Suppositoriums, eines Aufbereitungsmittels, einer Bandage und einer Auflage, verwendet werden, und wahlweise auch dann, wenn das Substrat nicht dielektrisch ist. Zusätzlich können die Verfahren gemäss der Erfindung mit Teilchen verwendet werden, die einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil beinhalten und die Verfahren gemäss der Erfindung schliessen ihre Verwendung für das Beschichten eines Gegenstandes, wie zum Beispiel einer Tablette, mit einer pharmazeutisch wirksamen Zusammensetzung ein.

Darüber hinaus stellt die Erfindung ein Verfahren bereit für das Anziehen einer ausgewählten Anzahl von Teilchen an ein Substrat, mit: a) Bereitstellen einer elektrostatischen Halteeinrichtung mit einer Sensorelektrode, b) Aufbringen mehrerer elektrostatisch geladener Teilchen auf die Halteeinrichtung, und c) Abfühlen der Anzahl von Teilchen, die an die Halteeinrichtung angezogen worden sind.

Dieses Verfahren kann beispielsweise mit Teilchen eines trockenen Pulvers verwendet werden, wobei das Verfahren verwendet wird, um die Menge des auf einem Substrat, welches an die Halteeinrichtung angezogen wird, abgeschiedenen Pulvers zu bestimmen.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung sieht ein Verfahren zum Abscheiden von Teilchen auf ausgewählten Bereichen eines Substrates vor, wobei das Verfahren die Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung mit erdfreien Elektroden in Bereichen der Halteeinrichtung vorsieht, welche den ausgewählten Bereichen des Substrates entsprechen. Zusätzlich stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, mit (a) Bereitstellen eines pharmazeutischen Substrates, und (b) elektrostatischem Abscheiden von Teilchen auf dem Substrat, wobei die Abscheidung vorzugsweise die Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung aufweist.

Vorzugsweise weist die elektrostatische Halteeinrichtung eine erdfreie Elektrode auf und die Teilchen werden im Wesentlichen auf einem Bereich des Substrates abgeschieden, welcher der erdfreien Elektrode entspricht, und die elektrostatische Halteeinrichtung weist vorzugsweise weiterhin eine Sensorelektrode auf für das Bestimmen der Menge von auf dem Substrat abgeschiedenen Teilchen.

Gemäss einem anderen Aspekt sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Dosierform vor, mit: (a) Bereitstellen einer elektrostatischen Halteeinrichtung, die eine Fläche hat, die über eine X- oder Y-Koordinate adressierbar ist, (b) Kontaktieren der Halteeinrichtung mit Gegenständen, die einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil aufweisen, wobei die Gegenstände im Wesentlichen in den Bereichen an der Halteeinrichtung haften, die bezüglich X- oder Y-Koordinate adressierbar sind, und (c) Freigeben der Gegenstände auf einen pharmazeutischen Träger, der mit den Bereichen der Halteeinrichtung, auf welchen die Gegenstände anhaften, ausgerichtet ist. Vorzugsweise hat die Halteeinrichtung mehrere Flächen, die X- oder Y-adressierbar sind, wobei jede Fläche bzw. jeder Bereich einem getrennten pharmazeutischen Träger entspricht.

Weiterhin werden die Gegenstände vorzugsweise im Wesentlichen gleichzeitig auf einer Mehrzahl von pharmazeutischen Trägern abgeschieden. Dieses Verfahren kann beispielsweise verwendet werden, um unterschiedliche Dosierungseinheiten zu bilden, wenn zumindest zwei der pharmazeutischen Träger eine unterschiedliche Anzahl von Gegenständen aufnehmen. Dieses Verfahren ist besonders zweckmässig für pharmazeutisch wirksame Bestandteile, wie zum Beispiel Hormone, die in unterschiedlichen Dosierungen verabreicht werden, und es ist wünschenswert, eine pharmazeutische Verpackung zu bilden, die mehr als eine Art einer Dosiereinheit enthält. Kurze Beschreibung der Figuren Fig. 1 ist eine Querschnittsansicht einer schematischen Wiedergabe einer elektrostatischen Halteeinrichtung mit fingerartig ineinander greifenden Elektroden gemäss der Erfindung.

Fig. 2 ist eine Draufsicht von oben auf eine schematische Wiedergabe der fingerartig ineinander greifenden Elektroden nach Fig. 1. Fig. 3A und 3B sind Schaltkreisdarstellungen einer elektrostatischen Halteeinrichtung, die zwei Elektroden hat. Fig. 3A zeigt die Halteeinrichtung ohne eine untere leitfähige Schicht und Fig. 3B zeigt die Halteeinrichtung mit einer unteren leitfähigen Schicht. Fig. 4A ist eine Draufsicht von oben auf eine schematische Wiedergabe der einzelnen Elektroden nach Fig. 4B. Fig. 4B ist eine Querschnittsansicht einer schematischen Wiedergabe einer elektrostatischen Halteeinrichtung mit einer einzelnen Elektrode auf der oberen leitfähigen Schicht, welche gemäss der vorliegenden Erfindung von der dielektrischen Schicht hervorsteht. Fig.

4C ist eine Querschnittsansicht einer schematischen Wiedergabe einer elektrostatischen Halteeinrichtung gemäss der vorliegenden Erfindung mit einer einzelnen Elektrode auf der oberen leitfähigen Schicht, welche in die dielektrische Schicht eingedrückt bzw. zurückversetzt ist. Fig. 5 ist eine schematische Querschnittsansicht einer elektrostatischen Halteeinrichtung mit erdfreien Elektroden auf der oberen leitfähigen Schicht für eine Ladungsabbildung. Fig. 6 ist eine Ansicht von oben auf eine erdfreie Elektrode nach Fig. 5. Fig. 7 ist ein Schaltkreisdiagramm einer elektrostatischen Halteeinrichtung mit einer erdfreien Elektrode auf der oberen leitfähigen Schicht. Fig. 8 ist eine schematische Querschnittsansicht einer Sensorelektrode.

Fig. 9 ist eine schematische Ansicht von oben auf eine Sensorelektrode, wobei die Position der Sensorelektrode ausserhalb des Abscheidungsbereichs liegt. Fig. 10A ist eine schematische Ansicht von oben, auf eine Sensorelektrode, wobei die Position der Sensorelektrode innerhalb des Bereiches der Abscheidung liegt. Fig. 10B ist eine Ansicht von oben auf eine schematische Wiedergabe einer Sensorelektrode, wobei die Position der Sensorelektrode in Form einer Tablette innerhalb des Abscheidungsbereiches liegt. Fig. 11 ist ein Schaltkreisdiagramm einer elektrostatischen Halteeinrichtung mit einer Sensorelektrode. Fig. 12A ist eine Fotografie einer Ansicht von oben auf eine erdfreie Elektrode nach der Pulverabscheidung in einer Halteeinrichtung ohne die untere leitfähige Schicht, wobei die Platine angebracht ist.

Die Fotografie wurde mit etwa 50facher Vergrösserung hergestellt, sodass die Linie neben der Fotografie einer Länge von etwa 0,5 mm entspricht. Fig. 12B ist eine Fotografie einer Draufsicht von oben auf eine erdfreie Elektrode nach der Pulverabscheidung mit einer Halteeinrichtung mit der unteren leitfähigen Schicht, wobei die Platine angebracht ist. Die Fotografie wurde mit etwa 50facher Vergrösserung aufgenommen, sodass die Linie neben der Fotografie einer Länge von etwa 0,5 mm entspricht. Fig. 13A ist eine Fotografie einer Ansicht von oben einer erdfreien Elektrode nach der Pulverabscheidung, und zwar bei einer Halteeinrichtung ohne die untere leitfähige Schicht, wobei die Platine entfernt ist. Die Fotografie wurde mit etwa 50facher Vergrösserung aufgenommen, sodass die Linie neben der Fotografie eine Länge von etwa 0,5 m wiedergibt.

Fig. 13B ist eine Fotografie einer Ansicht von oben einer erdfreien Elektrode nach der Pulverabscheidung, und zwar bei einer Halteeinrichtung mit der unteren elektrisch leitfähigen Schicht, wobei die Platine (gedruckte Schaltkreisplatine) entfernt ist. Die Fotografie wurde mit etwa 50facher Vergrösserung aufgenommen; die Linie neben der Fotografie entspricht daher einer Länge von etwa 0,5 mm. Fig. 14A-C sind grafische Wiedergaben der Erfassung von abgeschiedenem Pulver unter Verwendung einer Sensorelektrode mit einer elektrostatischen Halteeinrichtung der vorliegenden Erfindung. Die X-Achse gibt die Zeit in Minuten wieder und die Y-Achse gibt die Ladung in Mikrocoulomb wieder. dq/dt entspricht der Abscheidungsrate bzw. -geschwindigkeit.

Fig. 15 ist ein schematisches Diagramm einer elektrostatischen Halteeinrichtung gemäss der vorliegenden Erfindung für die Erzeugung von Mehrfachdosierungseinheiten. Fig. 16A-C stellen drei Fotografien einer elektrostatischen Halteeinrichtung gemäss der vorliegenden Erfindung bereit. Fig. 16A zeigt den Schaltkreis der elektrostatischen Halteeinrichtung; Fig. 16B zeigt eine Fenstermaske für die Halteeinrichtung und Fig. 16C zeigt den Halteeinrichtungsaufbau mit einem Tablettenfeld bzw. einer Tablettenanordnung. Fig. 17A ist eine schematische Querschnittsansicht einer modifizierten Quarzkristall-Überwachungseinrichtung und Fig. 17B ist ein Schaltkreisdiagramm der in Fig. 17A gezeigten Überwachungseinrichtung. Genaue Beschreibung der Erfindung

Für Zwecke der vorliegenden Anmeldung sollen die folgenden Begriffe die angegebenen Bedeutungen haben.

- Akustische Abgabevorrichtung: eine Vorrichtung für die Abgabe von Teilchen, wobei die Vorrichtung Vibrationen mit einer Frequenz im akustischen (hörbaren) Bereich verwendet. - Halteeinrichtung: eine Klammer bzw. Halterung für das Halten eines Gegenstandes oder von Gegenständen. - Halteeinrichtung für die Positionierung von Gegenständen: eine Halteeinrichtung, die eine Ausgestaltung hat, welche verwendet werden kann, um die Gegenstände an der Halteeinrichtung im Wesentlichen in einem ausgewählten Muster anzuordnen. - Elektrostatische Halteeinrichtung: eine "Klammer" bzw.

Halterung für das Halten eines Gegenstandes oder von Gegenständen unter Verwendung elektrostatischer Kräfte. - Elektrostatische Halteeinrichtung mit Leitungswegen: eine elektrostatische Halteeinrichtung für das Positionieren von Gegenständen, bei welcher die Halteeinrichtung eine Schicht hat, welche die Positionierung der Gegenstände festlegt, und wobei diese Schicht Wege bzw. Pfade aufweist, die ein leitfähiges Material enthalten. - Mechanische Halteeinrichtung: eine Spannvorrichtung, die für das Halten eines Gegenstandes Druck bzw. Kompression verwendet.

- Nichtmechanische Haltevorrichtung: eine Haltevorrichtung, die keinen Druck bzw. Kompression verwendet, um einen Gegenstand zu halten, einschliesslich von jedoch nicht beschränkt auf eine Halteeinrichtung, die elektrostatische Einrichtungen oder Vakuumeinrichtungen (zum Beispiel negativen Druck) für ein solches Halten, verwendet. - Objekt bzw. Gegenstand: ein materieller Gegenstand.

- Teilchen: ein Gegenstand mit 1 mm oder weniger als 1 mm Breite oder Durchmesser. - Pitch: der sich wiederholende Abstand zwischen der Kante bzw. dem Rand einer Vertiefung zu dem entsprechenden Rand bzw. der Kante der benachbarten Vertiefung, beispielsweise bei einer Mikrotiterplatte. - Aufnahmesubstrat: ein Gegenstand der eine Oberfläche oder eine Schicht hat, die mit Gegenständen beschichtet wird oder eine Beschichtung von Gegenständen aufnimmt, wie zum Beispiel Teilchen. - Obere leitfähige Schicht: die leitfähige Schicht einer elektrostatischen Halteeinrichtung, welche Gegenstände an die Halteeinrichtung anzieht oder an dieser hält. 1. Verwendung der elektrostatischen Halteeinrichtungen der Erfindung

"Halteeinrichtungen" sind oben definiert als Klammern oder Halterungen für das Halten eines Gegenstandes oder von Gegenständen. Statt der Verwendung konventioneller Klammern, welche mechanische oder Druckkraft verwenden, ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung statischer Elektrizität in einer elektrostatischen Halteeinrichtung als die Einrichtung gerichtet, welche in Verbindung mit der Halteeinrichtung für das Halten von Gegenständen verwendet wird. Die Gegenstände können wahlweise positioniert, transportiert und abgeschieden bzw. abgelagert werden. Vorzugsweise verwenden die Halteeinrichtungen eine Kraft für das Halten von Gegenständen, die sich von der aktiven Druckausübung unterscheidet.

Die Halteeinrichtungen gemäss der vorliegenden Erfindung können gemäss einem Aspekt für das Positionieren von Gegenständen verwendet werden, was in der US-Patentanmeldung mit der Serien-Nr. 08/630,012 beschrieben ist ("Halteeinrichtungen und Verfahren zum Positionieren mehrerer Gegenstände auf einem Substrat", eingereicht am 9. April 1996).

Gemäss einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung elektrostatische Halteeinrichtungen für das elektrostatische Anziehen eines Gegenstandes oder einer Mehrzahl von Gegenständen bereit. Ohne dass hiermit eine Beschränkung auf irgendeine Theorie vorgenommen werden soll, so wird doch angenommen, dass dann, wenn ein elektrisches Potenzial an die elektrostatischen Halteeinrichtungen gemäss der Erfindung angelegt wird, zwischen den Elektroden der Halteeinrichtung Kondensatoren gebildet werden und dass die Gegenstände durch elektrostatische Kraft gehalten werden. Einer der Vorteile der Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung in der chemischen oder pharmazeutischen Industrie ist der, dass, im Gegensatz zur Plasmaladung, elektrostatische Ladung (die auch als Reibungsladung bekannt ist) im Allgemeinen chemische Substanzen nicht negativ beeinflusst.

Weiterhin gewährleistet die Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung die Fähigkeit, beispielsweise ein pharmazeutisches Substrat zu halten, ohne dass eine mechanische Kraft erforderlich ist, welche das Substrat zerreissen bzw. zerstören könnte.

Die Halteeinrichtungen gemäss der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um einen Gegenstand oder mehrere Gegenstände während einer chemischen oder pharmazeutischen Bearbeitung oder Verarbeitung gegen Gravitationskräfte zu halten. Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung Verfahren der chemischen Herstellung bereit, die eine Haltevorrichtung verwenden, um einen Gegenstand oder mehrere Gegenstände an ein Substrat anzuziehen, wobei die Gegenstände bei der chemischen Herstellung verwendet werden. Gemäss einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verfahren der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, indem eine Halteeinrichtung verwendet wird, um einen Gegenstand oder mehrere Gegenstände an ein Substrat heranzuziehen, wobei die Gegenstände verwendet werden, um die pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen.

Die Halteeinrichtung kann so hergestellt werden, dass sie vergrösserte Abmessungen hat, um einen Gegenstand anzuziehen, der eine vergrösserte Fläche hat.

Gemäss einem Aspekt sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung vor, die ein Vorspannpotenzial für das Anziehen eines Gegenstandes oder (mehreren) Gegenständen an ein Substrat hat. Vorzugsweise ist das Vorspannpotenzial grösser als etwa 1000 Volt. Die Verwendung der Halteeinrichtung gemäss der vorliegenden Erfindung liefert die Möglichkeit eines Vorspannpotenzials, da ein Vorspannpotenzial nicht notwendigerweise eine Beschädigung eines pharmazeutischen Substrats verursacht, im Gegensatz zu einem Wafer in der Halbleiterindustrie, welcher auf Spannung empfindlich reagiert.

Wenn eine elektrostatische Halteeinrichtung verwendet wird, liegt die Temperatur vorzugsweise zwischen etwa -50 DEG C bis etwa 200 DEG C und vorzugsweise zwischen etwa 22 DEG C bis etwa 60 DEG C. Die Feuchtigkeit liegt vorzugsweise zwischen 0 und 100%, wobei die Feuchtigkeit keine Kondensation verursacht; bevorzugter ist es, wenn die Feuchtigkeit 30% beträgt.

Die Verwendung von elektrostatischen Halteeinrichtungen gemäss der Erfindung kann grössenmässig über einen grossen Bereich kontinuierlicher Herstellung angepasst werden, wie zum Beispiel durch Verwendung eines Blattes bzw. eines Bogens oder einer Bahn aus einem essbaren Substrat für die Verwendung mit Tabletten oder zum Beispiel einer Bahn aus einem Inhaliersubstrat, welches beispielsweise zu einzelnen Bändern für individuelle Inhaliervorrichtungen perforiert sein kann.

Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren für das Abscheiden einer ausgewählten Anzahl von Gegenständen bereit, mit: (a) Bereitstellen einer elektrostatischen Halteeinrichtung, die einen Bereich bzw. eine Fläche hat, die X- oder Y-adressierbar ist, (b) in Kontakt-Bringen der Halteeinrichtung mit Gegenständen, wobei die Gegenstände an der Halteeinrichtung im Wesentlichen in den Bereichen haften, die X- oder Y-adressierbar sind, und (c) Freigeben der Gegenstände auf einem aufnehmenden Substrat, welches mit den Flächen der Halteeinrichtung ausgerichtet ist, auf welchen die Gegenstände haften. Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung einer Darreichungs- bzw.

Dosierform bereit, mit: (a) Bereitstellen einer elektrostatischen Halteeinrichtung, die eine Fläche hat, welche X-oder Y-adressierbar ist, (b) In-Kontakt-Bringen der Halteeinrichtung mit Teilchen, die einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthalten, wobei die Teilchen an der Halteeinrichtung im Wesentlichen in den Bereichen anhaften, die X- oder Y-adressierbar sind, und (c) Freigeben bzw. Lösen der Teilchen auf einen pharmazeutischen Träger, der mit den Flächen der Halteeinrichtung ausgerichtet ist, auf welchen die Teilchen haften.

Vorteile der vorliegenden Erfindung schliessen die Fähigkeit ein, ein pharmazeutisches Substrat ohne Verwendung mechanischer Einrichtungen zu halten. Damit stellt die vorliegende Erfindung einen elektrostatischen Mechanismus für das Halten einer Tablette bereit, die nur leicht komprimiert ist und die sehr brüchig oder bröckelig wäre, wenn sie durch eine mechanische Einrichtung oder durch eine Vakuumhalterung gehalten werden würde. Zusätzlich steht ohne Bindung an eine bestimmte Theorie zu vermuten, dass die pharmazeutisch akzeptablen bzw. geeigneten Träger beispielsweise in Form von Tabletten häufig elektrisch leitfähig sind und ihre Ladung innerhalb von weniger als etwa einer Millisekunde verteilen bzw. abgeben.

Eine elektrostatische Halteeinrichtung gewährleistet einen Vorteil, indem sie ihre Ladung aufrechterhält, während ein pharmazeutisches Substrat ansonsten beispielsweise seine Ladung verlieren würde.

Die vorliegende Erfindung stellt auch elektrostatische Halteeinrichtungen bereit, die verwendet werden, um einen Gegenstand oder mehrere Gegenstände während der Verarbeitung in der chemischen und pharmazeutischen Industrie zu halten. Eine solche Verarbeitung umfasst das Abscheiden von Teilchen auf den Gegenständen, wie zum Beispiel die Abscheidung eines pharmazeutisch wirksamen Pulvers auf Tabletten. Dies ist beispielsweise besonders zweckmässig, wenn der aktive Bestandteil mit dem übrigen Teil der Tablette unverträglich bzw. inkompatibel ist.

Weiterhin kann mehr als eine Art von Wirkstoff bzw. Bestandteil, wie zum Beispiel zwei wirksame Bestandteile, auf einen Gegenstand, wie zum Beispiel eine Tablette, aufgeschichtet werden. Die Tablette kann ausserdem weiter verarbeitet werden, nachdem die Teilchen auf ihr abgeschieden worden sind, beispielsweise kann die Tablette nach der Abscheidung wiederum beschichtet werden. Vorzugsweise werden die Teilchen unter Verwendung einer akustischen Abgabevorrichtung abgegeben, die in der US-Patentanmeldung mit der Serien-Nr. 08/630,049 beschrieben ist.

Ohne dass eine Beschränkung auf eine bestimmte Theorie vorgenommen werden soll, wird angenommen, dass das von den elektrostatischen Halteeinrichtungen gemäss der vorliegenden Erfindung erzeugte elektrische Potenzial sowohl dazu dienen soll, einen leitfähigen Gegenstand, wie zum Beispiel eine Tablette, an Ort und Stelle zu halten, als auch einen geladenen Gegenstand anzuziehen, wie zum Beispiel Teilchen innerhalb eines Pulvers, und zwar auf ein aufnehmendes Substrat. Zusätzlich können die elektrostatischen Halteeinrichtungen gemäss der Erfindung für Inhaliersubstrate verwendet werden. Siehe beispielsweise die gleichzeitig anhängige Anmeldung mit dem Titel "Inhaliervorrichtung mit einer elektronischen Einrichtung für die verstärkte Abgabe trockener Pulver", die gleichzeitig mit der vorliegenden Anmeldung eingereicht wird.

Siehe auch die noch folgenden Abschnitte über ladungsabbildende Halteeinrichtungen. 2. Gegenstände, die von elektrostatischen Halteeinrichtungen gemäss der Erfindung gehalten werden A. Masse und Arten von Gegenständen

Vorzugsweise beträgt die Dicke eines von einer elektrostatischen Halteeinrichtung gemäss der vorliegenden Erfindung gehaltenen Gegenstandes weniger als etwa 300 mm und besonders bevorzugt weniger als etwa 100 mm und, was noch mehr bevorzugt ist, weniger als etwa 50 mm, bevorzugter noch weniger als 25 mm, noch bevorzugter weniger als etwa 10 mm, noch bevorzugter weniger als 5 mm und am meisten bevorzugt weniger als 3 mm. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist also der Gegenstand ein kleiner Gegenstand, wie zum Beispiel ein Teilchen, welches im Durchschnitt eine Breite oder einen Durchmesser von weniger als etwa 1 mm hat.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen werden die Halteeinrichtungen gemäss der Erfindung mit einer Vielzahl kleiner Objekte verwendet, die vorzugsweise eine Grösse von etwa 5 Mikrometer bis etwa 500 Mikrometer haben, und vorzugsweise für die Verwendung in der chemischen oder pharmazeutischen Industrie. Die Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung in der chemischen und pharmazeutischen Industrie ist eine der Neuheiten der vorliegenden Erfindung.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen sind die Gegenstände, die von einer Haltevorrichtung gehalten werden, pharmazeutische Substrate und die Gegenstände sind rund, wie zum Beispiel Tabletten. Alternativ sind die Gegenstände beispielsweise länglich und sie können beispielsweise Kapseln oder Hülsen sein. Wenn der Gegenstand eine Tablette ist, hat sie vorzugsweise eine Dicke, die nicht mehr als etwa 3 mm beträgt. Die vorliegende Erfindung sieht ausserdem die Verwendung einer Halteeinrichtung vor, um einen Gegenstand oder Gegenstände zu halten, die in einigen Ausführungsformen mit Teilchen beschichtet werden, während sie gehalten werden. In bevorzugten Ausführungsformen befinden sich die Teilchen in einem Pulver, welches eine pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung aufweist.

Vorzugsweise liegt das Pulver in einer trockenen, verkleinerten Form vor, zum Beispiel unter Verwendung eines Luftstrahl-Mahlvorganges, und die Teilchen haben zumindest einen Mikrometer Durchmesser und vorzugsweise zwischen etwa 1 bis etwa 10 Mikrometer und besonders bevorzugt zwischen etwa 4 bis etwa 8 Mikrometer. Vorzugsweise wird das Pulver elektrostatisch geladen, bevor es auf die Haltevorrichtung aufgebracht wird, beispielsweise durch Vermischung mit Perlen, zum Beispiel durch mechanisches Schütteln.

Weitere pharmazeutische Substrate schliessen beispielsweise ein Suppositorium oder ein essbares Substrat, wie zum Beispiel eine pharmazeutische Tablette, eine Kapsel oder Hülse oder einen wasserlöslichen Film, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylzelluloseharz, ein. Andere Substrate schliessen Zusatz- bzw. Aufbereitungsmittel, Bandagen und Auflagen ein, ebenso wie beispielsweise ein Substrat für ein Inhalationsmittel. Beispielsweise kann die Inhalationseinrichtung eine flache, keramische Scheibe sein, auf welcher eine Mehrzahl von Medikamentendosierungen angeordnet sind. Siehe beispielsweise US Serien-Nr. 08/471,889, eingereicht am 6. Juni 1995.

Die Halteeinrichtungen gemäss der vorliegenden Erfindung können für zahlreiche andere Arten von Gegenständen verwendet werden, einschliesslich (ohne hierauf beschränkt zu sein) eines dünnen leitfähigen Substrates, wie zum Beispiel einem essbaren Polymersubstrat, welches als ein Substrat für die Abscheidung eines pharmazeutisch wirksamen Pulvers verwendet werden kann, und das Substrat kann anschliessend verwendet werden, beispielsweise um eine Tablette zu erzeugen oder zu beschichten. Vorzugsweise werden überschüssige Gegenstände, die nicht elektrostatisch an der Halteeinrichtung anhaften, vor der Überführung der Gegenstände auf ein Substrat entfernt. Um diese Gegenstände zu lösen, kann das Anlegen einer Spannung beendet werden oder die Spannung kann für eine grössere Ablösekraft umgekehrt werden.

Zusätzlich zu den pharmazeutischen Gegenständen oder Teilchen können die elektrostatischen Halteeinrichtungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um auch irgendwelche anderen Teilchen anzuziehen, die an einer elektrostatischen Halteeinrichtung haften können. Beispielsweise können die Halteeinrichtungen zusätzlich verwendet werden, um Liposome anzuziehen und in Kapseln für kosmetische Zwecke abzuscheiden. B. Zusammensetzung der Gegenstände, welche von den Halteeinrichtungen gehalten werden

Vorzugsweise weisen die Tabletten, die durch die elektrostatischen Halteeinrichtungen gemäss der Erfindung gehalten werden sollen, einen beträchtlichen Anteil an Zellulose auf, vorzugsweise mehr als etwa 50% Zellulose und noch bevorzugter mehr als 60% Zellulose, wobei mehr als 75% Zellulose noch mehr bevorzugt sind und insbesondere vorzugsweise mehr als 90% Zellulose, am meisten bevorzugt etwa 95% Zellulose. In anderen Ausführungsformen weisen die Tabletten etwa 65% Laktose und etwa 34% Zellulose auf. In bestimmten Ausführungsformen beinhalten die Tabletten etwa 80% Laktose. Vorzugsweise haben die Tabletten keinen Bestandteil, der verursachen würde, dass sie ihre Eigenschaft verlieren, entweder ein guter Leiter oder ein gutes Dielektrikum zu sein.

Beispielsweise beinhaltet eine leitfähige Tablette, wie zum Beispiel eine, die im Wesentlichen aus Zellulose hergestellt ist, keine di-elektrischen Metalloxide, wie zum Beispiel 2- oder 3-wertiges Eisenoxid oder Titanoxid. Vorzugsweise beträgt die Menge an Eisenoxid, falls sie vorhanden ist, weniger als etwa 1%. Ausserdem beinhaltet die Tablette vorzugsweise keine Feuchtigkeit und beinhaltet vorzugsweise auch keine beträchtliche Menge an Salz, wie zum Beispiel Natriumbikarbonat, welches bei hoher Feuchtigkeit leitfähig wird, wodurch die besonders effektive Betriebsweise der elektrostatischen Halteeinrichtung auf Grund von Feuchtigkeit beeinflusst würde. Die Tabletten können wahlweise auch zusätzliche Bestandteile haben, einschliesslich Natriumstärkeglycolat und Magnesiumstearat, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein.

Wenn ein essbares Substrat, welches beispielsweise ein darauf abgeschiedenes pharmazeutisch wirksames Pulver hat, mit einer Tablette verschmolzen wird, so besteht das essbare Substrat vorzugsweise aus im Wesentlichen demselben Bestandteil wie die Tablette, wie zum Beispiel aus Zellulose. Beispielsweise kann Hydroxypropylmethylzellulose verwendet werden, wie zum Beispiel als Edisol M Film M-900 oder EM 1100, welches von Polymer Films Inc. (Rockville, CT) erhältlich ist.

Vorzugsweise ist die Dichte der Tablette derart, dass, falls sie einen Durchmesser von etwa 5,6 mm hat, die Tablette nicht mehr als etwa 100 mg wiegt. Wenn der Durchmesser der Tablette zweimal so gross ist, so kann das Gewicht proportional zum Quadrat des Durchmessers sein.

Die Leitfähigkeit einer Tablette kann bestimmt werden durch Messen der DC-lmpedanz, indem die Tablette zwischen einer Spannungsquelle und einem Pikoamperemeter in einem elektrischen Schaltkreis angeordnet wird. Die Kapazität der Tablette kann gemessen werden, indem die Tablettenprobe parallel zu einem Hewlett Packard 4192A Niederfrequenzimpedanzanalysator angeordnet wird, der auf 1 kHz eingestellt ist. Die Tabletten sind vorzugsweise auf beiden Seiten mit einer dünnen Schicht einer leitfähigen Silberfarbe bestrichen, um guten elektrischen Kontakt sicherzustellen. Es wurden verschiedene Zusammensetzungen getestet - und es wurden Leitfähigkeiten zwischen 2,4 x 10<9> LAMBDA und 6,3 x 10<9> LAMBDA gefunden. Der Impedanzbereich lag zwischen etwa 2 x 10<9> LAMBDA und 23 x 10<10> LAMBDA .

Die Kapazität wurde mit 0,3 pF bis 0,5 pF bestimmt, was einer Ladungshaltezeit von 100 mu sec bis 1 mu sec entspricht. 3. Laden der Gegenstände

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen werden die an der Halteeinrichtung anzubringenden Gegenstände vor ihrer Anbringung geladen. Die Ladung kann beispielsweise entweder eine Plasmaladung oder eine elektrostatische Ladung sein, je nach der Art des Gegenstandes, der an der Halteeinrichtung angebracht werden soll. Wenn beispielweise Perlen bzw. Kügelchen verwendet werden, kann entweder eine Plasmaladung oder eine elektrostatische Ladung verwendet werden, da keine von beiden eine Beschädigung der Perlen verursacht. Für andere Gegenstände, die möglicherweise durch Plasmaladung beschädigt werden, wird vorzugsweise die elektrostatische Ladung verwendet. In bevorzugten Ausführungsformen beinhalten die Verfahren elektrostatisches Laden des Gegenstandes vor der Aufbringung desselben an der Halteeinrichtung.

Bezüglich der Details betreffend die Verwendung von Trägerperlen zum Laden siehe die hiermit gleichzeitig eingereichte Continuation-in-part-Anmeldung mit der US-Serien-Nr. 08/630,049, eingereicht am 4. April 1996. 4. Ausgestaltung der Halteeinrichtungen

Die Grösse der Halteeinrichtung hängt von der Anzahl und Grösse der Gegenstände ab, die unter Verwendung der Halteeinrichtung angezogen werden sollen. Beispielsweise kann eine Halteeinrichtung mit einem Mass von 2 Zoll x 2 Zoll (5,08<2> cm<2>) etwa 100 Tabletten halten, wobei jede Tablette einen Durchmesser von etwa 5,6 mm hat. Vorzugsweise ist die Halteeinrichtung wiederverwendbar und kann zwischen den Anwendungen gewaschen bzw. gereinigt werden.

Wenn eine Halteeinrichtung gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet wird, um während der Abscheidung von Teilchen, wie zum Beispiel eines Pulvers, welches einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthält, ein Aufnahmesubstrat, wie zum Beispiel eine Tablette, zu halten, so sind die Tabletten vorzugsweise dicht gepackt auf der Halteeinrichtung angeordnet, sodass nur die Tabletten das Pulver aufnehmen und die Halteeinrichtung selbst nicht mit dem Pulver beschichtet wird. Beispielsweise können die elektrostatischen Halteeinrichtungen gemäss der Erfindung verwendet werden, um etwa 81 Tabletten in Reihen zu 9 Tabletten und Spalten zu 9 Tabletten zu halten.

Gemäss einem Aspekt sieht die vorliegende Erfindung eine elektrostatische Halteeinrichtung vor, die eine leitfähige Schicht aufweist, welche zumindest eine Elektrode für das elektrostatische Anziehen mehrerer Gegenstände aufweist. In anderen bevorzugten Ausführungsformen weist die Halteeinrichtung eine elektrisch leitfähige Schicht auf, die zwei Elektroden bildet, die in bestimmten Ausführungsformen schlangenartig oder fingerartig ineinander greifend sind und eine höhere Wahrscheinlichkeit gewährleisten, dass die Fläche der beiden Elektroden, die von demselben Objekt bedeckt, wird, dieselbe ist, sodass daher Gegenstände an verschiedenen Stellen der Halteeinrichtung auf demselben Potenzial gehalten werden. Zusätzlich ist der Oberflächenbereich günstigerweise umgekehrt proportional zu dem Gegenstand, der von der Halteeinrichtung gehalten werden muss.

Beispielsweise hat in bevorzugten Ausführungsformen die Elektrode eine grössere Oberfläche, um einen kleineren Gegenstand elektrostatisch zu halten. Die leitfähige Schicht, welche Gegenstände an die Halteeinrichtung anzieht oder durch welche sie an dieser haften, wird "obere leitfähige Schicht" genannt und diese Schicht ist nicht notwendigerweise die äusserste Schicht der Halteeinrichtung. Beispielsweise kann die obere leitfähige Schicht eine dünne dielektrische Schicht darauf haben, die zwischen der leitfähigen Schicht und den Gegenständen liegt. Weiterhin kann die Halteeinrichtung mehr als eine elektrisch leitfähige Schicht haben, die eine Elektrode bildet, auch wenn nur die leitfähige Schicht, welche Gegenstände an die Halteeinrichtung anzieht oder an dieser hält, als "obere leitfähige Schicht" bezeichnet wird.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen sind die elektrostatischen Halteeinrichtungen aus Festkörpermaterialien, wie zum Beispiel Glas oder Siliziumdioxid oder anderen Keramiken, hergestellt, denen einen gute dielektrische Festigkeit und damit eine bessere Anziehung von Gegenständen innewohnt. Die bessere dielektrische Festigkeit gewährleistet auch eine dünnere Schicht und eine niedrigere Spannung, was die Sicherheit erhöht. Weiterhin sind die Materialien wohlcharakterisiert, haltbar, mechanisch fest und leicht verfügbar. A. Elektrostatische Halteeinrichtung mit zwei Elektroden in der oberen leitfähigen Schicht

Gemäss Fig. 1 ist die untere elektrisch leitfähige Schicht 610 der Halteeinrichtung 620 mit einer di-elektrischen Schicht 630 beschichtet. Oben auf der dielektrischen Schicht befindet sich eine obere leitfähige Schicht 640, die fingerartig ineinander greifende Elektroden bildet, und zwar mit einer ersten Elektrode 650 und einer zweiten Elektrode 660. Eine zweite dielektrische Schicht 670 ist oben auf der oberen elektrisch leitfähigen Schicht 640 angeordnet. Fig. 2 zeigt eine Ansicht von oben auf die beiden fingerartig ineinander greifenden Elektroden 650 und 660. Diese Halteeinrichtung 620 kann verwendet werden, um, wie dargestellt, einen Gegenstand 680 anzuziehen.

Während der Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung, die eine obere elektrisch leitfähige Schicht mit zwei fingerartig ineinander greifenden Elektroden hat, wird eine Spannung an den beiden Elektroden der Halteeinrichtung angelegt, vorzugsweise von etwa 200 bis etwa 2000 Volt. Siehe beispielsweise das Beispiel 4, welches unten folgt. Die an einer elektrostatischen Halteeinrichtung angelegte Spannung kann eine Gleichspannung (DC) oder eine Wechselspannung (AC) sein, vorausgesetzt, dass derselbe Betrag an Spannung angelegt wird. B. Mathematische Berechnung der Haltekraft der Halteeinrichtung

Ohne eine Beschränkung auf eine bestimmte Theorie vornehmen zu wollen, wird angenommen, dass eine Kontaktfläche für die Tablette von 1 mm<2> vorliegt.
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Unter der Annahme, dass X die Dicke der dielektrischen Schicht ist und für eine 60-mg-Tablette die Schwerkraft = 60 x 10<-><6>kg x 9,8 N/kg 600 mu N ist, ist die elektrostatische Kraft daher etwa 70-mal grösser als die Schwerkraft.

Ohne Beschränkungsabsicht auf eine bestimmte Theorie wird angenommen, dass der Gegenstand nicht notwendigerweise direkten Körperkontakt mit einer Elektrode in der oberen leitfähigen Schicht haben muss, um durch die Halteeinrichtung elektrostatisch gehalten zu werden. Wenn die Halteeinrichtung, die eine obere leitfähige Schicht mit fingerartig ineinander greifenden Elektroden hat, verwendet wird, um ein geladenes Pulver beispielsweise auf einer Tablette abzuscheiden, so nimmt die elektrostatische Kraft, welche die Tablette hält, zu, während das geladene Pulver auf der Tablette abgeschieden wird, und liefert dadurch einen zusätzlichen Vorteil in Form einer stärkeren Haltekraft.

Es gibt eine begrenzte Menge an geladenem Pulver, welches unter Verwendung der fingerartig ineinander greifenden Halteeinrichtung abgeschieden werden kann, die auf ein Vorspannpotenzial vorgespannt ist. Diese Halteeinrichtung stellt daher den Vorteil bereit, dass sie in der Lage ist, die Menge an Pulver, welches auf einem Substrat abgeschieden wird, zu bestimmen, indem die Menge der verbleibenden Ladung gemessen wird. Die Ladung kann beispielsweise unter Verwendung eines Elektrometers oder Pikoamperemeters gemessen werden. Der Wert der Ladung kann verwendet werden, um die Masse des abgeschiedenen Pulvers zu bestimmen. Die Ausgestaltung dieser Halteeinrichtung gewährleistet ihre Fähigkeit, im Prinzip jedes Objekt, welches im Vergleich zu der starken dielektrischen Schicht auf der Oberseite der Halteeinrichtung leitfähig ist, zu halten.

Ohne Beschränkungsabsicht bezüglich einer bestimmten Theorie können die folgenden mathematischen Formeln verwendet werden, um die Haltekraft für die in dem Schaltkreisdiagramm gemäss Fig. 3 dargestellte Halteeinrichtung zu berechnen. Fig. 3A gibt ein Schaltkreisdiagramm einer elektrostatischen Halteeinrichtung mit einer oberen leitfähigen Schicht wieder, welche zwei Elektroden hat, wobei jede Elektrode einen Gegenstand hat, der an sie angezogen worden ist, und wobei die untere leitfähige Schicht fehlt. Fig. 3B gibt ein Schaltkreisdiagramm einer Halteeinrichtung mit einer oberen leitfähigen Schicht, die zwei Elektroden hat, wieder, wobei jede Elektrode denselben Gegenstand angezogen hat und wobei die untere leitfähige Schicht vorhanden ist.

C p1 , ist die Kapazität des zwischen einem Gegenstand, wie zum Beispiel einer Tablette, und der ersten Elektrode geformten Kondensators. Cp 2 ist die Kapazität des Kondensators, der zwischen einem Gegenstand, wie zum Beispiel einer Tablette, und der zweiten Elektrode gebildet wird; Rp ist der Widerstand auf Grund des Gegenstandes und V gibt das Haltepotenzial wieder, welches zu der Kraft, welche den Gegenstand an der Halteeinrichtung hält, in Beziehung steht. Gemäss Fig. 3B ist Ce 1 die Kapazität des Kondensators, der zwischen der unteren leitfähigen Schicht und der ersten Elektrode gebildet wird. Ce 2 ist die Kapazität des Kondensators, der zwischen der unteren elektrisch leitfähigen Schicht und der ersten Elektrode gebildet wird und V 1 gibt das Vorspannpotenzial wieder.

Ein leitfähiger Gegenstand und die Elektrode in der oberen leitfähigen Schicht bilden einen Kondensator mit einer Kapazität, die näherungsweise gleich
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ist, wobei epsilon 0 die Dielektrizitätskonstante im Vakuum ist und epsilon r die relative dielektrische Konstante der dielektrischen Schicht auf der Oberseite der Elektroden in der oberen elektrisch leitfähigen Schicht ist. A ist die Kontaktfläche und d ist die Dicke der dielektrischen Schicht. Die Kraft, welche den leitfähigen Gegenstand und die Elektrode in der oberen, elektrisch leitfähigen Schicht hält, ist gegeben durch:
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wobei V die Spannung ist, die über der dielektrischen Schicht anliegt. Unter der Annahme, dass epsilon r = 3 für ein Polymer ist, V = 350 Volt, d = 10 mu m und A = 15 mm<2>, ist die elektrostatische Kraft 0,24 N. Wenn das Material eine Masse von 60 mg hat, so ist die Schwerkraft 0,59 mN. Die elektrostatische Kraft ist über 400-mal stärker als die Schwerkraft.

In dem Schaltkreisdiagramm, welches in Fig. 3 dargestellt ist, ist V ad = V. Unter der Voraussetzung, dass genügend Ladungszeit verstrichen ist, nachdem die Spannung V angelegt wurde, ist V bc = 0. Wenn die geladenen Pulver auf R p landen, wird die Spannung an den beiden Kondensatoren neu ausgebildet. Jedoch hält die Strom- bzw. Spannungsversorgung den Gesamtspannungsabfall V ad konstant. In einer praktischen Auslegung ist C p1 näherungsweise dieselbe wie C p2 und V ab V cd V/2, Die gesamte anziehende Kraft ist proportional zu (v ab <2 >+ V cd <2>) V<2>/2. Wenn die Spannung an dem Punkt b (oder c) um V' geändert wird auf Grund des Auftreffens der Ladungspulver, so ist die neue anziehende Kraft proportional zu V<2>/2 + 2V'<2> = V<2>/4 + V'<2>. Als Folge der Hinzufügung des geladenen Pulvers nimmt die anziehende Kraft zu.

Ausserdem wird der normale Leckstrom durch die beiden Kondensatoren, die einen begrenzten Widerstand haben, ebenso durch die Stromversorgung zugeführt.

Das angelegte Potenzial V kann auf einer getrennten Spannungsdifferenz V f bezüglich Masse gehalten werden. Das Potenzial an dem leitfähigen Material (bei dieser Anwendung ist das leitfähige Material eine Tablette) ist V f + V/2. Wenn die Tablette einer Wolke geladenen Pulvers ausgesetzt ist, so erfährt das Pulver das Feld auf Grund des Potenzials V f + V/2 und wird entsprechend dem Vorzeichen der Ladung auf dem Pulver angezogen oder abgestossen. Wenn die resultierende Kraft anziehend ist, so wird das Pulver auf der Tablette abgeschieden. Da sowohl V f als auch V hinsichtlich ihrer Grösse ebenso wie hinsichtlich ihres Vorzeichens kontrolliert bzw. eingestellt werden können, kann die resultierende Kraft gesteuert werden, sodass sie für die Abscheidung anziehend ist.

Ohne Beschränkung auf eine bestimmte Theorie wird angenommen, dass, bevor irgendwelches leitfähiges Material an der in Fig. 1 und in dem Schaltkreisdiagramm in Fig. 3 dargestellten Halteeinrichtung angebracht wird, die Ladungen sich an den Kanten bzw. Ecken der Elektroden konzentrieren. Es gibt ein relativ schwaches elektrisches Randfeld an der Oberseite der elektrostatischen Halteeinrichtung. Dieses Feld ist möglicherweise nicht stark genug, um eine Neuverteilung der Ladung in der Tablette zu bewirken, um die Tablette an der Halteeinrichtung anzubringen. Diese Einschränkung wird beseitigt durch Hinzufügung einer unteren leitfähigen Schicht unter der Halteeinrichtung, die auch als rückwärtige oder unterstützende Ebene bekannt ist. Diese leitfähige Schicht bewirkt, dass sich die Ladungen auf den Elektroden gleichmässiger über die Elektroden neu verteilen.

Als Ergebnis davon werden ein höheres elektrisches Randfeld auf der Oberseite der Halteeinrichtung und eine bessere anfängliche Anziehung zwischen der Tablette und der Halteeinrichtung ausgebildet. Der neue äquivalente Schaltkreis ist in Fig. 3B dargestellt. C. Elektrostatische Halteeinrichtung mit Einzelelektrode in der oberen leitfähigen Schicht

In anderen bevorzugten Ausführungsformen weist die Halteeinrichtung eine obere leitfähige Schicht auf, die eine einzelne Elektrode hat. Vorzugsweise umfasst die Halteeinrichtung drei Schichten. Die untere Schicht ist vorzugsweise eine aus Metall hergestellte, untere elektrisch leitfähige Schicht, wie zum Beispiel aus Aluminium. Alternativ kann die untere Schicht beispielsweise auch halbleitend sein, wie zum Beispiel ein Siliziumwafer. Die mittlere Schicht ist eine dielektrische Schicht, die vorzugsweise eine hohe dielektrische Festigkeit hat, wie zum Beispiel thermisch gewachsenes Siliziumdioxid.

Die obere Schicht ist eine obere leitfähige Schicht, welche die Elektrode bildet, und welche sich von der Oberseite der dielektrischen Schicht nach aussen erstrecken kann oder zurückspringend sein kann, wobei sie sich nach innen in die dielektrische Schicht hinein erstreckt. Die obere leitfähige Schicht ist aus einem leitfähigen Material, wie zum Beispiel Metall, beispielsweise Kupferdrähten, oder einem Halbleiter, beispielsweise polykristallinem Silizium, hergestellt. Vorzugsweise hat die obere leitfähige Schicht keinen nennenswerten negativen Effekt auf eine pharmazeutische wirksame Zusammensetzung. In bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Dicke der oberen leitfähigen Schicht zwischen etwa 100 nm und etwa 500 nm.

Vorzugsweise weist die obere elektrisch leitfähige Schicht leitfähige Streifen auf, und wenn sie für das Anziehen mehrerer Gegenstände verwendet wird, so ist die Breite der Fläche zwischen den Streifen vorzugsweise in etwa gleich dem durchschnittlichen Durchmesser der Gegenstände, wodurch eine vollständige Abdeckung der Elektrode bereitgestellt wird, wenn die maximale Anzahl von Gegenständen von der Halteeinrichtung gehalten wird. Wenn also die Halteeinrichtung verwendet wird, um Gegenstände zu halten, während Teilchen auf den Gegenständen abgeschieden werden, so gewährleistet diese Ausgestaltung im Wesentlichen eine Beseitigung bzw. Vermeidung von Abscheidung auf der Halteeinrichtung selbst. Siehe beispielsweise Fig. 16.

Gemäss Fig. 4B hat die elektrostatische Halteeinrichtung 910 beispielsweise eine untere elektrisch leitfähige Schicht 920 mit einer dielektrischen Schicht 930 darauf. Die obere leitfähige Schicht 940 steht entweder nach aussen von der dielektrischen Schicht 930 vor, wie es in Fig. 4B dargestellt ist, oder sie ist zurückspringend bzw. eingedrückt in die dielektrische Schicht 930, wie es in Fig. 4C dargestellt ist. Eine Ansicht von oben auf die Streifen bzw. Striation in der oberen elektrisch leitfähigen Schicht 940 ist in Fig. 4A dargestellt. Während der Verwendung der elektrostatischen Halteeinrichtung wird ein Vorspannpotenzial zwischen der oberen leitfähigen Schicht 940 und der unteren leitfähigen Schicht 920 angelegt.

Ohne Beschränkungsabsicht bezüglich einer bestimmten Theorie wird vermutet, dass dann, wenn die oben beschriebene Halteeinrichtung mit einer einzelnen Elektrode in der oberen elektrisch leitfähigen Schicht verwendet wird, beispielsweise um Tabletten elektrostatisch zu halten, während ein geladenes Pulver auf die Tabletten aufgebracht wird, keine Ladungsneuverteilung in der Tablette vorliegt, sondern dass stattdessen die Tablette direkt durch den Kontakt mit der Elektrode geladen wird. Daher kann eine unbegrenzte Menge an geladenem Pulver auf den Tabletten abgeschieden werden. 5. X-Y-Adressierbarkeit der Halteeinrichtungen und deren Verwendung

Eine der leitfähigen Schichten, wie zum Beispiel die untere leitfähige Schicht der elektrostatischen Halteeinrichtung, kann x-adressierbar oder x-y-adressierbar sein, sodass die Position von Gegenständen, die an die Halteeinrichtung angezogen werden, ausgewählt werden kann. Beispielsweise hat in einer x-adressierbaren Halteeinrichtung die untere elektrisch leitfähige Schicht Reihen, von welchen eine einzelne Reihe zu einem Zeitpunkt aktiviert werden kann. Man kann also die Platzierung von Gegenständen nur auf einer bestimmten Reihe der elektrostatischen Halteeinrichtung auswählen, anstatt auf jeder Reihe der Halteeinrichtung.

Bei einer x-y-adressierbaren Halteeinrichtung entspricht die Fläche der unteren elektrisch leitfähigen Schicht jeweils einer Reihe und einer Spalte und sie kann daher vorzugsweise für jeden Gegenstand von dem übrigen Bereich der unteren leitfähigen Schicht, welcher irgendwelchen anderen Reihen und Spalten entspricht, unabhängig gemacht werden. Man kann also beispielsweise die Anordnung von Gegenständen nur auf bestimmten Flächen der elektrostatischen Halteeinrichtung anstatt auf der gesamten Halteeinrichtung auswählen.

Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung eine elektrostatische Halteeinrichtung bereit, die eine Ausgestaltung für das Abscheiden einer ausgewählten Anzahl von Gegenständen nur auf einem Aufnahmesubstrat aufweist. Vorzugsweise haben die Gegenstände eine Dicke von weniger als etwa 3 mm und die Ausgestaltung der Halteeinrichtung weist vorzugsweise eine elektrisch leitfähige Schicht auf, die eine x- oder y-adressierbare Fläche für das Abscheiden einer ausgewählten Anzahl von Gegenständen auf dem Aufnahmesubstrat hat.

Vorzugsweise hat die Halteeinrichtung mehrere Flächen, die x- oder y-adressierbar sind, wobei jede Fläche vorzugsweise einem getrennten Substrat, wie zum Beispiel einem pharmazeutischen Träger, entspricht, in bevorzugten Ausführungsformen werden die Gegenstände im Wesentlichen gleichzeitig auf mehreren Substraten abgeschieden und in bestimmten Ausführungsformen sind die Substrate miteinander verbunden. Beispielsweise können die Substrate ein pharmazeutischer Träger und die Gegenstände können beispielsweise Teilchen in einem Pulver, Mikrokügelchen oder Liposome, welche einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthalten, sein und sie können gemeinsam eine pharmazeutische Verabreichungsform (Dosierform) erzeugen bzw. bilden.

Wenn die Substrate miteinander verbunden sind, so kann eine Mehrfachdosierungspackung gebildet werden, auf welcher die Dosierung beispielsweise von einer Einheit zu der nächsten abnimmt, wie zum Beispiel bei einer Mehrfachdosierungspackung zur Geburtenkontrolle. Die Dosierung kann festgelegt werden durch die Anzahl von Gegenständen, die in bzw. auf jedem pharmazeutischen Träger angeordnet werden unter Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung. Die vorliegende Erfindung stellt damit eine Mehrfachdosierungs- bzw. Mehrfachdarreichungsform bereit, welche Einheiten hat, von welchen jede Einheit eine Dosierung hat, zumindest zwei Einheiten unterschiedliche Dosierungen haben, und die Dosierungen durch die Anzahl von Mikrokügelchen in der Einheit bestimmt werden.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen liegt der durchschnittliche Durchmesser der Mikrokügelchen zwischen etwa 1 und etwa 500 Mikrometer, in einigen Fällen vorzugsweise zwischen 100 und 500 Mikrometer und in anderen Fällen vorzugsweise bis etwa 50 Mikrometer.

Vorzugsweise weisen die Mikrokügelchen ein pharmazeutisch annehmbares bzw. verträgliches Polyalkylen auf, wie zum Beispiel Polyethylenglycol, das vorzugsweise in einer Konzentration von zumindest etwa 90% vorliegt und noch bevorzugter mit etwa 95% Polyethylenglycol. Die hier beschriebenen Halteeinrichtungen, wie zum Beispiel für das Anziehen von Tabletten und für das Erzeugen von Ladungsbildern mit einer anderen dielektrischen Schicht, können verwendet werden, um die oben beschriebenen Mehrfachdosierungsformen zu erzeugen. Siehe zum Beispiel Fig. 15. 6. Ladungsabbildende elektrostatische Halteeinrichtungen mit erdfreien Elektroden

In weiteren bevorzugten Ausführungsformen werden elektrostatische Halteeinrichtungen gemäss der Erfindung für die Verwendung bei der Ladungsabbildung bzw. Ladungsbildgebung verwendet. Insbesondere weist eine solche elektrostatische Halteeinrichtung eine erdfreie Elektrode für die Ladungsabbildung auf. Eine elektrostatische Halteeinrichtung für Ladungsabbildung weist drei Schichten, vorzugsweise mit einer wahlweise vorhandenen vierten Schicht auf. Die untere Schicht ist die untere elektrisch leitfähige Schicht, die auch als rückwärtige Elektrode bzw. Auffangelektrode bekannt ist. Die zweite Schicht, die sich auf der unteren leitfähigen Schicht befindet, ist eine dielektrische Schicht.

Die dritte Schicht ist eine obere leitfähige Schicht oben auf der dielektrischen Schicht und diese obere leitfähige Schicht hat zwei Typen von Elektroden, nämlich erdfreie Elektroden und Abschirmelektroden. In bevorzugten Ausführungsformen sind die erdfreien Elektroden von den anderen Leitern elektrisch isoliert und es gibt einen Spalt zwischen den erdfreien und den Abschirmelektroden. Die vierte (wahlweise vorhandene) Schicht oben auf der oberen leitfähigen Schicht ist eine dielektrische Schicht, welche vorzugsweise diejenige Schicht ist, welche mit dem Medikamentenpulver Kontakt hat. Ohne Beschränkungsabsicht auf eine bestimmte Theorie wird angenommen, dass dann, wenn ein Potenzial zwischen den Abschirm- und den rückwärtigen bzw. Auffang- oder Unterstützungselektroden angelegt wird, auf den erdfreien Elektroden eine Ladungsneuverteilung bzw.

Ladungsumverteilung auftritt. Diese Ladungsumverteilung bewirkt, dass elektrostatisch geladene Gegenstände an die Flächen der Halteeinrichtung angezogen werden, welche den erdfreien Elektroden entsprechen, was daher zu einer Abscheidung in diesen Bereichen führt. Vorzugsweise gibt es ein hohes Randfeld in dem Spalt zwischen den erdfreien und den Abschirmelektroden, jedoch ist dieses Feld vorzugsweise nicht gross genug, um eine elektrische Entladung zu bewirken.

Die untere elektrisch leitfähige Schicht kann beispielsweise aus Metall, wie zum Beispiel aus Silber, Kupfer oder aluminisiertem Polypropylen, hergestellt sein und sie hat vorzugsweise eine Dicke von etwa 500 nm. Die dielektrische Schicht kann beispielsweise aus Polyimid, Polypropylen oder einer halbleitenden Schicht hergestellt sein, wie zum Beispiel einer Keramik, zum Beispiel SiO 2 , wie einem thermisch gewachsenen Siliziumdioxid, und sie ist vorzugsweise etwa 0,5 bis 2 mil (tausendstel Zoll) dick. Die obere elektrisch leitfähige Schicht ist vorzugsweise aus Metall, wie zum Beispiel Silber, hergestellt. Vorzugsweise ist die obere leitfähige Schicht aus einem Material hergestellt, welches pharmazeutisch wirksame Materialien nicht in negativer Weise beeinflusst.

Die obere leitfähige Schicht kann beispielsweise aus einer dünnen Goldfilmbeschichtung hergestellt sein und vorzugsweise haben die erdfreien und die Abschirmelektroden dieselbe Dicke, die vorzugsweise etwa 500 nm beträgt. In bevorzugten Ausführungsformen hat der Spalt zwischen der erdfreien Elektrode und der Abschirmelektrode ein Mass von etwa 25 Mikrometer bis etwa 500 Mikrometer. Die Form der erdfreien Elektrode kann variiert werden und sie kann unregelmässig sein, solange der Spalt zwischen der erdfreien Elektrode und der Abschirmelektrode im Wesentlichen konstant bleibt. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die erdfreie Elektrode rund und bildet einen Punkt, der verwendet werden kann, um ein ausgewähltes Muster zu erzeugen. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die Abschirmelektrode geerdet.

Die Abschirmelektrode ist bezüglich der unteren leitfähigen Schicht vorgespannt. Die Polarität der Vorspannung ist vorzugsweise entgegengesetzt zu der Spannung des Pulvers, das auf dem Substrat abgeschieden werden soll.

Die vierte Schicht oben auf der oberen leitfähigen Schicht ist eine wahlweise vorhandene, dünne di-elektrische Schicht, die vorzugsweise aus Polyimid oder einem anderen Material hoher dielektrischer Festigkeit hergestellt ist und sie hat vorzugsweise eine Dicke von etwa 10 Mikrometer bis etwa 50 Mikrometer.

Die erdfreien Elektroden der ladungsabbildenden Halteeinrichtung bestimmen das Muster der Abscheidung des Medikamentenpulvers auf dem Substrat und sie halten das Pulver darauf. Während der Abscheidung von Pulver ist die ladungsabbildende Halteeinrichtung elektrisch mit einer Strom- bzw. Spannungsquelle verbunden, die anschliessend nach der Abscheidung abgetrennt wird. Die erdfreien Elektroden können beispielsweise so ausgestaltet werden, dass sie räumlich individuelle Dosierungen auf einem Substrat festlegen. Solche Substrate umfassen beispielsweise eine Tablette und ein Inhaliersubstrat.

In bevorzugten Ausführungsformen für das Ladungsabbilden werden die erdfreien Elektroden verwendet, um gezielt Teilchen an ein Substrat in Kontakt mit den erdfreien Elektroden anzuziehen. Vorzugsweise hat das Substrat körperlichen Kontakt mit den erdfreien Elektroden. Ohne Beschränkungsabsicht auf eine bestimmte Theorie wird angenommen, dass die Verwendung von erdfreien Elektroden bei der elektrostatischen Halteeinrichtung ein Abbild von Ladungen durch kapazitives Koppeln erzeugt. Jede erdfreie Elektrode hat eine Ladung, die verschoben wird, wenn geladene Teilchen mit der Elektrode in Kontakt kommen. Der Vorgang der Abscheidung der geladenen Teilchen auf der erdfreien Elektrode setzt sich fort, bis die erdfreie Elektrode kein Potenzial mehr verschieben kann, nämlich an dem Punkt, an welchem sie dasselbe Potenzial hat wie die Abschirmelektrode.

Gemäss Fig. 5 hat die Halteeinrichtung 1110 eine untere leitfähige Schicht 1120 mit einer dielektrischen Schicht 1130 darauf. Die dielektrische Schicht hat eine obere leitfähige Schicht 1140 darauf. Die obere leitfähige Schicht 1140 ist elektrisch angeschlossen, jedoch mit einem Spalt 1150 zwischen einer Abschirmelektrode 1160 und einer erdfreien Elektrode 1170. Eine Ansicht von oben auf die obere leitfähige Schicht 1140 ist in Fig. 6 dargestellt, wobei sich die erdfreie Elektrode 1170 im Zentrum befindet, mit einem Spalt 1150 zwischen der erdfreien Elektrode und der umgebenden Abschirmelektrode 1160.

Die Fläche der unteren leitfähigen Schicht 1120, die jeder erdfreien Elektrode entspricht, kann in Reihen adressierbar gemacht werden, wie das oben beschriebene x-adressierbare Haltesystem, und sie kann individuell adressierbar sein, wie das oben beschriebene x-y-adressierbare Haltesystem.

Während des Gebrauchs wird zwischen der Abschirmelektrode und der unteren leitfähigen Schicht ein Vorspannpotenzial angelegt. Wenn die abzuscheidenden Teilchen positiv geladen sind, so ist das Vorspannpotenzial negativ, und wenn die abzuscheidenden Teilchen negativ geladen sind, so ist das Vorspannpotenzial positiv. Vorzugsweise ist die Abschirmelektrode mit Masse verbunden. Während der Abscheidung von Teilchen wird die Zeitdauer der Abscheidung vorzugsweise so lange fortgesetzt, bis tatsächlich jede einzelne erdfreie Elektrode ihren Grenzwert erreicht hat, in welchem das Potenzial der erdfreien Elektrode mit dem Potenzial der Abschirmelektrode zusammenpasst.

Bei der Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung mit erdfreien Elektroden für das Abscheiden von Pulver auf einem Substrat wird die Menge des auf dem Substrat abgeschiedenen Pulvers bestimmt durch die Ladung oder das Vorspannpotenzial der Halteeinrichtung und es kann nur eine begrenzte Menge an Pulver abgeschieden werden. Ohne Beschränkungsabsicht hinsichtlich einer bestimmten Theorie wird angenommen, dass die Abscheidung von Pulver dann aufhört, wenn die Ladungen auf der erdfreien Elektrode nicht mehr umverteilt werden können, was dann auftritt, wenn die Abschirmelektrode und die erdfreie Elektrode im Wesentlichen dasselbe Potenzial haben. Vorzugsweise befinden sich sowohl die erdfreien als auch die Abschirmelektroden auf Massepotenzial, wenn die Abscheidung vollständig bzw. vollendet ist.

Die Menge an abzuscheidendem Pulver kann daher gesteuert bzw. eingestellt werden, durch die Kontrolle des Vorspannpotenzials und sie steht in keiner Beziehung zu der Dauer der Abscheidung, sobald der Grenzwert erreicht worden ist. Weiterhin wird das Muster der Abscheidung festgelegt durch das Muster der erdfreien Elektroden, wodurch ein Ladungsabbild erzeugt wird.

Beispielsweise kann eine Hafteeinrichtung verwendet werden für das Ladungsabbilden auf einem Substrat, um die Abscheidung von Teilchen in einem bestimmten Muster auf dem Substrat festzulegen. In bevorzugten Ausführungsformen werden Teilchen eines Pulvers, das einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthält, in einem ausgewählten Muster auf einem aufnehmenden, pharmazeutischen Substrat abgeschieden. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist das aufnehmende Substrat ein dünnes, dielektrisches Material, wie zum Beispiel Polypropylen oder ein anderes dünnes essbares Substrat, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylzellulose, welches vorzugsweise eine Dicke von etwa 25 Mikrometern hat.

Alternativ kann beispielsweise eine elektrostatische, ladungsabbildende Halteeinrichtung mit einer erdfreien Elektrode verwendet werden, um ein Inhalationssubstrat zu bilden und um die elektrostatische Abscheidung von beispielsweise trockenem Pulver auf dem Substrat zu bestimmen. Die Halteeinrichtung mit Ladungsabbildung kann beispielsweise verwendet werden, um die räumliche Positionierung individueller Dosierungen auf einem Substrat festzulegen.

Zusätzlich kann die leitfähige Schicht der elektrostatischen Halteeinrichtung in dem Inhalationssubstrat verwendet werden für das elektronisch unterstützte Ablösen des Pulvers, wie es in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung mit dem Titel "Inhalatationsvorrichtung mit einer elektronischen Einrichtung für die verstärkte Freigabe trockener Pulver" beschrieben ist, welche gleichzeitig mit der vorliegenden Anmeldung eingereicht wurde.

Weiterhin kann die ladungsabbildende Halteeinrichtung ausserhalb der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, wie zum Beispiel für die Festlegung des Abscheidungsmusters einer Zuckerbeschichtung auf einem Lebensmittelgegenstand. Die elektrostatischen, ladungsabbildenden Halteeinrichtungen gemäss der Erfindung können verwendet werden, um Gegenstände beispielsweise für die Aufbringung eines Gestaltungsmusters, wie zum Beispiel einer Zuckerbeschichtung auf einem essbaren Substrat, zu halten. Alternativ können beispielsweise die elektrostatischen Halteeinrichtungen mit Ladungsabbildung verwendet werden, um Gegenstände für die Aufbringung einer trockenen Pulverbemalung bzw. Pulverbeschichtung oder -lackierung, zu erhalten.

Ohne Beschränkungsabsicht bezüglich einer bestimmten Theorie können die folgenden mathematischen Formeln verwendet werden, um die Pulvermenge zu ermitteln, die von der elektrostatischen Halteeinrichtung mit erdfreier Elektrode gehalten werden kann, welche in dem Schaltkreisdiagramm dargestellt ist, welches in Fig. 7 vorgesehen ist. Gemäss Fig. 7 ist C die Kapazität des Kondensators, der zwischen der unteren leitfähigen Schicht e I und der erdfreien Elektrode e f gebildet wird. Cs ist die Streukapazität des zwischen der erdfreien Elektrode e f und der unteren leitfähigen Schicht e ( gebildeten Kondensators. C' ist die Kapazität des Kondensators, die zwischen der erdfreien Elektrode e I und der virtuellen Elektrode e v gebildet wird, die ihrerseits durch die abgeschiedenen geladenen Pulver gebildet wird.

Das Potenzial der erdfreien Elektrode e f kann nur irgendeinen Wert zwischen demjenigen der Abschirmelektrode e s und der unteren leitfähigen Schicht e I , annehmen, wobei die Abschirmelektrode e s in dem in Fig. 7 dargestellten Diagramm geerdet ist.

Die maximale Ladung, welche die erdfreie Elektrode halten kann, hängt von dem Vorspannpotenzial und dem Kondensator C ab, und zwar gemäss der Gleichung Q max = CV. Wenn das Randfeld vernachlässigt wird, um die maximale Ladung zu berechnen, so gilt die folgende Gleichung:
EMI29.1

wobei A der Oberflächenbereich der erdfreien Elektrode und d die Dicke der dielektrischen Schicht zwischen der erdfreien Elektrode und der Abschirmelektrode ist.

Da C s sehr klein im Vergleich zu C ist, ist die abgeschiedene Ladung Q' näherungsweise gleich Q. Die Masse M des abgeschiedenen Pulvers ist dann die folgende:
EMI29.2

wobei m das Ladung-zu-Masse-Verhältnis des geladenen Pulvers ist. Beispielsweise ist, wenn e r = 2, d = 50 m m, der Durchmesser der erdfreien Elektrode = 4 mm, m = 50 m C/g und V = 8 kV ist, M gleich 1,2 mg. Die maximale Masse an Pulver, die man unter diesen Bedingungen für die Abscheidung erwarten kann, beträgt also 1,2 mg.

Da C s < < C, ist Q' = C'V' = Q.

Daher wird die maximale Menge an geladenem Pulver geliefert durch die folgende Gleichung:
EMI29.3

Zusätzlich zu der Bereitstellung elektrostatischer Halteeinrichtungen sieht die vorliegende Erfindung auch Verfahren zur Ladungsabbildung oder Abscheidung von Teilchen auf ausgewählten Bereichen eines Substrates vor, wobei das Verfahren die Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung mit erdfreien Elektroden in den Bereichen der Halteeinrichtung einschliesst, welche den ausgewählten Bereichen bzw. Flächen auf dem Substrat entsprechen. Weiterhin sieht die vorliegende Erfindung auch einen Gegenstand mit ausgewählten Flächen vor, auf welchen Teilchen auf dem Gegenstand über elektrostatische Einrichtungen aufgebracht werden. In bevorzugten Ausführungsformen weisen die Teilchen einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil auf. Vorzugsweise ist der Gegenstand für den menschlichen Konsum geeignet.

In bestimmten Ausführungsformen weist der Gegenstand ein pharmazeutisches Substrat, wie zum Beispiel ein Inhaliersubstrat, eine Tablette, ein Suppositorium, ein Aufbereitungsmittel, eine Bandage oder eine Auflage, auf. Vorzugsweise wird die Menge an Teilchen, welche auf dem Gegenstand aufgebracht werden, unter Verwendung einer Sensorelektrode in einer elektrostatischen Halteeinrichtung bestimmt.

Vorteile des Gebrauchs einer elektrostatischen Halteeinrichtung für die Abscheidung von Teilchen und für die Ladungsabbildung schliessen die Fähigkeit ein, ein Substrat genauer und gleichmässiger zu beschichten, was besondere wichtig ist, wenn die Dosierung des wirksamen Bestandteiles niedrig ist, wie zum Beispiel im Bereich von 1 mu g bis 1 mg. Andere Niedrigdosierungsbereiche schliessen beispielsweise den Bereich von 1 mu g bis etwa 500 mu g und von etwa 10 mu g bis etwa 250 mu g und von etwa 20 mu g bis etwa 100 mu g ein, wie zum Beispiel etwa 25 mu g.

Weiterhin liefert die Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung für das Abscheiden von Teilchen und für die Ladungsabbildung beispielsweise den Vorteil eines Mechanismus für das Aufbringen eines aktiven Bestandteils auf einen pharmazeutischen Träger, welcher möglicherweise nicht vermischbar oder auf andere Weise inkompatibel bzw. unverträglich mit diesem wirksamen Bestandteil ist. 7. Sensorelektrode für das Bestimmen der Menge von Gegenständen, die auf einem Aufnahmesubstrat abgeschieden werden

Zusätzlich zu der Bereitstellung elektrostatischer Halteeinrichtungen mit erdfreien Elektroden für die Ladungsabbildung sieht die vorliegende Erfindung auch Ladeeinrichtungen mit Sensorelektroden für das Abfühlen der auf einem Substrat abgeschiedenen Ladungsmenge vor. Weiterhin kann eine einzelne Halteeinrichtung sowohl erdfreie als auch Sensorelektroden haben. Gemäss gewissen Aspekten der vorliegenden Erfindung ist die Ladungsmenge, die auf der Halteeinrichtung abgeschieden werden kann, auf eine endliche Zahl bzw. Grösse beschränkt und diese Einschränkung liefert einen Mechanismus für das exakte Bestimmen der Pulvermenge, die auf dem von der Halteeinrichtung gehaltenen Substrat abgeschieden wird.

Gemäss einem anderen Aspekt sieht die vorliegende Erfindung eine elektrostatische Halteeinrichtung vor, die eine Sensorelektrode für das Abfühlen der Anzahl von Teilchen hat, welche an die Halteeinrichtung angezogen worden sind, insbesondere, wenn die Halteeinrichtung bezüglich der Menge geladener Teilchen, die auf einem von der Halteeinrichtung gehaltenen Substrat abgeschieden werden können, sich nicht automatisch selbst begrenzt. Die elektrostatischen Halteeinrichtungen oder anderen Flächen, auf welchen ein Aufnahmesubstrat angeordnet ist, schliessen wahlweise Sensorelektroden ein, um die auf dem Aufnahmesubstrat abgeschiedene Ladungsmenge zu erfassen bzw. abzufühlen.

Gemäss bestimmten Aspekten der vorliegenden Erfindung ist die Ladungsmenge, die beispielsweise auf einer elektrostatischen Halteeinrichtung abgeschieden werden kann, auf eine endliche Zahl beschränkt und diese Einschränkung liefert einen Mechanismus für das genaue Bestimmen der Pulvermenge, die auf einem von der Halteeinrichtung gehaltenen Substrat abgeschieden ist. Alternativ kann die Abscheidungsmenge nicht selbstbegrenzend bzw. automatisch begrenzt sein. Eine Sensorelektrode kann beispielsweise mit einer akustischen Abgabeeinrichtung verwendet werden, um die auf einer Tablette abgeschiedene Pulvermenge zu bestimmen, wobei das Pulver einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthält. Die Sensorelektrode stellt damit einen genaueren und gleichmässigeren Weg für das Abgeben einer ausgewählten Menge von Gegenständen bereit.

Beispielsweise sieht die Erfindung die exakte Abscheidung einer ausgewählten Menge eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteiles, welcher auf einem Substrat abgeschieden wird, vor, insbesondere wenn der wirksame Bestandteil nur in kleinen Dosismengen vorhanden ist.

Die Sensorelektrode hat vorzugsweise zwei Schichten. Die Bodenschicht ist eine untere leitfähige Schicht, die eine aus Metall, wie zum Beispiel Aluminium, hergestellte Elektrode bildet. Die obere Schicht, die den Teilchen ausgesetzt ist, welche abgeschieden werden, ist eine dielektrische Schicht und sie ist aus einem Material hergestellt, welches eine hohe dielektrische Festigkeit hat, wie zum Beispiel Aluminiumoxid. Zusätzlich kann die Sensorelektrode beispielsweise aus einem dünnen, aluminisierten Polypropylenblatt oder einem dünnen Polyimidblatt mit einer rückwärtigen Kupferbeschichtung hergestellt sein. Ohne dass eine Beschränkung auf eine bestimmte Theorie vorgenommen werden soll, wird angenommen, dass die geladenen Teilchen auf der dielektrischen Schicht landen und eine gleiche und entgegengesetzte Ladung auf der leitfähigen Schicht induzieren.

Wegen des Vorhandenseins der dielektrischen Schicht ist die Möglichkeit einer Ladungsneutralisierung beträchtlich vermindert.

Gemäss Fig. 8 ist die Sensorelektrode 1310 beispielsweise aus einer unteren leitfähigen Schicht 1320 und einer oberen dielektrischen Schicht 1330 aufgebaut. Wie in Fig. 9 dargestellt, kann die Sensorelektrode 1310 beispielsweise in einem Bereich ausserhalb des Substrats 1410 angeordnet werden, welches die Abscheidung der Teilchen aufnimmt. In dieser Figur hat die Sensorelektrode 1310 die Form eines Ringes und es können auch andere Formen verwendet werden. Die Sensorelektrode 1310 kann beispielsweise auch innerhalb des Bereiches des Substrates 1410 angeordnet werden, welcher die Abscheidung der Teilchen aufnimmt, wie es in Fig. 10A dargestellt ist, wenn es eine einzige von dem Substrat aufgenommene Abscheidung gibt.

Alternativ kann beispielsweise, wenn es mehrere Substrate 1410 gibt, die Sensorelektrode 1310 innerhalb des Abscheidungsbereiches angeordnet werden, vorzugsweise in Form eines der Substrate 1410, welche eine Abscheidung aufnehmen, wie zum Beispiel einer Tablette. Gemäss Fig. 10B ahmt beispielsweise die Form der Sensorelektrode 1310 die Form eines der Substrate 1410 nach.

Die Sensorelektrode ist vorzugsweise in einem Bereich angeordnet, der eine Menge an auf der Sensorelektrode abzuscheidenden Teilchen in unmittelbarem Verhältnis zu der Menge an Abscheidung auf dem Substrat gewährleistet. Für ein einzelnes Substrat können mehr als eine Sensorelektrode verwendet werden. Beispielsweise kann das Vorhandensein von zwei Sensorelektroden bei der Abscheidung auf einem einzelnen Substrat verwendet werden, um die Beziehung zwischen der Abscheidungsmenge, die auf dem Substrat und in den Bereichen ausserhalb des Substrates auftritt, zu bestimmen. Die Masse der auf dem Substrat (den Substraten) abgeschiedenen Teilchen wird bestimmt, sobald die Ladung der Sensorelektrode gemessen wird.

Um die abgeschiedene Menge an Ladung zu messen, wird die Sensorelektrode mit einem Kondensator bekannten Wertes in Reihe geschaltet. Beispielsweise induziert ein Kondensator von 1 nF eine Spannung von 1 Volt, wenn eine Ladung von 1 nC aufgesammelt worden ist. Der andere Pol des bekannten Kondensators wird mit Masse verbunden und das Potenzial an dem Kondensator wird gemessen. Ein veranschaulichendes Schaltkreisdiagramm ist in Fig. 11 wiedergegeben. Gemäss Fig. 11 ist V m ein Voltmeter oder ein Elektrometer mit hoher Impedanz, C ist die Kapazität eines Kondensators bekannter Grösse, wie zum Beispiel 1 mu F, C' ist die Kapazität des zwischen der Sensorelektrode e s und der abgeschiedenen Ladung e p' , welche aus der Abscheidung geladener Teilchen resultiert, gebildeten Kondensators.

Ohne auf eine bestimmte Theorie beschränkt sein zu wollen, können die folgenden mathematischen Formeln verwendet werden, um die Messung der abgeschiedenen Ladungen durch die Sensorelektrode entsprechend dem obigen Schaltkreisdiagramm auszuwerten.

C' bezieht sich auf den Kondensator, der von der Sensorelektrode und den geladenen Teilchen gebildet wird. C ist ein Kondensator bekannten Wertes, C hat eine Anfangsladung von null. Wenn geladene Teilchen auf der Sensorelektrode landen, so bewirken sie, dass eine gleich grosse Menge entgegengesetzter Ladung auf der Elektrode induziert wird, die in der Folge eine entsprechende Menge an entgegengesetzter Ladung auf C induziert. Der Gesamteffekt führt dazu, dass eine gleiche Menge an Ladung gleichen Vorzeichens auf C induziert wird, was durch ein Elektrometer gemessen werden kann. Weiterhin wird das dominierende elektrische Rauschen, welches mit einer aktiven Stromquelle verbunden ist, beseitigt. Die aufgesammelte Ladung Q' ist gleich C mal V.

Mit diesem Überwachungsverfahren unter Verwendung der Sensorelektrode müssen zwei Parameter bestimmt werden, um die Menge an tatsächlicher Abscheidung zu überwachen. Diese beiden Parameter sind das q/m-(Ladung-zu-Masse-Verhältnis des geladenen Pulvers und der Verhältnisfaktor k zwischen der überwachten Ladung Q' und der abgeschiedenen Ladung Q auf dem interessierenden Abscheidungsbereich (d.h. k = Q/Q'). Dementsprechend wird die abgeschiedene Masse M bestimmt durch die Gleichung:
EMI33.1

Die Zuverlässigkeit der Sensorelektrode erfordert, dass die Variable k während der gesamten Abscheidung im Wesentlichen konstant ist.

Die Verwendung der Sensorelektrode ist bevorzugt mit dem Gebrauch eines Amperemeters oder eines Voltmeters innerhalb des Schaltkreises, da die Sensorelektrode beispielsweise die Vorteile liefert, dass eine Ansammlung von Ladungen aus der umgebenden Atmosphäre und anderen Leckpfaden, welche durch die Haltevorrichtung induziert werden, korrigiert wird.

Vorzugsweise wird das Ladung-zu-Masse-Verhältnis der abzugebenden Gegenstände während des Abscheidungsvorganges gemessen, um eine Rückkopplungssteuerung für die Beendigung der Abscheidung bereitzustellen, wenn die gewünschte Anzahl von Gegenständen abgeschieden worden ist. Beispielsweise kann eine Rückkopplungssteuerung verwendet werden, um die Abscheidung eines pharmazeutischen Pulvers zu überwachen, bis die angemessene Dosis erreicht worden ist.

Das durchschnittliche Ladung-zu-Masse-Verhältnis kann beispielsweise gemessen werden unter Verwendung eines Velozimeters und eines modifizierten Quarzkristallmonitors. Gemäss Fig. 17A hat der Quarzkristallmonitor 1305 eine obere Abfühlschicht 1307 und eine Bodenschicht 1309 für die Verbindung mit einem Messgerät. Der Quarzkristallmonitor wird durch Hinzufügung einer Ladungsabfühlschicht 1308 modifiziert, welche eine zweite leitfähige Schicht ist, sowie durch eine dielektrische Schicht 1312, wie es in Fig. 17A dargestellt ist. Diese Modifizierung bewirkt, dass der Monitor sowohl Ladung als auch Masse gleichzeitig erfühlt bzw. erfasst. Siehe beispielsweise das Schaltkreisdiagramm des Monitors, welches in Fig. 17B dargestellt ist, in welcher Cs der Kondensator auf Grund der dielektrischen Schicht ist, welcher die aufgesammelte Ladung misst.

Vorzugsweise werden zumindest zwei Ladung-zu-Masse-Monitore verwendet, und zwar einer mit der akustischen Abgabeeinrichtung und der andere mit der Halteeinrichtung oder anderen Einrichtungen, welche das Aufnahmesubstrat oder die Aufnahmesubstrate hält.

Gemäss einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung also ein Verfahren zum Anziehen einer ausgewählten Anzahl mehrfacher Teilchen auf ein Substrat vor, mit (a) Bereitstellen einer elektrostatischen Halteeinrichtung mit einer Sensorelektrode, (b) Aufbringen einer Mehrzahl von elektrostatisch geladenen Teilchen auf die Halteeinrichtung, und (c) Abfühlen der Anzahl von Teilchen, die durch die Halteeinrichtung angezogen werden. Vorzugsweise sind die Teilchen Teilchen eines trockenen Pulvers und das Verfahren wird verwendet, um die auf einem Substrat, welches an die Haltevorrichtung angezogen wird, abgeschiedene Pulvermenge zu bestimmen. Die Erfindung stellt daher ein Verfahren bereit, um die Dosierung in einer pharmazeutischen Tablette exakt zu bestimmen.

Zusätzlich stellt die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, mit (a) Bereitstellen eines pharmazeutischen Substrates, und (b) elektrostatisches Abscheiden von Teilchen auf dem Substrat, wobei die Abscheidung vorzugsweise die Verwendung einer elektrostatischen Halteeinrichtung aufweist. Vorzugsweise weist die elektrostatische Halteeinrichtung eine erdfreie Elektrode auf, und die Teilchen werden im Wesentlichen auf einem Bereich bzw. einer Fläche des Substrates abgeschieden, welcher der erdfreien Elektrode entspricht, und die elektrostatische Halteeinrichtung weist vorzugsweise weiterhin eine Sensorelektrode für das Bestimmen der Menge von auf dem Substrat abgeschiedenen Teilchen auf. 8. Gegenstände, die unter Verwendung der elektrostatischen Halteeinrichtungen gemäss der Erfindung erzeugt werden

Die Erfindung stellt zusätzlich Gegenstände bereit, die ausgewählte Bereiche haben, auf bzw. in welche Teilchen auf Gegenstände mittels elektrostatischer Halteeinrichtungen aufgebracht werden, wie durch Ladungsabbilden. Die Verwendung einer elektrostatischen Einrichtung erzeugt eine genauere Abscheidung von Teilchen nach einem ausgewählten Bereich bzw. Muster und stellt damit eine Art von Identifikation für einen solchen Gegenstand bereit. Die Abscheidung erfolgt auch mit grösserer Gleichmässigkeit und gewährleistet einen geringeren Teilchenabfall.

In bevorzugten Ausführungsformen weisen die Teilchen einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil auf und der Gegenstand ist für den menschlichen Konsum geeignet und weist vorzugsweise ein pharmazeutisches Substrat auf, wie zum Beispiel eine Tablette, Kapsel oder Hülse. In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist der Gegenstand ein Suppositorium oder er wird aus der Gruppe ausgewählt, die aus einem Inhaliersubstrat, einem Aufbereitungsmittel, einer Bandage und einer Auflage besteht. Vorzugsweise wird die Menge von auf den Gegenstand aufgebrachten Teilchen unter Verwendung einer Sensorelektrode in der elektrostatischen Einrichtung vorbestimmt. Ausserdem werden in bevorzugten Ausführungsformen die Teilchen unter Verwendung einer akustischen Abgabeeinrichtung, die im Folgenden beschrieben wird, auf den Gegenstand aufgebracht.

Die Erfindung wird weiterhin dargestellt durch die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele. Beispiel 1. Elektrostatische Halteeinrichtung mit einer oberen leitfähigen Schicht, die zwei fingerartig ineinander greifende Elektroden hat

Eine elektrostatische Halteeinrichtung mit einer oberen leitfähigen Schicht, die zwei fingerartig ineinander greifende Elektroden hat, wurde folgendermassen hergestellt. Es wurde ein Glassubstrat verwendet, welches eine ITO-(Indiumzinnoxid)-Elektrode hat, die fingerartig ineinander greift und die eine obere leitfähige Schicht mit weniger als etwa 25 Mikrometer Dicke bildet. Oben auf der oberen leitfähigen Schicht befand sich eine dünne Polystyrenschicht mit etwa 1 tausendstel Zoll (25 mu m) Dicke, indem ein Band der Marke Scotch verwendet wurde.

In einem Test wurden 1000 Volt an den Elektroden angelegt und eine Tablette mit dem Gewicht von etwa 65 mg und einem Durchmesser von etwa 5,6 mm wurde an der Halteeinrichtung gehalten. Nachdem 1400 Volt angelegt wurden, wurde die Tablette von der Halteeinrichtung abgestossen, möglicherweise auf Grund eines sprungartigen Spannungsanstiegs, was zu einer Entladung auf Grund einer abstossenden Kraft führte.

In einem zweiten Test wurde die Tablette oben auf dem Band angeordnet und es wurde eine Gleichspannung von 500 Volt an den Elektroden angelegt. Die Halteeinrichtung wurde auf den Kopf gestellt und die Tablette wurde an der Halteeinrichtung an ihrem Platz gehalten.

In einem dritten Test wurden unter Verwendung von 500 Volt drei Tabletten an der Halteeinrichtung angebracht und die Spannung wurde abgesenkt, bis alle drei von der Halteeinrichtung abfielen. Die erste Tablette fiel bei 300 Volt ab, die zweite Tablette fiel bei 200 Volt ab und die dritte Tablette fiel bei 100 Volt ab. Die Testergebnisse zeigten, dass die Haltekraft proportional zu V<2> ist.

In einem anderen Test wurden 600 Volt an einer der beiden fingerartig ineinander greifenden Elektroden der Halteeinrichtung angelegt und die andere Elektrode wurde geerdet. Eine Tablette wurde auf der Polystyrenseite der Halteeinrichtung angeordnet und die Tablette blieb an der Halteeinrichtung, nachdem sie auf den Kopf gestellt wurde und die Tablette der Schwerkraft ausgesetzt wurde.

Die Halteeinrichtung wurde auch getestet für das Abscheiden von Pulver auf eine Tablette, während sie von der Halteeinrichtung gehalten wurde. Unter Verwendung eines Luftantriebs für das Abscheiden eines positiv geladenen Steroids in einer 3%igen Suspension aus Perlen wurde festgestellt, dass zumindest etwa 47 mu g abgeschieden worden waren. Beispiel 2. Elektrostatische Halteeinrichtung mit einer einzelnen Elektrode in der oberen leitfähigen Schicht

Eine elektrostatische Halteeinrichtung mit einer einzelnen Elektrode in der oberen leitfähigen Schicht wurde folgendermassen ausgestaltet. Die Bodenseite der Halteeinrichtung bestand aus einer unteren leitfähigen Schicht, die aus Aluminium hergestellt wurde, das auf eine dielektrische Schicht aus Polyimid aufgeschichtet wurde, welches auf Kupfer laminiert war (Good Fellows, Berwyn, PA). Die Dicke der Polyimidschicht betrug etwa 2 Tausendstel Zoll. Drei Kupferdrähte auf der Oberseite der Polyimidschicht bildeten die obere leitfähige Schicht und dienten als Elektrode. Die Dicke der Kupferschicht betrug etwa 4 tausendstel Zoll (0,1 mm).

Der Abstand zwischen den Kupferdrähten betrug etwa 5,6 mm. 68 Tabletten wurden verwendet, die jeweils einen Durchmesser von etwa 5,6 mm hatten und jeweils etwa 65 mg wogen und welche aus 95% Zellulose und etwa 3% Laktose hergestellt waren, jeweils mit einer Dicke von etwa 2 mm. Man liess die Tabletten für etwa 5 Minuten an der Halteeinrichtung haften, wobei 1500 Volt zwischen den oberen und unteren leitfähigen Schichten angelegt wurden.

Ein medizinisches Steroidpulver wurde auf die Tabletten aufgebracht und folgendermassen von der oben beschriebenen Halteeinrichtung gehalten. Eine Mischung aus 3% medizinischem Wirkstoff mit mit Kynar beschichteten Stahlperlen bzw. -kügelchen (Vertex Image Products, Yukom, PA), die einen Durchmesser von etwa 100 Mikrometer hatten, wurden in einer Teflonflasche aufgenommen. 585,0 mg eines medizinischen Pulvers wurden in einer Kombination aus medizinischem Wirkstoff und Kügelchen, die 20,6354 g wog, für etwa 6 Minuten auf den Tabletten abgeschieden, wobei die akustische Abgabeeinrichtung verwendet wurde, die unten in Beispiel 8 beschrieben wurde, und zwar bei einer Frequenz von 87 Hz, was als optimale Frequenz für die Abgabeeinrichtung bestimmt wurde. Das Sieb der akustischen Abgabeeinrichtung für das Abtrennen des medizinischen Pulvers von den Kügelchen bzw.

Perlen wurde in einem Abstand von 0,5 bis 1 Zoll (1,25 bis 2,5 cm) von den Tabletten angeordnet, die das Pulver aufnahmen. Beispiel 3. Elektrostatische Halteeinrichtung mit erdfreien Elektroden

Eine elektrostatische Halteeinrichtung mit erdfreien Elektroden der folgenden Ausgestaltung wurde getestet. Die untere leitfähige Schicht wurde aus einem Kupferband hergestellt und hatte eine Dicke von etwa 4 mil (tausendstel Zoll), entsprechend 0,1 mm. Die nächste Schicht war eine dielektrische Schicht, die auf einem Polystyrenband der Marke Scotch hergestellt wurde und eine Dicke von 1 tausendstel Zoll hatte. Auf dieser dielektrischen Schicht befand sich eine obere leitfähige Schicht, die aus einem standardmässigen Vielzweckbord mit Durchgangslöchern und Wickelkontakten (Radioshack) hergestellt wurde und etwa 0,0625 Zoll dick war (ca. 1,6 mm), und welche eine Elektrode bildete mit einer Lücke zwischen einer Abschirmelektrode und einer erdfreien Elektrode, die elektrisch angeschlossen waren. Die erdfreie Elektrode war rund und hatte etwa 2,5 mm Durchmesser.

Die Abschirmelektrode war rund und hatte etwa 2,5 mm Durchmesser. Der Spalt zwischen der Abschirm- und der erdfreien Elektrode betrug etwa 200 Mikrometer. Ein Substrat wurde auf der oberen leitfähigen Schicht angeordnet, wobei das Substrat eine dielektrische Schicht war, die aus einem Polystyrenband der Marke Scotch hergestellt wurde und etwa 1 tausendstel Zoll dick war (0,025 mm).

Um die Halteeinrichtung zu verwenden, wurden etwa -1800 Volt an der oberen leitfähigen Schicht angelegt. Als Nächstes wurden Steroidmedikamentteilchen unter Verwendung der im Beispiel 8 beschriebenen Abgabevorrichtung auf die Halteeinrichtung aufgebracht.

Die Fig. 12-13 zeigen die Abscheidung des Pulvers auf einer erdfreien Elektrode unter Verwendung eines Vorspannpotenzials von -1800 Volt bei der oben beschriebenen Halteeinrichtung. Die untere leitfähige Schicht, die eine gedruckte Schaltkreisplatine ist, zeigt die Kontrolle über die Ausrichtung des Pulvers während der Abscheidung. In den Fig. 12A und 13A wurde die untere leitfähige Schicht fortgelassen, während sie in den Fig. 12B und 13B vorhanden war. Fig. 12A zeigt, dass bei Abwesenheit der unteren leitfähigen Schicht die geladenen Teilchen sich an den Rändern der erdfreien Elektrode ansammeln. Im Gegensatz dazu zeigen die Fig. 12B und 13B, dass bei Anwesenheit der unteren leitfähigen Schicht die geladenen Teilchen gleichmässig über die erdfreie Elektrode verteilt sind.

Die grösste Menge an abgeschiedenem Pulver wurde für die in Fig. 13B vorhandenen Bedingungen festgestellt, bei Vorhandensein der unteren leitfähigen Schicht. Beispiel 4. Elektrostatische Halteeinrichtung mit Sensorelektrode

Eine elektrostatische Halteeinrichtung mit einer Sensorelektrode ist folgendermassen aufgebaut. Die Sensorelektrode besteht aus einer unteren leitfähigen Schicht, die aus Aluminium hergestellt ist und die auf ihrer Oberseite eine dielektrische Schicht hat, die aus Aluminiumoxid besteht. Eine Sensorelektrode wird auf der elektrostatischen Halteeinrichtung angeordnet, sodass sie ausserhalb des Aufnahmesubstrates liegt, welches der Abscheidung ausgesetzt werden soll. Die Sensorelektrode wird verwendet, um indirekt die Abscheidungsmenge der geladenen Teilchen zu bestimmen, indem die Ladungsänderung vor und nach der Abscheidung gemessen wird.

Eine weitere elektrostatische Halteeinrichtung ist mit einer Sensorelektrode aufgebaut, die auf der Halteeinrichtung in dem Bereich innerhalb des Aufnahmesubstrates angeordnet ist und bewirkt dadurch, dass sowohl die Sensorelektrode als auch das Aufnahmesubstrat der Abscheidung ausgesetzt sind. In diesem Fall wird die Sensorelektrode verwendet, um die Abscheidungsmenge der geladenen Teilchen durch Messen der Änderung der Ladung vor und nach der Abscheidung direkt zu bestimmen.

Eine dritte elektrostatische Halteeinrichtung ist mit zwei Sensorelektroden aufgebaut, von denen eine innerhalb des Aufnahmesubstrates und die andere ausserhalb des Aufnahmesubstrates angeordnet ist. In diesem Fall wird die Sensorelektrode innerhalb des Aufnahmesubstrates verwendet, um die Abscheidungsmenge der geladenen Teilchen durch Messen der Veränderung der Ladung vor und nach der Abscheidung direkt zu bestimmen, und sie wird auch verwendet, um die Messung der Abscheidung durch die Sensorelektrode ausserhalb des Abscheidungsbereiches zu kalibrieren.

Eine Sensorelektrode in einem Ringaufbau wurde unter Verwendung von anodisiertem Aluminiumoxid hergestellt (wobei Aluminium als leitfähige Schicht die Elektrode bildete und die Oxidschicht das Dielektrikum bildete). 15 g Perlen bzw. Kügelchen wurden verwendet und wurden mit einem auf Mikrometergrösse verkleinerten Steroidmedizinpulver (Cortison, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl) für etwa 30 Minuten geschüttelt. Zwei Pulverkonzentrationen wurden verwendet, wobei eine 450 mg Pulver pro 15 g Perlen (3%-Mischung) und die andere 900 mg Pulver für 15 g Perlen (6%-Mischung) hatte. Es wurden an der elektrostatischen Halteeinrichtung 1800 Volt angelegt. Akustische Energie wurde verwendet, um das Pulver gemäss Beispiel 8 zu beschleunigen, wobei entweder 1400 (entsprechend 12 Watt) 1600 oder 1800 verwendet wurden.

Die während der Abscheidung auftretende Ladungsänderung wurde durch Aufzeichnen der Spannung an dem Elektrometer alle 30 Sekunden während der ersten 2 Minuten und dann in jeder Minute danach gemessen, bis insgesamt 30 Minuten verstrichen waren. Die auf einer zuvor gewogenen Menge an Aluminiumfolie abgeschiedene Pulvermenge wurde ebenfalls gemessen.

Es sind mehrfache Tests vorgenommen worden, indem eine Abscheidung auf Aluminiumfolie durchgeführt wurde, wobei die Zeit für eine vollständige Abscheidung etwa 5 Minuten in Anspruch nahm. Die Tests zeigten, dass bei einer Abscheidung im stationären Zustand k um bis zu 4% in jeder Richtung variiert. k ist das Verhältnis zwischen der beobachteten Ladung Q' und der abgeschiedenen Ladung Q und ist tatsächlich eine Funktion aller Betriebsparameter der Halteeinrichtung und der akustischen Abgabeeinrichtung; daher wird k experimentell bestimmt. Eine Inkonsistenz von k über 10% hinaus ist begleitet von einer Veränderung der Eigenschaften der Abgabeeinrichtung.

Die in den Tests erhaltenen Daten für die Sensorelektrode sind in den Fig. 14A-C dargestellt, die eine graphische Wiedergabe von experimentellen Daten unter Verwendung einer Sensorelektrode in der Überwachungsringgestaltung bereitstellen.

Claims

1. Teilchenabscheidevorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass sie aufweist: eine elektrostatische Halteeinrichtung (620), die eine ebene dielektrische Schicht (630) und eine ebene leitfähige Schicht (640) aufweist, die an der dielektrischen Schicht angeordnet ist, und mit zumindest einer Elektrode (650, 660), um Teilchen mit pharmazeutisch wirksamen Bestandteilen an einem Substrat elektrostatisch anzuziehen, und Mittel für das Befestigen des Substrates an der Halteeinrichtung.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die elektrostatische Halteeinrichtung eine erdfreie Elektrode (1170) aufweist.

3.

Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Halteeinrichtung eine untere leitfähige Schicht (1120), eine obere leitfähige Schicht (1140) und dazwischen eine dielektrische Schicht (1130) aufweist, wobei die obere leitfähige Schicht die erdfreie Elektrode (1170) und zumindest eine andere Elektrode umfasst, und wobei die erdfreie Elektrode von der zumindest einen anderen Elektrode isoliert ist.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin eine Sensorelektrode (1310) aufweist, um die Menge von auf dem Substrat abgeschiedenen Teilchen zu messen.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie Mittel zur Abgabe von geladenen Teilchen aufweist.

6.

Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Einrichtungen für das Steuern der Menge von an dem Substrat angezogenen Teilchen umfasst.

7. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Einrichtung zum Abscheiden der kontrollierten Menge von Teilchen an einer Mehrzahl getrennter Orte umfasst.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin ein an der Halteeinrichtung gehaltenes pharmazeutisches Substrat umfasst.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Substrat ein pharmazeutisches Inhalationssubstrat ist.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Halteeinrichtung so eingerichtet ist, um das Substrat auf elektrostatische Weise zu halten.

11.

Verfahren zum Betrieb einer Teilchenabscheidevorrichtung gemäss Anspruch 1 zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit: a) Bereitstellen eines pharmazeutischen Substrates, b) Halten des Substrates an einer Halteeinrichtung (620), wobei die Halteeinrichtung eine ebene dielektrische Schicht (630) und eine ebene leitfähige Schicht (640) aufweist, die unmittelbar an der dielektrischen Schicht angeordnet ist, wobei die leitfähige Schicht dafür ausgelegt ist, dass sie Teilchen elektrostatisch anzieht, und c) elektrostatisches Haften von pharmazeutisch aktiven Teilchen an dem Substrat, welches von der Halteeinrichtung gehalten wird, wobei die Teilchen durch elektrostatische Kräfte an dem Substrat gehalten werden.

12.

Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die elektrostatische Halteeinrichtung eine erdfreie Elektrode (1170) aufweist und dass die Teilchen im Wesentlichen auf einem Bereich des Substrates haften, welcher der erdfreien Elektrode (1170) entspricht.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Halteeinrichtung eine untere leitfähige Schicht (1120), eine obere leitfähige Schicht (1140) und dazwischen eine dielektrische Schicht (1130) aufweist, wobei die obere leitfähige Schicht die erdfreie Elektrode (1170) und zumindest eine andere Elektrode umfasst, und wobei die erdfreie Elektrode von der zumindest einen anderen Elektrode isoliert ist.

14.

Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, gekennzeichnet durch das Auswählen eines Vorspannpotenzials, welches an der elektrostatischen Halteeinrichtung angelegt wird, um die Menge der angebrachten Teilchen zu bestimmen, die an dem pharmazeutischen Substrat angebracht worden sind, und durch das Anlegen des Vorspannpotenzials an der Halteeinrichtung.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass es weiterhin aufweist das Messen der Menge von Teilchen, die auf dem Substrat abgeschieden worden sind, indem lonenströme gemessen werden, die durch die Teilchen induziert werden, welche auf einer Sensorelektrode abgeschieden werden während der Ablage der Teilchen auf dem pharmazeutischen Substrat.

16.

Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass es weiterhin aufweist, dass das Aufbringen von Teilchen beendet wird, wenn die gemessene Menge abgeschiedener Teilchen einen Zielwert erreicht hat.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutische Substrat aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einem Inhalationssubstrat und einem essbaren polymeren Substrat besteht.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Substrat aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einer Tablette, einer Kapsel, einem Caplet, einem Suppositorium, einer Aufbereitung, einer Bandage und einer Auflage besteht.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Halteeinrichtung so eingerichtet ist, um das Substrat auf elektrostatische Weise zu halten.