CH678622A5

CH678622A5 -

Info

Publication number: CH678622A5
Application number: CH270089A
Authority: CH
Inventors: Kaldibai Dzhailovovich Praliev; Valentina Konstantinovna Ju; Dmitry Vasilievich Sokolov; Jury Grigorievich Bosyakov; Valentina Mikhailovn Kurilenko; Zhanna Nikolaevna Khlienko; Ljubov Mikhailovna Moiseeva; Valery Pavlovich Chetverikov; Eduard Vasilievich Tetenchuk; Smankhan Nurakhovich Nurakhov
Original assignee: Inst Khim Nauk Akademii Nauk K; Novokuznetsky Ni Khim Farmatse
Priority date: 1989-07-19
Filing date: 1989-07-19
Publication date: 1991-10-15
Also published as: FR2650999A1; GB2234241A; DE3924466A1; GB2234241B; GB8916456D0

Description

CH 678 622 A5 CH 678 622 A5

10 10th

15 15

30 30th

60 60

Beschreibung description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die organische Chemie und betrifft ein neues Derivat der Piperidinreihe -1-(2-Äthoxyäthyl)-4-phenyl-4-propionyloxypiperidinhydrogenchlorid. Die genannte Verbindungbesitzt eine analgetische Wirksamkeit und kann in der Medizin Verwendung finden. The present invention relates to organic chemistry and relates to a new derivative of the piperidine series -1- (2-ethoxyethyl) -4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrogen chloride. The compound mentioned has an analgesic activity and can be used in medicine.

Es sind verschiedene Verbindungen bekannt, die eine analgetische Wirksamkeit aufweisen, beispielsweise die Verbindung 7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diolhydrogenchlorid folgender Formel: Various compounds are known which have an analgesic activity, for example the compound 7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol hydrogen chloride of the following formula:

HCl HCl

HO' HO '

die den Wirkstoff des Arzneimittels Morphin darstellt [Mashkovsky M.D. «Lekarstverinye sredstva» 20 (Arzneimittel), 1984, Moskau, Teil I, S. 169-170]. which is the active ingredient of the drug morphine [Mashkovsky M.D. "Lekarstverinye sredstva" 20 (pharmaceuticals), 1984, Moscow, Part I, pp. 169-170].

Morphin weist eine analgetische Wirksamkeit nur in Dosen von 0,66 bis 5,9 mg/kg auf, hat eine geringe pharmakologische Wirkungsbreite, LD50/ED50 = 43-356. Morphin besitzt eine starke narkotische Wirkung, hemmt die Atmung und die Darmperistaltik. Morphine has an analgesic activity only in doses of 0.66 to 5.9 mg / kg, has a narrow pharmacological activity, LD50 / ED50 = 43-356. Morphine has a strong narcotic effect, inhibits breathing and intestinal peristalsis.

Es ist ein Derivat der Piperidinreihe -Y-Isomeres des 1,2,5-Trimethyl-4-phenyi-4-propionyloxypiperi-25 dinhydrogenchlorids bekannt [Mashkovsky M.D. «Lekarstvennye sredstva» (Arzneimittel), 1984, Moskau, Teil I, S. 173-174] A derivative of the piperidine series -Y isomer of 1,2,5-trimethyl-4-phenyi-4-propionyloxypiperi-25 dinhydrogen chloride is known [Mashkovsky M.D. "Lekarstvennye sredstva" (Medicinal Products), 1984, Moscow, Part I, pp. 173-174]

Ph. qc0cths Ph. Qc0cths

"lC Yi ch. "lC Yi ch.

i ' hcl * i'hcl *

35 CHj das den Wirkstoff des Arzneimittels Promedolum darstellt. 35 CHj which is the active ingredient of the drug Promedolum.

Promedolum ist der wichtigste Vertreter der physiologisch wirksamen 4-Phenylpiperidinverbindun-gen-Analgetika, deren Hauptmerkmale der pharmakologischen Wirkung im anästhetischen Effekt be-40 steht. Promedolum is the most important representative of the physiologically active 4-phenylpiperidine compound analgesics, the main features of which are the pharmacological action in the anesthetic effect.

Promedolum weist eine analgetische Wirksamkeit nur in Dosen von 0,66 bis 5,9 mg/kg auf. Ausserdem wird Promedolum durch eine geringe pharmakologische Wirkungsbreite gekennzeichnet (LD50/ED50 = 34-62). Promedolum hemmt die Darmperistaltik bei den Versuchstieren. Promedolum is only analgesic in doses of 0.66 to 5.9 mg / kg. In addition, Promedolum is characterized by a narrow pharmacological range of activity (LD50 / ED50 = 34-62). Promedolum inhibits intestinal peristalsis in the experimental animals.

Die angemeldete Verbindung ist neu und wurde in der Fachliteratur nicht beschrieben. 45 Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue Verbindung zu entwickeln, die eine erhöhte analgetische Wirksamkeit, eine grosse pharmakologische Wirkungsbreite besitzt. The registered connection is new and has not been described in the specialist literature. 45 The object of the invention is to develop a new compound which has an increased analgesic activity and a wide range of pharmacological effects.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, dass die angebotene neue Verbindung -1-(2-Äthoxyäthyl)-4-phenyl-4-propionyloxypiperidinhydrogenchlorid erfindungsgemäss folgende Formel hat: This object is achieved in that the new compound -1- (2-ethoxyethyl) -4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrogen chloride offered according to the invention has the following formula:

ococz h5 ococz h5

50 50

55 • hu 55 • hu

I I.

ch2ch20chzchs ch2ch20chzchs

Die erfindungsgemässe Verbindung stellt einen weissen kristallinen Stoff ohne Geruch dar, ist in Wasser, Alkoholen, Azeton, Methyläthylketon, Chloroform löslich, in Äther, Hexan unlöslich, bei der Aufbewahrung beständig, Schm.p. 160,5 bis 161,5°C (aus Methyläthylketon). The compound according to the invention is a white crystalline substance without odor, is soluble in water, alcohols, acetone, methyl ethyl ketone, chloroform, insoluble in ether, hexane, resistant to storage, m.p. 160.5 to 161.5 ° C (from methyl ethyl ketone).

Die Struktur der Verbindung wurde durch die Angaben der Elementaranalyse und des IR-Spektrums 65 bewiesen, das die Banden bei 1180,1197,1243 cm-1 (C-O), 1740 cm-1 (C=0 Ester-) enthält. The structure of the compound was demonstrated by the elemental analysis and the IR spectrum 65, which contains the bands at 1180, 1197, 1243 cm-1 (C-O), 1740 cm-1 (C = 0 ester-).

2 2nd

CH 678 622 A5 CH 678 622 A5

Es wurde die analgetische Wirksamkeit und die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindung im Tierversuch untersucht. The analgesic activity and the acute toxicity of the compound according to the invention were investigated in animal experiments.

Die analgetische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung wurde in den Versuchen an Mäusen bei der thermischen Reizung nach der Methode «der heissen Platte», in den Versuchen an Ratten bei 5 der mechanischen Reizung nach der Methode «des Schwanzdrückens» und in den Versuchen an Kaninchen bei der elektrischen Reizung der Zahnpulpa untersucht. Für das Merkmal der schmerzlichen Empfindung bei der thermischen Reizung bei Mäusen hielt man das Belecken der Pfötchen oder den Sprung, bei Ratten — das Piepsen, bei Kaninchen — das Kauen und Belecken. ED50 der analgetischen Wirkung und der Index der pharmakologischen Wirkungsbreite LD50/ED50 wurden nach zwei Niveaus berech-10 net: «genügende Analgesie» (Erhöhung der Schwelle der schmerzlichen Empfindlichkeit um das Zweifache) und die «volle Analgesie» (Ausbleiben der Reaktion auf den Schmerz bei einer intensiven schmerzlichen Reizung, die der verletzenden Reizung nah ist). Die akute Toxizität (LD50) der erfindungsgemässen Verbindung wurde in den Versuchen an Mäusen und Ratten bei der subkutanen Erfindung bestimmt. The analgesic effect of the compound according to the invention was demonstrated in the experiments on mice with thermal irritation using the "hot plate" method, in experiments on rats with mechanical irritation using the "tail pressing" method and in experiments on rabbits with the electrical irritation of the tooth pulp examined. The characteristic of the painful sensation of thermal irritation in mice was thought to be licking the paws or jumping, in rats - beeping, in rabbits - chewing and licking. ED50 of the analgesic effect and the index of the pharmacological range of action LD50 / ED50 were calculated according to two levels: "sufficient analgesia" (increase in the threshold of painful sensitivity by a factor of two) and "full analgesia" (lack of response to the pain if there is an intense painful irritation that is close to the injuring irritation). The acute toxicity (LD50) of the compound according to the invention was determined in the experiments on mice and rats in the subcutaneous invention.

Die Ergebnisse der Untersuchung der analgetischen Wirkung und der akuten Toxizität der erfin-15 dungsgemässen Verbindung im Vergleich zu den bekannten Arzneimitteln Promedolum und Morphin sind in Tabellen 1 und 2 angeführt. The results of the investigation of the analgesic effect and the acute toxicity of the compound according to the invention in comparison with the known medicaments Promedolum and morphine are given in Tables 1 and 2.

Wie aus den in Tabelle 1 dargestellten experimentellen Angaben zu ersehen ist, besitzt die erfindungsgemässe Verbindung bei der subkutanen Einführung einen deutlichen Vorteil im Vergleich zu Morphin und Promedolum. So ist der anästhetische Effekt der erfindungsgemässen Verbindung deutlicher als bei 20 Promedolum und Morphin: in den Versuchen an Mäusen um das 6-...7fache, und in den Versuchen an Ratten um das 4-...6fache. Die pharmakologische Wirkungsbreite der erfindungsgemässen Verbindung bei der thermischen Reizung ist um das 4-...5fache höher, als bei Promedolum, und um das 2-...2,5fache höher als bei Morphin. Bei der mechanischen Reizung übersteigt die erfindungsgemässe Verbindung der pharmakologischen Wirkungsbreite nach Promedolum um das 13-...21fache und Morphin um das 2,5-25 ...4fache. Bei der elektrischen Reizung der Zahnpulpa des Kaninchens übt die erfindungsgemäss vorgeschlagene Verbindung eine anästhetische Wirkung aus, die die Wirkung von Promedolum um das 3fache und die von Morphin um das 8,5fache übersteigt (Tabelle 2). As can be seen from the experimental data shown in Table 1, the compound according to the invention has a distinct advantage when introduced subcutaneously compared to morphine and promedolum. Thus, the anesthetic effect of the compound according to the invention is more pronounced than with 20 promedolum and morphine: in the experiments on mice 6-to 7-fold and in the experiments on rats 4-to 6-fold. The range of pharmacological activity of the compound according to the invention in the case of thermal irritation is 4 to 5 times higher than that of Promedolum and 2 to 2.5 times higher than that of morphine. In the case of mechanical irritation, the compound according to the invention exceeds the pharmacological range of action according to Promedolum by 13-to 21-fold and morphine by 2.5-25 ... 4-fold. In the case of electrical irritation of the tooth pulp of the rabbit, the compound proposed according to the invention has an anesthetic effect which is three times greater than that of Promedolum and 8.5 times that of morphine (Table 2).

Bei der Untersuchung der Toxizität in den Versuchen an Mäusen wurde nachgewiesen, dass sich die erfindungsgemässe Verbindung (Tabelle 1) der Toxizität nach von Promedolum nicht wesentlich unter-30 scheidet und im Vergleich zu Morphin etwas toxischer ist. Bei der Untersuchung der Toxizität in den Versuchen an Ratten stellte es sich heraus, dass die erfindungsgemässe Verbindung dem Morphin nah ist und um das 3-...4fache weniger toxisch als Promedolum ist. Das Bild der Vergiftung mit der angebotenen Verbindung ist dem mit Morphin und Promedolum ähnlich. Die Tiere gehen in der Regel innerhalb von den ersten 24 Stunden zugrunde. When examining the toxicity in the experiments on mice, it was shown that the compound according to the invention (Table 1) does not differ significantly from Promedolum in terms of toxicity and is somewhat more toxic than morphine. When examining the toxicity in the experiments on rats, it was found that the compound according to the invention is close to morphine and is 3 to 4 times less toxic than promedolum. The picture of poisoning with the offered compound is similar to that with morphine and promedolum. The animals usually perish within the first 24 hours.

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 678 622 A5 CH 678 622 A5

Tabelle 1 Table 1

Akute Toxizität und analgetische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindung im Vergleich zu Promedolum und Morphin bei der subkutanen Einführung . Acute toxicity and analgesic activity of the compound according to the invention in comparison to promedolum and morphine in the case of subcutaneous introduction.

Verbindung connection

Toxizität toxicity

Thermische Reizung (Mäuse) Thermal irritation (mice)

(Mäuse) LD50, (Mice) LD50,

ED50 der analgetischen ED50 of analgesic

Index der pharmak. Wir Index of pharmac. We

mg/kg mg / kg

Wirkung, mg/kg Effect, mg / kg

kungsbreite, LD50/ED50 width, LD50 / ED50

«genügende» «Sufficient»

«volle» "Full"

«genügende» «Sufficient»

«volle» "Full"

Analgesie analgesia

1 1

2 2nd

3 3rd

4 4th

5 5

6 6

Die erfindungs The fiction

165 165

0,5 0.5

0,85 0.85

330 330

194 194

gemässe Verbindung proper connection

(108+250,8) (108 + 250.8)

(0,25+1,0) (0.25 + 1.0)

(0,53+1,36) (0.53 + 1.36)

Promedolum Promedolum

200 200

3,2 3.2

5,9 5.9

62 62

34 34

(158+252) (158 + 252)

(2,6+3,8) (2.6 + 3.8)

(5,0+7,0) (5.0 + 7.0)

Morphin Morphine

255 255

3,0 3.0

5,9 5.9

85 85

43 43

(193+337) (193 + 337)

(2,4+3,7) (2.4 + 3.7)

(3,9+9,0) (3.9 + 9.0)

Verbindung connection

Toxizität toxicity

Mechanische Reizung (Ratten) Mechanical irritation (rats)

(Ratten) LD50, (Rats) LD50,

ED50 der analgetischen ED50 of analgesic

Index der pharmakol. Wir Index of pharmacol. We

mg/kg mg / kg

Wirkung, mg/kg Effect, mg / kg

kungsbreite, LD50/LD50 width, LD50 / LD50

«genügende» «Sufficient»

«volle» "Full"

«genügende» «Sufficient»

«volle» "Full"

Analgesie analgesia

1 1

7 7

8 8th

9 9

10 10th

11 11

1 1

130 130

0,1 0.1

0,24 0.24

1300 1300

542 542

(87,8+192,4) (87.8 + 192.4)

(0,06+0,16) (0.06 + 0.16)

(0,14+0,42) (0.14 + 0.42)

2 2nd

40 40

0,66 0.66

1,0 1.0

61 61

40 40

(26,0+61,1) (26.0 + 61.1)

(0,5+0,86) (0.5 + 0.86)

(0,81+1,24) (0.81 + 1.24)

3 3rd

235 235

0,66 0.66

1,1 1.1

356 356

213 213

(127+435) (127 + 435)

(0,48+0,9) (0.48 + 0.9)

(0,87+1,39) (0.87 + 1.39)

Tabelle 2 Table 2

Analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindung, des Promedolums und des Morphins in den Versuchen an Kaninchen bei der elektrischen Reizung der Zahnpulpa Verbindung EDso, mg/kg subkutan («genügende Analgesie») Analgesic activity of the compound according to the invention, the promedolum and the morphine in the experiments on rabbits in the electrical irritation of the tooth pulp compound EDso, mg / kg subcutaneously ("sufficient analgesia")

«Kauen» «Belecken» «Chewing» «Licking»

Die erfindungsgemässe Verbindung The compound according to the invention

0,32 0.32

0,36 0.36

(0,21+0,49) (0.21 + 0.49)

(0,21+0,63) (0.21 + 0.63)

Promedolum Promedolum

1,0 1.0

1,2 1.2

(0,53+1,9) (0.53 + 1.9)

(0,56+2,58) (0.56 + 2.58)

Morphin Morphine

2,75 2.75

3,2 3.2

(1,76+4,3) (1.76 + 4.3)

(2,2+4,6) (2.2 + 4.6)

Es muss hervorgehoben werden, dass die erfindungsgemässe Verbindung und Morphin zum Unterschied von Promedolum, das in den Versuchen an Ratten um das 3-4fache toxischer, als an Mäusen ist, keine Speciesspezifität des toxischen Effekts aufweisen. It must be emphasized that the compound according to the invention and morphine, in contrast to promedolum, which is 3-4 times more toxic in rats than in mice, have no species-specific toxic effect.

Es wurde der Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung auf den arteriellen Blutdruck und die Atmung der Ratten im Vergleich zu Promedolum bei der subkutanen Einführung untersucht. Die Verbindung wurde in Dosen eingeführt, die eine «volle Analgesie» bei 50% der Ratten bei der mechanischen Reizung hervorruft: die erfindungsgemässe Verbindung - in einer Dosis von 0,25 mg/kg, Promedolum -von 1 mg/kg. Die erste Versuchsserie wurde an urethannarkotisierten (1 g/kg, intraperitoneal - Kontrolle) weissen Ratten von 230 bis 350 g Körpermasse durchgeführt (Tabellen 3, 4). Es wurden der arterielle Blutdruck, die Atmungsamplitude und -frequenz registriert, es wurde das Atmungsminutenvolumen be4 The influence of the compound according to the invention on the arterial blood pressure and the respiration of the rats compared to Promedolum when subcutaneously introduced was examined. The compound was introduced in doses which caused “full analgesia” in 50% of the rats with mechanical irritation: the compound according to the invention - in a dose of 0.25 mg / kg, Promedolum - of 1 mg / kg. The first test series was carried out on urethane-anesthetized (1 g / kg, intraperitoneal control) white rats with a body mass of 230 to 350 g (Tables 3, 4). Arterial blood pressure, respiratory amplitude and frequency were recorded, and minute respiratory volume was4

CH 678 622 A5 CH 678 622 A5

rechnet. In einer anderen Versuchsserie an nicht narkotisierten Ratten (Tabelle 5), die im Gestell fixiert wurden, wurde visuell die Anzahl der Atmungsbewegungen pro Minute gezählt. In den Versuchen an nicht narkotisierten Ratten wurden ausser den angegebenen Dosen der erfindungsgemässen Verbindung und des Promedolums die Dosen 1 beziehungsweise 4 mg/kg angewendet. calculates. In another series of experiments on non-anesthetized rats (Table 5), which were fixed in the frame, the number of breathing movements per minute was visually counted. In the experiments on non-anesthetized rats, the doses 1 and 4 mg / kg were used in addition to the doses indicated for the compound according to the invention and the promedolum.

5 Es wurde gezeigt, dass die erfindungsgemässe Verbindung (0,25 mg/kg) und Promedolum (1 mg/kg) keinen wesentlichen Einfluss auf den arteriellen Blutdruck der narkotisierten Ratten (Tabelle 3), auf die Amplitude, die Frequenz und das Minutenvolumen der Atmung (Tabelle 4) ausüben. In den Versuchen an nicht narkotisierten Ratten (Tabelle 5) beeinflussen die erfindungsgemässe Verbindung und Promedolum die Atmungsfrequenz sowohl in angegebenen Dosen als auch bei deren Erhöhung um das 4fache nicht. 5 It was shown that the compound according to the invention (0.25 mg / kg) and promedolum (1 mg / kg) had no significant influence on the arterial blood pressure of the anesthetized rats (Table 3), on the amplitude, the frequency and the minute volume of the Exercise breathing (Table 4). In the experiments on non-anesthetized rats (Table 5), the compound according to the invention and promedolum did not influence the respiratory rate either in the stated doses or when they were increased fourfold.

10 Es wurden die Versuche an 2 bis 3 kg schweren Kaninchen durchgeführt, die mit dem Gemisch aus Urethan (400 mg/kg) und Chloralose (80 mg/kg) intravenös narkotisiert wurden. Die Atmung wurde mit Hilfe der mit der Trachea verbundenen Marey'schen Kapsel registriert. Die erfindungsgemässe Verbindung und die Arzneimittel wurden subkutan in einer Dosis von 2 mg/kg eingeführt, die Wirkung wurde innerhalb von 30 Minuten beobachtet. 10 The experiments were carried out on rabbits weighing 2 to 3 kg, which were anesthetized intravenously with the mixture of urethane (400 mg / kg) and chloralose (80 mg / kg). Breathing was registered using the Marey capsule connected to the trachea. The compound according to the invention and the pharmaceuticals were introduced subcutaneously in a dose of 2 mg / kg, the effect was observed within 30 minutes.

15 15

Tabelle 3 Table 3

Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung und des Promedolums auf den arteriellen Blutdruck der narkotisierten Ratten Influence of the compound according to the invention and the promedolum on the arterial blood pressure of the anesthetized rats

20 20th

Verbindung connection

Dosis, Dose,

Tierzahl Number of animals

Zeit, nach welcher der In Time after which the In

Arterieller Blutdruck Arterial blood pressure

mg/kg im dex nach der Einführung mg / kg in the dex after the introduction

Torr lO^a Torr lO ^ a

subkutan subcutaneous

Versuch der Verbindungen gemessen wird (min) Test of connections is measured (min)

124,7 ±8,15 124.7 ± 8.15

126.4 ±12,24 121,9 ±10,57 112,7 ±10,03 106,7 ±9,13 126.4 ± 12.24 121.9 ± 10.57 112.7 ± 10.03 106.7 ± 9.13

111.5 ± 8,27 118,4 ±12,59 109,7 ±13,73 111.5 ± 8.27 118.4 ± 12.59 109.7 ± 13.73

108.4 ±14,40 101,9 ±14,44 140,0 ±6,45 108.4 ± 14.40 101.9 ± 14.44 140.0 ± 6.45

127.6 ±9,88 129,2 ±14,93 127.6 ± 9.88 129.2 ± 14.93

120.5 ±14,53 121,3± 14,13 120.5 ± 14.53 121.3 ± 14.13

25 Kontrolle - 8 vor der Einführung 93,5 ±6,11 25 control - 8 before introduction 93.5 ± 6.11

5 94,8 ±9,18 5 94.8 ± 9.18

10 91,4 ±7,93 10 91.4 ± 7.93

20 84,5 ±7,52 20 84.5 ± 7.52

30 30 80,0 ±6,85 30 30 80.0 ± 6.85

Die erfindungs- 0,25 9 vor der Einführung 83,6 ±6,2 The invention 0.25 9 before the introduction 83.6 ± 6.2

gemässe Ver- 5 88,8 ±9,44 according to Ver 5 88.8 ± 9.44

bmdun9 10 82,3 ±10,03 bmdun9 10 82.3 ± 10.03

35 20 81,3 ± 10,8 35 20 81.3 ± 10.8

30 76,4 ±10,83 30 76.4 ± 10.83

Promedolum 1 7 vor der Einführung 105,0 ±4,84 Promedolum 1 7 before introduction 105.0 ± 4.84

40 5 95,7 ±7,41 40 5 95.7 ± 7.41

10 96,9 ±11,2 10 96.9 ± 11.2

20 90,4 ±10,9 20 90.4 ± 10.9

30 91,0 ±10,6 30 91.0 ± 10.6

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 678 622 A5 CH 678 622 A5

Tabelle 4 Table 4

Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung und des Promedolums auf die Atmung der narkotisierten Ratten Influence of the compound according to the invention and of the promedol on the breathing of the anesthetized rats

Verbindung Dosis, Compound dose,

Zeit, nâch welcher Time, which one

Atmungs Breathable

Atmungs mg/kg der Index nach der amplitude, Respiratory mg / kg the index according to the amplitude,

frequenz, frequency,

minuten subkutan minutes subcutaneously

Einführung der Ver mm min volumen, Introduction of the Ver mm min volume,

bindungen gemessen bonds measured

mm3 mm3

wird (min) will (min)

Kontrolle control

- -

Vor der Einführung Before the introduction

8,75 ±0,49 8.75 ± 0.49

88,0 ±8,4 88.0 ± 8.4

773,5 ±95,7 773.5 ± 95.7

5 5

8,75 ±0,37 8.75 ± 0.37

86,0 ±7,96 86.0 ± 7.96

758,0 ±83,9 758.0 ± 83.9

10 10th

8,6 ±0,42 8.6 ± 0.42

85,0 ±7,93 85.0 ± 7.93

734,8 ±86,5 734.8 ± 86.5

20 20th

8,9 ±0,58 8.9 ± 0.58

82,0 ±8,13 82.0 ± 8.13

716,8 ±86,1 716.8 ± 86.1

30 30th

8,6 ±0,57 8.6 ± 0.57

80,0 ±8,06 80.0 ± 8.06

679,8 ±82,5 679.8 ± 82.5

Die erfin The invent

0,25 0.25

vorder Einführung before introduction

8,25 ±0,65 8.25 ± 0.65

89,0 + 6,19 89.0 + 6.19

734,0 ±77,4 734.0 ± 77.4

dungsgemäs appropriate

5 5

8,6 ±0,82 8.6 ± 0.82

88,0 ±5,69 88.0 ± 5.69

742,8 ±64,9 742.8 ± 64.9

se Verbindung se connection

10 10th

8,8 ±0,8 8.8 ± 0.8

88,0 ±5,16 88.0 ± 5.16

758,3 ±61,6 758.3 ± 61.6

20 20th

8,8 ±0,8 8.8 ± 0.8

81,0 ±6,01 81.0 ± 6.01

701,0 ±63,4 701.0 ± 63.4

30 30th

8,1 ±0,83 8.1 ± 0.83

77,0 ±5,71 77.0 ± 5.71

621,3 ±66,8 621.3 ± 66.8

Promedolum Promedolum

1,0 1.0

vor der Einführung before the introduction

9,4 ±0,76 9.4 ± 0.76

86,0 ±10,8 86.0 ± 10.8

825,0+139,8 825.0 + 139.8

5 5

9,9 ±0,76 9.9 ± 0.76

87,0 ±13,6 87.0 ± 13.6

862,0 ±142,6 862.0 ± 142.6

10 10th

9,9 ±0,91 9.9 ± 0.91

82,0 ±11,8 82.0 ± 11.8

755,0 ±143,9 755.0 ± 143.9

20 20th

9,6 ±1,2 9.6 ± 1.2

75,0 ±13,6 75.0 ± 13.6

734,0 ±166,6 734.0 ± 166.6

30 30th

9,9 ±1,7 9.9 ± 1.7

67,0 ±9,4 67.0 ± 9.4

642,0-108,4 642.0-108.4

6 6

CH 678 622 A5 CH 678 622 A5

Tabelle 5 Table 5

Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung und des Promedolums auf die Atmung der nicht narkotisierten Ratten Influence of the compound according to the invention and the promedolum on the breathing of the non-anesthetized rats

5 Verbindung Dosis, Zeit, nach welcher der Index Atmungs- 5 compound dose, time after which the index respiratory

mg/kg nach der Einführung der Ver- frequenz, mg / kg after the introduction of the frequency,

subkutan bindungen gemessen wird min subcutaneous connections is measured min

(min) (min)

10 Die erfindungsgemässe 0,25 vor der Einführung 97,0 + 9,19 10 The 0.25 according to the invention before the introduction 97.0 + 9.19

Verbindung 3 92,0 ±6,01 Compound 3 92.0 ± 6.01

5 95,0 ±7,78 5 95.0 ± 7.78

10 91,0 ±5,3 10 91.0 ± 5.3

15 20 99,0 ±8,48 15 20 99.0 ± 8.48

30 97,0 ±9,19 30 97.0 ± 9.19

60 102,0 ±6,01 60 102.0 ± 6.01

Die erfindungsgemässe 1,0 vor der Einführung 94,0 ±7,07 The 1.0 according to the invention before the introduction 94.0 ± 7.07

20 Verbindung 3 91,0 ±4,24 20 compound 3 91.0 ± 4.24

5 94,0+2,12 5 94.0 + 2.12

10 97,0 + 3,54 10 97.0 + 3.54

25 20 94,0 ±7,78 25 20 94.0 ± 7.78

30 93,0 + 6,19 30 93.0 + 6.19

60 99,0 ±7,78 60 99.0 ± 7.78

Promedolum 1,0 vor der Einführung 92,0 ±7,42 Promedolum 1.0 before insertion 92.0 ± 7.42

30 3 90,0 ±6,36 30 3 90.0 ± 6.36

5 92,0 ±8,48 5 92.0 ± 8.48

10 91,0 ±4,24 10 91.0 ± 4.24

20 103,0 ±7,78 20 103.0 ± 7.78

35 30 109,0 ±8,48 35 30 109.0 ± 8.48

60 94,0 ±8,48 60 94.0 ± 8.48

Promedolum 4,0 vor der Einführung 86,0 ±5,3 Promedolum 4.0 before introduction 86.0 ± 5.3

3 87,0 ±4,24 3 87.0 ± 4.24

40 5 88,0 ±5,66 40 5 88.0 ± 5.66

10 92,0 ±9,9 20 83,0 ±4,24 45 30 89,0 ±6,36 60 103,0 ±10,6 10 92.0 ± 9.9 20 83.0 ± 4.24 45 30 89.0 ± 6.36 60 103.0 ± 10.6

Die Versuche haben ergeben, dass die erfindungsgemässe Verbindung und Promedolum keinen we-50 sentlichen Einfluss auf die Atmung der narkotisierten Katzen ausüben (Tabelle 6). The experiments have shown that the compound according to the invention and promedolum have no significant influence on the breathing of the anesthetized cats (Table 6).

55 55

7 7

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 678 622 A5 CH 678 622 A5

Tabelle 6 Table 6

Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung und des Promedolums auf die Atmung der narkotisierten Katzen. Influence of the compound according to the invention and the promedol on the breathing of the anesthetized cats.

Die Verbindung The connection

Dosis, mg/kg Dose, mg / kg

Zeit, nach welcher der Index nach der Einführung der Verbindung gemessen wird (min) Time after which the index is measured after the connection is established (min)

Veränderung der Indexe nach der Einführung der Arzneimittel Changes in the indexes after the introduction of drugs

Atmungs- Atmungsamplitude, mm frequenz, min Breathing-breathing amplitude, mm frequency, min

Kontrolle control

2 2nd

-0,1 ±0,6 -0.1 ± 0.6

-0,9 ±0,9 -0.9 ± 0.9

(7) (7)

10 10th

-0,9 ±0,3 -0.9 ± 0.3

-2,6 ±0,75 -2.6 ± 0.75

20 20th

-1,6 ±0,6 -1.6 ± 0.6

-2,7 + 2,97 -2.7 + 2.97

30 30th

-2,1 ±0,66 -2.1 ± 0.66

-3,1 ±0,35 -3.1 ± 0.35

Die erfindungs The fiction

2 2nd

3 3rd

-1,6±1,1 -1.6 ± 1.1

-1,7 ±0,49 -1.7 ± 0.49

gemässe Verbindung proper connection

(6) (6)

10 10th

—1,8 ±1,04 - 1.8 ± 1.04

-2,8 ±0,87 -2.8 ± 0.87

20 20th

-1,8 ±0,75 -1.8 ± 0.75

-4,2 ±1,3 -4.2 ± 1.3

3.0 3.0

-1,7 ±0,9 -1.7 ± 0.9

-4,3 ±1,3 -4.3 ± 1.3

Promedolum Promedolum

2 2nd

-0,5 ±0,22 -0.5 ± 0.22

0 ± 0,71 0 ± 0.71

(6) (6)

10 10th

-1,5 ±0,22 -1.5 ± 0.22

-1,3 ±0,88 -1.3 ± 0.88

20 20th

-1,8 ±0,4 -1.8 ± 0.4

-3,0 ±1,21 -3.0 ± 1.21

30 30th

-2,3 ±0,21 -2.3 ± 0.21

-4,3 ±1,61 -4.3 ± 1.61

Anmerkung: in Klammem ist die Anzahl der Tiere im Versuch angegeben. Note: the number of animals in the experiment is given in brackets.

Es wurde der Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung auf die Darmdurchlässigkeit untersucht. Die Versuche wurden an Mäusen bei der subkutanen und peroralen Einführung durchgeführt. Den Tieren wurde vorläufig für 18 Stunden Futter entzogen. Dann wurde das zu untersuchende Arzneimittel eingeführt und gleichzeitig wurde peroral eine 10%ige Holzkohlensuspension mit dem 10%igen Gummiarabikum verabreicht. Nach 2 Stunden wurden die Mäuse umgebracht. Bei Kontroitieren erreichte die Kohle zu dieser Zeit den Biindddarm, indem sie dessen Inhalt färbte. Für das Merkmal einer hemmenden Wirkung der Arzneimittel auf die natürliche Peristaltik hielt man das Ausbleiben des gefärbten Inhalts im Blinddarm. Es wurde ED50 der hemmenden Wirkung der Versuchsverbindungen ermittelt (Tabelle 7). Es wurde der Schutzindex berechnet (das Verhältnis von ED50 - der Hemmwirkung auf die Darmperistaltik zu ED50 nach der «vollen Analgesie» bei der thermischen Reizung). Dabei wurde es festgestellt, dass bei der subkutanen Einführung der zu untersuchenden Verbindungen ED50 der Hemmwirkung der erfindungsgemässen Verbindung auf die Darmperistaltik sich von ED50 von Promedolum und Morphin nicht wesentlich unterscheidet, und bei der peroralen Einführung ED50 der erfindungsgemässen Verbindung entsprechende Werte von Promedolum und Morphin um das 2- bzw. 3fache übersteigt. Beim Vergleich der ED50 der Hemmwirkung auf die Peristaltik und der analgetischen Wirkung (Tabellen 1 und 7) der untersuchten Arzneimittel ist ein deutlicher Vorteil der erfindungsgemässen Verbindung zu ersehen, die die Peristaltik in den Dosen hemmt, welche die analgetischen Dosen um das Zweifache übersteigen, indem Morphin und Promedolum die Peristaltik in den Dosen hemmen, welche den analgetischen Effekt noch nicht ausüben. Der Wert des Schutzindexes bei der subkutanen Einführung der angebotenen Verbindung ist fast um das 5fache höher als bei Promedolum und Morphin, und bei der peroralen Einführung um das 2,5fache bzw. 10fache höher. The influence of the compound according to the invention on the intestinal permeability was examined. The experiments were carried out on mice during subcutaneous and oral introduction. The animals were temporarily deprived of food for 18 hours. Then the drug to be examined was introduced and simultaneously a 10% charcoal suspension with the 10% gum arabic was administered orally. After 2 hours the mice were killed. During controversy, the coal reached the intestine at that time by coloring its contents. The absence of the colored contents in the appendix was considered to be the characteristic of an inhibitory effect of the medicinal products on natural peristalsis. ED50 of the inhibitory effect of the test compounds was determined (Table 7). The protection index was calculated (the ratio of ED50 - the inhibitory effect on intestinal peristalsis to ED50 after "full analgesia" with thermal irritation). It was found that when the compounds ED50 to be examined were introduced subcutaneously, the inhibitory effect of the compound according to the invention on the intestinal peristalsis does not differ significantly from ED50 of promedolum and morphine, and when ED50 was introduced orally, the values of promedolum and morphine corresponded to the compound according to the invention exceeds 2 or 3 times. When comparing the ED50, the inhibitory effect on the peristalsis and the analgesic effect (Tables 1 and 7) of the medicaments examined, a clear advantage can be seen of the compound according to the invention which inhibits the peristalsis in the doses which exceed the analgesic doses by twice by Morphine and promedolum inhibit peristalsis in doses that do not yet have the analgesic effect. The value of the protection index for the subcutaneous introduction of the offered compound is almost 5 times higher than for Promedolum and Morphin, and for the oral introduction 2.5 times and 10 times higher, respectively.

8 8th

CH 678 622 A5 CH 678 622 A5

Tabelle 7 Table 7

Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung, Promedolum und Morphin auf die Darmperistaltik in den Versuchen ari Mäusen Influence of the compound according to the invention, promedolum and morphine on the intestinal peristalsis in the experiments with mice

Verbindung connection

Einführungsweg Introductory route

ED50, mg/kg Hemmung der Peristaltik ED50, mg / kg inhibition of peristalsis

Schutzindex Protection index

ED50 der Hemmung der Peristaltik ED50 der «vollen Analgesie» ED50 inhibition of peristalsis ED50 «full analgesia»

Die erfindungsgemässe Verbindung subkutan The compound of the invention subcutaneously

1,5 (1,18+ 1,9) 1.5 (1.18+ 1.9)

1,76 1.76

Promedolum Promedolum

2,15 (1,16+ 3,98) 2.15 (1.16+ 3.98)

0,36 0.36

Morphin Morphine

2,2(1,39 + 3,48) 2.2 (1.39 + 3.48)

0,37 0.37

Die erfindungsgemässe Verbindung peroral The connection according to the invention orally

31,0(23,8 + 40,3) 31.0 (23.8 + 40.3)

1,79 1.79

Promedolum Promedolum

17,3(12,8+ 23,4) 17.3 (12.8+ 23.4)

0,71 0.71

Morphin Morphine

10,5(9,4+ 11,8) 10.5 (9.4+ 11.8)

0,18 0.18

Somit übersteigt die erfindungsgemässe Verbindung Morphin und Promedolum sowohl der analgetischen Wirksamkeit als auch der pharmakologischen Wirkungsbreite nach und besitzt dabei die gleiche oder geringere Toxizität. In Dosen, die einen analgetischen Effekt ausüben, beeinflusst die erfindungsgemässe Verbindung weder die Atmung noch den arteriellen Blutdruck der Versuchstiere. Die erfindungsgemässe Verbindung hemmt schwach die Darmperistaltik (in Dosen, die die analgetischen Dosen um das 2fache übersteigen), wodurch sie sich vorteilhaft von Promedolum und Morphin unterscheidet, die das Vordringen der Aktivkohle durch den Darm schon in geringen Dosen hemmen, die keinen analgetischen Effekt ausüben. Thus, the compound according to the invention morphine and promedolum exceeds both the analgesic activity and the pharmacological activity spectrum and has the same or less toxicity. In doses which have an analgesic effect, the compound according to the invention does not influence the breathing or the arterial blood pressure of the test animals. The compound according to the invention weakly inhibits the intestinal peristalsis (in doses which exceed the analgesic doses by a factor of 2), as a result of which it advantageously differs from promedolum and morphine, which inhibit the penetration of activated carbon through the intestine even in small doses which have no analgesic effect .

Die Synthese der erfindungsgemässen Verbindung wird nach dem bekannten Verfahren zur Herstellung der 4-Phenylpiperidolesterhydrogenchloride verwirklicht. Bei der Umsetzung von 2-Äthoxy-äthylaminhydrogenchiorid mit a-Methylstyrol und Formaldehyd innerhalb-von 6 Stunden bei einer Temperatur von 90 bis 95°C erhält man 1-(2-Äthoxyäthyl)-4-phenyl-4-hydroxypiperidin. Das Azylieren des Letzteren mit dem Gemisch aus Propionylchlorid und Propionsäureanhydrid führt zur Bildung des Niederschlags von 1-(2-Äthoxyäthyl)-4-phenyl-4-propionyloxypiperidinhydrogenchlorid, der abfiltriert und nachher aus Methyläthylketon umkristallisiert wird. The synthesis of the compound according to the invention is carried out by the known process for the preparation of the 4-phenylpiperidol ester hydrogen chlorides. When 2-ethoxyethylamine hydrogen chloride is reacted with a-methylstyrene and formaldehyde within 6 hours at a temperature of 90 to 95 ° C., 1- (2-ethoxyethyl) -4-phenyl-4-hydroxypiperidine is obtained. The acylation of the latter with the mixture of propionyl chloride and propionic anhydride leads to the formation of the precipitate of 1- (2-ethoxyethyl) -4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrogen chloride, which is filtered off and subsequently recrystallized from methyl ethyl ketone.

Die Synthese der erfindungsgemässen Verbindung kann durch folgendes Schema dargestellt werden. The synthesis of the compound according to the invention can be represented by the following scheme.

CH3CHp0CH2CH2KH2 .HCl CH3CHp0CH2CH2KH2 .HCl

+ ch2 =c + ch2 = c

- Ph + - Ph +

2CH20 2CH20

Hl St.

OH OH

OH^CHgCOCl (CH^CH2C0)207 OH ^ CHgCOCl (CH ^ CH2C0) 207

CH2CH20CH2CH5 CH2CH20CH2CH5

OC OC 2^ OC OC 2 ^

HCl HCl

CH2CH20CH2CH3 CH2CH20CH2CH3

Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung wird folgendes konkrete Beispiel angeführt. Beispiel 1 In order to better understand the present invention, the following specific example is given. example 1

Herstellung von 1 -(2-Äthoxyäthyl)-4-phenyl-4-propionyloxypiperidinhydrogenchlorid. Preparation of 1 - (2-ethoxyethyl) -4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrogen chloride.

Zuerst stellt man 1-(2-Äthoxyäthyl)-4-phenyl-4-hydroxypiperidin her. In einen mit dem mechanischen Rührwerk und Rückflusskühler versehenen Rundkolben bringt man 28,4 g (0,226 Mol) 2-Äthoxyäthyl-aminhydrogenchlorid, 26,72 g (0,226 Mol) a-Methylstyrol und 56,76 g (0,565 Mol) 30%iges Formaldehyd und erwärmt unter kräftigem Rühren innerhalb von 6 Stunden bei einer Temperatur von 90 bis 95°C. Zur abgekühlten Lösung gibt man 80 ml Wasser und extrahiert mit Benzol, um neutrale Produkte zu entfernen. First, 1- (2-ethoxyethyl) -4-phenyl-4-hydroxypiperidine is prepared. 28.4 g (0.226 mol) of 2-ethoxyethylamine hydrogen chloride, 26.72 g (0.226 mol) of a-methylstyrene and 56.76 g (0.565 mol) of 30% formaldehyde are introduced into a round-bottom flask equipped with the mechanical stirrer and reflux condenser and heated with vigorous stirring within 6 hours at a temperature of 90 to 95 ° C. 80 ml of water are added to the cooled solution and extracted with benzene in order to remove neutral products.

Man alkalisiert die wässrige Schicht mit Na2C03 bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 9 bis 10 und The aqueous layer is alkalized with Na2C03 until a pH of 9 to 10 and

CH 678 622 A5 CH 678 622 A5

extrahiert mehrmalig mit Benzol. Man trocknet den Extrakt mit Magnesiumsulfat, filtriert das Trockenmittel ab und dampft das Lösungsmittel ein. Den Rückstand treibt man unter Vakuum ab. Man erhält aus der Fraktion mit einem Schm.p. von 142 bis 156°C unter einem Druck von 1 Torr durch Kristallisation aus dem Petroleumäther 2,58 g 1-(2-Äthoxyäthyl)-4-phenyl-4-hydroxypiperidin (4,6%, bezogen auf das Aus-5 gangs-2-äthoxyäthylaminhydrogenchlorid), Schm.p. 53-54°C (Petroieumäther). extracted several times with benzene. The extract is dried with magnesium sulfate, the drying agent is filtered off and the solvent is evaporated. The residue is driven off under vacuum. You get from the fraction with a Schm.p. from 142 to 156 ° C. under a pressure of 1 torr by crystallization from the petroleum ether 2.58 g of 1- (2-ethoxyethyl) -4-phenyl-4-hydroxypiperidine (4.6%, based on the starting 5 2-ethoxyethylamine hydrogen chloride), Schm.p. 53-54 ° C (petroie ether).

Gefunden, %: C 72,43; H 9,40; N 5,58; C15H23NO2. Found,%: C 72.43; H 9.40; N 5.58; C15H23NO2.

Berechnet, %: C 72,25; H 9,30; N 5,62. Calculated,%: C 72.25; H 9.30; N 5.62.

IR-Spektrum, arM (CCI4, TO-* Mol/1): 1115 (C-0 breit); 3615 (O-H). IR spectrum, arM (CCI4, TO- * mol / 1): 1115 (C-0 broad); 3615 (O-H).

Zu einer Lösung von 1,75 g (0,007 Mol 1-(2-Äthoxyäthyl)-4-phenyl-4-oxypiperidin in 8,8 ml (9,11 g, 10 0,07 Mol) Propionsäureanhydrid gibt man 6,1 ml (6,48 g, 0,07 Mol) Propionylchlorid zu. Dabei beobachtet man das Anwärmen des Reaktionsgemisches und während dessen Abkühlens geht die Bildung des Niederschlags vor sich. Das erhaltene Gemisch lässt man bei Zimmertemperatur innerhalb von 24 Stunden stehen. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Diäthyläther und umkristallisiert aus Methyläthylketon. Die Ausbeute an Produkt beträgt 2,35 g (98,4%, bezogen auf das Ausgangspiperidoi), Schm.p. 15 160,5-161,5°C (Methyläthylketon). To a solution of 1.75 g (0.007 mol 1- (2-ethoxyethyl) -4-phenyl-4-oxypiperidine in 8.8 ml (9.11 g, 10 0.07 mol) propionic anhydride is added 6.1 ml (6.48 g, 0.07 mol) of propionyl chloride is observed. The reaction mixture is warmed up and, during its cooling, the precipitate forms. The mixture obtained is left to stand at room temperature within 24 hours from, washed with diethyl ether and recrystallized from methyl ethyl ketone The yield of product is 2.35 g (98.4%, based on the starting piperidoi), melting point 15 160.5-161.5 ° C. (methyl ethyl ketone).

Gefunden, %: C 63,29; H 8,19; N 4,27; C110,42. C18H28NO3CI. Found,%: C 63.29; H 8.19; N 4.27; C110.42. C18H28NO3CI.

Berechnet, %: C 63,23; H 8,26; N 4,10; C110,37. Calculated,%: C 63.23; H 8.26; N 4.10; C110.37.

Claims

Claim

20th

1- (2-ethoxyethyl) -4-phenyl-4-propionyloxypiperidine hydrogen chloride of the formula

40

45

50

Ph

30th

25th

j «HCl CH2CH20CH2CH5

60

i

65

10th