CH676506A5 - - Google Patents
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- CH676506A5 CH676506A5 CH35488A CH35488A CH676506A5 CH 676506 A5 CH676506 A5 CH 676506A5 CH 35488 A CH35488 A CH 35488A CH 35488 A CH35488 A CH 35488A CH 676506 A5 CH676506 A5 CH 676506A5
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- G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
Description
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
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65 65
CH 676 506 A5 CH 676 506 A5
Beschreibung description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren nach dem Oberbegriff des Patentanspruchs. The invention relates to a method according to the preamble of the claim.
Es kann genutzt werden, um aus einer Vielzahl von Wirkstoffen, insbesondere für Produkte der agrochemischen Industrie, der Pharmazie, für Desinfektionsmittel, Farbstoffe, Gesundheitsplegemittel und Haushaltschemikalien schnell diejenigen auszuwählen, die hautverträglich sind. It can be used to quickly select those that are compatible with the skin from a large number of active ingredients, in particular for products in the agrochemical industry, pharmacy, for disinfectants, dyes, health care products and household chemicals.
Es ist bekannt, dass chemische Substanzen oder Substanzgemische, die mit der menschlichen Haut und den hautnahen Schleimhäuten in Kontakt kommen, Hauterkrankungen verursachen können. Häufig schädigen schwache lrritantien erst nach längerer Expositionszeit und bei wiederholter Einwirkung, wobei oft noch zusätzliche Faktoren hinzukommen. Dem in allen Industrieländern gewachsenen Umweltbe-wusstsein entspricht die Forderung nach einer dermato-toxikologischen Prüfung bei der Zulassung neuer Wirkstoffe in der agrochemischen Industrie, für Haushaltschemikalien, Farbstoffe, Kosmetika, Desinfektionsmittel sowie für alle chemisch-technischen Produkte, die mit menschlicher Haut in Berührung kommen können. It is known that chemical substances or mixtures of substances that come into contact with human skin and the mucous membranes close to the skin can cause skin diseases. Often, weak irritants only cause damage after prolonged exposure and repeated exposure, with additional factors often being added. The environmental awareness that has grown in all industrialized countries corresponds to the requirement for a dermato-toxicological test for the approval of new active ingredients in the agrochemical industry, for household chemicals, dyes, cosmetics, disinfectants and for all chemical-technical products that come into contact with human skin can.
Die Forderung nach Aussagen über die Hautwirksamkeit gilt bekanntlich für Fertigpräparate ebenso wie für im technologischen Prozess auffallende Zwischenprodukte. As is well known, the demand for statements about the effectiveness of the skin applies to finished products as well as to intermediate products that are noticeable in the technological process.
Es ist bekannt, dass es für die Prüfung der Haut- und Schleimhautverträglichkeit von Substanzen keine allgemeingültigen Prüfvorschriften gibt, die unter dem Aspekt des Exportes derartiger Produkte auch internationalen Ansprüchen gerecht werden. Die Prüfung der primären Reizwirkung von Substanzen auf die Haut ist bekanntlich sehr langwierig und aufwendig. Die toxikologischen Prüfungen erfolgen stufenweise an Versuchstieren niederer und höherer Gattungen, z.B. an Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und nachfolgend am Menschen selbst. Dabei bemüht man sich, die tierexperimentellen Untersuchungen so auszubauen, dass nachfolgende Prüfungen am Menschen bei grösstmög-licher Sicherheit auf ein Mindestmass beschränkt werden können. It is known that there are no generally applicable test regulations for testing the skin and mucous membrane compatibility of substances, which also meet international requirements with regard to the export of such products. Testing the primary irritant effect of substances on the skin is known to be very lengthy and time-consuming. The toxicological tests are carried out in stages on experimental animals of lower and higher genera, e.g. on mice, rats, guinea pigs, rabbits and subsequently on humans themselves. In doing so, efforts are made to expand the animal experiments so that subsequent tests on humans can be kept to a minimum with the greatest possible safety.
Trotz des hohen Prüfaufwandes können die Ergebnisse der Tierversuche niGht in jedem Falle befriedigen. Es kommt vor, dass sich dermatologische Bedenken erst nach einer längeren Anwendung von Substanzen am Menschen selbst herausstellen. Bei der Übertragung tierexperimenteller Ergebnisse auf den Menschen bleibt ein gewisses Risiko. Despite the high testing effort, the results of the animal experiments cannot satisfy in any case. It happens that dermatological concerns only come to light after long use of substances on humans. There is a certain risk in transferring animal experimental results to humans.
Zudem muss jeweils eine grössere Zahl von Tieren in entsprechende Versuche einbezogen werden, um den Unsicherheitsfaktor durch die Individualität der Versuchsobjekte auszuschliessen. Da die Tiere nach Abschluss der dermatologischen Prüfungen zum Zwecke einer eingehenden Untersuchung getötet werden müssen, stehen derartige Methoden auch zunehmend unter Kritik von Tierschutzvereinigungen. In addition, a larger number of animals must be included in the respective tests in order to exclude the uncertainty factor due to the individuality of the test objects. Since the animals have to be killed after the dermatological tests have been carried out for the purpose of an in-depth investigation, such methods are increasingly being criticized by animal protection associations.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zu entwickeln, das ohne Tierversuche eine schnelle, sichere und reproduzierbare Aussage hinsichtlich der Hautverträglichkeit von Substanzen ermöglicht. The aim of the invention is to develop a method that enables a quick, safe and reproducible statement regarding the skin compatibility of substances without animal experiments.
Es bestand somit die Aufgabe, ein Verfahren zur Prüfung der dermalen Toxizität von Substanzen oder Substanzgemischen und zur Selektion hautverträglicher Wirkstoffe zu entwickeln, das die moderne histologisch-morphologische Untersuchungstechnik nutzt. The task was therefore to develop a method for testing the dermal toxicity of substances or substance mixtures and for selecting active substances which are compatible with the skin and which uses modern histological-morphological examination technology.
Erfindungsgemäss wird die Aufgabe dadurch gelöst, dass als Prüfkörper bei plastischen Operationen von gesunden Frauen im geschlechtsreifen Alter resezierte Scheidenhautabschnitte von mindestens zwei Patientinnen mit den jeweils zu prüfenden Substanzen in Kontakt gebracht und danach rasterelekfronenmikroskopisehe Abbildungen angefertigt werden. According to the invention, the object is achieved in that, as a test specimen in plastic operations of healthy women of the sexually mature age, vaginal skin sections of at least two patients are brought into contact with the substances to be tested, and then scanning electron microscope images are produced.
Operationen, deren Ziel eine vordere oder hintere Scheidenplastik ist, werden bekanntlich schon seit vielen Jahrzehnten in gynäkologischen Kliniken durchgeführt. Die dabei vorzugsweise anfallenden gesunden Hautpartien werden verworfen. Es wurde gefunden, dass die bei den Operationen resezierte frische Scheidenhaut in besonderem Masse geeignet ist, um Aussagen über die Hautverträglichkeit von Substanzen zu gewinnen. Surgery aimed at anterior or posterior vaginal plastic surgery has been known to have been carried out in gynecological clinics for many decades. The healthy skin areas that are preferably produced are discarded. It was found that the fresh vaginal skin resected during the operations is particularly suitable for obtaining information about the skin compatibility of substances.
Unter Umgehung aufwendiger und langwieriger Tierversuche erlaubt es das erfindungsgemässe Verfahren, schnell und einfach derartige Aussagen zu gewinnen und gegebenenfalls Verträglichkeitsgren-zen für Substanzen festzulegen; hautverträgliche Substanzen können für bestimmte Anwendungsgebiete ausgewählt werden. By avoiding complex and lengthy animal experiments, the method according to the invention enables such statements to be obtained quickly and easily and, if appropriate, to set tolerance limits for substances; Skin-compatible substances can be selected for certain areas of application.
Ein mit dem erfindungsgemässen Verfahren zusätzlich verbundener Vorteil ist auch darin zu sehen, dass es die Möglichkeit eröffnet, die Wirksamkeit der untersuchten Substanzen gegen pathogene Erreger zu ermitteln. Another advantage associated with the method according to the invention can also be seen in the fact that it opens up the possibility of determining the effectiveness of the substances examined against pathogenic pathogens.
Durch das Beispiel soll das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert und dessen Aussagefähigkeit veranschaulicht werden. Die bei plastischen Operationen resezierten Scheidenhautabschnitte werden jeweils in bis zu vier gleichgrosse Stücke geteilt. The example is intended to explain the method according to the invention in more detail and to illustrate its significance. The vaginal skin sections resected during plastic surgery are each divided into up to four pieces of the same size.
Um die dermale Toxizität bestimmter Substanzen zu prüfen, lässt man diese in definierter Konzentration 24 Stunden auf mindestens zwei verschiedene Hautproben einwirken. Diese, mit der zu prüfenden Substanz behandelten Hautproben sowie jeweils zwei unbehandelte Kontrollen aus den gleichen Hautabschnitten werden dann elektronenmikroskopisch abgebildet, miteinander verglichen und der Grad der Hautschädigung bonitiert. To test the dermal toxicity of certain substances, they are allowed to act in a defined concentration for 24 hours on at least two different skin samples. These skin samples treated with the substance to be tested and two untreated controls from the same skin sections are then imaged by electron microscopy, compared with one another and the degree of skin damage is assessed.
Die Präparation der Prüfmuster für die Rasterelektronenmikroskopie erfolgt in bekannterWeise: The test samples for scanning electron microscopy are prepared in a known manner:
2 2nd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
CH6765Q6A5 CH6765Q6A5
a) Präparation für die Rasterelektronenmikroskopie: a) Preparation for scanning electron microscopy:
Die in Ethanol Regenden Hautabschnitte von ca. 8 mm2 Grösse werden 45 Minuten bei 20°C und einem Enddruck von ca. 5 Pa getrocknet. Danach werden sie mit Klebstoff auf dem Objekthalter des Rasterelektronenmikroskops befestigt und in einer Hochvakuum-Bedampfungsanlage mit Kohlenstoff und Gold als ableitende Schichten bedampft. Die Probenoberflächen werden im Rasterelektronenmikroskop 1000fach vergrössert abgebildet. The skin segments of approx. 8 mm2 in size which are raining in ethanol are dried for 45 minutes at 20 ° C and a final pressure of approx. 5 Pa. They are then attached to the specimen holder of the scanning electron microscope with adhesive and vaporized with carbon and gold as conductive layers in a high-vacuum vapor deposition system. The sample surfaces are magnified 1000 times in the scanning electron microscope.
In besonderen Fällen kann man die Transmissionselektronenmikroskopie nutzen. In special cases, transmission electron microscopy can be used.
b) Präparation für die Transmissionselektronenmikroskopie: b) Preparation for transmission electron microscopy:
Die Trocknung der für die Transmissionselektronenmikroskopie vorgesehenen Hautabschnitte von etwa 2x2 mm Grösse erfolgt in der gleichen Art und Weise wie für die Untersuchung im Rasterelektronenmikroskop. Nach der Trocknung werden die Gewebeproben in ein Einbettmittel eingebracht, das innerhalb von 3 bis 4 Tagen bei 48°C polymerisiert. The skin sections of about 2x2 mm in size intended for transmission electron microscopy are dried in the same way as for the examination in the scanning electron microscope. After drying, the tissue samples are placed in an embedding material that polymerizes at 48 ° C within 3 to 4 days.
Dabei erfolgt die Einbettung so, dass Schnitte parallel zur Oberfläche erfolgen können. The embedding is done so that cuts can be made parallel to the surface.
Die Ultradünnschnitte (Dicke 150-200 nm, Abschnittfläche etwa 0,2 x 0,4 mm) werden mit einem Ultramikrotom angefertigt. The ultra-thin sections (thickness 150-200 nm, section area about 0.2 x 0.4 mm) are made with an ultramicrotome.
Die auf Trägernetze übertragenen Schnitte werden 2 Stunden in gesättigter Uranylacetatlösung nachkontrastiert und in einem Transmissionselektronenmikroskop 22 OOOfach vergrössert abgebildet. The sections transferred to carrier nets are post-contrasted for 2 hours in saturated uranyl acetate solution and magnified 22,000 times in a transmission electron microscope.
Eine Auswahl der in die Prüfung der dermalen Toxizität einbezogenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffzubereitungen gibt Tabelle I wieder. Table I shows a selection of the active substances or active substance preparations included in the test for dermal toxicity.
Tabelle I: Table I:
Zusammenstellung der in die Prüfung der dermalen Toxizität einbezogenen Wirkstoffe Prüfmuster Wirkstoff Compilation of the active substances included in the dermal toxicity test
Nr. No.
1 1
2-Hydroxybutyraldehyd 2-hydroxybutyraldehyde
2 2nd
1,1,1 -Trichlor-4-methyl-4-penten-2-ol 1,1,1-trichloro-4-methyl-4-penten-2-ol
3 3rd
Trinatriumphosphonoformiat-hexahydrat Trisodium phosphonoformate hexahydrate
4 4th
PoIy-(dimethyl-diallyIammonium)chIorid Poly (dimethyl-diallyammonium) chloride
5 5
Peressigsäure Peracetic acid
6 6
Ujosan (Jod/Peressigsäure) Ujosan (iodine / peracetic acid)
7 7
Camposan (2-Ch!orethylphosphortsäure 50%ig) Camposan (2-chloroethyl phosphoric acid 50%)
Die Bonitur der rasterelektronenmikroskopischen Abbildungen erfolgt nach folgendem Schlüssel: The scanning electron microscopic images are rated according to the following key:
Boniturnote Befund Credit score finding
Q Q
A A
keine Schädigung der Zellen gegenüber unbehandelter Probe no damage to the cells compared to untreated sample
1 1
A A
Schädigung der Zellen gering Little damage to the cells
2 2nd
A A
Schädigung der Zellen stark Cell damage severely
3 3rd
A A
Ablösung mehrerer Zellschichten Detachment of several cell layers
4 4th
A A
schwere Schädigung und Zerstörung des Gewebes severe damage and destruction of the tissue
Die den Boniturnoten entsprechenden rasterelektronenmikroskopischen Abbildungen lassen erkennen: The scanning electron microscopic images corresponding to the credit scores indicate:
3 3rd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
CH 676 506 A5 CH 676 506 A5
Bonitumote Befund Bonitumote finding
0 die Oberfläche wurde nicht verändert; die aufgelagerten Zeilen gehören zur physiologischen Zytolyse und sind auch am unbehandelten Präparat nachweisbar; 0 the surface has not been changed; the superimposed lines belong to physiological cytolysis and can also be detected on the untreated preparation;
1 die oberflächlichen Zellen zeigen eine deutliche morphologische Veränderung, die auf die Einwirkung der Prüfsubstanz zurückzuführen ist. Die einzelnen Zellen zeigen zum Teil Schrumpfungen und auch eine gewisse Zytolyse; 1 the superficial cells show a clear morphological change, which is due to the action of the test substance. The individual cells partially show shrinkage and also a certain cytolysis;
2 die oberflächlichen Zellschichten fehlen oder sind noch als Trümmer vorhanden. Man erkennt deutlich Strukturen, die nicht mehr oberflächlichen Zellschicht gehören; 2 the superficial cell layers are missing or are still present as debris. You can clearly see structures that no longer belong to the superficial cell layer;
3 die oberen und mittleren Zellschichten fehlen zum Teil. Man findet reichlich Zelltrümmerung, obwohl noch Zellfragmente deutlich erkennbar sind; 3 The upper and middle cell layers are partly missing. There is abundant cell debris, although cell fragments are still clearly visible;
4 die Zeliabschnitte sind bis auf Reste völlig abgebaut Man erkennt bereits das Gefässsystem und Bindegewebe. Die Zerstörung des vielschichtigen Gewebes ist fast vollständig gelungen. 4 the cell sections are completely degraded except for the remains. The vascular system and connective tissue can already be seen. The destruction of the multi-layered fabric was almost completely successful.
Aus Tabelle II ist der Grad der Schädigung der Haut durch verschiedene Substanzen bzw. Stubstanz-gemische in Abhängigkeit von der Konzentration ersichtlich. Damit ermöglicht es das erfindungsgemässe Verfahren, hautverträgliche Substanzen auszuwählen bzw. maximale Anwendungskonzentrationen dieser Wirkstoffe festzulegen, wenn jegliche Hautschädigung ausgeschlossen werden soll. Table II shows the degree of damage to the skin by various substances or substance mixtures as a function of the concentration. The method according to the invention thus makes it possible to select substances which are compatible with the skin or to determine maximum use concentrations of these active substances if any skin damage is to be excluded.
4 4th
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
CH676506 A5 CH676506 A5
Tabelle»: Table":
Prüfung der dermalen Toxizität verschiedener Substanzen bzw. Substanzgemische nach dem erfindungsgemässen Verfahren*) Testing the dermal toxicity of various substances or substance mixtures using the method according to the invention *)
Prüfmuster Konzentration Dem Grad der Schädigung Nr. entsprechende Boniturnote Test specimen concentration Credit score corresponding to the degree of damage no
1 1
1 1
1 1
5 5
2 2nd
10 10th
3 3rd
25 25th
4 4th
2 2nd
50 100 50 100
2 (K) 2 (K)
3 3rd
3 3rd
2 2nd
2 2nd
4 4th
3 (K) 3 (K)
4 (Salbe) 4 (ointment)
0 0
4 4th
1 1
0 0
5 5
0 0
25 25th
2 2nd
5 5
0,5 0.5
2 2nd
5 5
2 2nd
100 100
4 4th
6 6
1 1
1 1
5 5
1 1
50 50
— -
7 7
0,5 0.5
1 1
5 5
2 2nd
100 100
3-4 3-4
*) Die Nummern der Prüfmuster entsprechen den Angaben in Tabelle 1; K bedeutet Kristallausscheidung. *) The numbers of the test samples correspond to the information in Table 1; K means crystal precipitation.
In Tabelle III wird das erfindungsgemässe Verfahren dem bekannten Kaninchentest gegenübergestellt. Table III compares the method according to the invention with the known rabbit test.
Die Untersuchung der primären Reizwirkung einer Substanz beinhaltet die Bestimmung des Reizungsgrades der unverletzten und der verletzten Haut mit Hilfe des Index der primären Hautreizung nach der Methode von Draize [Dermal toxicity, Pubi, in Appraisol of the safely of chemicals in foods, drugs and cosmetics, Wyd. Assoc. of Food and Drug Officiais of the United States, 1959] auf die Kaninchenhaut. The investigation of the primary irritant effect of a substance includes the determination of the degree of irritation of the uninjured and the injured skin using the index of the primary skin irritation according to the Draize method [Dermal toxicity, Pubi, in Appraisol of the safely of chemicals in foods, drugs and cosmetics, Wyd. Assoc. of Food and Drug Officiais of the United States, 1959] on the rabbit skin.
Pro Substanz und Konzentration wurden 6 Albinokaninchen eingesetzt. Nach 1, 3 und 7 Tagen wurden alle Veränderungen der Haut bonitiert (Erytheme, Schwellungen und Verkrustungen). 6 albino rabbits were used per substance and concentration. After 1, 3 and 7 days, all changes in the skin were rated (erythema, swelling and crusting).
Dabei benutzte Draize folgende Klassifizierung: Draize used the following classification:
0 = nicht hautreizend 0-2 = schwach hautreizend 2-5 = mässig hautreizend 5 = stark hautreizend 0 = not skin irritating 0-2 = slightly skin irritating 2-5 = moderately skin irritating 5 = strongly skin irritating
Diese Klassifizierungszahlen resultieren aus dem Mittelwert aller Punkte, die aus den Bonituren nach 1, 3 und 7 Tagen für die verletzte und unverletzte Haut ermittelt wurden. Die Methode gestattet es allerdings nicht, Präparate mit einer schwachen Reizung exakt zu klassifizieren. These classification numbers result from the mean of all points, which were determined from the ratings after 1, 3 and 7 days for the injured and uninjured skin. However, the method does not allow specimens with weak irritation to be classified precisely.
5 5
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
CH 676 506 A5 CH 676 506 A5
Tabelle III: Table III:
Bonitur der dermalen Toxizität verschiedener Substanzen.*) Assessment of the dermal toxicity of various substances. *)
a) nach dem erfindungsgemässen Verfahren und b) nach dem Kaninchenteste nach Draize Prüfmuster Konzentration Boniturnoten a) according to the method according to the invention and b) after the rabbit test according to Draize test pattern concentration score
[Ma %] erfindungsgemäss nach Draize [Ma%] according to the Draize
1 1
1 1
1 1
— -
5 5
2 2nd
1-2 1-2
10 10th
3 3rd
3 3rd
25 25th
4 4th
3 3rd
2 2nd
50 50
2 2nd
3 3rd
100 100
3 3rd
3 3rd
3 3rd
2 2nd
2 2nd
0 0
4 4th
3 3rd
0 0
4 (Salbe) 4 (ointment)
0 0
1-2 1-2
4 4th
1 1
0 0
0 0
5 5
0 0
0 0
25 25th
2 2nd
1-2 1-2
6 6
1 1
1 1
0 0
5 5
1 1
0 0
50 50
- -
0 0
7 7
0,5 0.5
2 2nd
0 0
5 5
2 2nd
2 2nd
100 100
3-4 3-4
3-4 3-4
*) Die Nummern der Prüfmuster entsprechen den Angaben in Tabelle l. *) The numbers of the test samples correspond to the information in Table 1.
Claims (1)
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Publications (1)
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Family Applications (1)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |