CH675831A5

CH675831A5 -

Info

Publication number: CH675831A5
Application number: CH3838/87A
Authority: CH
Inventors: Henry C Gan
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1987-10-02
Publication date: 1990-11-15
Also published as: AU7942087A; SE8703889L; PH24227A; DK527487D0; BE1000732A5; IT8748469A0; NO874200L; DK527487A; GB8624213D0; SE8703889D0; JPS63101334A; HU201875B; NO874200D0; ES2014518A6; PT85880A; NL8702294A; GB8723515D0; ZA877617B; NZ222083A; IL84104A0

Description

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CH 675 831 A5 CH 675 831 A5

Beschreibung description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren nach Anspruch 1 und eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes gemäss Anspruch 4. The invention relates to a method according to claim 1 and a pharmaceutical composition with delayed release of the active ingredient according to claim 4.

Wir haben überraschenderweise gefunden, dass eine feste, oral zu verabreichende Zusammensetzung mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes hergestellt werden kann unter Verwendung der allgemein zugänglichen und-akzeptierten Zusätze mikrokristalline Gellulose und Hydroxypropylmethylcellulo-se. . We have surprisingly found that a solid, orally administered composition with a delayed release of the active ingredient can be produced using the generally available and accepted additives microcrystalline cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose. .

Dementsprechend betrifft die Erfindung einerseits eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff in a) einer mikrokristallinen Cellulose und b) Hydroxypropylmethylcellulose wobei das Gewichtsverhältnis von a) zu b) zumindest 1:1 beträgt. Accordingly, the invention relates on the one hand to a pharmaceutical composition containing a pharmacologically active ingredient in a) a microcrystalline cellulose and b) hydroxypropylmethyl cellulose, the weight ratio of a) to b) being at least 1: 1.

Andererseits betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff und a) mikrokristalline Cellulose und b) Hydroxypropylmethylcellulose in einem Gewichtsverhältnis von a) zu b) von zumindest 1:1 miteinander mischt. On the other hand, the invention relates to a method for producing a pharmaceutical composition, which is characterized in that a pharmacologically active ingredient and a) microcrystalline cellulose and b) hydroxypropylmethyl cellulose are mixed together in a weight ratio of a) to b) of at least 1: 1.

Gemäss der Erfindung kann eine Vielzahl von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen nachfolgend «Wirkstoffe» genannt verwendet werden. Diese können wasserlöslich und wasserunlösliche Wirkstoffe umfassen. Die Wirkstoffe können feuchtigkeitsempfindlich sein oder auch nicht. Die Dosierung der Wirkstoffe kann zwischen weiten Grenzen schwanken. According to the invention, a large number of pharmacologically active substances can be used, hereinafter referred to as "active substances". These can include water-soluble and water-insoluble active substances. The active ingredients may or may not be sensitive to moisture. The dosage of the active ingredients can vary between wide limits.

Repräsentative Wirkstoffe umfassen Analgetika, Antipyretika, entzündungshemmende Wirkstoffe, Antihistaminika, Antihypertensiva, Vasodilatatoren, Tranquilizer, Antidepressiva, Neuroleptika, Vaso-konstriktoren, Antikonvulsiva, Antiasthmatika usw. Representative drugs include analgesics, antipyretics, anti-inflammatory drugs, antihistamines, antihypertensives, vasodilators, tranquilizers, antidepressants, neuroleptics, vaso-constrictors, anticonvulsants, anti-asthmatics, etc.

Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf Acetysalicylsäure (nachfolgend ASA genannt) dargestellt, es wird jedoch darauf hingewiesen, dass die Erfindung für jeden pharmakologisch-aktiven Wirkstoff anwendbar ist. The invention is illustrated below with reference to acetysalicylic acid (hereinafter referred to as ASA), but it is pointed out that the invention can be used for any pharmacologically active substance.

ASA befindet sich vorzugsweise in Form der freien Säure, andererseits kann es sich ebenfalls in Form eines Salzes, beispielsweise eines Natrium- oder Calziumsalzes befinden. Die ASA wird vorzugsweise in Form von feinen Kristallen, beispielsweise mit einer Partikelgrösse von 5-40 um (Mikron), vorzugsweise unter 1 um (Mikron), verwendet. ASA is preferably in the form of the free acid, on the other hand it can also be in the form of a salt, for example a sodium or calcium salt. The ASA is preferably used in the form of fine crystals, for example with a particle size of 5-40 µm (microns), preferably less than 1 µm (microns).

Vorzugsweise beträgt die mittlere Polymerisationszahl der mikrokristallinen Cellulose von ca. 200-2000, vzw 200-300. Bevorzugte mittler Molekulargewichte betragen von 20 000 bis ca. 100 000, bspw. 30 000 bis 50 000. Vorzugsweise beträgt die mittlere Teilchengrösse von ca. 5-40 (um), bsp. 80 (um). Vorzugsweise beträgt die Teilchengrösse von 20-100 jim. Das spezifische Gewicht beträgt zweckmässigerweise von ca. 1,4-1,6, zweckmässigerweise wird die mikrokristalline Cellulose erhalten durch mechanische Behandlung von Polysacchariden auf Basis von Glukose, bspw. natürlicher Cellulose, die gegebenenfalls einer sauren Behandlung unterworfen wird. The average polymerization number of the microcrystalline cellulose is preferably from about 200-2000, preferably 200-300. Preferred average molecular weights are from 20,000 to about 100,000, for example 30,000 to 50,000. The average particle size is preferably from about 5-40 (µm), for example. 80 (um). The particle size is preferably from 20-100 μm. The specific weight is expediently from approximately 1.4-1.6, the microcrystalline cellulose is expediently obtained by mechanical treatment of polysaccharides based on glucose, for example natural cellulose, which is optionally subjected to an acid treatment.

Bevorzugte Formen sind diejenigen, die unter dem Markennamen «Avicel» (reg. Marke der F.M.C. Corporation) vertrieben werden. Preferred forms are those sold under the brand name "Avicel" (registered trademark of the F.M.C. Corporation).

Zweckmässigerweise beträgt der Methoxyanteil der Hydroxypropylmethylcellulose von ca. 15 bis ca. 34 Gew.-%, vzw. von 19 bis 30, insbesondere 19 bis 24 Gew.-%. Vorzugsweise beträgt der Hy-droxypropylanteil von ca. 4 bis ca. 32 Gew.% vorzugsweise von 4-12 Gew.-%. The methoxy content of the hydroxypropylmethyl cellulose is expediently from about 15 to about 34% by weight, preferably from 19 to 30, in particular 19 to 24% by weight. The proportion of hydroxypropyl is preferably from about 4 to about 32% by weight, preferably from 4-12% by weight.

Die Viscosität der Hydroxypropylmethylcellulose beträgt zweckmässigerweise von ca. 0,015 Pa s bis ca. 50 Pas (bezogen auf eine 2 gewichtsprozentige Lösung bei 20°C) bspw. 4 bis 50 Pas (Pascalsekunde). The viscosity of the hydroxypropylmethyl cellulose is expediently from approximately 0.015 Pa s to approximately 50 Pas (based on a 2 percent by weight solution at 20 ° C.), for example 4 to 50 Pas (Pascal second).

Zweckmässigerweise beträgt das mittlere Molekulargewicht von ca. 20 000 bis 200 000 bspw. 9 000 bis 130 000. The average molecular weight is expediently from approximately 20,000 to 200,000, for example 9,000 to 130,000.

Bevorzugte Formen der Hydroxypropylmethylcellulose sind diejenigen, die unter den Markennamen «Methocel A, K und E» bei Dow Chem. Co. Mitchigan erhältlich sind. Preferred forms of hydroxypropylmethyl cellulose are those available under the brand names “Methocel A, K and E” from Dow Chem. Co. Mitchigan.

Das bevorzugte Gewichtsverhältnis der mikrokristallinen Cellulose zur Hydroxypropylmethylcellulose ist von ca. 10:1 bis 1:1, bspw., 3:1 bis 1:1, bspw., 3:1 bis 2:1. The preferred weight ratio of the microcrystalline cellulose to the hydroxypropylmethyl cellulose is from approximately 10: 1 to 1: 1, for example, 3: 1 to 1: 1, for example, 3: 1 to 2: 1.

Vorzugsweise beträgt das Gew.-Verhältnis der mikrokristallinen Cellulose zum Wirkstoff von ca. 1:5 bis 1:10 bspw. 1:6 bis 1:7,5 insbesondere 1:6,5 bis 1:7, vorzugsweise ist vorgelatinisierte Stärke anwesend. Zweckmässigerweise ist die Stärke bis zu einem Ausmass von ca. 5 bis 25 bspw. 10 bis 20 Gew.-% in kaltem Wasser löslich. Zweckmässigerweise wird die vorgelatinisierte Stärke auf an sich bekannte Weise aus Stärke, vorzugsweise Maisstärke, (bestehend aus 80% Amidopectin-Einheiten und 20% Amylose-Einheiten) hergestellt, wobei die Wasserstoffbindungen der darin enthaltenen Amylose- und Amylopectin-Einheiten zusammenbrechen. Zweckmässigerweise enthält das Produkt 60 bis 85 Gew.-% der Maisstärke, wobei die verbleibenden Anteile freie Amylose und Amylopectin sind. The weight ratio of the microcrystalline cellulose to the active ingredient is preferably from about 1: 5 to 1:10, for example 1: 6 to 1: 7.5, in particular 1: 6.5 to 1: 7, and preferably pregelatinized starch is present. The starch is expediently soluble in cold water to an extent of approximately 5 to 25, for example 10 to 20% by weight. The pregelatinized starch is expediently prepared in a manner known per se from starch, preferably maize starch (consisting of 80% amidopectin units and 20% amylose units), the hydrogen bonds of the amylose and amylopectin units contained therein breaking down. The product expediently contains 60 to 85% by weight of the corn starch, the remaining portions being free amylose and amylopectin.

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Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis der vorgelatinisierten Stärke zu Hydroxypropylmethylcellulose von ca. 1:1 bis ca. 1:5, bspw. bis ca. 1:2. The weight ratio of the pregelatinized starch to hydroxypropylmethyl cellulose is preferably from about 1: 1 to about 1: 5, for example up to about 1: 2.

Selbstverständlich können auch noch andere Bestandteile anwesend sein. Diese Bestandteile können ausgewählt sein unter denjenigen, die üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, sowie beispielsweise Antireibungsmittel, bspw. Schmiermittel, wie Stearinsäure oder Magne-siumstearat und Gleitmittel wie Siliciumdioxid, Antiklebemittel wie Lactose, Geschmackstoff und Farbstoffe. Of course, other components can also be present. These components can be selected from those which are usually used in pharmaceutical compositions, for example anti-friction agents, for example lubricants, such as stearic acid or magnesium stearate, and lubricants, such as silicon dioxide, anti-adhesive agents, such as lactose, flavoring agents and coloring agents.

Zweckmässigerweise beträgt das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffes zu allen anderen Bestandteilen von ca. 0,2:1 bis ca. 4:1, beispielsweise von ca. 2:1 bis 4:1. Zweckmässigerweise beträgt der Anteil an Hydroxypropylmethylcellulose von ca. 5 bis 10%, bspw. 6-9% insbesondere 6,5 oder 8,5% des Gesamtgewichtes. The weight ratio of the active ingredient to all other constituents is expediently from approximately 0.2: 1 to approximately 4: 1, for example from approximately 2: 1 to 4: 1. The proportion of hydroxypropylmethyl cellulose is expediently from about 5 to 10%, for example 6-9%, in particular 6.5 or 8.5% of the total weight.

Die pharmazeutische Zusammensetzung befindet sich vorzugsweise in fester Form. Ganz bevorzugt ist sie in einer Einheitsdosisform. Zweckmässigerweise befindet sie sich in Form einer Tablette. The pharmaceutical composition is preferably in solid form. It is most preferably in a unit dosage form. It is expediently in the form of a tablet.

Zweckmässigerweise beträgt der Anteil an ASA per Einheitsdosis von ca. 300 bis 400 mg oder 600 bis 700 mg. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. The proportion of ASA per unit dose is expediently from approximately 300 to 400 mg or 600 to 700 mg. Such pharmaceutical compositions can be produced in a manner known per se.

Tabletten werden vorzugsweise gepresst zu einer Härte von ca. 8-12 kilopond (basierend auf der He-beriein-Methode). Tablets are preferably pressed to a hardness of approx. 8-12 kilopond (based on the Heberiein method).

Die Bioverfügbarkeit der Zusammensetzung gemäss der Erfindung kann unter Verwendung bekannter Methoden festgestellt werden. In einem üblichen Versuch werden ASA-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss der Erfindung um 07.00 Uhr, 15.00 Uhr und 23.00 Uhr oder 07.00 Uhr und 19.00 Uhr verabreicht. Zusammensetzungen, die ASA sofort freigeben, werden um 07.00 Uhr, 11.00 Uhr, 15.00 Uhr, 19.00 Uhr und 23.00 Uhr als Referenz-Zusammensetzungen verabreicht. The bioavailability of the composition according to the invention can be determined using known methods. In a conventional experiment, ASA-containing pharmaceutical compositions according to the invention are administered at 7:00 a.m., 3:00 p.m. and 11:00 p.m. or 7:00 a.m. and 7:00 p.m. Compositions that release ASA immediately are administered at 7:00 a.m., 11:00 a.m., 3:00 p.m., 7:00 p.m. and 11:00 p.m. as reference compositions.

Freie und totale Salicylsäure (SA)-Anteile können auf an sich bekannte Weise mit Hilfe von Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (im wesentlichen wie von Hamson et al. in Journ. Pharm. Sei. (1980), 69,1268 beschrieben wird) bestimmt werden. Free and total salicylic acid (SA) fractions can be determined in a manner known per se with the aid of high pressure liquid chromatography (essentially as described by Hamson et al. In Journ. Pharm. Sei. (1980), 69, 1268).

Methode zur Bestimmung der freien SA: Method for determining the free SA:

Proben von heparinisiertem Blut werden gesammelt. Das Plasma wird innerhalb von 15 Min. nach Blutentnahme abgetrennt, in 2 Portionen aufgeteilt und in Polypropylenröhrchen gegeben, die mit gefärbtem Polypropylenstöpsel verschlossen werden. Samples of heparinized blood are collected. The plasma is separated within 15 minutes after the blood is drawn, divided into 2 portions and placed in polypropylene tubes which are sealed with a colored polypropylene stopper.

0,5 ml der Proben werden mit einem Tropfen konz. Phosphorsäure während einiger Minuten angesäuert und mit Toluol/Aetyhlacetat (50:50) extrahiert. Die Extrakte werden unter Verwendung der Umkehrphasen-Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit UV-Bestimmung bei 305 mm unter Verwendung von 3,4 Dimethoxybenzoesäure als internen Standard analysiert. Die Methode ergibt einen minimalen quantifizierbaren Spiegel von 0,1 Mikrogramm/ml freier SA. 0.5 ml of the samples are concentrated with a drop. Acidified phosphoric acid for a few minutes and extracted with toluene / ethyl acetate (50:50). The extracts are analyzed using reverse phase high pressure liquid chromatography with UV determination at 305 mm using 3.4 dimethoxybenzoic acid as the internal standard. The method gives a minimum quantifiable level of 0.1 microgram / ml free SA.

Methode zur Bestimmung der gesamten SA: Method for determining the total SA:

Der gesamte Anteil von SA wird aus Urin als Salicylsäure bestimmt. Jede 1-ml-Probe wird mit 1 ml konz. Chlorwasserstoffsäure vermischt verschlossen und während 16 Stunden auf 98° erhitzt. Danach wird Abkühlen gelassen, 1 ml Acetonitril, das den internen Standard enthält, zugefügt. Die Proben werden einer Hochdruckflüssigkeitschromatographie-Analyse unterworfen und die SA unter Verwendung der Ul-traviolett-Spektroskopie bei 313 mm bestimmt. The entire proportion of SA is determined from urine as salicylic acid. Each 1 ml sample is concentrated with 1 ml. Hydrochloric acid mixed closed and heated to 98 ° for 16 hours. After that, it is allowed to cool, 1 ml of acetonitrile containing the internal standard is added. The samples are subjected to high pressure liquid chromatography analysis and the SA is determined using ultraviolet spectroscopy at 313 mm.

Die Bioverfügbarkeits-Untersuchungen werden vorzugsweise während mindest. 8 Tagen durchgeführt. Weitere Einzelheiten werden aus den nachfolgend beschrieben Untersuchungs-Methode erkenntlich: Die gemessene mittlere Salicylat-Konzentration zeigt eine unerwartet hohe Bioverfügbarkeit des freien Sylicylats im Blut, das aus der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der Erfindung stammt, insbesondere entzündungshemmende therapeutische Spiegel. Die nachfolgend auf den Beispielsteil beschriebenen Untersuchungen zeigen die Nicht-Linearität der ASA-Kinetik, nachdem die 0 bis 8 Std.-Bioverfügbarkeit des freien Salicylats nach Verabreichung einer Dosis von 3,9 g ASA (1300 mg ASA, 3 x tägl. im Versuch A) unverhältnismässig höher ist als nach Verabreichung von 2,6 g ASA (1300 mg 2 x tägl. im Versuch B). The bioavailability studies are preferably carried out for at least 8 days. Further details can be seen from the examination method described below: The measured mean salicylate concentration shows an unexpectedly high bioavailability of the free sylicylate in the blood, which comes from the pharmaceutical composition according to the invention, in particular anti-inflammatory therapeutic levels. The investigations described below on the example section show the non-linearity of the ASA kinetics after the 0 to 8 h bioavailability of the free salicylate after administration of a dose of 3.9 g ASA (1300 mg ASA, 3 times a day in the experiment A) is disproportionately higher than after the administration of 2.6 g ASA (1300 mg twice daily in experiment B).

Die Urin-Ausscheidungsdaten zeigen, dass bei Dosen von 2,6 g ASA und 3,9 g ASA, die kumulierte Ausscheidung der totalen SA ähnlich und unabhängig von der Dosis ist. Urine excretion data show that at doses of 2.6 g ASA and 3.9 g ASA, the cumulative excretion is similar to total SA and independent of the dose.

Diese Resultate zeigen, dass bei hohen Dosen von ASA, bei denen die entzündungshemmende Wirkung eintritt, eine konstante Sättigung der metabolischen Leitungen besteht (wie, gezeigt bei den dosisunabhängigen kumulativen Urinausscheidungswerten). Wir haben gefunden, dass die Plasma-Konzentration der freien SA unverhältnismässig zunimmt bei hohen Dosen von ASA. Wir glauben, dass dies zurückzuführen ist auf das Zusammentreffen der Wirkung der Freigabe der Nicht-gebundenen ASA und das Verhältnis der proteingebundenen SA zur ungebundenen SA im Plasma. Falls der Metabolismus sättigbar ist, sollte die Freisetzung abnehmen, falls jedoch die Protein-Bindung gesättigt ist, steigt die Freisetzung. Dementsprechend hängt die Konzentration der freien SA von der Grösse dieser beiden Effekte ab. These results show that at high doses of ASA at which the anti-inflammatory effect occurs, there is a constant saturation of the metabolic lines (as shown with the dose-independent cumulative urinary excretion values). We have found that the plasma concentration of free SA increases disproportionately at high doses of ASA. We believe this is due to the coincidence of the effect of releasing the unbound ASA and the ratio of protein-bound SA to unbound SA in plasma. If the metabolism is saturable, the release should decrease, but if the protein binding is saturated, the release increases. Accordingly, the concentration of free SA depends on the size of these two effects.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung haben eine längere Ausscheidungs-Halbwertszeit (mehr als 9 Stunden) als die sofort freisetzenden pharmazeutischen Zusammenset3 The pharmaceutical compositions according to the invention have a longer elimination half-life (more than 9 hours) than the immediate-release pharmaceutical compositions3

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zungen. Bei Verabreichung der ASA-Zusammensetzungen mit sofortiger Freigabe können hohe Spitzenwerte an freier SA entstehen, die eine Zunahme des Metabolismus von SA zur Folge hat, der zu niedrigen Blutspiegeln führt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung ergeben höhere therapeutische Konzentrationen an SA bei niedrigeren täglichen Dosen als die Zusammensetzungen mit sofortiger Freigabe von ASA und besitzen ebenfalls ein geringeres, im gastrointestinalen Bereich störendes, Potential. tongues. When the ASA compositions are administered with immediate release, high peaks of free SA can result, which results in an increase in the metabolism of SA, which leads to low blood levels. The pharmaceutical compositions according to the invention give higher therapeutic concentrations of SA at lower daily doses than the compositions with immediate release of ASA and also have a lower potential which is disturbing in the gastrointestinal area.

Die pharmazeutischen-Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können bei allen Indikationen wofür ASA brauchbar ist, verabreicht werden, insbesondere bei Rheumatismusschmerz, Arthritis, Lumbago, Neuralgien, Nervenentzündungen, Ischias und Schleimbeutel-Entzündung (entzündungshemmende Indikationen) Fieber und cerebralen ischemischen Attacken. The pharmaceutical compositions according to the invention can be administered for all indications for which ASA is useful, in particular for rheumatism pain, arthritis, lumbago, neuralgia, nerve inflammation, sciatica and bursitis (inflammatory indications), fever and cerebral ischemic attacks.

Für die entzündungshemmenden Indikationen ist eine Dosis von ca. 600 bis 1300, bsp. 650 bis 1300 mg ASA, die alle 8-12 Stunden verabreicht wird zufriedenstellend. Tägliche Dosen sollen von 2,6 bis ca. 3,9 g betragen. Analgetische und antipyretische Indikations-Dosen betragen von ca. 300 bis ca. 700 mg, bspw. 325-650 mg. Zur Behandlung des rheumatischen Fiebers sollen die Dosen 100 mg ASA/kg Körpergewicht betragen, die in Teildosen alle 8-12 Stunden zur Verminderung des Schmerzes, der Anschwellung und des Rebers verabreicht werden sollen. Zur Behandlung der cerebralen ischemischen Attacken ist eine Dosis von 650 mg alle 12 Stunden angezeigt. For the anti-inflammatory indications, a dose of approx. 600 to 1300, e.g. 650 to 1300 mg of ASA, which is administered every 8-12 hours, is satisfactory. Daily doses should be from 2.6 to about 3.9 g. Analgesic and antipyretic doses are from approximately 300 to approximately 700 mg, for example 325-650 mg. For the treatment of rheumatic fever, the doses should be 100 mg ASA / kg body weight, which should be administered in partial doses every 8-12 hours to reduce pain, swelling and rebellion. A dose of 650 mg every 12 hours is indicated for the treatment of cerebral ischemic attacks.

In einer anderen Hinsicht betrifft die vorliegende Erfindung eine oral zu verabreichende feste pharmazeutische Zusammensetzung, die zumindest 300 mg Acetylsalicylsäure in einer Form mit verzögerter Freigabe enthält, und bei Verabreichung in einer tägl. Dosis von 2,6 g, die in Teildosen 2 oder 3 x täglich verabreicht werden, einen wesentlich höheren Blutplasma-Spiegel an freier Salicylsäure ergibt, als man nach Verabreichung von Acetylsalicylsäure-Tabletten mit sofortiger Freigabe, die in den gleichen tägl. Dosen aufgeteilt alle 4 Std. verabreicht werden, erhält. In another aspect, the present invention relates to an orally administered solid pharmaceutical composition containing at least 300 mg of acetylsalicylic acid in a delayed release form and when administered in a daily dose of 2.6 g, in divided doses 2 or 3 times administered daily, results in a significantly higher blood plasma level of free salicylic acid than is obtained after administration of acetylsalicylic acid tablets with immediate release, which are administered in the same daily doses every 4 hours.

Zweckmässigerweise enthält die pharmazeutische Zusammensetzung 300-700 mg ASA und hat eine Auflösungsrate von 15-40%, in einer Stunde in auf 37°C erwärmtem Wasser und nicht weniger als 70% in 8 Stunden. The pharmaceutical composition expediently contains 300-700 mg of ASA and has a dissolution rate of 15-40%, in one hour in water heated to 37 ° C. and not less than 70% in 8 hours.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung. The following examples describe the invention.

In den Beispielen: In the examples:

Mikrokristalline Cellulose besitzt ein Molekulargewicht von 30 000 bis 50 000, eine mittlere Partikelgrösse von 30 bis 100 (im, eine spezifische Dichte von 1,55, ein Abklopf-Volumen von 0,3 bis 0,8. Das verwendete Material war ein, unter dem Markennamen «Avicel PH 102» (reg. Handelsmarke) zugängliches Produkt der FMC Corp. Markus Hub, USA. Es stimmt überein mit den Anforderungen die für mikrokristalline Cellulose im USP/nat. Formul. XXI gestellt werden. Microcrystalline cellulose has a molecular weight of 30,000 to 50,000, an average particle size of 30 to 100 (im, a specific density of 1.55, a tap volume of 0.3 to 0.8. The material used was a, under Product of FMC Corp. Markus Hub, USA, accessible under the brand name “Avicel PH 102” (registered trademark) It is in accordance with the requirements for microcrystalline cellulose in USP / nat.

Hydroxypropylmethylcellulose 2208 hat ein mittleres (zahlenmässiges) Molekulargewicht von 120.000, eine Viskosität von ca. 15 Pa s, einen 9-24 Gew.-%-igen Methoxyanteil und einen 4-12 Gew-%-igen Hy-droxypropylanteil. Verwendet wurde das unter dem Namen «Methocel K15M-premium» (reg. Handelsname) zugängliche Produkt von Dow Chem. Co., Michigan USA. Es stimmt überein mit den Anforderungen, die für Hydroxypropylmethylcellulose 2208 im USP XXI gestellt werden. Hydroxypropylmethylcellulose 2208 has an average (numerical) molecular weight of 120,000, a viscosity of approx. 15 Pa s, a 9-24% by weight methoxy component and a 4-12% by weight hydroxypropyl component. The product available under the name “Methocel K15M-premium” (reg. Trade name) from Dow Chem. Co., Michigan USA was used. It complies with the requirements for hydroxypropylmethyl cellulose 2208 in USP XXI.

Vorgelatinisierte Stärke ist eine modifizierte Maisstärke und enthält 5% Amylose, 15% Amylopectin und 80% unveränderte Maisstärke. Sie ist teilweise in kaltem Wasser löslich. Das verwendete Material wird unter dem Namen «Starch 1.500» (reg. Handelsname) vertrieben und ist bei Colorcon Inc. West Point, Pensylvannia USA erhältlich. Es entspricht den Anforderungen die für vorgelatinisierte Stärke im USP/Nat. Form. XXI gestellt werden. Pre-gelatinized starch is a modified corn starch and contains 5% amylose, 15% amylopectin and 80% unchanged corn starch. It is partially soluble in cold water. The material used is sold under the name “Starch 1,500” (registered trade name) and is available from Colorcon Inc. West Point, Pensylvannia USA. It meets the requirements for pre-gelatinized starch in USP / Nat. Shape. XXI be asked.

Kolloidales Siliciumdioxyd besteht aus dem Material der Marke «Cab-0-cil» (reg. Handelsmarke) das bei Cabot-Corp. Boston/Mass./USA erhältlich ist. Es entspricht den Anforderungen die im USP.Nat.Form XXI gestellt werden. Colloidal silicon dioxide consists of the material of the «Cab-0-cil» brand (registered trade mark) that is available from Cabot-Corp. Boston / Mass. / USA is available. It corresponds to the requirements set in USP.Nat.Form XXI.

Die verwendete ASA besteht aus Kristallen von 40 um. Die Zusammensetzung mit sofortiger Freigabe, die bei den Bioverfügbarkeit-Untersuchen als Referenz verwendet wurde, war das unter dem Namen BAYER-Aspirin (reg. Handelsmarke) vertriebene Produkt. The ASA used consists of 40 µm crystals. The immediate release composition used as a reference in the bioavailability studies was the product sold under the name BAYER-Aspirin (registered trademark).

Weitere Specificationen der obigen Produkte sind zugänglich in Aussendungen der Hersteller und im Lexikon der Hilfsstoffe von H.P. Fiedler 2. Ausgabe 1981 Editio Cantar, Aulendorf/BRD. Further specifications of the above products are available in the manufacturers' mailings and in the encyclopedia of auxiliary substances from H.P. Fiedler 2nd edition 1981 Editio Cantar, Aulendorf / FRG.

Alle andere Bestandteile entsrechen den Anforderungen der USP XXI. All other components meet the requirements of USP XXI.

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Beispiel 1 : Tablette enthaltend 325 mg ASA: Example 1: Tablet containing 325 mg ASA:

mg/Tablette mg / tablet

ASA 325.000 ASA 325,000

Mikrokristalline Cellulose 47.500 Microcrystalline cellulose 47,500

Hydroxypropylmethylcellulose 27.625 Hydroxypropylmethyl cellulose 27,625

Vorgelatinisierte Stärke 22.100 Pre-gelatinized starch 22,100

Stearinsäure 2.125 Stearic acid 2,125

Kolloidale Siliciumdioxid 0.650 Colloidal silica 0.650

Eine Charge zur Herstellung von 1 Million Tabletten wird wie folgt bereitet: Die obigen Mengen werden mit 1 Mill. multipliziert, bspw. es werden 325 kg Acetylsalicylsäure verwendet. 50 kg Acetylsalicylsäure werden mit Siliciumdioxyd gemischt. Das verbleibende Acetylsalicylsäure/Hydroxypropylmethylcellu-lose/Siliciumdioxyd/Acetylsalicylsäuregemisch und mikrokristalline Cellulose sowie vorgelatinisierte Stärke werden abwechselnd in einen grossen Mixer (30 m3 Doppelschalenmischer) eingeführt. Es wird während 15 Min. gemischt dann werden 40 kg des Gemisches herausgenommen, das verbleibende Gemisch wird durch ein 20 Maschen-Stahl-Sieb (Öffnungsgrösse 1,0 mm, Drahtdurchmesser 0,63 mm) auf einem oszylierenden Granulator gesiebt. Die 40 kg ungesiebten Gemisches und die Stearinsäure werden währen 5 Min. gemischt, danach wie oben angegeben durch ein 20 Maschen-Stahl-Sieb gesiebt, in einem oszylierenden Granulator gegeben und mit dem vorhergehend gesiebten Gemisch vermischt. Das Mischen wird während 15 Min. unter Schüttelbewegungen fortgesetzt, bis ein Granulat gebildet wird. Das Granulat wird dann auf einer drehenden Tablettenpresse tablettiert. Das Tablettengewicht beträgt 425 mg, Dicke 4,68-4,85 mm Härte 8-12 kilopond (Heberlein Methode). A batch for the production of 1 million tablets is prepared as follows: The above amounts are multiplied by 1 million, for example 325 kg of acetylsalicylic acid are used. 50 kg of acetylsalicylic acid are mixed with silicon dioxide. The remaining acetylsalicylic acid / hydroxypropylmethylcellulose / silicon dioxide / acetylsalicylic acid mixture and microcrystalline cellulose and pregelatinized starch are alternately introduced into a large mixer (30 m3 double-shell mixer). It is mixed for 15 minutes, then 40 kg of the mixture are taken out, the remaining mixture is sieved through a 20 mesh steel sieve (opening size 1.0 mm, wire diameter 0.63 mm) on an oscillating granulator. The 40 kg unscreened mixture and the stearic acid are mixed for 5 minutes, then sieved through a 20 mesh steel sieve as indicated above, placed in an oscillating granulator and mixed with the previously sieved mixture. Mixing is continued with shaking for 15 minutes until granules are formed. The granules are then tabletted on a rotating tablet press. The tablet weight is 425 mg, thickness 4.68-4.85 mm hardness 8-12 kilopond (Heberlein method).

Löslichkeitsdaten (Durchschnittswert von 6 Tabletten) in Wasser bei 37°. Solubility data (average of 6 tablets) in water at 37 °.

Prozent Freigabe von ASA Muster 1 Muster 2 Percentage approval of ASA sample 1 sample 2

1 Stunde 1 hour

23.1 23.1

30.3 30.3

2 Stunden 2 hours

39.4 39.4

45.4 45.4

3 Stunden 3 hours

51.2 51.2

57.0 57.0

4 Stunden 4 hours

61.4 61.4

65.9 65.9

6 Stunden 6 hours

72.5 72.5

76.5 76.5

8 Stunden 8 hours

80.7 80.7

86.6 86.6

12 Stunden 12 hours

87.1 87.1

93.6 93.6

Beispiel 2: Tablette enthaltend 650 mg ASA: Example 2: Tablet containing 650 mg of ASA:

Analog Beispiel 1 werden Tabletten hergestellt, die jeweils enthalten: Tablets are produced analogously to Example 1, each containing:

mg/Tablette mg / tablet

ASA ASA

650.000 650,000

Mikrokristalline Cellulose Microcrystalline cellulose

95.000 95,000

Hydroxypropylmethylcellulose Hydroxypropylmethyl cellulose

55.250 55,250

Vorgelatinisierte Stärke Pre-gelatinized starch

44.200 44,200

Stearinsäure Stearic acid

4.250 4,250

Kolloidale Siliciumdioxid Colloidal silica

1.300 1,300

Die Mischtrommelgrösse ist für 500 000 Tabletten ausgelegt, die erhaltenen Tabletten besitzen ein Gewicht von 850 mg und eine Dicke von 6.25-4.40 ml. The mixing drum size is designed for 500,000 tablets, the tablets obtained have a weight of 850 mg and a thickness of 6.25-4.40 ml.

Die Löslickkeitsdaten (Mittelwert von 6 Tabletten) in Wasser bei 37°C betragen: The solubility data (mean of 6 tablets) in water at 37 ° C are:

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 675 831 A5 CH 675 831 A5

Prozent Freisetzung von ASA Muster 1 Muster 2 Percent release of ASA pattern 1 pattern 2

1 Stunde 1 hour

21.5 21.5

26.8 August 26

2 Stunden 2 hours

34.4 34.4

39.9 39.9

3 Stunden 3 hours

44.2 44.2

49.« 49. «

4 Stunden 4 hours

53.4 53.4

57.7 57.7

6 Stunden 6 hours

66.1 66.1

69.0 69.0

8 Stunden 8 hours

75.7 75.7

77.1 77.1

12 Stunden 12 hours

86.7 86.7

85.7 85.7

VERSUCH A: TRIAL A:

Bioverfüabarkeit von 1.300 ma ASA gemäss der Erfindung, verabreicht 3 x täglich Bioavailability of 1,300 ma ASA according to the invention, administered 3 times a day

Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung, wie sie im Beispiel 2 (Tabi, mit 650 mg ASA) beschrieben wird, wurde in einer Dosis von 2 Tabi. 12 gesunden männl. Freiwilligen um 07.00,15.00 Uhr und 23.00 Uhr an den Tagen 1-8 und 7.00 morgens, am Tag 9 verabreicht. Die tägliche verabreichte Dosis von ASA war 3,9 g. The pharmaceutical composition according to the invention, as described in Example 2 (Tabi, with 650 mg ASA), was in a dose of 2 Tabi. 12 healthy male volunteers at 7:00 a.m. and 11:00 p.m. on days 1-8 and 7:00 a.m. on day 9. The daily dose of ASA administered was 3.9 g.

Eine Zusammensetzung mit sofortiger Freigabe wurde in einer Dosis von 325 mg Tabletten alle 4 Stunden von 7.00 Uhr bis 23.00 Uhr an den Tagen 1-8 und 07.00 Uhr und 23.00 Uhr am Tage 9 verabreicht. An immediate release composition was administered in a dose of 325 mg tablets every 4 hours from 7:00 a.m. to 11:00 p.m. on days 1-8 and 7:00 a.m. and 11:00 p.m. on day 9.

Die tägl. verabreichte Dosis an ASA war 3,25 g. The daily dose of ASA administered was 3.25 g.

Jede Versuchsperson erhielt 2 Formulierungen in einer 9-Tage dauernden Studiensitzung in beliebiger Reihenfolge. Die Auswaschperiode am Ende der Studiensitzung betrug 6 Tage. Each subject received 2 formulations in a 9-day study session in any order. The washout period at the end of the study session was 6 days.

Blutproben wurden am Tag 8 um 07.00 Uhr (Vordosis), 11.00 Uhr (Vordosis) und am Tag 9 um 07.00 Uhr (Vordosis) und 1, 2, 3, 4 (Vordosis im Fall der Zusammensetzung mit sofortiger Freigabe) und 5, 6, 8, 10 und 12 Stunden nach Verabreichung des Wirkstoffes um 07.00 Uhr entnommen. Blood samples were taken on day 8 at 7:00 a.m. (pre-dose), 11:00 a.m. (pre-dose) and on day 9 at 7:00 a.m. (pre-dose) and 1, 2, 3, 4 (pre-dose in the case of the composition with immediate release) and 5, 6, 8, 10 and 12 hours after administration of the active ingredient at 07:00 a.m.

Eine statistische Beurteilung der Formulierungen an den Tagen 8 und 9 zeigte, dass beide sich im Zustand befanden für die am Tag 9 stattzufindende Bioverfügbarkeits-Studie. A statistical evaluation of the formulations on days 8 and 9 showed that both were in the condition for the bioavailability study to be carried out on day 9.

Resultate Results

Tag 9 (gleichbleibend) Hauptplasmasalicylat Konzentrationen ftim/ml) Day 9 (constant) main plasma salicylate concentrations ftim / ml)

Zeit nach der Blut Time after the blood

3,9 g/Tag 3.9 g / day

3,25 g/Tag 3.25 g / day

entnahme (Stunde) removal (hour)

Referenzbezug Reference reference

Bsp.2 Example 2

Std. Hours.

325 mg Std. 325 mg h

2 x 650 mg 2 x 650 mg

8 8th

2 x 325 mg 2 x 325 mg

4 4th

0 0

113.90 113.90

+ 56.14* + 56.14 *

56.29 56.29

+ 36.90 + 36.90

1.00 1.00

117.91 117.91

+ 56.02* + 56.02 *

68.55 68.55

+ 37.07 + 37.07

2.00 2.00

114.17 114.17

+ 57.27* + 57.27 *

72.53 72.53

+ 31.12 + December 31

3.00 3.00

118.58 118.58

+ 61.07* + 61.07 *

68.54 68.54

+ 39.81 + 39.81

4.00 4.00

117.15 117.15

+ 59Ì25* + 59Ì25 *

54.49 54.49

+ 32.29 + 32.29

5.00 5.00

115.66 115.66

+ 58.85* + 58.85 *

67.02 67.02

+ 27.50 + 27.50

6.00 6:00 am

111.82 111.82

+ 57.34* + 57.34 *

64.28 64.28

+ 21.55 + 21.55

8.00 8.00

94.20 94.20

+ 57.19* + 57.19 *

54.57 54.57

+ 29.53 + 29.53

10.00 10.00

82.82 82.82

+ 49.36* + 49.36 *

41.94 41.94

+ 26.46 + 26.46

12.00 12:00

68.11 68.11

+ 52.07* + 52.07 *

30.02 30.02

+ 23.23 + 23.23

* Die beiden Formulierungen unterscheiden sich statistisch im 5%-Bereich oder mehr. * The two formulations differ statistically in the 5% range or more.

6 6

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 675 831 A5 CH 675 831 A5

Pharmakokinetische Indices für Salicylat bei gleichbleibendem Zustand (Tag 9) Pharmacokinetic indices for salicylate in the same state (day 9)

Beispiel 2 Example 2

Stunde hour

Vergleich comparison

2 x 650 mg q 8 h 2 x 650 mg q 8 h

2 x 325 mg q 4 h 2 x 325 mg q 4 h

0-8 St AUC (ng-Std/ml) 0-8 St AUC (ng-h / ml)

902.35 + 456.88* 902.35 + 456.88 *

510.26 + 227.46 510.26 + 227.46

C max. (jig/ml) C max. (jig / ml)

128.00 + 60.54* 128.00 + 60.54 *

83.81+33.20 83.81 + 33.20

T max. (Stunden) T max. (Hours)

3.08 + 1.51* 3.08 + 1.51 *

3.42 + 1.88 3.42 + 1.88

E1/2 (Stunden) E1 / 2 (hours)

10.15 + 5.38* 10.15 + 5.38 *

5.00 + 2.37 5.00 + 2.37

K el (Stunden) K el (hours)

0.09 + 0.04* 0.09 + 0.04 *

0.17 + 0.09 0.17 + 0.09

* statistisch verschieden im 5%-Bereich oder mehr * statistically different in the 5% range or more

AZahlenberechnung nach zweiter Dosis A Number calculation after the second dose

1) Ausscheidungskonstante 1) Elimination constant

Relative 0-8 Stunden AUC (%) 177.26 + 57.61 Relative 0-8 hours AUC (%) 177.26 + 57.61

Relative C max. (%) 153.18 + 47.92 Relative C max. (%) 153.18 + 47.92

Beurteilung der Resultate: Assessment of the results:

Die statistische Beurteilung der gleichbleibenden Plasma-Salicylat Konzentrationen unter Verwendung geeigneter statistischer Untersuchungsmethoden zeigte signifikant höhere Plasmakonzentrationen für die Zusammensetzung des Beispiels 2 zu jedem Zeitpunkt. Die Zunahme des Spiegels an freiem Salicylat ist im Plasma grösser als vorhergesagt, sogar, falls eine 3,9 g Dosis der Vergleichszusammensetzung verabreicht wurde. Die statistische Beurteilung zeigte, dass die mittlere 0-8 Std. AUC und mittlere C max. signifikant höher waren für die Zusammensetzung des Beispiels 2. Die Einstellung der mittleren 0-8 Std. AUC auf eine 3,9 g/Dosis für jedes Produkt ergibt eine abschätzbare relative Bioverfügbarkeit der Zusammensetzung gemäss der Erfindung des Beispiels 2 von 147% im Vergleich zur Vergleichszusammensetzung. Die Zusammensetzung gemäss der Erfindung des Beispiels 2 zeigte eine signifikant längere Halbwertszeit und eine kleinere K el als Vergleichszusammensetzung. Die gesamte Konzentration an Salicylat im Urin wurde während 24 Stunden am Tag 9 gemessen. Die Resultate, die für die Zusammensetzung des Beispiels 2 erhalten wurden, waren 1488.42 + 531.08 mg und für die Vergleichs-Zusammensetzung 1265.97 + 572.16 mg. Diese Werte sind ähnlich. The statistical assessment of the constant plasma salicylate concentrations using suitable statistical investigation methods showed significantly higher plasma concentrations for the composition of Example 2 at all times. The increase in the level of free salicylate in the plasma is greater than predicted, even if a 3.9 g dose of the comparative composition was administered. The statistical assessment showed that the mean 0-8 hours AUC and mean C max. were significantly higher for the composition of Example 2. The setting of the mean 0-8 hours AUC to 3.9 g / dose for each product gives an estimated relative bioavailability of the composition according to the invention of Example 2 of 147% compared to Comparative composition. The composition according to the invention of Example 2 showed a significantly longer half-life and a smaller K el than the comparison composition. The total concentration of salicylate in the urine was measured for 24 hours on day 9. The results obtained for the composition of Example 2 were 1488.42 + 531.08 mg and for the comparison composition 1265.97 + 572.16 mg. These values are similar.

VERSUCH B: TRIAL B:

Gleichmassige Bioverfüabarkeit von 1.300 mg ASA gemäss der Erfindung verabreicht 2 x täglich Uniform bioavailability of 1,300 mg of ASA according to the invention administered twice a day

Die Zusammensetzung des Beispiels 2 (Tabi, mit 650 mg ASA) wurde in Dosen von 2 Tabletten an 6 gesunde männliche Freiwillige verabreicht. 3 von denen hatten den vorherigen Versuch A um 07.00 Uhr und 19.00 Uhr während 8 Tagen mit einer Schlussdosis um 07.00 Uhr am Tag 9 beendet. Die gesamte tägl. Dosis von ASA war 2,6 g. Das Protokoll war das gleiche wie oben besprochen mit Ausnahme für die niedrigen Dosen. The composition of Example 2 (Tabi, with 650 mg ASA) was administered in doses of 2 tablets to 6 healthy male volunteers. 3 of them had completed previous trial A at 7 a.m. and 7 p.m. for 8 days with a final dose at 7 a.m. on day 9. The total daily dose of ASA was 2.6 g. The protocol was the same as discussed above except for the low doses.

Eine statistische Beurteilung am Tag 8 und Tag 9 zeigte, dass der gleichbleibende Zustand am Tag 9 erreicht wurde. A statistical assessment on day 8 and day 9 showed that the steady state was reached on day 9.

Die Resultate, die bis zu 12 Stunden nach Verabreichung des Wirkstoffes erhalten wurden, sind unten angegeben. The results obtained up to 12 hours after administration of the active ingredient are shown below.

7 7

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 675 831 A5 CH 675 831 A5

Zeit nach der Entnahme Stunden Time after removal hours

Tag 9 (gleichbleibend) Hauptsalicylat Plasma Konzentration (ng/mi) Day 9 (constant) main salicylate plasma concentration (ng / mi)

2 x 650 mg während 12 Stunden 2 x 650 mg for 12 hours

0 0

49.70 ±21.16 49.70 ± 21.16

1.0 1.0

54.82 + 22.75 54.82 + 22.75

2.0 2.0

58.72 ± 22.53 58.72 ± 22.53

3.0 3.0

Die 0-8 Stunden AUC. wurde berechnet als 446 ± 182.46 jig/Std7mi C max. war 64.11 ±21.78 (ng/Std^ml) The 0-8 hours AUC. was calculated as 446 ± 182.46 jig / h7mi C max. was 64.11 ± 21.78 (ng / h ^ ml)

Die Resultate zeigen, dass die Dosis von 2,6 g ASA verabreicht in Dosen von 1 300 mg ASA 2 x tägl. in einer Zusammensetzung gemäss der Erfindung, vergleichbare Plasma-Spiegel an freiem Salicylat, liefert wie die Zusammensetzung mit sofortiger Freigabe in einer Dosis von 3,25 g ASA, verabreicht in Dosen von 650 mg ASA 5 x tägl. The results show that the dose of 2.6 g ASA administered in doses of 1 300 mg ASA twice a day in a composition according to the invention provides comparable plasma levels of free salicylate as does the composition with immediate release in one dose of 3.25 g ASA, administered in doses of 650 mg ASA 5 times a day.

Die gesamte Urinkonzentration an ASA wurde ebenfalls während einer 24-stündigen Periode gemessen. Der kumulative Totalanteii von SA war 1.322 + 162 mg. Dieser Wert ist ähnlich dem Wert der im Verbuch A gefunden wurde. Total ASA urine concentration was also measured over a 24-hour period. The cumulative total of SA was 1,322 + 162 mg. This value is similar to the value found in update A.

Claims

1. A process for producing a pharmaceutical composition, characterized in that a pharmacologically active ingredient and a) a microcrystalline cellulose and b) hydroxypropylmethyl cellulose are mixed together, the weight ratio of a): b) being at least 1: 1.

2. A method according to claim 1, characterized in that the pharmacologically active ingredient is acetylsalicylic acid.

3. A method according to claim 2, characterized in that dosage forms are prepared which contain from 300 to 700 mg of acetylsalicylic acid.

4. A pharmaceutical composition, characterized in that it contains a pharmacologically active ingredient in a) microcrystalline cellulose and b) hydroxypropylmethyl cellulose,

wherein the weight ratio of a): b) is at least 1: 1.

5. A composition according to claim 4, characterized in that the pharmacologically active ingredient is acetylsalicylic acid and the composition according to claim 4 is in the form of a tablet.

6. A composition according to claim 4 or 5, characterized in that the content of acetylsalicylic acid is from 300 mg to 700 mg.

7. A composition according to any one of claims 4 or 5, characterized in that the proportion of acetylsalicylic acid is 325 mg.

8. A composition according to one of claims 4 or 5, characterized in that the proportion of acetylsalicylic acid is 650 mg.

9. A composition according to any one of claims 4 to 8, characterized in that the microcrystalline cellulose has an average polymerization number of 200-2000.

10. A composition according to any one of claims 2 to 8, characterized in that the microcrystalline cellulose has an average polymerization number of 200-300.

8th