CH671697A5

CH671697A5 -

Info

Publication number: CH671697A5
Application number: CH2904/86A
Authority: CH
Inventors: Alexander Mueller; Gerhard Dr Fischer
Original assignee: Scherer Gmbh R P
Priority date: 1985-07-25
Filing date: 1986-07-21
Publication date: 1989-09-29
Also published as: EP0232343A1; WO1987000429A1; DE3526546A1; DK128087A; FR2585247A1; ZA865550B; AU6145686A; FR2585247B1; DK128087D0

Description

BESCHREIBUNG DESCRIPTION

Gegenstand der vorhegenden Erfindung sind lichtbeständige opakisierte Gelatinekapseln sowie Verfahren zur Herstellung derselben. The present invention relates to light-resistant, opaque gelatin capsules and to processes for producing the same.

Die Farbgebung von Arzneimitteln ist in mehrfacher Hinsicht ein sicherheitsrelevanter Faktor. Zum einen hat die Farbe bereits im Herstellungsbetrieb den Zweck, Verwechslungen und Untermischungen zu verhindern, bzw. sofort sichtbar zu machen. Zum anderen dient sie dem Verbraucher als Unterscheidungskriterium für die Medikamente, die er täglich und gegebenenfalls zu verschiedenen Tageszeiten einnimmt. Schliesslich wird für die Farbgebung eine psychosomatische Akzeptanz diskutiert, da eingefärbte Präparate vertrauenserweckender aussehen und vom Patienten vorbehaltloser eingenommen werden. Es besteht somit seit langem das Bedürfnis, Arzneimittel einzufärben, um die Therapiesicherheit zu erhöhen. The coloring of medicinal products is a safety-relevant factor in several ways. On the one hand, the purpose of the paint in the manufacturing plant is to prevent mix-ups and intermixing or to make it immediately visible. On the other hand, it serves the consumer as a differentiating criterion for the medication he takes daily and, if necessary, at different times of the day. Finally, psychosomatic acceptance is discussed for the coloring, since colored preparations look more confidence-inspiring and are taken by the patient without reservation. There has thus long been a need to dye medicines in order to increase the safety of therapy.

Wegen der leichten Verarbeitbarkeit und guten Farbstabilität wurden bisher hauptsächlich synthetische organische Farbstoffe verwendet. Heute ist deren Verwendung in erheblichem Masse dadurch eingeschränkt, dass nur wenige dieser Farbstoffe noch als gesundheitlich unbedenklich eingestuft werden. Anstelle synthetischer Farbstoffe werden daher in zunehmendem Masse Pigmentfärbemittel eingesetzt. Ein wesentlicher Nachteil dieser Färbemittel besteht darin, dass man hiermit im allgemeinen nur Pastelltöne erzeugen kann und nicht die leuchtenden Farben wie mit den bisher eingesetzten Farbstoffen. Because of the easy processability and good color stability, mainly synthetic organic dyes have been used. Today, their use is restricted to a considerable extent by the fact that only a few of these dyes are still classified as harmless to health. Instead of synthetic dyes, pigment dyes are increasingly being used. A major disadvantage of these colorants is that they can generally only be used to produce pastel shades and not the bright colors as with the previously used dyes.

Es besteht daher ein Bedürfnis, natürliche Farbstoffe einzusetzen, da sie im allgemeinen als unbedenklich eingestuft sind. Diese natürlichen Farbstoffe haben aber den grossen Nachteil, dass sie meist nicht licht- und temperaturbeständig sind und deshalb innerhalb kurzer Zeit Färb Veränderungen erleiden. In Lebensmitteln werden sie daher nur dann eingesetzt, wenn diese zum alsbaldigen Gebrauch bestimmt sind. There is therefore a need to use natural dyes since they are generally classified as harmless. However, these natural dyes have the major disadvantage that they are usually not light and temperature resistant and therefore undergo color changes within a short time. They are therefore only used in food if they are intended for immediate use.

Für Arzneimittel sind solche Farbstoffe meist nicht geeignet, da die Farbstabilität für die Gesamtlaufzeit der Arzneistabilität gewährleistet sein muss, d.h. im Normalfall also mehr als drei Jahre. Such dyes are usually not suitable for pharmaceuticals, since the color stability must be guaranteed for the entire duration of the drug stability, i.e. normally more than three years.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, lichtbeständige Gelatinekapseln zu entwickeln, welche auch unter Verwendung der meist lichtempfindlichen natürlichen Farbstoffe eine ausreichende Farbstabilität aufweisen. Die Erfindung hat sich weiterhin die Aufgabe gestellt, den Zusatz von Farbstoffen und Farbpigmenten auf ein Minimum zu begrenzen und dennoch zu gut aussehenden Gelatinekapseln zu kommen. The object of the invention is to develop light-resistant gelatin capsules which have sufficient color stability even when using the mostly light-sensitive natural dyes. The invention has also set itself the task of limiting the addition of dyes and color pigments to a minimum and yet to get good-looking gelatin capsules.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass es möglich ist, Fette, fette Öle und/oder Fettderivate sowie darin verteilte lichtempfindliche Farbstoffe homogen mit einem üblichen Gelatinesud zu vermischen und zu einwandfreien Kapseln zu verarbeiten. Erstaunlicherweise sind die unter Zusatz von Fetten, fetten Ölen und/oder Fettderivaten hergestellten Gelatinekapseln bezüglich der Qualität und Stabilität mit herkömmlichen Gelatinekapseln vergleichbar. Überraschenderweise weisen darüber hinaus lichtempfindliche Farbstoffe, die in den Fetten, fetten Ölen und/oder Fettderivaten verteilt sind, eine erstaunlich hohe Lichtbeständigkeit auf, so dass mit ihnen eingefärbte Gelatinekapseln auch über einen langen Zeitraum farbstabil bleiben. Durch den erfindungsge-mässen Zusatz von Fetten, fetten Ölen und/oder Fettderivaten zu einem üblichen Gelatinesud kommt es zu einer mehr oder weniger starken Opakisierung der Gelatinehülle, so dass auf den Zusatz von üblichen Opakisierungsmitteln, wie Titandioxid oder Calciumcarbonat ganz oder teilweise verzichtet werden kann. It has surprisingly been found that it is possible to mix fats, fatty oils and / or fat derivatives and light-sensitive dyes distributed therein homogeneously with a conventional gelatin brew and to process them into flawless capsules. Surprisingly, the gelatin capsules produced with the addition of fats, fatty oils and / or fat derivatives are comparable in quality and stability to conventional gelatin capsules. Surprisingly, moreover, light-sensitive dyes, which are distributed in the fats, fatty oils and / or fat derivatives, have an astonishingly high light resistance, so that gelatin capsules colored with them remain color-stable even over a long period of time. The addition of fats, fatty oils and / or fat derivatives to a conventional gelatin solution according to the invention leads to a more or less strong opacification of the gelatin shell, so that the addition of conventional opacifying agents such as titanium dioxide or calcium carbonate can be dispensed with in whole or in part .

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit zunächst lichtbeständige opakisierte Gelatinekapseln, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie in der Kapselhülle eine Dispersion von Fett, fetten Ölen und/oder Fettderivaten sowie darin verteilte lichtempfindliche Farbstoffe enthalten. The present invention thus initially relates to light-resistant, opaque gelatin capsules, which are characterized in that they contain a dispersion of fat, fatty oils and / or fat derivatives and light-sensitive dyes distributed therein in the capsule shell.

Als lichtempfindliche Farbstoffe werden vorzugsweise in der Natur vorkommende natürliche oder synthetisierte Farbstoffe eingesetzt, da diese meist als gesundheitlich unbedenklich eingestuft sind. Die erhöhte Farbstabilität wird insbesondere bei den fettlöslichen Farbstoffen beobachtet. Erstaunlicherweise werden aber auch wasserlösliche Farbstoffe, sofern sie zuvor in Fetten, fetten Ölen und/oder Fettderivaten verteilt wurden, in der Gelatinehülle stabilisiert. Offensichtlich muss die farbstabilisierende Wirkung durch das Zusammenwirken von Gelatinehülle und Fett, fettem Öl und/ oder Fettderivat zustande kommen, da die gleichen lichtempfindlichen Farbstoffe in Fetten, fetten Ölen und/oder Fettderivaten dispergiert, durch Lichteinfluss zerstört werden, wenn die Farbdispersionen offen dem Licht ausgesetzt werden. Naturally occurring natural or synthesized dyes are preferably used as light-sensitive dyes, since these are usually classified as harmless to health. The increased color stability is observed particularly in the case of the fat-soluble dyes. Surprisingly, however, water-soluble dyes, provided they have previously been distributed in fats, fatty oils and / or fat derivatives, are stabilized in the gelatin shell. Obviously, the color-stabilizing effect must come about through the interaction of the gelatin shell and fat, fatty oil and / or fat derivative, since the same light-sensitive dyes dispersed in fats, fatty oils and / or fat derivatives are destroyed by the influence of light if the color dispersions are exposed to light will.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung opakisierter Gelatinekapseln, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Fette, fette Öle und/oder Fettderivate, die darin verteilte lichtempfindliche Farbstoffe enthalten, mit einem üblichen Gelatinesud aus Gelatine und Wasser, sowie gegebenenfalls Glycerol, homogen vermischt und zu Kapseln verarbeitet werden. Schliesslich betrifft die Erfindung die Verwendung von Fetten, fetten Ölen und/oder Fettderivaten, die darin verteilte lichtempfindliche Farbstoffe enthalten, zur Herstellung von lichtbeständigen opakisierten Gelatinekapseln. Another object of the present invention is the process for the production of opaque gelatin capsules, which is characterized in that fats, fatty oils and / or fat derivatives, which contain light-sensitive dyes distributed therein, with a conventional gelatin brew from gelatin and water, and optionally glycerol, homogeneously mixed and processed into capsules. Finally, the invention relates to the use of fats, fatty oils and / or fat derivatives, which contain light-sensitive dyes distributed therein, for the production of light-resistant, opaque gelatin capsules.

Als lichtempfindliche Farbstoffe sind insbesondere zu verstehen Riboflavin, Chlorophyll, Curcuma, Curcumin, Beetenrot, Betanin, Quercetin, Alkanna, Alkannin, Safflor, Carthamin, Carthamidin, Anthocyane, ß-Carotin, ß-Apo-8'-carotinsäure, ß-Apo-8'-carotinat, Canthaxanthin, Annatto, Bixin, Safran, Crocin, Crocetin, Flavoxanthin, Violaxan- Riboflavin, chlorophyll, curcuma, curcumin, beetroot, betanin, quercetin, alkanna, alkannin, safflower, carthamine, carthamidine, anthocyanins, ß-carotene, ß-apo-8'-carotinic acid, ß-apo- 8'-carotinate, canthaxanthin, annatto, bixin, saffron, crocin, crocetin, flavoxanthin, violaxan

2 2nd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

671 697 671 697

thin, Lutein, Cryptoxanthin, Zeaxanthin, Rubixanthin, Ly-copin, Capsanthin, Rhodoxanthin, Orseille, Beerenfarbstoff-extrakt, Färberdistelextrakt u. a. thin, lutein, cryptoxanthin, zeaxanthin, rubixanthin, ly-copin, capsanthin, rhodoxanthin, orseille, berry dye extract, safflower extract u. a.

Diese natürlichen Farbstoffe können aus Naturstoffen isoliert oder chemisch synthetisiert werden. Sie sind teils fett-und teils wasserlöslich. Beispielsweise wird ß-Carotin als Fettdispersion in den Handel gebracht. ß-Carotin liegt darin in mikrokristalliner Form als stabilisierte Dispersion in gehärtetem Erdnussöl vor. Diese Dispersion wird beim offenen Stehen an der Luft innerhalb kürzester Frist von ziegelrot nach hellgelb entfärbt, und zwar bereits nach wenigen Tagen. ß-Carotin wird auch in Pulverform als wasserlösliches Material in den Handel gebracht und auch dieses Material verblasst an der Luft bei Lichteinwirkung innerhalb kurzer Zeit. Wird die käufliche Fettdispersion jedoch in einen üblichen Gelatinesud eingebracht, so entstehen hieraus opakisierte, gefärbte Gelatinekapseln, die über lange Zeit farbstabil sind. Sofern gewünscht ist, dass die Gelatinekapseln voll opak sind, kann dies durch Erhöhung der Fett- bzw. Ölmen-ge erreicht werden. Gewünschtenfalls kann aber auch ein übliches Opakisierungsmittel, wie Titandioxid oder Calciumcarbonat, zugesetzt werden, wobei jedoch die erforderliche Menge kleiner gewählt werden kann. These natural dyes can be isolated from natural substances or chemically synthesized. They are partly fat and partly water-soluble. For example, ß-carotene is marketed as a fat dispersion. ß-Carotene is present in microcrystalline form as a stabilized dispersion in hardened peanut oil. This dispersion is decolorized from brick red to light yellow within a very short time when standing open in the air, after just a few days. ß-Carotene is also marketed in powder form as a water-soluble material and this material also fades in air when exposed to light within a short time. However, if the commercially available fat dispersion is introduced into a conventional gelatin brew, this results in opaque, colored gelatin capsules which are color-stable over a long period of time. If it is desired that the gelatin capsules are completely opaque, this can be achieved by increasing the amount of fat or oil. If desired, however, a conventional opacifying agent, such as titanium dioxide or calcium carbonate, can also be added, although the amount required can be chosen to be smaller.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird Gelatine mit Wasser, gegebenenfalls unter Zugabe von Weichmachern wie Glycerol, im Vakuumkessel bei 60 bis 80 C luftblasenfrei geschmolzen. In diesen Gelatinesud wird das Fett, das fette Öl oder Fettderivat homogen eingerührt. Der lichtempfindliche Farbstoff wird zuvor in dem Fett oder Öl gelöst oder dispergiert und in dieser Form in den Gelatinesud eingebracht. Aus diesem Gelatinesud werden in an sich bekannter Weise die Gelatinekapseln gefertigt. To carry out the process according to the invention, gelatin is melted in a vacuum kettle at 60 to 80 ° C. free of air bubbles, optionally with the addition of plasticizers such as glycerol. The fat, the fatty oil or fat derivative is homogeneously stirred into this gelatin stock. The light-sensitive dye is previously dissolved or dispersed in the fat or oil and introduced into the gelatin brew in this form. The gelatin capsules are produced from this gelatin brew in a manner known per se.

Als Fette, fette Öle und/oder Fettderivate kommen praktisch alle natürlich vorkommende sowie partiell hydrierte oder synthetische Fette und/oder Öle oder entsprechende Fettderivate in Frage, sofern sie physiologisch unbedenklich sind. Die Menge an Fett- oder Ölkomponenten im Gelatinesud kann von 0,1 bis 25% variiert werden. Vorzugsweise werden Mengen von 1 bis 10% eingesetzt. Suitable fats, fatty oils and / or fat derivatives are virtually all naturally occurring and partially hydrogenated or synthetic fats and / or oils or corresponding fat derivatives, provided they are physiologically harmless. The amount of fat or oil components in the gelatin stock can be varied from 0.1 to 25%. Amounts of 1 to 10% are preferably used.

Die erfindungsgemässen Gelatinekapseln sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. The gelatin capsules according to the invention and the process for their preparation are explained in more detail in the examples below.

Beispiel 1 example 1

Zu 200 kg eines Gelatinesuds, bestehend aus 46% Gelatine, 18% Glycerol und 36% Wasser, werden 12 kg einer Vormischung, bestehend aus 2 kg einer 20%igen ß-Carotin-Fett-dispersion in gehärtetem Erdnussöl und 10 kg eines mittel-kettigen Triglyceridgemisches, gegeben. Daraus werden dunkel orangefarbene Kapseln hergestellt, deren Farbe sich am Licht nach mehrmonatiger Exposition nicht ändert. To 200 kg of a gelatin stock consisting of 46% gelatin, 18% glycerol and 36% water, 12 kg of a premix consisting of 2 kg of a 20% ß-carotene fat dispersion in hardened peanut oil and 10 kg of a medium chain triglyceride mixture. From this, dark orange capsules are made, the color of which does not change in the light after exposure for several months.

Beispiel 2 Example 2

Zu 200 kg des Gelatinesuds nach Beispiel 1 werden 21 kg einer Vormischung, bestehend aus 1 kg einer 20%igen ß-Carotin-Fettdispersion in gehärtetem Erdnussöl und 20 kg eines mittelkettigen Triglyceridgemisches, gegeben. 21 kg of a premix consisting of 1 kg of a 20% β-carotene fat dispersion in hardened peanut oil and 20 kg of a medium-chain triglyceride mixture are added to 200 kg of the gelatin brew according to Example 1.

Beispiel 3 Example 3

Zu 180 kg eines Gelatinesuds, bestehend aus 35% Gelatine und 65% Wasser, werden 20 kg einer Vormischung, bestehend aus 2 kg Chlorophyll und 18 kg eines schmalzartigen Triglyceridgemisches, gegeben. Daraus werden grüne, opake Gelatinekapseln mit langfristiger Farbstabilität hergestellt. To 180 kg of a gelatin stock consisting of 35% gelatin and 65% water, 20 kg of a premix consisting of 2 kg chlorophyll and 18 kg of a lard-like triglyceride mixture are added. Green opaque gelatin capsules with long-term color stability are made from it.

Beispiel 4 Example 4

Zu 199 kg des Gelatinesuds nach Beispiel 3 werden 1 kg einer Vormischung aus 0,25 kg ß-Apo-8'-carotinal und 0,75 kg Rüböl zugegeben. Daraus werden rot-orangefarbene Gelatinekapseln mit langfristiger Farbstabilität hergestellt. 1 kg of a premix of 0.25 kg of β-apo-8'-carotinal and 0.75 kg of rapeseed oil are added to 199 kg of the gelatin stock according to Example 3. It is used to produce red-orange gelatin capsules with long-term color stability.

Beispiel 5 Example 5

Zu 180 kg des Gelatinesuds nach Beispiel 1 werden 20 kg einer Vormischung, bestehend aus 4 kg Annatto und 16 kg eines schmalzartigen Triglyceridgemisches, gegeben. Daraus werden rot-órangefarbene Gelatinekapseln mit langfristiger Farbstabilität hergestellt. 20 kg of a premix consisting of 4 kg of Annatto and 16 kg of a lard-like triglyceride mixture are added to 180 kg of the gelatin stock according to Example 1. It is used to produce red-oorange-colored gelatin capsules with long-term color stability.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

S S

Claims

671 697 PATENT CLAIMS

1. Light-resistant, opaque gelatin capsules, characterized in that they contain a dispersion of fat, fatty oils and / or fat derivatives as well as light-sensitive dyes distributed therein in the capsule shell.

2. Gelatin capsules according to claim 1, characterized in that natural or synthesized dyes occurring in nature are used as light-sensitive dyes.

3. gelatin capsules according to claim 1 or 2, characterized in that fat-soluble dyes are used.

4. gelatin capsules according to one of claims 1 to 3, characterized in that naturally occurring, partially hydrogenated or synthetic fats and / or oils, fat derivatives or mixtures thereof are used.

5. A process for the preparation of light-resistant, opaque gelatin capsules, characterized in that fats, fatty oils and / or fat derivatives which contain light-sensitive dyes distributed therein are mixed homogeneously with a gelatin solution from gelatin and water and processed into capsules.

6. The method according to claim 5, characterized in that a gelatin brew is used which contains glycerol.

7. Use of fats, fatty oils and / or fat derivatives, which contain light-sensitive dyes distributed therein, for the production of opaque, opaque gelatin capsules.