BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on.
Die europäische Patentveröffentlichung Nr. 3 074 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 4-(6'-Methoxy-2'naphthyl)-butan-2-on, das die katalytische Hydrierung mit Wasserstoffgas umfasst. Obgleich das Verfahren eine hohe Ausbeute an dem gewünschten Produkt ergibt, ist die Verwendung von Wasserstoffgas jedoch mit den Risiken von Explosionsunfällen verbunden.
Ein Verfahren zur Herstellung von 4-(6'-Methoxy-2'naphthyl)-butan-2-on wurde nun gefunden, das es ermöglicht, hohe Ausbeuten ohne die damit verbundenen Risiken von Explosionsunfällen zu erhalten.
Demgemäss bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on, das gekennzeichnet ist durch die katalytische Wasserstoffübertragung in Gegenwart von Cyclohexen auf eine Verbindung der Formel (I):
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worin X und Yjeweils Wasserstoffatome sind oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, darstellen und R1 eine Carboxylgruppe oder eine durch Hydrierung in eine Carboxylgruppe überführbare Estergruppe ist.
Durch Hydrierung in Carboxylgruppen überführbare Estergruppen sind dem Fachmann wohlbekannt. Geeignete Beispiele derartiger Gruppen umfassen diejenigen der Formel (II): -COOR2 (II) worin R2 Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder der Formel (III) entspricht:
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worin eines der Symbole R3,R4 und Rs Phenyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiert ist, und die beiden anderen der Symbole R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Phenyl, das gegebenenfalls wie vorstehend definiert substituiert ist, sind,
Vorzugsweise stellt R2 die Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formeln (IV) bis (VI) dar:
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worin jede der Phenylgruppen gegebenenfalls wie vorstehend definiert substituiert ist.
Im allgemeinen befinden sich die fakultativen Substituenten in der para- oder meta-Stellung. Vorzugsweise ist nicht mehr als ein derartiger Substituent vorhanden. Von den Halogenen werden Brom und Chlor bevorzugt.
Besonders geeignete Gruppen für R2 sind Benzyl, p Methoxybenzyl, p-Brombenzyl, p-Methylbenzyl und p Chlorbenzyl sowie 3-Allyl.
Die bevorzugteste Gruppe der Formel (III) ist Benzyl.
Die Wasserstoffübertragung wird in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines Ubergangsmetallkatalysators wie Palladium, ausgeführt. Geeignete Formen von Palladiumkatalysatoren umfassen Palladium auf Kohle. Andere Matallkatalysatoren, die verwendet werden können, umfassen Raneynickel oder einen löslichen Katalysator für die homogene Hydrierung.
Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen niedere Alkohole, Ester und aromatische Kohlenwasserstoffe.
Besonders geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol.
Die Reaktion wird normalerweise bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 60 bis 120 C, und am zweckmässigsten bei Rückflusstemperatur, die normalerweise bei 70 bis 100 C liegt, ausgeführt.
Sobald die Reaktion vorbei ist (z.B. gemäss Beurteilung durch Dünnschichtchromatographie), kann die gewünschte Verbindung durch Abfiltrieren des Katalysators und Entfernen des Lösungnsmittels, z.B. durch Verdampfen unter vermindertem Druck, erhalten werden. Gewünschtenfalls kann die so erahaltene Verbindung durch Umkristallisation, z.B.
aus wässrigem Ethanol, weiter gereinigt werden.
Die katalytische Wasserstoffübertragung auf eine Verbindung der Formel (I) wird vorzugsweise mit einer Verbindung ausgeführt, worin X und Y eine zweite Bindung darstellen, die die Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, verbindet, und zwar im Hinblick auf die zweckmässige Herstellung derartiger Verbindungen durch Umsetzung von 6-Methoxy2-naphthaldehyd mit einem Ester der Acetessigsäure (europäische Patentveröffentlichung Nr. 3 074).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel I
Vorrichtung
3-Halskolben, der mit Rührer, Gaseinlass, Gasauslass, Heizmantel, Rückflusskühler mit Dean und Stark-Vorlage, Thermometer versehen ist.
Methode
Das 3-Benzyloxycarbonyl-4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)but-3-en-2-on (110 g) und 10%ges Palladium auf Kohle (10 g) wurden in das Gefäss gefüllt. Das Gefäss wurde gut mit Stickstoff gespült, dann wurden Toluol und Cyclohexen in einer einzigen Menge zugegeben. Es wurde keine Temperaturänderung bemerkt. Das Gemisch wurde gut gerührt und in 0,5 Stunden zum Rückfluss bei 77 "C erwärmt. Alles Wasser, das in der Reaktion vorhanden war, wurde mit dem Dean und Stark-Apparat entfernt. Nach 2-stündigem Erhitzen zum Rückfluss wurde die Heizung abgestellt und das Gemisch abgekühlt. Wasser (20 ml) wurde zugesetzt, das Gefäss wurde gut mit Stickstoff gespült, und das Gemisch wurde durch ein Bett von Celite filtriert, das mit Ethylacetat (2 x 100 ml) gewaschen wurde.
Die vereinigten Lösungsmittel wurden unter einem Wasserstrahlpumpenvakuum bei 50 "C entfernt, wobei eine blass gelbbraune Festsubstanz (70,3 g) erhalten wurde. Die rohe Verbindung wurde in heissem Ethanol (280 ml) bei 70 "C gelöst, und man filtrierte die Lösung und liess sie abkühlen. Das Produkt wurde unter Saugen abfiltriert, mit kaltem Ethanol (50 ml) gewaschen und trocken gesaugt.
Die Festsubstanz wurde in einem Vakuumofen bei 60 "C und 15 mm 2 Stunden lang getrocknet und ergab 56,4 g (81%) des Titel-Produktes vom Schmelzpunkt 81 "C.
Beispiel 2
Unter Anwendung der gleichen allgemeinen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 wurde 3-Allyloxycarbonyl-4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-but-3-en-2-on (3,1 g) in Ethanol (50 ml) 2,5 Stunden lang mit Cyclohexen (10 ml) und 10%igem Palladium auf Kohle (430 mg) zum Rückfluss erhitzt und ergab die im Titel genannte Verbindung (1,2 g), die nach Umkristallisation aus 80%igem wässrigem Ethanol einen Schmelzpunkt von 78,5 "C hatte.
Beispiel 3
Unter Anwendung der gleichen allgemeinen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 wurde 3-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-but-3-en-2-on (1 g) 2 Stunden lang in Cyclohexen (20 ml) und Ethanol (50 ml) mit 10%igem Palladium auf Kohle (200 mg) zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel verdampft, wobei die im Titel genannte Verbindung (310 mg) erhalten wurde, die nach Umkristallisation aus 80%igem wässrigem Ethanol einen Schmelzpunkt von 80,5 "C hatte.
DESCRIPTION
The present invention relates to a process for the preparation of 4- (6'-methoxy-2'-naphthyl) butan-2-one.
European Patent Publication No. 3,074 discloses a process for producing 4- (6'-methoxy-2'naphthyl) butan-2-one, which comprises catalytic hydrogenation with hydrogen gas. Although the process gives a high yield of the desired product, the use of hydrogen gas is associated with the risks of explosion accidents.
A process for the preparation of 4- (6'-methoxy-2'naphthyl) -butan-2-one has now been found which enables high yields to be obtained without the associated risks of explosion accidents.
Accordingly, the present invention relates to a process for the preparation of 4- (6'-methoxy-2'-naphthyl) butan-2-one, which is characterized by the catalytic hydrogen transfer in the presence of cyclohexene to a compound of the formula (I ):
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wherein X and Y are each hydrogen atoms or together represent a second bond between the carbon atoms to which they are attached and R1 is a carboxyl group or an ester group which can be converted to a carboxyl group by hydrogenation.
Ester groups convertible to carboxyl groups by hydrogenation are well known to those skilled in the art. Suitable examples of such groups include those of formula (II): -COOR2 (II) wherein R2 is alkenyl having 2 to 5 carbon atoms or corresponds to formula (III):
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wherein one of the symbols R3, R4 and Rs is phenyl which is optionally substituted by halogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms or nitro, and the other two of the symbols R3, R4 and R5 are identical or different and are each hydrogen or phenyl which is optionally substituted as defined above,
R2 preferably represents the alkyl group or a group of the formulas (IV) to (VI):
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wherein each of the phenyl groups is optionally substituted as defined above.
In general, the optional substituents are in the para or meta position. Preferably there is no more than one such substituent. Of the halogens, bromine and chlorine are preferred.
Particularly suitable groups for R2 are benzyl, p methoxybenzyl, p-bromobenzyl, p-methylbenzyl and p chlorobenzyl and 3-allyl.
The most preferred group of formula (III) is benzyl.
Hydrogen transfer is carried out in the presence of a catalyst, e.g. a transition metal catalyst such as palladium. Suitable forms of palladium catalysts include palladium on carbon. Other metal catalysts that can be used include Raney nickel or a soluble catalyst for homogeneous hydrogenation.
Suitable solvents for the reaction include lower alcohols, esters and aromatic hydrocarbons.
Particularly suitable solvents include hydrocarbons such as benzene or toluene.
The reaction is usually carried out at an elevated temperature, e.g. 60 to 120 C, and most suitably at the reflux temperature, which is normally 70 to 100 C, carried out.
Once the reaction is over (e.g. as judged by thin layer chromatography) the desired compound can be obtained by filtering off the catalyst and removing the solvent, e.g. by evaporation under reduced pressure. If desired, the compound thus obtained can be recrystallized, e.g.
from aqueous ethanol, are further cleaned.
Catalytic hydrogen transfer to a compound of formula (I) is preferably carried out with a compound wherein X and Y represent a second bond that connects the carbon atoms to which they are attached, in view of the convenient preparation of such compounds Reaction of 6-methoxy2-naphthaldehyde with an ester of acetoacetic acid (European Patent Publication No. 3,074).
The following examples illustrate the invention:
Example I
contraption
3-necked flask equipped with stirrer, gas inlet, gas outlet, heating jacket, reflux condenser with Dean and Stark template, thermometer.
method
The 3-benzyloxycarbonyl-4- (6'-methoxy-2'-naphthyl) but-3-en-2-one (110 g) and 10% palladium on carbon (10 g) were charged to the vessel. The vessel was flushed well with nitrogen, then toluene and cyclohexene were added in a single amount. No temperature change was noticed. The mixture was stirred well and heated to reflux in 0.5 hours at 77 ° C. All water that was present in the reaction was removed with the Dean and Stark apparatus. After heating to reflux for 2 hours, the heating was switched off and the mixture cooled, water (20 ml) was added, the vessel was purged well with nitrogen and the mixture was filtered through a bed of Celite which was washed with ethyl acetate (2 x 100 ml).
The combined solvents were removed under a water pump vacuum at 50 "C to give a pale tan solid (70.3 g). The crude compound was dissolved in hot ethanol (280 ml) at 70" C and the solution and filtered let them cool down. The product was filtered off with suction, washed with cold ethanol (50 ml) and sucked dry.
The solid was dried in a vacuum oven at 60 "C and 15 mm for 2 hours and gave 56.4 g (81%) of the title product of melting point 81" C.
Example 2
Using the same general procedure as in Example 1, 3-allyloxycarbonyl-4- (6'-methoxy-2'-naphthyl) -but-3-en-2-one (3.1 g) in ethanol (50 ml) Heated to reflux with cyclohexene (10 ml) and 10% palladium on carbon (430 mg) for 2.5 hours to give the title compound (1.2 g) which, after recrystallization from 80% aqueous ethanol, had a melting point of 78.5 "C.
Example 3
Using the same general procedure as in Example 1, 3-p-methoxybenzyloxycarbonyl-4- (6'-methoxy-2'-naphthyl) -but-3-en-2-one (1 g) was dissolved in cyclohexene ( 20 ml) and ethanol (50 ml) with 10% palladium on carbon (200 mg) heated to reflux. The solution was filtered and the solvent evaporated to give the title compound (310 mg) which had a melting point of 80.5 "C after recrystallization from 80% aqueous ethanol.