CH666817A5 - ANTIMICROBIALLY ACTIVE DRUG PREPARATIONS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG 35 DESCRIPTION 35
Die Erfindung betrifft Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittelpräparate. The invention relates to pharmaceutical preparations according to claim 1, and to a method for producing these pharmaceutical preparations.
Es ist bekannt, dass beträchtliche Verluste bei Rinderund Schweineherden durch Krankheiten bakteriellen Ur- 40 sprungs der jüngeren Altersgruppen entstehen. Krankheiten werden vor allem durch Gram-negative Krankheitserreger (E. coli, Klebsiella usw.) verursacht, aber oft entstehen Strepto- und Staphylococcosis wegen der geschwächten Immunkapazität. 45 It is known that considerable losses in cattle and pig herds result from diseases of bacterial origin in the younger age groups. Diseases are mainly caused by Gram-negative pathogens (E. coli, Klebsiella, etc.), but strepto- and staphylococcosis often arise due to the weakened immune capacity. 45
Oxytetracyclin [OTC; Oxytetracycline [OTC;
4-(Dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro- 4- (dimethylamino) -l, 4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-
3,5,6,10,12,12a-hexahydroxy-6-methyl-l,ll-dioxo-2-naph-thacencarboxamid)] wird seit Jahrzehnten verwendet, und in dieser Zeit entwickelte sich ein bedeutender bakterieller Widerstand dagegen. Wegen verminderter Effektivität in Sta-phylococcus aureus Kulturen (De Buyser and M.-Ollieuz, N„ Ree. Med. Vet., 155,639-643 (1979)) und einer 50 — 100%igen Abnahme der Wirkung in von Kälbern und Küken gezüchteten Stämmen (Heller, E.D. and Drabkin, N.: Brit. Vet. J. 133, 572—578 (1977)) wurde das Arzneimittel — wenn es allein eingesetzt wurde — wertlos. 3,5,6,10,12,12a-hexahydroxy-6-methyl-l, ll-dioxo-2-naph-thacenecarboxamide)] has been used for decades and during this time significant bacterial resistance to it has developed. Because of reduced effectiveness in Sta-phylococcus aureus cultures (De Buyser and M.-Ollieuz, N. Ree. Med. Vet., 155, 639-643 (1979)) and a 50-100% decrease in the activity in calves and chicks bred Strains (Heller, ED and Drabkin, N .: Brit. Vet. J. 133, 572-578 (1977)), when used alone, became worthless.
Für eine verbesserte Wirkung wird OTC oft in Kombination, zum Beispiel mit Neomycin, verwendet. For an improved effect, OTC is often used in combination, for example with neomycin.
Oxolinsäure (5-Äthyl-5,8-dihydro-8-oxo-l ,3-dioxolo-|4,5-g]chinolin-7-carbonsäure) besitzt einen sehr guten Gram-negativen Wirkungsbereich. Sie kann sehr wirksam bei Infektionen verwendet werden, die durch E. coli hervorgerufen wurden. Oxolinic acid (5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-l, 3-dioxolo- | 4,5-g] quinoline-7-carboxylic acid) has a very good Gram-negative range of activity. It can be used very effectively for infections caused by E. coli.
Nalidixsäure (1 -Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure) besitzt eine sehr gute mikrobiologische Wirkung, wenn sie allein eingesetzt wird. Wird sie mit Trimethoprim kombiniert, tritt Synergismus auf (Bertolini, E. et al.: Drug Exp. Clin. Res. 6, 311—316 (1980)). Nalidixic acid (1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid) has a very good microbiological effect when used alone. When combined with trimethoprim, synergism occurs (Bertolini, E. et al .: Drug Exp. Clin. Res. 6, 311-316 (1980)).
Das Ziel der Erfindung besteht darin, Arzneimittelkombinationen herzustellen, die OTC enthalten, was nicht nur eine bedeutende Kostensenkung, sondern auch die individuelle Wirkung von zwei oder mehr Komponenten auf synergistische Weise bedeutet. The aim of the invention is to produce drug combinations which contain OTC, which means not only a significant cost reduction, but also the individual effect of two or more components in a synergistic manner.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass deutlicher Synergismus gegenüber bestimmten Stämmen ausser der heilenden Wirkung einzelner Verbindungen gegen E. coli, Pasteurella, Proteus, Listeria monocytogenes, Corynebac-terium pyogenes beobachtet werden kann, wenn Oxytetracyclin zusammen mit Oxolin- oder Nalidixsäure verwendet wird. The invention is based on the knowledge that clear synergism towards certain strains, in addition to the curative action of individual compounds against E. coli, Pasteurella, Proteus, Listeria monocytogenes, Corynebacterium pyogenes, can be observed when oxytetracycline is used together with oxolinic or nalidixic acid.
Mikrobiologische Untersuchungen wurden durchgeführt, um die in vitro Hemmwirkung der aktiven Verbindungen gegen Bakterienstämme zu untersuchen und ihren Synergismus zu bestätigen. Microbiological studies were carried out to investigate the in vitro inhibitory activity of the active compounds against bacterial strains and to confirm their synergism.
Tabellen I und II zeigen minimale Hemmkonzentrationen (MIC) und minimale bakterizide Konzentrationen (MBC) von Oxytetracyclin, kombiniert mit Oxolin- oder Nalidixsäure, gegen bestimmte Bakterienstämme. Tables I and II show minimum inhibitory concentrations (MIC) and minimum bactericidal concentrations (MBC) of oxytetracycline, combined with oxolinic or nalidixic acid, against certain bacterial strains.
Die MIC- und MBC-Werte wurden in (xg/ml gemessen. The MIC and MBC values were measured in (xg / ml.
50 50
Tabelle I Table I
Intensivierung der antibakteriellen Aktivität der Kombination von Oxytetracyclin und Oxolinsäure im Gewichtsverhältnis 1 : 1 Intensification of the antibacterial activity of the combination of oxytetracycline and oxolinic acid in a weight ratio of 1: 1
Testorganismus Oxytetracyclin Oxolinsäure Kombination Grad der Test organism oxytetracycline oxolinic acid combination degree of
Intensivie- Intensification
MIC MIC
MBC MBC
MIC MIC
MBC MBC
MIC MIC
MBC MBC
rung tion
Streptococcus zooepidemicus Streptococcus zooepidemicus
0,5 0.5
5 5
10 10th
25 25th
<0,5 <0.5
<0,5 <0.5
2-100 x 2-100 x
E. coli (Schwein) E. coli (pig)
200 200
>200 > 200
0,5 0.5
1 1
<0,5 <0.5
1 1
2-800x 2-800x
E. coli (Rind) E. coli (cattle)
>200 > 200
>200 > 200
0,5 0.5
1 1
<0,5 <0.5
1 1
2-800x 2-800x
Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae
5 5
25 25th
5 5
10 10th
5 5
5 5
2-10 x 2-10 x
Salmonella typhi-murium Salmonella typhi-murium
5 5
50 50
1 1
1 1
1 1
5 5
2-20 x 2-20 x
Bordetella bronchiseptica Bordetella bronchiseptica
1 1
10 10th
5 5
10 10th
1 1
5 5
2-10 x 2-10 x
3 3rd
666 817 666 817
Tabelle II Table II
Intensivierung der antibakteriellen Aktivität der Kombination von Oxytetracyclin und Nalidixsäure im Gewichtsverhältnis 1 : 1 Intensification of the antibacterial activity of the combination of oxytetracycline and nalidixic acid in a weight ratio of 1: 1
Testorganismus Oxytetracyclin Nalidixsäure Kombination Grad der Test organism oxytetracycline nalidix acid combination degree of
Intensivie- Intensification
MIC MBC MIC MBC MIC MBC rung MIC MBC MIC MBC MIC MBC tion
Streptococcus zooepidemicus Streptococcus zooepidemicus
0,5 0.5
5 5
>200 > 200
>200 > 200
<0,5 <0.5
<0,5 <0.5
2-800 x 2-800 x
E. coli (Schwein) E. coli (pig)
200 200
>200 > 200
10 10th
10 10th
5 5
10 10th
2-80 x 2-80 x
E. coli (Rind) E. coli (cattle)
>200 > 200
>200 > 200
25 25th
25 25th
10 10th
10 10th
5-40 x 5-40 x
Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae
5 5
25 25th
50 50
50 50
5 5
10 10th
2-20 x 2-20 x
Salmonella typhi-murium Salmonella typhi-murium
5 5
50 50
10 10th
10 10th
5 5
10 10th
2-10 x 2-10 x
Bordetella bronchiseptica Bordetella bronchiseptica
1 1
10 10th
50 50
50 50
0,5 0.5
1 1
4-200x 4-200x
Die in vitro Versuche beweisen die synergistische Wirkung der Kombinationen gegen bestimmte Bakterienstämme. Der Grad der Intensivierung der Kombination von Oxytetracyclin und Oxolin- oder Nalidixsäure im Gewichtsverhältnis 1:1 gegen Streptococcus, E. coli, Salmonella, Klebsiella und Bordetella-Kulturen beträgt das Zwei- bis Zehnfache im Durchschnitt, aber es kann auch das Achthundertfache erreichen. Das bedeutet, dass das Wachstum der Stämme selbst bei bedeutend gesenkten Dosen gehemmt wird. The in vitro tests prove the synergistic effect of the combinations against certain strains of bacteria. The degree of intensification of the combination of oxytetracycline and oxolinic or nalidix acid in a weight ratio of 1: 1 against Streptococcus, E. coli, Salmonella, Klebsiella and Bordetella cultures is two to ten times on average, but it can also reach eight hundred times. This means that the growth of the strains is inhibited even at significantly reduced doses.
Auf diesen Tatsachen basierend, betrifft die Erfindung neue Arzneimittelkombinationen zu Behandlung von Infektionen der Atmungsorgane, des Magendarmkanals und der Harn- und Geschlechtsorgane von Haustieren; diese Kombinationen beinhalten Oxytetracyclin und eine antimikrobielle organische Säure, vorzugsweise Oxolin- oder Nalidixsäure oder ihr pharmazeutisch annehmbares, wasserlösliches Salz in einem Gewichtsverhältnis von 0,5:10 bis 10:0,5, vermischt erwünschtenfalls mit pharmazeutisch annehmbaren festen oder flüssigen Trägern. Based on these facts, the invention relates to new drug combinations for the treatment of infections of the respiratory, gastrointestinal and urinary and genital organs of pets; these combinations include oxytetracycline and an antimicrobial organic acid, preferably oxolinic or nalidixic acid or its pharmaceutically acceptable water-soluble salt in a weight ratio of 0.5: 10 to 10: 0.5, if desired mixed with pharmaceutically acceptable solid or liquid carriers.
Ausserdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines neuen synergistischen antibiotischen Präparates, das zur Behandlung von Infektionen der Atmungs-, The invention also relates to a method for producing a new synergistic antibiotic preparation which is used to treat infections of the respiratory,
Harn- und Geschlechtsorgane sowie des Magendarmkanals von Haustieren verwendet werden kann, wobei Oxytetracyclin mit einer antimikrobiellen organischen Säure oder ihrem pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen Salz in einem Gewichtsverhältnis von 0,5:10 bis 10:0,5 und inerten, nicht toxischen Trägern, die in der Veterinärtherapie verwendet werden, verrührt wird. Urinary and genital organs and the gastrointestinal tract of pets can be used, wherein oxytetracycline with an antimicrobial organic acid or its pharmaceutically acceptable water-soluble salt in a weight ratio of 0.5: 10 to 10: 0.5 and inert, non-toxic carriers, which are in veterinary therapy is used.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemässen Kombinationen-besteht in der gesenkten Möglichkeit der Entwicklung von toxischen Nebenwirkungen und der Verkürzung der notwendigen Entfernungsperiode, um Arzneimittelrückstände in den geniessbaren Geweben zu vermeiden. Diese Vorteile sind den gesenkten Dosen der Wirkstoffe in den Kombinationen zu verdanken. Another advantage of the combinations according to the invention is the reduced possibility of developing toxic side effects and the shortening of the necessary removal period in order to avoid drug residues in the edible tissues. These advantages are due to the reduced doses of the active ingredients in the combinations.
Die pharmazeutischen Präparate der Erfindung können nach den bekannten Techniken hergestellt werden, das heisst, dass die aktiven Komponenten verrührt oder in Trägern, die in der Veterinärtherapie eingesetzt werden, gelöst werden. The pharmaceutical preparations of the invention can be produced according to the known techniques, that is to say that the active components are stirred or dissolved in carriers which are used in veterinary therapy.
Die Formulierung der Präparate erfolgt je nach dem gegebenen Fall. Sie können oral, in das Futter oder Trinkwasser verrührt, vorwiegend in grossen Einheiten oder parenteral für individuelle oder Massenbehandlung verwendet werden. The formulation of the preparations depends on the given case. They can be used orally, mixed into the feed or drinking water, mainly in large units or parenterally for individual or mass treatment.
Die parenterale Anwendung kann intramuskulär, intrauterin oder intracysternal erfolgen. Für die parenterale Anwendung wird das Präparat auf den Träger, vorzugsweise Milchzucker, im Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 1:50 ge- 65 sprüht und dann in einer geeigneten Lösung, vorzugsweise Wasser, Dimethylformamid oder Pflanzenöl, in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 1:25 gelöst. Parenteral use can be intramuscular, intrauterine or intracysternal. For parenteral use, the preparation is sprayed onto the carrier, preferably milk sugar, in a weight ratio of 1: 1 to 1:50 and then in a suitable solution, preferably water, dimethylformamide or vegetable oil, in a weight ratio of 1: 1 to 1:25 solved.
Positive Wirkungen können mit den erfindungsgemässen Arzneimittelkombinationen in folgenden Fällen erzielt werden: Positive effects can be achieved with the pharmaceutical combinations according to the invention in the following cases:
— durch Proteus, E. coli, Streptococcus und Staphylo-coccus verursachte Gebärmutterentzündung; Uterine inflammation caused by Proteus, E. coli, Streptococcus and Staphylo-coccus;
— durch E. coli, Klebsiella, Salmonella spp. verursachte Dünndarmentzündung von Ferkeln und Kälbern; - by E. coli, Klebsiella, Salmonella spp. caused small intestine inflammation of piglets and calves;
— durch E. coli, Salmonella verursachte Infektionen von Schweinen; - swine infections caused by E. coli, Salmonella;
— bei Erkrankungen der Luftwege von Schweinen, die von Streptococcus, Staphylococcus, Pasteurella, Salmonella, Bordetella spp. verursacht wurden; - for diseases of the airways of pigs caused by Streptococcus, Staphylococcus, Pasteurella, Salmonella, Bordetella spp. were caused;
— bei durch E. coli, Salmonella verursachten Erkrankungen der Verdauungsorgane von Kaninchen und Geflügel. - in diseases of the digestive organs of rabbits and poultry caused by E. coli, Salmonella.
Eine intrauterin verabreichte Dosis von 5,0 g/Tier kann zur Vorbeugung der Gebärmutterentzündung nach dem Kalben oder um ein Zurückbleiben der Embryohäute zu vermeiden verwendet werden. An intrauterine dose of 5.0 g / animal can be used to prevent uterine inflammation after calving or to prevent embryos from staying behind.
Eine durch eine Infusion intracysternal verabreichte Dosis von 0,5 g der aktiven Komponenten/Euterviertel beugt nicht nur der durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien verursachten Euterentzündung, sondern auch der von Mycoplasmaursprung vor. A dose of 0.5 g of the active components / udder quarter administered intracysternally by infusion not only prevents udder inflammation caused by Gram-positive and Gram-negative bacteria, but also that of mycoplasma origin.
Das erfindungsgemässe Präparat wird vorzugsweise Ferkeln in einer individuellen täglichen Dosis von 50 — 100 mg/ kg Körpergewicht und Kälbern in einer täglichen Dosis von 0,6—2,5 g/Tier in Form eines Premixes verabreicht, worin sich Oxytetracyclin und die organische Säure in einem Gewichtsverhältnis von 1:5 befinden. Die aktiven Komponenten werden mit dem Futter in einer Konzentration von 20% verrührt. The preparation according to the invention is preferably administered to piglets in an individual daily dose of 50-100 mg / kg of body weight and calves in a daily dose of 0.6-2.5 g / animal in the form of a premix, in which oxytetracycline and the organic acid are in a weight ratio of 1: 5. The active components are mixed with the feed in a concentration of 20%.
Der gleiche Premix einer Konzentration von 20% kann Schweinen so verabreicht werden, dass er mit Futter zu einer Konzentration von 0,06 bis 0,25% und für Kaninchen und Geflügel bis zu einer Wirkstoffkonzentration von 0,04 bis 0,15% verdünnt wird. The same 20% premix can be administered to pigs by diluting them with feed at 0.06 to 0.25% and for rabbits and poultry to an active ingredient concentration of 0.04 to 0.15% .
Die Verwendung der erfindungsgemässen Präparate ist nicht auf diese Krankheitserreger oder die Behandlung der oben angeführten Spezies beschränkt. The use of the preparations according to the invention is not restricted to these pathogens or the treatment of the species mentioned above.
Die Erfindung wird weiterhin anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht, ohne das Schutzbegehren auf diese Beispiele zu beschränken. The invention is further illustrated by the following examples, without restricting the request for protection to these examples.
Beispiel 1 example 1
100 g Oxytetracyclin, 100 g oxytetracycline,
100 g Oxolinsäure und 800 g Milchzucker werden homogenisiert. 100 g oxolinic acid and 800 g milk sugar are homogenized.
5 g dieses Präparates wurden in 0,51 Kamillentee suspendiert und oral zweimal täglich Kälbern verabreicht, die an Dünndarmentzündung litten. Die Behandlung wurde 4 Tage lang fortgesetzt. Nach der zweiten Dosis verschwanden die 5 g of this preparation was suspended in 0.51 chamomile tea and administered orally twice daily to calves suffering from small intestine inflammation. The treatment was continued for 4 days. After the second dose, the disappeared
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klinischen Anzeichen der Krankheit. Der Durchfall hörte auf. die Futteraufnahme nahm zu und der allgemeine Zustand der Tiere besserte sich wesentlich. Keins der 50 behandelten Kälber starb. clinical signs of the disease. The diarrhea stopped. feed intake increased and the general condition of the animals improved significantly. None of the 50 calves treated died.
Beispiel 2 Example 2
2.5 g Oxytetracyclin und 2.5 g Nalidixsäure werden verrührt und in intrauterine Kapseln gefüllt. 2.5 g of oxytetracycline and 2.5 g of nalidixic acid are stirred and filled into intrauterine capsules.
Kühe wurden direkt nach dem Kalben intrauterin einmal täglich 3 Tage lang behandelt. Die Rückbildung der Gebärmutter ging schneller vor sich, Gebärmutterentzündung oder ein Zurückbleiben der Embryohäute traten nicht auf. Cows were treated intrauterine once daily for 3 days after calving. The uterine regression was faster, there was no uterine inflammation or embryos.
Beispiel 3 2500 mg Oxytetracyclin und 125 mg Oxolinsäure wurden in 10 ml für Injektionszwecke geeignetem Öl suspendiert. Example 3 2500 mg of oxytetracycline and 125 mg of oxolinic acid were suspended in 10 ml of oil suitable for injections.
10 ml dieser Suspension je Euterviertel wurden über den Zitzenkanal von 8 an Euterentzündung leidenden Kühen infundiert. Die Symptome der akuten Entzündung (geschwollenes, warmes Euter, Ödeme und abnormale Sekretionen) besserten sich nach der ersten Behandlung. Bis zum Ende des dritten Behandlungstages war die Euterentzündung vollkommen geheilt. 10 ml of this suspension per udder quarter were infused through the teat channel of 8 cows suffering from inflammation of the udder. The symptoms of acute inflammation (swollen, warm udders, edema and abnormal secretions) improved after the first treatment. By the end of the third day of treatment, the inflammation of the udder had completely healed.
Beispiel 4 Example 4
50 mg Oxytetracyclin, 50 mg oxytetracycline,
1000 mg Nalidixsäure und 5000 mg Stärke werden homogenisiert, dann wird 1 ml destilliertes Wasser zugesetzt und von dem Gemisch eine grosse Pille hergestellt. 1000 mg of nalidixic acid and 5000 mg of starch are homogenized, then 1 ml of distilled water is added and a large pill is made from the mixture.
7 Kühe, die an E. coli Diarrhoea litten, wurden oral täglich mit einer Pille behandelt. Die Behandlung wurde 3 Tage lang fortgesetzt. Nach der zweiten Dosis hörte die Diarrhoea bei allen Tieren auf. Seven cows suffering from E. coli diarrhea were treated with a pill orally daily. The treatment was continued for 3 days. After the second dose, the diarrhea stopped in all animals.
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