BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Alkylnikotinsäurealkylestern durch Oxidation von 3,5-Dialkylpyridinen.
Es wurden viele Verfahren publiziert, die die Oxidation von Dialkylpyridinen beschreiben. Mit den meisten war man aber nicht in der Lage, partiell zu oxidieren, so dass durch.
wegs die Dicarbonsäuren entstanden.
So beschrieben u.a. Eckert et al, Monatshefte für Chemie 38, 225 (1917), dass die Oxidation von 3,5-Dialkylpyridinen mittels Kaliumpermanganat die 3,5-Pyridindicarbonsäure liefert. Wird mit Selen in Oleum gearbeitet, resultiert ebenfalls die Pyridindicarbonsäure in Ausbeuten bis 90% (DE OS 20 55 102). Erst Deady et al, Aust.J.Chem. 24, 385 (1971) gelang es dann, durch Oxidation von 3,5-Lutidin mit Kaliumpermanganat in bescheidener 11 %iger Ausbeute die 5-Methylnikotinsäure resp. die Ester davon zu erhalten.
Weitere 5-Alkylnikotinsäuren wurden nach Freyne et al, Carbohydrate Research 78, 235 (1980) aus den entsprechenden 3-Acetyl-5-alkylpyridinen hergestellt. Obwohl mit diesem Verfahren Ausbeuten bis 80% erreichbar sind, wird es wegen des schwer verfügbaren Ausgangsproduktes, wegen des aufwendigen Verfahrens und auch wegen der notwendigen, mehrtägigen Aufarbeitung und Reinigung kaum für ein technisches Verfahren in Frage kommen.
Es stellte sich daher die Aufgabe, ein technisch einfaches Verfahren zu finden, das die gewünschten 5-Alkylnikotinsäureester auf technisch einfache Weise in guter Ausbeute zugänglich macht, ohne mit den genannten Nachteilen behaftet zu sein. Uberraschenderweise konnte festgestellt werden, dass mit einem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 die Aufgabe in gewünschter Weise gelöst wird.
Ausgegangen wird zweckmässig von den grosstechnisch einfach erhältlichen 3,5-Dialkylpyridinen der Formel
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worin R' und R gleich oder verschieden sind und Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten.
Das entsprechende 3,5-Dialkylpyridin (1 Mol) wird zunächst mit 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 2 bis 4 Mol, einer 20 bis 100%gen Schwefelsäure unter Kühlung gemischt.
Dieses Gemisch wird auf 140 bis 225 C, vorzugsweise auf 150 bis 170 "C, aufgeheizt. Bei Verwendung einer Schwefelsäure mit einer Konzentration von weniger als 100% wird die entsprechende Menge Wasser abdestilliert. In dieses Gemisch wird Salpetersäure mit einer Konzentration von 20 bis 70%, in einer Menge von 3 bis 10 Mol, vorzugsweise 6 bis 9 Mol, pro Mol 3,5-Dialkylpyridin so zudosiert, dass das entstehende Wasser und/oder die verdünnte Salpetersäure laufend abdestilliert. Dies dauert 2 bis 11 Stunden, normalerweise 5 bis 7 Stunden.
Ist die Zugabe der Salpetersäure zu Ende, wird das Reaktionsgemisch noch so lange auf Reaktionstemperatur oder höher, z.B. bis 190 "C gehalten, bis alles Wasser und alle Salpetersäure abdestilliert ist. Normalerweise dauert dies 15 bis 30 Minuten.
Die Oxidation kann mit oder ohne Zugabe von Katalysatoren, wie Ammoniumvanadat, Zinnchlorid, Kobaltacetat, durchgeführt werden. Werden Katalysatoren angewendet, so werden Mengen eingesetzt, die kleiner sind als 5 g pro Mol 3,5-Dialkylpyridin, vorzugsweise kleiner als 2 g.
Die während der Reaktion abgezogene verdünnte Salpetersäure kann wieder aufkonzentriert und in den Prozess zurückgeführt werden.
Nach Abdestillieren der Salpetersäure und des Wassers wird das im Reaktionsgefäss zurückbleibende Gemisch, das aus zum Teil unumgesetztem 3,5-Dialkylpyridin, 5-Alkylnikotinsäure und aus 3,5-Dinikotinsäure, alle als Schwefelsäuresalze besteht, mit einem Alkohol versetzt und auf Temperaturen von 25 "C bis zum Rückflusspunkt des Alkohols auf geheizt. Es wird die Temperatur solange beibehalten, bis die Säuren verestert sind.
Je nach gewünschtem Ester werden die Alkohole ausgewählt. Es können primäre, sekundäre oder tertiäre Alkohole eingesetzt werden. So z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol oder t-Butanol.
Die Menge einzusetzenden Alkohols liegt bei mindestens 1 Mol pro Mol eingesetztes 3,5-Dialkylpyridin, vorzugsweise 5 bis 10 Mol.
Die nach der Veresterung vorliegende Lösung wird eingedampft, neutralisiert und extrahiert. Zur Neutralisation werden z.B. Ammoniak, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid verwendet. Zur Extraktion werden zweckmässig die folgenden Lösungsmittel verwendet: Methylenchlorid, Chloroform, Ether, Toluol. Nach fraktionierter Destillation der Ex trakte erhält man die gewünschten 5-Alkylnikotinsäurealkylester in Ausbeuten bis 50% und mit Gehalten von grösser als 98%.
Beispiel I 5-Me thybiiko tinsäurernethylester
In einem 750 ml Sulfierkolben wurden 150,5 g (1,5 Mol) 96%ige Schwefelsäure und 1,0 g (8,5 mMol) Ammoniumvanadat vorgelegt. Der Kolben wurde gekühlt und 54,2 g (0,50 Mol) 98%iges 3,5-Lutidin innerhalb 15 Minuten zugetropft.
Das gerührte Reaktionsgemisch wurde auf 175 "C aufgeheizt und während 6 Stunden wurden 242,3 g (2,5 Mol) 65%ige Salpetersäure zugetropft, so dass die Reaktionstemperatur bei 175 "C blieb. Während dieser Zeit wurde verdünnte Salpetersäure kontinuierlich abdestilliert. Nach Ende der Salpetersäurezugabe wurde die Reaktion unter einem Vakuum von 700 bar während 15 Minuten bei 175 "C gerührt, so dass die ganze Salpetersäure abdestilliert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend unter 100 "C gekühlt und in 300 ml Methanol gegossen. Der Reaktionskolben wurde mit 100 ml Methanol nachgewaschen und die ganze Methanollösung während 17 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Das Methanol wurde abdestilliert und der Rückstand auf 300 g Eis gegossen und mit 25%iger Ammoniaklösung neutralisiert. Das Produkt wurde mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden eingedampft und der Rückstand mittels Gaschromatographie analysiert. Die GC-Analyse ergab folgende Ausbeuten: 3,5-Lutidin 15,5%, 5-Methylnikotinsäuremethylester 49,8% und Dinikotinsäuredimethylester 13,6%.
Beispiel 2
Es wurde prinzipiell auf gleiche Weise gearbeitet wie bei Beispiel 1, ausser dass anstelle von Methanol Ethanol verwendet wurde.
Der destillierte 5-Methylnikotinsäureethylester wurde mit 47,6 % Ausbeute und einem Gehalt von 91,0% erhalten (Kp 73-78 C bei 0,2 mbar).
Beispiel 3
Es wurde prinzipiell auf gleiche Weise gearbeitet wie bei Beispiel 1, ausser dass anstelle von Methanol n-Butanol verwendet wurde.
Der destillierte 5-Methylnikotinsäurebutylester wurde mit einer Ausbeute von 47,2% und einem Gehalt von 94,0% erhalten (Kp 100-104 "C bei 0,15 mbar).
Beispiele 4-7
Es wurde prinzipiell auf gleiche Weise gearbeitet wie bei Beispiel 1. Die Reaktionsbedingungen und die Ausbeuten (nach gaschromatographischer Analyse der Rohprodukte) sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die Rohprodukte von 5 solchen Versuchen wurden gemeinsam destilliert. Zuerst destillierten 24,5 g 3,5-Lutidin huber, gefolgt von 114,9 g 5-Methylnikotinsäuremethylester (Kp 69-72 "C bei 0,5 mbar).
Dies entsprach einer Ausbeute an 5-Methylnikotinsäuremethylester von 49,8% und einer Selektivität von 58,9%.
Das Produkt hatte einen Gehalt von 98,3% (GC).
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<tb> *) destillierte Ausbeute
Beispiel 8 5-Ethyln iko tinsäuremethyiester
Die Reaktion von 72,7 g (0,5 Mol) 93 %igem 3,5-Diethylpyridin, 150,0 g (1,5 Mol) 96%iger Schwefelsäure, 339,3 g (3,5 Mol) 65%iger Salpetersäure und 0,5 g (4 mMol) Ammoniumvanadat bei 160 "C ergab,
nach der Veresterung mit Methanol wie in Beispiel 1, 76,4 g eines Rohproduktes, das nach GC 18,7% 3,5-Diethylpyridin, 61,0% 5-Ethylnikotinsäuremethylester und 18,8% Dinikotinsäuredimethylester enthielt.
Die Rohprodukte von zwei solchen Ansätzen wurden destilliert und lieferten 76,0 g 5-Ethylinikotinsäure mit einem Gehalt von 96,2% (Ausbeute 44,2%). Die Destillationstemperatur betrug bei 1,5 mbar 88-90 "C.
Beispiel 9 5-lsopropylnikotinsäuremethylester
Die Reaktion von 85,0 g (0,5 Mol) 95,3%igem 3,5-Diisopropylpyridin, 150,0 g (1,5 Mol) 96%iger Schwefelsäure, 436,2 g (4,5 Mol) 65%iger Salpetersäure und 0,5 g (4 mMol) Ammoniumvanadat bei 155 "C ergab nach der Veresterung mit Methanol 75,5 g eines Rohproduktes, das nach GC 10,6% 3,5-Diisopropylpyridin, 63,0% 5-Isopropylnikotinsäure methylester und 23,6% Dinikotinsäuredimethylester enthielt.
Die Destillation des Rohproduktes lieferte 42,7 g 5-Isopropylnikotinsäuremethylester mit einem Gehalt von 85,1% (Ausbeute 40,8%). Die Destillationstemperatur betrug bei 2,3 mbar 107-112 "C.
DESCRIPTION
The invention relates to a new process for the preparation of 5-alkyl nicotinic acid alkyl esters by oxidation of 3,5-dialkyl pyridines.
Many processes have been published that describe the oxidation of dialkylpyridines. However, most of them were not able to partially oxidize, so through.
because of the dicarboxylic acids.
Described, among others, Eckert et al, Monthly Bulletin for Chemistry 38, 225 (1917) that the oxidation of 3,5-dialkylpyridines by means of potassium permanganate gives the 3,5-pyridinedicarboxylic acid. When working with selenium in oleum, the pyridinedicarboxylic acid likewise results in yields of up to 90% (DE OS 20 55 102). Only Deady et al, Aust.J. Chem. 24, 385 (1971) then succeeded in oxidizing 3,5-lutidine with potassium permanganate in a modest 11% yield to 5-methyl nicotinic acid or. to get the esters of it.
Further 5-alkyl nicotinic acids were prepared from the corresponding 3-acetyl-5-alkyl pyridines according to Freyne et al, Carbohydrate Research 78, 235 (1980). Although yields of up to 80% can be achieved with this process, it will hardly be an option for an industrial process because of the difficultly available starting product, because of the complex process and also because of the work-up and cleaning required over several days.
It was therefore the task of finding a technically simple process which makes the desired 5-alkyl nicotinic acid esters accessible in a technically simple manner in good yield without being burdened with the disadvantages mentioned. Surprisingly, it was found that the object is achieved in the desired manner with a method according to claim 1.
It is expedient to start from the 3,5-dialkylpyridines of the formula which are readily available on an industrial scale
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wherein R 'and R are the same or different and are alkyl with 1 to 4 carbon atoms.
The corresponding 3,5-dialkylpyridine (1 mol) is first mixed with 1 to 5 mol, preferably 2 to 4 mol, of a 20 to 100% sulfuric acid with cooling.
This mixture is heated to 140 to 225 ° C., preferably to 150 to 170 ° C. If a sulfuric acid with a concentration of less than 100% is used, the corresponding amount of water is distilled off. Nitric acid with a concentration of 20 to 70 is added to this mixture %, in an amount of 3 to 10 moles, preferably 6 to 9 moles, per mole of 3,5-dialkylpyridine in such a way that the water and / or the dilute nitric acid which is formed is continuously distilled off, this takes 2 to 11 hours, normally 5 to 7 hours.
When the addition of the nitric acid has ended, the reaction mixture is brought to the reaction temperature or higher, e.g. kept at 190 "C until all water and all nitric acid is distilled off. This normally takes 15 to 30 minutes.
The oxidation can be carried out with or without the addition of catalysts, such as ammonium vanadate, tin chloride, cobalt acetate. If catalysts are used, amounts are used which are less than 5 g per mole of 3,5-dialkylpyridine, preferably less than 2 g.
The dilute nitric acid withdrawn during the reaction can be concentrated again and returned to the process.
After the nitric acid and the water have been distilled off, the mixture remaining in the reaction vessel, which consists of partly unreacted 3,5-dialkylpyridine, 5-alkyl nicotinic acid and 3,5-dinicotinic acid, all as sulfuric acid salts, is mixed with an alcohol and at temperatures of 25 "C heated to the reflux point of the alcohol. The temperature is maintained until the acids are esterified.
Depending on the desired ester, the alcohols are selected. Primary, secondary or tertiary alcohols can be used. So e.g. Methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol or t-butanol.
The amount of alcohol to be used is at least 1 mole per mole of 3,5-dialkylpyridine used, preferably 5 to 10 moles.
The solution present after the esterification is evaporated, neutralized and extracted. For neutralization e.g. Ammonia, sodium hydroxide and potassium hydroxide are used. The following solvents are expediently used for the extraction: methylene chloride, chloroform, ether, toluene. After fractional distillation of the extracts, the desired 5-alkyl nicotinic acid alkyl esters are obtained in yields of up to 50% and with contents of greater than 98%.
Example I 5-Me thybiiko tinsäurethethylester
150.5 g (1.5 mol) of 96% sulfuric acid and 1.0 g (8.5 mmol) of ammonium vanadate were placed in a 750 ml sulfonation flask. The flask was cooled and 54.2 g (0.50 mol) of 98% 3,5-lutidine was added dropwise within 15 minutes.
The stirred reaction mixture was heated to 175 ° C. and 242.3 g (2.5 mol) of 65% nitric acid were added dropwise over 6 hours, so that the reaction temperature remained at 175 ° C. During this time, dilute nitric acid was continuously distilled off. After the addition of nitric acid had ended, the reaction was stirred under a vacuum of 700 bar for 15 minutes at 175 ° C., so that all of the nitric acid was distilled off. The reaction mixture was then cooled below 100 ° C. and poured into 300 ml of methanol. The reaction flask was washed with 100 ml of methanol and the whole methanol solution was refluxed for 17 hours.
The methanol was distilled off and the residue was poured onto 300 g of ice and neutralized with 25% ammonia solution. The product was extracted with 3 x 100 ml methylene chloride. The methylene chloride extracts were evaporated and the residue was analyzed by gas chromatography. The GC analysis showed the following yields: 3,5-lutidine 15.5%, 5-methyl nicotinic acid methyl ester 49.8% and dinicotic acid dimethyl ester 13.6%.
Example 2
The procedure was basically the same as in Example 1, except that ethanol was used instead of methanol.
The distilled 5-methyl nicotinic acid ethyl ester was obtained with a yield of 47.6% and a content of 91.0% (bp 73-78 C at 0.2 mbar).
Example 3
The procedure was basically the same as in Example 1, except that n-butanol was used instead of methanol.
The distilled butyl 5-methyl nicotinate was obtained with a yield of 47.2% and a content of 94.0% (bp 100-104 "C at 0.15 mbar).
Examples 4-7
In principle, the procedure was the same as in Example 1. The reaction conditions and the yields (after gas chromatographic analysis of the crude products) are summarized in the table below.
The crude products from 5 such experiments were distilled together. First, 24.5 g of 3,5-lutidine distilled, followed by 114.9 g of 5-methyl nicotinic acid methyl ester (bp 69-72 "C at 0.5 mbar).
This corresponded to a yield of 5-methyl nicotinic acid methyl ester of 49.8% and a selectivity of 58.9%.
The product had a content of 98.3% (GC).
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<tb> *) distilled yield
Example 8 5-ethyl nicotinic acid methyl ester
The reaction of 72.7 g (0.5 mole) of 93% 3,5-diethylpyridine, 150.0 g (1.5 mole) of 96% sulfuric acid, 339.3 g (3.5 mole) of 65% Nitric acid and 0.5 g (4 mmol) ammonium vanadate at 160 "C gave
after esterification with methanol as in Example 1, 76.4 g of a crude product which, according to GC, contained 18.7% of 3,5-diethylpyridine, 61.0% of 5-ethyl nicotinate and 18.8% of dimethyl dinicotate.
The crude products from two such batches were distilled to yield 76.0 g of 5-ethyl nicotinic acid, containing 96.2% (yield 44.2%). The distillation temperature was 88-90 "C. at 1.5 mbar.
Example 9 5-Isopropyl nicotinic acid methyl ester
The reaction of 85.0 g (0.5 mol) of 95.3% 3,5-diisopropylpyridine, 150.0 g (1.5 mol) of 96% sulfuric acid, 436.2 g (4.5 mol) 65 % nitric acid and 0.5 g (4 mmol) ammonium vanadate at 155 "C after esterification with methanol gave 75.5 g of a crude product which according to GC 10.6% 3,5-diisopropylpyridine, 63.0% 5-isopropyl nicotinic acid contained methyl ester and 23.6% dimethyl dinicotate.
Distillation of the crude product gave 42.7 g of methyl 5-isopropyl nicotinate with a content of 85.1% (yield 40.8%). The distillation temperature was 107-112 "C at 2.3 mbar.