CH662510A5

CH662510A5 - GLYCYRRHIZINE AND A MEDICINAL PRODUCT CONTAINING AN ACTIVE SUBSTANCE.

Info

Publication number: CH662510A5
Application number: CH5651/84A
Authority: CH
Inventors: Ruth Segal; Sara Pisanty; Emma Azaz
Original assignee: Yissum Res Dev Co
Priority date: 1982-03-05
Filing date: 1984-11-27
Publication date: 1987-10-15
Also published as: DE3443242A1; IL65184A0; IL65184A; FR2573655A1; GB8429749D0; GB2167296B; FR2573655B1; GB2167296A

Description

Die Erfindung betrifft Präparate mit synergistischem Effekt, die Glycyrrhizin in einem wässrigen Medium in Kombination mit einem Wirkstoff enthalten. Diese Präparate sind hervorragend geeignet für die Behandlung verschiedener oraler Krankheiten und insbesondere von aphthotischer Stomatitis. Ausserdem sind sie hervorragend geeignet für die Behandlung von Wunden, die durch Herpes simplex hervorgerufen wurden. Der bevorzugte Wirkstoff für die Behandlung von Stomatitis ist Triamcynolon. Für die Behandlung von Herpes simplex wird vorzugsweise IDU (Joddesoxyuri-din, Idoxuridin) als Wirkstoff verwendet. The invention relates to preparations with a synergistic effect which contain glycyrrhizin in an aqueous medium in combination with an active ingredient. These preparations are ideal for the treatment of various oral diseases and especially aphthotic stomatitis. They are also ideal for treating wounds caused by herpes simplex. The preferred active ingredient for the treatment of stomatitis is triamcynolone. For the treatment of herpes simplex, IDU (iododeoxyoxy-din, idoxuridine) is preferably used as the active ingredient.

Erfindungsgemäss werden neue Mittel zur Behandlung oraler Krankheiten und zur Behandlung von durch Herpes simplex hervorgerufenen labialen, nasalen und genitalen Wunden bereitgestellt. Die neuen Arzneimittel enthalten in einem Glycyrrhizin enthaltenden wässrigen Träger einen Wirkstoff oder eine Kombination einiger Wirkstoffe. Glycyrrhizin ist das Glucuronid der Glycyrrhetinsäure und ein Bestandteil der Lakritze. Der Glycyrrhiza-Sirup wird als Milderungsmittel, als schleimlösendes Mittel und als pharmazeutischer Träger verwendet. Erfindungsgemäss konnte gezeigt werden, dass Glycyrrhizin bei bestimmten Konzentrationen hervorragende Dispersionseigenschaften hat und dass es stabile Gele ausbildet, die überlegene Eigenschaften bei der Verwendung in der Oral-Medizin zeigen. Die neuen Präparate haben bei der oralen Anwendung ausgezeichnete Fliesseigenschaften. Die Substanz hat einen süssen Geschmack. Bislang durchgeführte Versuche zeigten, dass Glycyrrhizin in den getesteten Konzentrationen die Anheftung von Streptococcus mutans und von Actinomyces viscusus verhindert, die vornehmlich die Karies-erzeugenden Mikroorganismen der Zähne sind. According to the invention, new agents are provided for the treatment of oral diseases and for the treatment of labial, nasal and genital wounds caused by herpes simplex. The new drugs contain an active ingredient or a combination of some active ingredients in an aqueous carrier containing glycyrrhizin. Glycyrrhizin is the glucuronide of glycyrrhetinic acid and a component of licorice. The glycyrrhiza syrup is used as an emollient, an expectorant and as a pharmaceutical carrier. According to the invention, it was possible to show that glycyrrhizin has excellent dispersion properties at certain concentrations and that it forms stable gels which show superior properties when used in oral medicine. The new preparations have excellent flow properties when used orally. The substance has a sweet taste. Experiments carried out to date have shown that glycyrrhizin in the concentrations tested prevents the attachment of Streptococcus mutans and Actinomyces viscusus, which are primarily the caries-producing microorganisms of the teeth.

Zu den verbreiteten Krankheiten der Mundhöhle gehören z. B. die allergene Stomatitis, die orale Candidiasis, die herpetische Stomatitis sowie aphthotische Geschwüre. The common diseases of the oral cavity include z. B. allergenic stomatitis, oral candidiasis, herpetic stomatitis and aphthotic ulcers.

Bei Krankheiten, wie Leukämie, Pemphigus Vulgaris und Erythema Multiforme manifestieren sich sekundär Entzündungen und Geschwüre im Mundraum. In diseases such as leukemia, pemphigus vulgaris and erythema multiforme, inflammation and ulcers in the mouth become secondary.

Diese lokalen Erkrankungen verursachen beim Patienten nicht nur ernsthafte Beschwerden, sie sind auch ein Infektionsherd für den gesamten Körper. Da die Medikation häufig systemisch angewendet wird, ist der Patient verschiedenen Nebenwirkungen ausgesetzt. Zweifellos ist die lokale Anwendung eines Wirkstoffs, sofern sie möglich ist, zu bevorzugen. These local diseases not only cause serious symptoms in the patient, they are also a focus of infection for the whole body. Since the medication is often used systemically, the patient is exposed to various side effects. Undoubtedly, the local application of an active ingredient, if possible, is preferable.

Herpes simplex-Infektionen, die Herpes labiaüs und Herpes nasalis hervorrufen, sind unter den verbreiteten Bezeichnungen Fieberbläschen oder Kältebläschen bekannt. Sie verursachen schmerzhaftes Jucken und Brennen und grosse Unannehmlichkeiten bei den Betroffenen. In den letzten Jahren wurde eine merkliche Zunahme der genitalen Herpes-Infek-tionen beobachtet. Inzwischen hat Herpes simplex Syphillis als zweithäufigste Geschlechtskrankheit abgelöst. Die meisten der bereits vorliegenden Medikamente zur örtlichen Behandlung dieser Krankheiten sind Salben oder Cremes, die nicht sehr wirksam sind. Herpes simplex infections that cause herpes labiaüs and herpes nasalis are known by the common names cold sore or cold sore. They cause painful itching and burning and great discomfort to those affected. A marked increase in genital herpes infections has been observed in recent years. Herpes simplex has now replaced syphillis as the second most common venereal disease. Most of the existing drugs to treat these diseases locally are ointments or creams that are not very effective.

Die Wirkung lokaler Anwendungen hängt unter anderem von Wirkung und Dauer des Kontaktes mit dem befallenen Bereich ab sowie vom Eindringungsvermögen. Deshalb wird üblicherweise ein Trägermaterial verwendet, das die Applikationen erleichtert und den Kontakt mit der betroffenen Stelle verlängert. The effect of local applications depends, among other things, on the effect and duration of contact with the affected area and on the ability to penetrate. For this reason, a backing material is usually used that simplifies applications and extends contact with the affected area.

Besondere Probleme werden bei örtlichen Medikationen der Nasenschleimhäute und der Schleimhäute im Genitalbereich angetroffen. Weil diese eine hohe Feuchtigkeit aufweisen, muss der Wirkstoff in einem wasserlöslichen Trägermaterial angewendet werden. Ein ölartiges Trägermaterial würde nämlich den Kontakt des Wirkstoffes mit dem befallenen Bereich verhindern. Particular problems are encountered with local medications of the nasal mucous membranes and the mucous membranes in the genital area. Because these have a high level of moisture, the active ingredient must be used in a water-soluble carrier material. An oil-like carrier material would prevent the active ingredient from coming into contact with the affected area.

Auch die Medikation des Mundraumes ist besonders problematisch. Der Mundraum enthält nämlich eine reiche Flora, weist eine konstante Temperatur von 36,8 °C, sowie eine hohe Feuchtigkeit auf und ist damit ein ideales Medium für die Entwicklung von Mikroorganismen. Oral medication is also particularly problematic. The oral cavity contains a rich flora, has a constant temperature of 36.8 ° C, as well as a high level of moisture, making it an ideal medium for the development of microorganisms.

Ein wirksames Trägermaterial zur oralen Behandlung muss zum einen dem konstanten Speichelfluss widerstehen und zum anderen resistent gegenüber enzymatischem Abbau sein. Darüber hinaus muss das Trägermaterial annehmbar in Geschmack und Aroma sein und darf natürlich nicht toxisch sein. Der Wirkstoff muss in einem wasserlöslichen Trägermaterial verwendet werden, da ein ölartiges Trägermaterial den direkten Kontakt des Wirkstoffs mit dem befallenen Bereich verhindern würde. An effective carrier material for oral treatment must on the one hand withstand the constant flow of saliva and on the other hand must be resistant to enzymatic degradation. In addition, the carrier material must be acceptable in taste and aroma and, of course, must not be toxic. The active ingredient must be used in a water-soluble carrier material, since an oil-like carrier material would prevent the active ingredient from coming into direct contact with the affected area.

Erfindungsgemäss werden ausserdem Mittel zur Behandlung von Wunden (oral, nasal und genital) bereitgestellt, die beispielsweise durch Allergien, pathogene Stoffe oder Geschwüre verursacht wurden. According to the invention, agents are also provided for the treatment of wounds (oral, nasal and genital) caused, for example, by allergies, pathogenic substances or ulcers.

Bereits erhältliche Präparate zur Behandlung von Erkrankungen der Mundhöhle schmecken entweder unangenehm oder sie sind für die dermale Anwendung vorgesehen. Beispielsweise werden entzündungshemmende Salben auf Ölbasis hergestellt und sind damit bei oraler Anwendung nicht wirksam. Sirupe, die häufig örtlich im Mundraum angewendet werden, um den Geschmack der Arzneimittel zu überdecken, begünstigen die Entstehung von Zahnkaries. Preparations already available for the treatment of diseases of the oral cavity either taste unpleasant or are intended for dermal use. For example, anti-inflammatory ointments are made based on oil and are therefore not effective when used orally. Syrups, which are often used locally in the mouth to mask the taste of the medicinal products, promote the development of dental caries.

Im Verlauf der Herstellung von galenischen Emulsionen und Suspensionen wurde festgestellt, dass es einen Naturstoff gibt, nämlich Glycyrrhizin, der hervorragende Dispersionseigenschaften hat. In the course of the production of galenic emulsions and suspensions, it was found that there is a natural product, namely glycyrrhizin, which has excellent dispersion properties.

Bei Konzentrationen zwischen 1 bis 2% bildet Glycyrrhizin stabile Gele mit Fliesseigenschaften aus, die ideal für pharmazeutische Präparate sind. Ausserdem ist Glycyrrhizin für seinen angenehmen süssen Geschmack bekannt, weshalb At concentrations between 1 and 2%, glycyrrhizin forms stable gels with flow properties that are ideal for pharmaceutical preparations. In addition, Glycyrrhizin is known for its pleasant sweet taste, which is why

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

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65 65

3 3rd

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es als wertvoller Zusatzstoff in der Nahrungsmittelindustrie verwendet wird. it is used as a valuable additive in the food industry.

Aufgrund dieser hervorragenden Eigenschaften ist Gly-cyrrhizingel ein bestens geeignetes Trägermaterial für Medikamente, die örtlich in der Mundhöhle oder auf allen anderen Schleimhäuten angewendet werden. Due to these excellent properties, Gly-cyrrhizingel is a very suitable carrier material for medications that are used locally in the oral cavity or on all other mucous membranes.

Pompei et al. haben gezeigt, dass Glycyrrhizin als Virusinhibitor wirkt (Nature 281, S. 688—690 (1979), Riv. Far-macol. Ter. 10, S. 281 —284 (1979)). Diese Ergebnisse wurden jedoch in Zellkulturen ermittelt. Es wurden keine Daten gezeigt, die die in vivo-Effekte von Glycyrrhizin auf Herpes simplex beschreiben. Exmperimente zeigten, dass Glycyrrhizin bei der in vivo-Anwendung fast überhaupt keine Wirkung auf Herpes simplex-Infektionen hat. Pompei et al. have shown that glycyrrhizin acts as a virus inhibitor (Nature 281, pp. 688-690 (1979), Riv. Far-macol. Ter. 10, pp. 281-284 (1979)). However, these results were determined in cell cultures. No data showing the in vivo effects of glycyrrhizin on herpes simplex have been shown. Experiments showed that glycyrrhizin has almost no effect on herpes simplex infections when used in vivo.

IDU ist ein gut bekanntes Antivirusmittel und erwies sich als wirksam bei Behandlung von durch Herpes hervorgerufene Wunden (z.B. Bauer et al., Chemotherapy of Virus Diseases, Pergamon Press, S. 50—53 (1973)). IDU is a well known antiviral agent and has been shown to be effective in treating herpes-induced wounds (e.g. Bauer et al., Chemotherapy of Virus Diseases, Pergamon Press, pp. 50-53 (1973)).

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine Kombination von IDU mit einem Glycyrrhizin-Gel. The present invention also relates to a combination of IDU with a glycyrrhizin gel.

Gegenüber konventionellen Salben hat diese die folgenden beachtlichen Vorteile: Durch die Anwendung wird eine schnelle Schmerzlinderung erzielt, die Heilung wird beträchtlich beschleunigt, durch die sehr schnelle Absorption der wässrigen Grundlage wird die unästhetische Wirkung der Salbenpräparate ausgeschlossen, mit einer Konzentration des Wirkstoffes IDU in der Salbe von 0,2% werden bessere Ergebnisse erzielt, als mit einer Konzentration von 0,5%. Ergebnisse und vergleichende Untersuchungen werden in den Beispielen näher beschrieben. Compared to conventional ointments, this has the following considerable advantages: rapid pain relief is achieved through application, healing is accelerated considerably, and the very rapid absorption of the aqueous base eliminates the unsightly effect of the ointment preparations, with a concentration of the active ingredient IDU in the ointment better results of 0.2% are achieved than with a concentration of 0.5%. Results and comparative investigations are described in more detail in the examples.

Herpes simplex-Infektionen betreffen die Schleimhäute des Mundraumes, der Nase, der Augen und der Genitalien. Erfindungsgemäss werden neue Arzneimittel bereitgestellt, die für die Behandlung von Herpes nasalis und labialis und vermutlich auch von Herpes genitalis geeignet sind. Vorzugsweise wird dieses Arzneimittel in Form eines wässrigen Gels bereitgestellt. Die Wirksamkeit der neuen Präparate wurde mit der von Präparaten verglichen, die Idoxuridin (IDU) als Wirkstoff enthalten, welche allgemein zur Behandlung solcher Leiden verwendet werden. Herpes simplex infections affect the mucous membranes of the mouth, nose, eyes and genitals. According to the invention, new pharmaceuticals are provided which are suitable for the treatment of herpes nasalis and labialis and presumably also of genital herpes. This medicament is preferably provided in the form of an aqueous gel. The effectiveness of the new preparations was compared with that of preparations containing idoxuridine (IDU) as an active ingredient, which are generally used to treat such conditions.

Wenn die neuen erfindungsgemässen Präparate verwendet werden verschwindet der Schmerz fast sofort und die Dauer der Heilung wird drastisch verkürzt. Wenn diese Arzneimittel in Prodromal-Stadien angewendet werden, verheilen die Wunden schon frühzeitig. When the new preparations according to the invention are used, the pain disappears almost immediately and the duration of the healing is drastically reduced. If these drugs are used in prodromal stages, the wounds heal early.

Arzneimittel auf Basis von Idoxuridin (IDU) werden bereits seit mehr als 10 Jahren verwendet. Im Hinblick auf die ausgeprägte Erfahrung mit solchen Präparaten und im Hinblick auf den Vergleich mit den erfindungsgemässen Präparaten, wird angenommen, dass es einen synergistischen Effekt zwischen dem antiviralen Wirkstoff IDU und dem entzündungshemmenden Wirkstoff Glycyrrhizin gibt. Medicines based on idoxuridine (IDU) have been used for more than 10 years. In view of the pronounced experience with such preparations and in comparison with the preparations according to the invention, it is assumed that there is a synergistic effect between the antiviral active ingredient IDU and the anti-inflammatory active ingredient glycyrrhizin.

Die neuen Arzneimittel enthalten etwa 0,5 bis 2,5% Glycyrrhizin und vorzugsweise 1 bis 2% dieser Substanz in einem wässrigen Trägermaterial in Kombination mit Wirkstoffen, wie Antibiotika, Fungiziden, entzündungshemmenden Steroiden und antiviral wirksamen Stoffen. The new drugs contain about 0.5 to 2.5% glycyrrhizin and preferably 1 to 2% of this substance in an aqueous carrier material in combination with active ingredients such as antibiotics, fungicides, anti-inflammatory steroids and antiviral agents.

Erfindungsgemäss werden ausserdem Arzneimittel zur Behandlung von durch Herpes simplex hervorgerufenen oralen, nasalen und genitalen Wunden bereitgestellt. Diese enthalten einen antiviralen Wirkstoff wie Idoxuridin (IDU) in Kombination mit Glycyrrhizin. Die neuen Arzneimittel sind hochwirksam. Es wird angenommen, dass dies auf den synergistischen Effekt dieser zwei Bestandteile zurückzuführen ist. According to the invention, medicinal products are also provided for the treatment of oral, nasal and genital wounds caused by herpes simplex. These contain an antiviral agent such as idoxuridine (IDU) in combination with glycyrrhizin. The new drugs are highly effective. This is believed to be due to the synergistic effect of these two components.

Da Glycyrrhizin in der Nahrungsmittelindustrie und als ein Adjuvans in Arzneimitteln verwendet wird, das unangenehmen Geschmack überdeckt, ergeben sich aus der Verwendung dieses Naturstoffs als Bestandteil der neuen erfindungsgemässen Arzneimittel keine weiteren Probleme. Since glycyrrhizin is used in the food industry and as an adjuvant in medicaments that covers unpleasant taste, no further problems arise from the use of this natural substance as a component of the new medicaments according to the invention.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht. The examples illustrate the invention. The percentages relate to the weight.

Beispiel 1 example 1

Oral antimycotische Arzneimittel zur Behandlung oraler Candidiasis. Ein oral verabreichbares Arzneimittel in Gelform wurde wie folgt zubereitet: Oral antifungal medicines used to treat oral candidiasis. An orally administrable drug in gel form was prepared as follows:

10 10th

Nystatin Nystatin

2% 2%

Glycyrrhizin Glycyrrhizin

1% 1%

Methylcellulose-4000 Methyl cellulose 4000

2% 2%

Propylgallat Propyl gallate

0,1% 0.1%

Methylparaben Methyl paraben

0,15% 0.15%

1 % Vanillin-Alkohol-Lösung 1% vanillin alcohol solution

0,5% 0.5%

in Phosphatpuffer pH 7,0. in pH 7.0 phosphate buffer.

Beispiel 2 Example 2

Antibiotisches Gel zur Behandlung oraler Infektionen (Krankheiten) Antibiotic gel for the treatment of oral infections (diseases)

0,5% Neomycin 20 1 % Bacitracin 0.5% neomycin 20 1% bacitracin

1,25% Glycyrrhizin in Wasser. 1.25% glycyrrhizin in water.

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

Beispiel 3 Example 3

Entzündungshemmendes Arzneimittel zur Behandlung oraler Geschwüre Anti-inflammatory drug used to treat oral ulcers

Triamcynolon 0,1 % Triamcynolone 0.1%

Glycyrrhizin 1 % Glycyrrhizin 1%

Benzoesäure 0,1 % Benzoic acid 0.1%

in Wasser. in water.

Beispiel 4 Example 4

Arzneimittel zur Behandlung von athrophischer Schleimhaut Medicines used to treat atrophic mucosa

Estradiol 0,1 — 0,01 % Estradiol 0.1 - 0.01%

Beispiel 5 Example 5

60 60

65 65

Glycyrrhizin Benzoesäure in Wasser. Glycyrrhizin benzoic acid in water.

Mestranol Glycyrrhizin Benzoesäure in Wasser Mestranol glycyrrhizin benzoic acid in water

Beispiel 6 Example 6

Premarin Glycyrrhizin Benzoesäure in Wasser Premarin glycyrrhizin benzoic acid in water

Beispiel 7 Gele gegen Karies und Mundbäder a) NaF Glycyrrhizin in H3PO4 Example 7 Gels Against Caries and Oral Baths a) NaF Glycyrrhizin in H3PO4

b) NaF Glycyrrhizin in H3PO4 b) NaF glycyrrhizin in H3PO4

c) NaF Glycyrrhizin in Wasser c) NaF glycyrrhizin in water

2% 0,1% 2% 0.1%

0,001% 0.001%

2% 2%

0,1% 0.1%

0,063% 0.063%

2% 2%

1% 1%

0,2% 1,25% 0,1 M 2% 1,25% 0,1 M 0,01% 0,25% 0.2% 1.25% 0.1 M 2% 1.25% 0.1 M 0.01% 0.25%

Arzneimittel zur Behandlung von durch Herpes simplex-Virus verursachten Wunden in der oralen, nasalen und genitalen Schleimhaut: Medicines to treat wounds in the oral, nasal and genital mucosa caused by herpes simplex virus:

Idoxuridin (IDU) Glycyrrhizin Idoxuridine (IDU) glycyrrhizin

Beispiel 8 Example 8

0,2% 2,0% 0.2% 2.0%

662 510 662 510

4 4th

Benzoesäure in Wasser Benzoic acid in water

Idoxuridin (IDU) Glycyrrhizin Benzoesäure in Wasser Idoxuridine (IDU) glycyrrhizin benzoic acid in water

Idoxuridin Glycyrrhizin Benzoesäure in Wasser Idoxuridine glycyrrhizin benzoic acid in water

IDU IDU

Glycyrrhizin Benzoesäure in Wasser Glycyrrhizin benzoic acid in water

Beispiel 9 Example 9

Beispiel 10 Example 10

Beispiel 11 Example 11

0,1% 0.1%

0,2% 1,5% 0,1% 0.2% 1.5% 0.1%

0,1% 0.1%

2% 2%

0,1% 0.1%

0,1% 1,5% 0,1% 0.1% 1.5% 0.1%

Beispiel 12 Behandlung von Herpes simplex Example 12 Treatment of Herpes Simplex

Es wurde eine Versuchsreihe durchgeführt, um die Wirksamkeit des Wirkungsmechanismus von IDU in einer wässrigen Glycyrrhizin-Base zu ermitteln und um diese mit konventionellen Präparaten, wie VIRUSAN-Salbe, zu vergleichen, die das aktive IDU in einer Konzentration von 0,5% enthält und von Ikapharm, Israel, hergestellt wird. A series of experiments was carried out to determine the effectiveness of the mechanism of action of IDU in an aqueous glycyrrhizin base and to compare it with conventional preparations, such as VIRUSAN ointment, which contains the active IDU in a concentration of 0.5% and from Ikapharm, Israel.

Der Vergleich wurde mit Präparaten gemäss Beispiel 8 der vorliegenden Erfindung durchgeführt. Diese wurden durch Lösen von 0,2 g IDU und 2,0 g Glycyrrhizin in 100 ml einer 0,lprozentigen Lösung von Benzoesäure in Wasser bei erhöhter Temperatur und unter Rühren hergestellt. Nach etwa 5 Minuten wurde ein homogenes Gemisch erhalten und nach Abkühlen ein transparentes Gel. The comparison was carried out with preparations according to Example 8 of the present invention. These were prepared by dissolving 0.2 g IDU and 2.0 g glycyrrhizin in 100 ml of a 0.1% solution of benzoic acid in water at elevated temperature and with stirring. A homogeneous mixture was obtained after about 5 minutes and a transparent gel after cooling.

Die Versuchsgruppe umfasste 120 Patienten, die von ihren Ärzten an die Oral Medicai Clinic of Hadassa University Hospital in Jerusalem überwiesen worden waren. Die Patienten waren 82 Frauen und 38 Männer mit einem Alter von 18 bis 60 Jahren. Sie wurden drei Gruppen zugeordnet. Die Aufgaben und die Einzelheiten der Untersuchung wurden ihnen erklärt und dann ihr Einverständnis eingeholt. The trial group included 120 patients who had been referred by their doctors to the Oral Medicai Clinic of Hadassa University Hospital in Jerusalem. The patients were 82 women and 38 men aged 18 to 60 years. They were assigned to three groups. The tasks and details of the investigation were explained to them and then their consent obtained.

Die Versuche wurden als Doppel-Blind-Test ausgeführt. Die erste Gruppe wurde mit einem Gel behandelt, das nur das Trägermaterial (Glycyrrhizin) enthielt. Die zweite Gruppe wurde mit einem Präparat gemäss Beispiel 8 behandelt. Die dritte Gruppe wurde mit VIRUSAN von Ikapharm behandelt, welches 0,5% IDU in einer Salbengrundlage enthält. The tests were carried out as a double blind test. The first group was treated with a gel that contained only the carrier material (glycyrrhizin). The second group was treated with a preparation according to Example 8. The third group was treated with Ikapharm's VIRUSAN, which contains 0.5% IDU in an ointment base.

Tagsüber wurde den Patienten alle 2 Stunden das Präparat verabreicht, bis eine Verschorfung erkenntlich war. Die Patienten zeichneten die Beständigkeit der Wunden und den Schmerzgrad auf. During the day, the patient was given the preparation every 2 hours until a scab was found. The patients recorded the persistence of the wounds and the degree of pain.

Die Ergebnisse bewiesen folgendes: The results demonstrated the following:

a) Das Trägermaterial selbst linderte sofort nach der Anwendung den Schmerz. Die Heilungsperiode, die ohne jede Behandlung etwa 8 bis 14 Tage betrug, wurde auf etwa 8 bis 10 Tage verkürzt. Dies ist kein signifikantes Ergebnis. a) The carrier material itself relieved the pain immediately after use. The healing period, which was about 8 to 14 days without any treatment, was reduced to about 8 to 10 days. This is not a significant result.

b) Die VIRUSAN-Salbe linderte den Schmerz nicht, verkürzte jedoch die Heilungsperiode auf etwa 4 bis 8 Tage. b) The VIRUSAN ointment did not relieve the pain, but shortened the healing period to about 4 to 8 days.

c) Das Präparat gemäss Beispiel 8 linderte den Schmerz sofort und verkürzte die Heildauer in sehr ernsten Fällen auf 2 bis 6 Tage. Wenn es im Prodromal-Stadium angewendet wurde, verheilten die Wunden frühzeitig. Das Aussehen der Salbe war weit besser als das von VIRUSAN. Aufgrund seiner weichen Konsistenz und seiner Transparenz war die Verträglichkeit des neuen Präparates sehr gut. c) The preparation according to Example 8 immediately relieved the pain and in very serious cases shortened the healing time to 2 to 6 days. If applied at the prodromal stage, the wounds healed early. The appearance of the ointment was far better than that of VIRUSAN. Because of its soft consistency and transparency, the tolerance of the new preparation was very good.

Bei Verheilung ohne Behandlung können ernste Geschwüre auftreten. Die erfindungsgemässen Arzneimittel vermindern den Schmerz bemerkenswert, die Geschwüre sind wesentlich kleiner und die Heilungsperiode wird ver-5 kürzt. Serious ulcers may appear if healed without treatment. The medicaments according to the invention remarkably reduce the pain, the ulcers are much smaller and the healing period is shortened.

Beispiel 13 Behandlung von aphthotischer Stomatitis Es wurde ein Mittel gemäss Beispiel 3 verwendet. Dieses wurde aus 32 ml destilliertem Wasser, 50 ml 0,2prozentiger io Benzoesäure in Wasser und 2 g Glycyrrhizin hergestellt. Die Substanzen wurden unter Erwärmen gerührt bis eine klare Lösung vorlag. Dann wurden 18 ml Äthanol zugefügt. Example 13 Treatment of Aphthotic Stomatitis An agent according to Example 3 was used. This was prepared from 32 ml of distilled water, 50 ml of 0.2 percent io benzoic acid in water and 2 g of glycyrrhizin. The substances were stirred with heating until a clear solution was obtained. Then 18 ml of ethanol was added.

Das noch warme Gemisch wurde in einen Mörser gegossen, der ein Gemisch aus 100 mg Triamcynolonacetonid und 15 einigen Tropfen Glycerin enthielt. Durch Vermischen ergab sich eine homogene Suspension, die beim Abkühlen gelierte. The still warm mixture was poured into a mortar which contained a mixture of 100 mg of triamcynolone acetonide and 15 several drops of glycerin. Mixing gave a homogeneous suspension which gelled on cooling.

Mit den erfindungsgemässen Arzneimitteln gemäss Beispiel 3 wurde rückfällige aphthotische Stomatitis behandelt. Die Verschuchsreihe wurde mit 134 Patienten durchgeführt. 20 Es handelte sich um 56 Frauen und 78 Männer mit einem Alter von 7 bis 62 Jahren. Ausgeprägte Aphthöse wurde bei 57 Patienten gefunden, weniger ausgeprägte Aphthöse bei 77. Die Aufgabe der Versuchsreihe wurde den Patienten erklärt und ihr Einverständnis wurde eingeholt. Die Patienten 25 zeichneten ganztägig die Geschwürentwicklung auf und besuchten die Klinik mindestens 6 Monate lang wöchentlich. Relapsed aphthotic stomatitis was treated with the medicaments according to the invention according to Example 3. The test series was carried out with 134 patients. 20 There were 56 women and 78 men aged 7 to 62 years. Pronounced aphthae was found in 57 patients, less pronounced aphthae in 77. The task of the series of experiments was explained to the patients and their consent was obtained. Patients 25 recorded ulcer development all day and visited the clinic weekly for at least 6 months.

Rückfällige aphthotische Stomatitis (RAS) lag mindestens ein Jahr lang vor. Auf Tageskarten verzeichneten die Patienten Lage, Anzahl, Grösse und Dauer der Geschwüre 30 auf sowie den Schmerzgrad. .Die Versuchsreihe wurde als Doppel-Blind-Test durchgeführt. Die Patienten wurden in drei Gruppen geteilt. Die erste erhielt Glycyrrhizin (49 Fälle). Die zweite erhielt das Trägermaterial zusammen mit Triamcynolon, 0,1% (65 Fälle). Die dritte Gruppe erhielt 35 Kenalog in Orabase (Squibb) (20 Fälle). Relapsed aphthotic stomatitis (RAS) was present for at least one year. On day tickets, the patients recorded the location, number, size and duration of the ulcers and the degree of pain. The test series was carried out as a double blind test. The patients were divided into three groups. The first received glycyrrhizin (49 cases). The second received the backing along with triamcynolone, 0.1% (65 cases). The third group received 35 Kenalog in Orabase (Squibb) (20 cases).

Die Patienten verwendeten das Arzneimittel dreimal täglich örtlich und setzten die Behandlung fort, bis das Geschwür verheilt war. Sie wurden gebeten, 30 Minuten nach jeder Anwendung weder zu essen noch zu trinken. 40 Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten. The patients used the drug locally three times a day and continued treatment until the ulcer had healed. You were asked not to eat or drink 30 minutes after each application. 40 The following results were obtained.

1) Nur mit Glycyrrhizin behandelte Patienten ausgeprägte Aphthöse: 1) Aphthous ulcers only in patients treated with glycyrrhizin:

Verbesserung 22,7%; Improvement 22.7%;

keine Änderung 77,3% no change 77.3%

weniger ausgeprägte Aphthöse: less pronounced aphthae:

Verbesserung 68% Improvement 68%

keine Veränderung 26%; no change 26%;

Remission in 1 Fall. Remission in 1 case.

2) Mit 0,1 % Triamcynolon und Glycyrrhizin behandelte Patienten: 2) Patients treated with 0.1% triamcynolone and glycyrrhizin:

ausgeprägte Aphthöse: pronounced aphthae:

Verbesserung 60% Improvement 60%

keine Veränderung 40% no change 40%

weniger ausgeprägte Aphthöse: less pronounced aphthae:

Verbesserung 46%; Improvement 46%;

Remission 46% Remission 46%

3) Mit Kenalog in Orabase behandelte Patienten zeigten ähnliche Ergebnisse wie die aus Gruppe 2). Während der Anwendung verursachte das Kenalog-Präparat einiges Unbehagen, weshalb eine Reihe von Patienten die Anwendung abbrach. In dieser Beziehung ist das erfin-dungsgemässe Präparat deutlich überlegen. Offensichtlich ist die gute therapeutische Wirkung auf einen synergistischen Effekt von Glycyrrhizin und Triamcyno- 3) Patients treated with Kenalog in orabase showed results similar to those from group 2). The Kenalog preparation caused some discomfort during use, which is why a number of patients stopped using it. In this regard, the preparation according to the invention is clearly superior. Obviously, the good therapeutic effect on a synergistic effect of Glycyrrhizin and Triamcyno-

65 Ion zurückzuführen. Aufgrund seines guten Geschmacks und seiner weichen Konsistenz wird das neue Arzneimittel von den Patienten bereitwilliger verwendet als konventionelle Präparate. 65 ion attributed. Because of its good taste and soft consistency, the new medicinal product is more readily used by patients than conventional preparations.

45 45

50 50

55 55

60 60

S S

Claims

662 510

2nd

PATENT CLAIMS

1. Medicines for the prophylaxis and treatment of skin diseases, including oral diseases, and for the treatment of wounds caused by herpes simplex, containing glycyrrhizin in an aqueous carrier in combination with an active ingredient.

2. Medicament according to claim 1 for the treatment of oral diseases, containing 0.5 to 2.0 percent by weight glycyrrhizin in an aqueous carrier in combination with active ingredients such as antifungal substances, antibiotics, steroids or anti-caries substances.

3. Medicament according to claim 1 or 2, wherein the antifungal substance is nystatin.

4. Medicament according to claim 1 or 2, wherein the anti-inflammatory steroid is triamcynolone.

5. Medicament according to claim 1 or 2, wherein the antiatrophic substance which promotes keratinization of the oral mucosa is estradiol or mestranol.

6. Medicament according to claim 1 or 2, wherein the anti-caries substance is sodium fluoride.

7. Medicament according to claim 1 for the treatment of herpes simplex wounds, characterized by an additional content of an effective amount of an antiviral substance.

8. Medicament according to claim 7, wherein the antiviral substance is idoxuridine, IDU.

9. Medicament according to claim 7 in the form of an ointment for the treatment of herpes simplex wounds, containing a combination of glycyrrhizin and idoxuridine.