CH646417A5 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF 3-ACYLAZO-PROPIONIC ACID ESTERS, FORMYLACETIC ACID ESTERACYLHYDRAZONES AND 1,2,3-THIADIAZOL-5-CARBONIC ACID DERIVATIVES. - Google Patents
METHOD FOR THE PRODUCTION OF 3-ACYLAZO-PROPIONIC ACID ESTERS, FORMYLACETIC ACID ESTERACYLHYDRAZONES AND 1,2,3-THIADIAZOL-5-CARBONIC ACID DERIVATIVES. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von 3-Acylazo-propionsäureestern, ihrer isomeren Formyl-essigsäureesteracylhydrazone sowie von l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurederivaten. The invention relates to new processes for the preparation of 3-acylazo-propionic acid esters, their isomeric formyl acetic acid ester acylhydrazones and 1,3-thiadiazole-5-carboxylic acid derivatives.
Verfahren zur Herstellung von Formylessigsäureäthyl-estersemicarbazon (W. Wislicenus, H.W. Bywaters, Liebigs Ann. Chem. 356, 50 (1907) und Formylessigsäureäthylester-äthoxycarbonylhydrazon (R. Raap, R.G. Micetich, Can. J. of Chem. 46,1057 (1968)) sind bereits bekannt. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt durch Umsetzung des Natriumsalzes des Formylessigsäureesters mit den entsprechenden Hydrazinderivaten, was die Synthese und Isolierung des Formylessigsäureester-Natriumsalzes voraussetzt. Letzteres kann jedoch nur in komplizierten und langwierigen Arbeitsprozessen in überdies nur unbefriedigender Ausbeute hergestellt werden (DE-PS 708 513; GB-PS 568 512). Process for the preparation of formyl acetic acid ethyl ester semicarbazone (W. Wislicenus, HW Bywaters, Liebigs Ann. Chem. 356, 50 (1907) and formyl acetic acid ethyl ester ethoxycarbonyl hydrazone (R. Raap, RG Micetich, Can. J. of Chem. 46,1057 (1968 These compounds are prepared by reacting the sodium salt of the formylacetic acid ester with the corresponding hydrazine derivatives, which requires the synthesis and isolation of the formylacetic acid ester sodium salt. However, the latter can only be prepared in complicated and lengthy work processes in an unsatisfactory yield ( DE-PS 708 513; GB-PS 568 512).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens, das eine technisch einfache Herstellung von 3-Acylazo-propionsäureestern sowie ihrer Isomeren in grosser Ausbeute erlaubt. The object of the present invention is therefore to create a process which allows a technically simple preparation of 3-acylazo-propionic acid esters and their isomers in high yield.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss durch ein Verfahren zur Herstellung von 3-Acylazo-propionsäureestern der allgemeinen Formel This object is achieved according to the invention by a process for the preparation of 3-acylazo-propionic acid esters of the general formula
CH - CII - COOR_ CH - CII - COOR_
Ib Ä X Ib Ä X
, ,
N = N - CO - R_ N = N - CO - R_
tmt gelöst, in der Rx einen Q-Cg-Alkylrest und R2 einen Alkoxyrest, vorzugsweise einen C1-C4-Alkoxyrest, oder eine Aminogruppe darstellen und das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Acrylsäureester der allgemeinen Formel tmt solved, in which Rx is a Q-Cg-alkyl radical and R2 is an alkoxy radical, preferably a C1-C4-alkoxy radical, or an amino group and is characterized in that one acrylic acid ester of the general formula
^C = C - COOR1 (II ) ^ C = C - COOR1 (II)
mit Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel with hydrazine derivatives of the general formula
H2N - NH - CO - R0 (III) , H2N - NH - CO - R0 (III),
646417 646417
zu 3-Acylhydrazino-propionsäureestern der allgemeinen Formel to 3-acylhydrazino-propionic acid esters of the general formula
CH_ - CH0 - COOR CH_ - CH0 - COOR
I I.
NH - NH - CO - R0 NH - NH - CO - R0
Lu umsetzt und diese Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel durch Einwirkung von Oxydationsmitteln zu den gewünschten Verfahrensprodukten oxydiert, wobei Rx und R2 die oben angegebene Bedeutung haben. Lu is reacted and these compounds are oxidized in an inert solvent by the action of oxidizing agents to give the desired process products, where Rx and R2 have the meaning given above.
Als Alkylreste sind zum Beispiel zu verstehen: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, und isomere Formen davon. Examples of alkyl radicals are: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and isomeric forms thereof.
Als Alkoxyreste sind beispielsweise zu nennen Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy und andere. Examples of alkoxy radicals are methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and others.
Das erfindungsgemässe Verfahren bedient sich also leicht zugänglicher Ausgangsstoffe und ermöglicht eine technisch einfache und ungefährliche Herstellung der gewünschten Verfahrensprodukte in hohen Ausbeuten. The process according to the invention therefore uses readily accessible starting materials and enables the desired process products to be produced in a technically simple and harmless manner in high yields.
Besondere Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass die Umsetzung der Acrylsäureester der Formel II mit den Hydrazinderivaten der Formel III bei Temperaturen von —20 °C bis 150 °C, vorzugsweise 0 °C bis 50 °C, und bei einem Druck von 98,07 • 103 bis 980,7 • 103 Pa, vorzugsweise bei 98,07 • 103 Pa, gegebenenfalls in einer basen- oder säurekatalysierten Reaktion und in einem inerten Lösungsmittel erfolgt und dass äquimolare Mengen der Acrylsäureester der Formel II und der Hydra-zinderivate der Formel III verwendet werden, dass die Oxydation der 3-Acylhydrazino-propionsäureester der allgemeinen Formel IV mit Oxydationsmitteln bei Temperaturen von —20 °C bis 100 °C, vorzugsweise von — 5 °C bis 50 °C, erfolgt und dass ein 3-Acylhydrazino-propionsäureester der Formel IV verwendet wird, der aus der Reaktionsmischung nicht isoliert wird und in kontinuierlicher Verfahrensweise umgesetzt werden kann. Particular embodiments of the process according to the invention consist in the reaction of the acrylic acid esters of the formula II with the hydrazine derivatives of the formula III at temperatures from −20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C., and at a pressure of 98 07 • 103 to 980.7 • 103 Pa, preferably at 98.07 • 103 Pa, optionally in a base- or acid-catalyzed reaction and in an inert solvent and that equimolar amounts of the acrylic acid esters of the formula II and the hydrazine derivatives of the formula III are used that the oxidation of the 3-acylhydrazino-propionic acid esters of the general formula IV with oxidizing agents takes place at temperatures from −20 ° C. to 100 ° C., preferably from −5 ° C. to 50 ° C., and that a 3-acylhydrazino- propionic acid ester of formula IV is used, which is not isolated from the reaction mixture and can be reacted in a continuous procedure.
Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt in technisch einfacher und eleganter Weise. The method according to the invention is carried out in a technically simple and elegant manner.
Die Synthese der 3-Acylhydrazino-propionsäureester der Formel IV kann erfindungsgemäss ausgehend von Acrylsäu-reestern der Formel II durch Umsetzung mit etwa äquimola-ren Mengen von Hydrazinderivaten der Formel III in wäss-rigem Medium oder in inerten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in wässrigem oder alkoholischem Medium, gegebenenfalls aber auch unter Verzicht auf irgendein Lösungsmittel erfolgen. Zweckmässigerweise wird der Acrylsäureester portionsweise oder auch mit einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Cj-C^Alkohol, verdünnt zur mit Wasser oder einem C1-C4-Alkohol verdünnten Lösung der Hydrazinkomponente gegeben. Hierbei kann das Mischungsverhältnis Alkohol/Wasser in weiten Grenzen variieren, indem sowohl Alkohol allein als auch Wasser allein Verwendung finden können. Vorzugsweise kann das Gewichtsverhältnis Alkohol/Wasser 1:1 betragen. Die Zugabe der Reaktanten kann auch in umgekehrter Reihenfolge vorgenommen werden. According to the invention, the synthesis of the 3-acylhydrazino-propionic acid esters of the formula IV can be carried out starting from acrylic acid esters of the formula II by reaction with approximately equimolar amounts of hydrazine derivatives of the formula III in aqueous medium or in inert organic solvents, preferably in aqueous or alcoholic Medium, but optionally also without using any solvent. The acrylic acid ester is expediently added in portions or else with a solvent, such as, for example, a C 1 -C 4 alcohol, to the solution of the hydrazine component diluted with water or a C 1 -C 4 alcohol. The alcohol / water mixture ratio can vary within wide limits, since both alcohol alone and water alone can be used. The alcohol / water weight ratio can preferably be 1: 1. The reactants can also be added in the reverse order.
Die Reaktion erfolgt insbesondere bei Temperaturen von —20 °C bis 150 °C, vorzugsweise von 0 °C bis 50 °C. Der Druck kann von 98,07 • 103 bis 980,7 • 103 Pa, vorzugsweise jedoch 98,07 • 103 Pa, betragen. Als gegenüber den Reaktanten inerte Lösungsmittel seien beispielsweise genannt Cj-C,*-Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, sec.-Butanol, tert.-Butanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Pentan, Cyclohexan, Benzol, The reaction takes place in particular at temperatures from -20 ° C to 150 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C. The pressure can be from 98.07 • 103 to 980.7 • 103 Pa, but preferably 98.07 • 103 Pa. Examples of solvents which are inert to the reactants are C 1 -C 4 - alcohols, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, tert-butanol, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, aliphatic and aromatic hydrocarbons, such as petroleum ether, pentane, cyclohexane, benzene,
3 3rd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
5Q 5Q
55 55
60 60
65 65
646 417 646 417
Toluol und Xylol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthylenglycoldiäthyläther, Carbonsäurenitrile wie Acetonitril und Carbonsäureamide wie Dimethylform-amid. Toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and ethylene glycol diethyl ether, carboxylic acid nitriles such as acetonitrile and carboxylic acid amides such as dimethylformamide.
Die Reaktion kann vorteilhafterweise basen- oder auch säurekatalysiert ablaufen. Als basische Katalysatoren können meist Alkalihydroxide, Alkalialkoholate, tertiäre Amine wie Triäthylamin und N,N-Dimethylanilin, Benzyltrialkyl-ammoniumhydroxide wie beispielsweise Benzyltrimethyl-ammoniumhydroxid und Dialkylcarbonsäureamide wie Di-methylformamid und Dimethylacetamid dienen. Für bevorzugte saure Katalyse können Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure und Bortrifluorid verwendet werden. The reaction can advantageously be base-catalyzed or acid-catalyzed. Alkaline hydroxides, alkali metal alcoholates, tertiary amines such as triethylamine and N, N-dimethylaniline, benzyltrialkylammonium hydroxides such as, for example, benzyltrimethylammonium hydroxide and dialkylcarboxamides such as dimethylformamide and dimethylacetamide can usually be used as basic catalysts. Sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, lactic acid and boron trifluoride can be used for preferred acid catalysis.
Nach erfolgter Reaktion wird das Reaktionsgemisch gegebenenfalls in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. Nach Entfernen des Lösungsmittels kann der Rückstand entweder unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert oder aus geeigneten Lösungsmitteln wie Ketonen, Alkoholen, Nitri-len, Estern, Äthern und chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie zum Beispiel Aceton, Methanol, Äthanol, Acetonitril, Essigester, Diisopropyläther und Chloroform umkristallisiert werden. Man erhält die Reaktionsprodukte in Form farbloser Kristalle oder als farblose Flüssigkeiten, die bei Raumtemperatur stabil sind. After the reaction has taken place, the reaction mixture is optionally worked up in a manner known per se. After removal of the solvent, the residue can either be fractionally distilled under reduced pressure or recrystallized from suitable solvents such as ketones, alcohols, nitriles, esters, ethers and chlorinated hydrocarbons such as acetone, methanol, ethanol, acetonitrile, ethyl acetate, diisopropyl ether and chloroform will. The reaction products are obtained in the form of colorless crystals or as colorless liquids which are stable at room temperature.
Sofern jedoch eine kontinuierliche Verfahrensweise gewählt wird, braucht das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel IV nicht isoliert zu werden, sondern kann direkt weiter verarbeitet werden. However, if a continuous procedure is chosen, the reaction product of the general formula IV need not be isolated, but can be processed directly.
Die 3-Acylazo-propionsäureester der allgemeinen Formel I werden dann bevorzugt durch Umsetzung der 3-Acyl-hydrazino-propionsäureester der Formel IV mit gängigen Oxydationsmitteln in wässrigem Medium oder in gegenüber den Reaktanten inerten organischen Lösungsmitteln hergestellt, wobei die Oxydationsmittel gewöhnlich in stöchiome-trischen Mengen sowie im Überschuss verwendet werden. The 3-acylazo-propionic acid esters of the general formula I are then preferably prepared by reacting the 3-acyl-hydrazino-propionic acid esters of the formula IV with common oxidizing agents in aqueous medium or in organic solvents which are inert to the reactants, the oxidizing agents usually being used in stoichiometric amounts Quantities as well as used in excess.
Zweckmässigerweise wird das Oxydationsmittel portionsweise als wässrige Lösung oder auch mit einem Lösungsmittel verdünnt zur mit Wasser oder einem Lösungsmittel verdünnten Lösung des 3-Acylhydrazinopropion-säureesters gegeben. Die Zugabe der Reaktanten kann auch in umgekehrter Reihenfolge vorgenommen werden. Dieser Reaktionsschritt erfolgt insbesondere bei Temperaturen von —20 °C bis 100 °C, vorzugsweise von — 5 °C bis 50 °C. Die Reaktionszeit kann je nach Reaktionstemperatur zwischen 0,5 Stunden und 5 Stunden betragen. The oxidizing agent is expediently added in portions as an aqueous solution or else diluted with a solvent to the solution of the 3-acylhydrazinopropionic acid ester diluted with water or a solvent. The reactants can also be added in the reverse order. This reaction step takes place in particular at temperatures from −20 ° C. to 100 ° C., preferably from −5 ° C. to 50 ° C. Depending on the reaction temperature, the reaction time can be between 0.5 hours and 5 hours.
Als bevorzugte, gegenüber den Reaktanten inerte Lösungsmittel seien folgende genannt: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Heptan, Ligroin, Benzol, Chlorbenzol, Toluol und Xylol und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichloräthan. The following are mentioned as preferred solvents which are inert towards the reactants: aliphatic and aromatic hydrocarbons such as cyclohexane, heptane, ligroin, benzene, chlorobenzene, toluene and xylene and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane.
In Gegenwart dieser Lösungsmittel kann auch mit den Rohlösungen weitergearbeitet werden, da diese sich auch bei den Folgeschritten inert verhalten. In the presence of these solvents it is also possible to continue working with the raw solutions, since they also remain inert in the subsequent steps.
Als bevorzugte gängige Oxydationsmittel, die entsprechend die Wahl des Lösungsmittels bestimmen, seien beispielsweise genannt: Salpetersäure, Kaliumdichromat, Kaliumpermanganat, Quecksilberoxid, Ammonium- und Natriumnitrat, Natriumchlorat, Chlor-, Alkali-und Erdalkali-hypochlorite, ammoniakalisches Wasserstoffperoxid, Eisen-(III)-chlorid, Distickstofftrioxid und Blei(IV)-oxid. Examples of preferred oxidants which determine the choice of solvent are: nitric acid, potassium dichromate, potassium permanganate, mercury oxide, ammonium and sodium nitrate, sodium chlorate, chlorine, alkali and alkaline earth metal hypochlorites, ammoniacal hydrogen peroxide, iron (III) -chloride, nitrous oxide and lead (IV) oxide.
Nach erfolgter Reaktion kann das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise aufgearbeitet werden, beispielsweise durch Abdestillation des eingesetzten Lösungsmittels bei vermindertem oder normalen Druck oder durch Extraktion, wobei die im Reaktions verlauf verwendeten organischen Lösungsmittel zugleich als Extraktionsmittel der 3-Acylazo-propionsäureester dienen können. Die Extrakte werden dann in der Regel in bekannter Weise aufgearbeitet, beispielsweise nach der entsprechenden Trocknung durch Ab-destillieren des eingesetzten Lösungsmittels bei normalem oder vermindertem Druck. Man erhält auf diese Weise 3-Acylazo-propionsäureester in Form schwach gelb gefärbter Kristalle beziehungsweise Öle in hervorragend reiner Form und in sehr hohen Ausbeuten, so dass sie ohne weitere Reinigung umgesetzt werden können. After the reaction has taken place, the reaction mixture can be worked up in a manner known per se, for example by distilling off the solvent used under reduced or normal pressure or by extraction, the organic solvents used in the course of the reaction also being able to serve as extractants of the 3-acylazo-propionic acid esters. The extracts are then usually worked up in a known manner, for example after the appropriate drying by distilling off the solvent used at normal or reduced pressure. In this way, 3-acylazo-propionic acid esters are obtained in the form of pale yellow crystals or oils in excellent purity and in very high yields, so that they can be reacted without further purification.
Bei der Oxydation der 3-Acylhydrazino-propionsäure-ester der Formel IV entstehen, wie aus Untersuchungen der Kernresonanzspektren hervorgeht, primär Verbindungen der Strukturformel I. When the 3-acylhydrazino-propionic acid esters of the formula IV are oxidized, as is evident from studies of the nuclear magnetic resonance spectra, primarily compounds of the structural formula I are formed.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I haben die Tendenz, sich in Lösungen leicht zu Formyl-essigsäureesteracylhydrazonen der allgemeinen Formel The compounds of formula I obtained according to the invention have the tendency to formyl-acetic acid ester acylhydrazones of the general formula in solutions
CH - CH_ - COOR. « 2 1 CH - CH_ - COOR. «2 1
« (v) «(V)
N - NH - CO - R2 v ' N - NH - CO - R2 v '
umzulagern, welche demzufolge Isomere der Verbindungen der Formel I darstellen. rearrange, which are consequently isomers of the compounds of formula I.
Die Verbindungen der Formel V wiederum befinden sich in einem isomeren Gleichgewicht mit Verbindungen der allgemeinen Formel The compounds of formula V in turn are in an isomeric equilibrium with compounds of the general formula
CH = CH - COOR1 CH = CH - COOR1
i (VI). i (VI).
NH - NH - CO - Rg NH - NH - CO - Rg
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln V und VI, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel I herstellt und diese in Gegenwart eines Lösungsmittels mit Katalysatoren umlagert. The present invention therefore also relates to a process for the preparation of compounds of the formulas V and VI, which is characterized in that, as described above, a compound of the formula I is first prepared and rearranged with catalysts in the presence of a solvent.
Erfindungsgemäss wird also eine irreversible Umlage-rung der Verbindungen der Strukturformel I in die isomere Form der Strukturformel V beziehungsweise VI gezielt durchgeführt. According to the invention, an irreversible rearrangement of the compounds of structural formula I into the isomeric form of structural formula V or VI is therefore carried out in a targeted manner.
Als Lösungsmittel wird bevorzugt ein inertes Lösungsmittel eingesetzt. An inert solvent is preferably used as the solvent.
Eine besondere Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, dass ein 3-Acylazo-propionsäureester der Formel I bei Temperaturen von —20 °C bis 50 °C, vorzugsweise bei 0 °C bis 30 °C, zum Acylhydrazon des Formylessigsäu-reesters der Formel V und zum Enhydrazin der Formel VI umgelagert wird. A particular embodiment of this process consists in that a 3-acylazo-propionic acid ester of the formula I at temperatures of from -20 ° C. to 50 ° C., preferably at 0 ° C. to 30 ° C., to the acylhydrazone of the formyl acetic acid ester of the formula V and is rearranged to enhydrazine of formula VI.
Diese Reaktion kann sowohl Säure- beziehungsweise Le-wissäure-katalysiert als auch Basen-katalysiert verlaufen. Als bevorzugte Säurekatalysatoren seien beispielsweise genannt: Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, HgCl2, (NH4)2S04, NH4C1, NH4Br, HgBr2, (CH3)3Si0S02CF3, SnCl4, BF3, p-Toluolsulfonsäure-Hydrat, Essigsäure und Trifluoressigsäure. Als bevorzugte Basenkatalysatoren seien genannt: Oxide, Hydroxide, Alkoholate, Carbonate der Erd-alkali- und Alkalimetalle, Ammoniak, tertiäre Amine wie Triäthylamin und N,N-Dimethylanilin und Pyridihbasen. Die Isomerisierungsreaktion erfolgt zweckmässigerweise in wässrigem Medium und/oder in organischen Lösungsmitteln. This reaction can be catalyzed by acid or Lewis acid or catalyzed by base. Examples of preferred acid catalysts are: hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid, HgCl2, (NH4) 2S04, NH4C1, NH4Br, HgBr2, (CH3) 3Si0S02CF3, SnCl4, BF3, p-toluenesulfonic acid hydrate, acetic acid and trifluoroacetic acid. The following are preferred base catalysts: oxides, hydroxides, alcoholates, carbonates of the alkaline earth and alkali metals, ammonia, tertiary amines such as triethylamine and N, N-dimethylaniline and pyridine bases. The isomerization reaction is conveniently carried out in an aqueous medium and / or in organic solvents.
Als bevorzugte inerte Lösungsmittel seien genannt: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan und Tetrachlorkohlenstoff, aliphati- The following may be mentioned as preferred inert solvents: halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride, aliphatic
4 4th
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
sehe und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Petroläther, Pentan, Heptan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol und Chlorbenzol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Diisopropyläther und Alkoholen wie Methanol und Äthanol. see and aromatic hydrocarbons such as petroleum ether, pentane, heptane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene and chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and diisopropyl ether and alcohols such as methanol and ethanol.
Die Reaktion erfolgt insbesondere bei Raumtemperaturen von —20 °C bis 50 °C, vorzugsweise bei 0 °C bis 30 °C. The reaction takes place in particular at room temperatures from -20 ° C to 50 ° C, preferably at 0 ° C to 30 ° C.
In der Praxis verfährt man gewöhnlich derart, dass man die Rohlösung des 3-Acylazo-propionsäureesters mit einem entsprechenden Katalysator versetzt und anschliessend die in der Regel festen Reaktionsprodukte durch Filtration, durch Ausfrieren oder durch Entfernen des Lösungsmittels in Form farbloser Kristalle isoliert. Diese lassen sich aus geeigneten organischen Lösungsmitteln wie Ketonen, Alkoholen, Nitrilen, Estern, Äthern und chlorierten Kohlenwasserstoffen wie zum Beispiel Aceton, Methanol, Äthanol, Acetonitril, Essigester, Diisopropyläther und Chloroform leicht Umkristallisieren und sind bei Raumtemperatur stabil. Die Verbindungen fallen im allgemeinen aber in so hoher Reinheit an, dass sie unumkristallisiert weiter umgesetzt werden können. In practice, the usual procedure is to add a suitable catalyst to the crude solution of the 3-acylazo-propionic acid ester and then isolate the generally solid reaction products by filtration, by freezing out or by removing the solvent in the form of colorless crystals. These can be easily recrystallized from suitable organic solvents such as ketones, alcohols, nitriles, esters, ethers and chlorinated hydrocarbons such as acetone, methanol, ethanol, acetonitrile, ethyl acetate, diisopropyl ether and chloroform and are stable at room temperature. In general, however, the compounds are obtained in such a high purity that they can be reacted further without recrystallization.
Des weiteren bezieht sich die Erfindung auf neue Verfahren zur Herstellung von l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäurederi-vaten der Formel Furthermore, the invention relates to new processes for the preparation of 1,3,3-thiadiazole-5-carboxylic acid derivatives of the formula
N C - H N C - H
6 II (VII) 6 II (VII)
N C - COOR. N C - COOR.
^ / 1 ^ / 1
worin Rt weiter oben definiert ist. where Rt is defined above.
Die Verbindungen der Formel VII können als Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen Pflanzen- und Schädlingsbekämpfungsmittel sowie Pharmaka verwendet werden. The compounds of formula VII can be used as intermediates for the production of valuable plant and pesticides and pharmaceuticals.
Das erste Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VII ist dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel I herstellt und diese anschliessend mit Thionylchlorid umsetzt. The first process for the preparation of the compounds of formula VII is characterized in that first, as described above, a compound of formula I is prepared and then reacted with thionyl chloride.
Das zweite Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII ist dadurch gekennzeichnet, dass man, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel V herstellt und diese mit Thionylchlorid umsetzt. The second process for the preparation of compounds of the formula VII is characterized in that, as described above, a compound of the formula V is prepared and this is reacted with thionyl chloride.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I eröffnet zusätzlich einen neuen vorteilhaften Herstellungsweg für die Herstellung von Verbindungen der Formel VII, und zwar durch Umsetzung der primär entstehenden Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I, die man direkt mit Thionylchlorid der Formel SOCl2 zu den gewünschten Produkten der Formel VII umsetzen kann, wodurch ein Verfahrensschritt eingespart wird. The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I additionally opens up a new advantageous production route for the preparation of compounds of the formula VII, namely by reaction of the primary process products of the general formula I which are converted directly to the desired products using thionyl chloride of the formula SOCl2 can implement the formula VII, which saves a process step.
Die Synthese der l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureester der Formel VII erfolgt hierbei ausgehend von 3-Acylazo-propionsäureestern der Formel I durch Umsetzung mit Thionylchlorid. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen —20 °C und 100 °C, insbesondere zwischen —5 °C und 50 °C, durchgeführt. Die Reaktionszeit kann je nach Reaktionstemperatur zwischen 1 Stunde und 20 Stunden'betragen. The synthesis of the 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid esters of the formula VII is carried out starting from 3-acylazo-propionic acid esters of the formula I by reaction with thionyl chloride. The reaction is preferably carried out at temperatures between -20 ° C and 100 ° C, in particular between -5 ° C and 50 ° C. Depending on the reaction temperature, the reaction time can be between 1 hour and 20 hours.
Zur Synthese der l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureester können die Reaktionspartner in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt werden. Thionylchlorid kann aber auch in grossem Überschuss quasi als Lösungsmittel verwendet werden. For the synthesis of the 1,3-thiadiazole-5-carboxylic acid esters, the reactants can be used in approximately equimolar amounts. However, thionyl chloride can also be used in a large excess as a solvent.
Zweckmässigerweise werden 3-Acylazo-propionsäure- Advantageously, 3-acylazo-propionic acid
646417 646417
ester und Thionylchlorid jedoch im Molverhältnis 1: 3 eingesetzt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart von gegenüber den Reaktanten inerten Lösungsmitteln ablaufen. Als solche seien z.B. genannt: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Pentan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und Xylol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldiäthyläther und Diäthylenglycoldiäthyläther, und Ester, wie Essigester. ester and thionyl chloride used in a molar ratio of 1: 3. The reaction can also proceed in the presence of solvents which are inert to the reactants. As such, e.g. called: halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, aliphatic and aromatic hydrocarbons, such as petroleum ether, pentane, cyclohexane, benzene, toluene and xylene, ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol and diethyl ether and diethyl ethylene ether, ester, diethyl ethylene ether, and ether, such as diethylene glycol ester,.
In der Regel wird der 3-Acylazo-propionsäureester, gegebenenfalls auch gelöst oder suspendiert in einem geeigneten Lösungsmittel, portionsweise zum gegebenenfalls mit organischen Lösungsmitteln verdünnten Thionylchlorid gegeben, jedoch kann die Zugabe der Reaktanten auch in umgekehrter Reihenfolge vorgenommen werden. Der während der Reaktion sich bildende Chlorwasserstoff kann kontinuierlich durch einen Inertgasstrom beziehungsweise durch Anlegen von Vakuum aus dem Reaktionsgefäss entfernt werden. In general, the 3-acylazo-propionic acid ester, optionally also dissolved or suspended in a suitable solvent, is added in portions to the thionyl chloride, which may be diluted with organic solvents, but the reactants can also be added in the reverse order. The hydrogen chloride formed during the reaction can be removed continuously from the reaction vessel by means of an inert gas stream or by applying a vacuum.
Nach erfolgter Reaktion kann das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise aufgearbeitet werden. After the reaction has taken place, the reaction mixture can be worked up in a manner known per se.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids kann der Rückstand fraktioniert destilliert werden; oder aber man kann das überschüssige Thionylchlorid mit gesättigter Sodalösung, Natrium- oder Kalium-hydrogencarbonatlösung, Natriumacetatlösung oder mit Natron- oder Kalilauge oder direkt mit Wasser vernichten und unterzieht die Reaktionslösung einer Wasserdampfdestillation oder einer Extraktion, wobei die im Reaktionsverlauf verwendeten Lösungsmittel zugleich als Extraktionsmittel dienen können. Die Extrakte werden dann gewöhnlich in bekannter Weise aufgearbeitet; beispielsweise nach der entsprechenden Trocknung und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert oder einfach mit einem geeigneten Lösungsmittel wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Pentan, Hexan, Cyclohexan oder Petroläther digeriert. After the solvent and the excess thionyl chloride have been distilled off, the residue can be fractionally distilled; or you can destroy the excess thionyl chloride with saturated sodium carbonate solution, sodium or potassium hydrogen carbonate solution, sodium acetate solution or with sodium or potassium hydroxide solution or directly with water and subject the reaction solution to steam distillation or extraction, the solvents used in the course of the reaction also serving as extractants can. The extracts are then usually worked up in a known manner; for example after the appropriate drying and distilling off the solvent, the residue is fractionally distilled under reduced pressure or simply digested with a suitable solvent such as an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, cyclohexane or petroleum ether.
Man erhält so l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäureester in hervorragend reiner Form und in sehr hohen Ausbeuten, so dass sie ohne Reinigung weiter zu den gewünschten Endprodukten umgesetzt werden können. This gives 1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid esters in excellent purity and in very high yields, so that they can be further converted to the desired end products without purification.
Die folgenden Beispiele erläutern die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren. The following examples illustrate the implementation of the methods according to the invention.
Beispiel 1 example 1
a) Herstellung von 3-semicarbazido-Propionsäure-methylester a) Preparation of 3-semicarbazido-propionic acid methyl ester
In einem dreifach tubulierten 21 Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Rückflusskühler mit Trockenrohr werden 173,0 g (1,5 Mol) pulverisiertes Semicarbazidhy-drochlorid in 300 ml Methanol suspendiert; hierzu tropft man innerhalb von 10 Minuten eine aus 34,4 g (1,5 Mol) Natrium und 500 ml Methanol frisch hergestellte Natriumme-thylatlösung, wobei die Innentemperatur zwischen 15° und 20 °C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird noch 15 Minuten bei 20 °C nachgerührt, dann das Natriumchlorid abgesaugt. Das Filtrat wird in einem dreifach tubulierten 21 Rundkolben aufgefangen und unter Rühren bei 20 °C innerhalb einer Stunde mit 90 ml (1,0 Mol) Acrylsäuremethylester versetzt. Der Ansatz bleibt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen, wird dann noch einmal filtriert und anschliessend das Filtrat im Vakuum bei 40 °C eingeengt. Man erhält 205 g eines gelben öligen Produktes, das dann noch 1 Stunde mit 11 Essigester bei Raumtemperatur ausgerührt wird. Es wird vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat anschliessend bei 40 °C auf 500 ml eingeengt. Durch Anreiben erhält man 173.0 g (1.5 mol) of powdered semicarbazide hydrochloride are suspended in 300 ml of methanol in a triple tubed 21 round-bottom flask with stirrer, thermometer and reflux condenser with drying tube; a sodium methoxide solution freshly prepared from 34.4 g (1.5 mol) of sodium and 500 ml of methanol is added dropwise within 10 minutes, the internal temperature being kept between 15 ° and 20 ° C. The reaction mixture is stirred for a further 15 minutes at 20 ° C., then the sodium chloride is filtered off with suction. The filtrate is collected in a triple-tubed 21 round-bottom flask and, with stirring at 20 ° C., 90 ml (1.0 mol) of methyl acrylate are added within one hour. The batch remains at room temperature for 3 days, is then filtered again and the filtrate is then concentrated in vacuo at 40 ° C. 205 g of a yellow oily product are obtained, which is then stirred for a further 1 hour with 11 ethyl acetate at room temperature. The undissolved solution is filtered off and the filtrate is subsequently concentrated to 500 ml at 40 ° C. By rubbing you get
5 5
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
646417 646417
weisse Kristalle, die abgesaugt im Vakuum bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet werden. white crystals, which are vacuumed and dried at room temperature to constant weight.
Ausbeute: 134,4 g = 83,4% der Theorie Yield: 134.4 g = 83.4% of theory
Fp.: 67-69 °C Mp .: 67-69 ° C
bl) Herstellung von 3-Carbamoylazo-propionsäure-methylester bl) Preparation of 3-carbamoylazo-propionic acid methyl ester
In einem dreifach tubulierten 11 Kolben mit Thermometer und Rührer werden 16,1 g (0,1 Mol) 3-Semicarbazido-propionsäuremethylester in 100 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung mit 246,0 g (0,3 Mol) einer ca. 10%igen frisch hergestellten Natriumhypochloritlösung innerhalb von 20 Minuten versetzt, wobei die Innentemperatur zwischen 5 und 7 °C gehalten wird. Die so erhaltene gelbe Reaktionslösung wird nach lOminütigem Nachrühren im Eisbad mit 85 g Natriumchlorid versetzt und sorgfältig fünfmal mit je 400 ml Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Extrakte werden bei 40 °C im Vakuum eingeengt. Man erhält ein gelbes kristallines Produkt. 16.1 g (0.1 mol) of 3-semicarbazido-propionic acid methyl ester are dissolved in 100 ml of water in a triple-tubed 11 flask with a thermometer and stirrer and 246.0 g (0.3 mol) of an approx. 10% freshly prepared sodium hypochlorite solution are added within 20 minutes, the internal temperature being kept between 5 and 7 ° C. After stirring for 10 minutes in an ice bath, the yellow reaction solution thus obtained is mixed with 85 g of sodium chloride and carefully extracted five times with 400 ml of chloroform each. The extracts dried over magnesium sulfate are concentrated at 40 ° C. in vacuo. A yellow crystalline product is obtained.
Ausbeute: 12,9 g = 81,1% der Theorie Yield: 12.9 g = 81.1% of theory
Fp.: 85-87 °C Zersetzung b2) Herstellung von 3-Carbamoylazo-propionsäure-methylester Mp .: 85-87 ° C decomposition b2) Preparation of 3-carbamoylazo-propionic acid methyl ester
In einem dreifach tubulierten 11 Kolben mit Rührer und Thermometer werden 16,1 g (0,1 Mol) 3-Semicarbazido-propionsäuremethylester in einem Gemisch aus 150 ml Wasser und 10,3 g ca. 95%iger Schwefelsäure gelöst. Unter Eiskühlung wird innerhalb von 10 Minuten eine Lösung aus 9,79 g (0,0333 Mol) Kaliumdichromat in 70 ml Wasser und 13,8 g ca. 95%iger Schwefelsäure bei einer Reaktionstemperatur von 7° bis 10 °C zugetropft. Man lässt noch 10 Minuten nachreagieren und fügt anschliessend 20,0 g festes Ka-liumhydrogencarbonat hinzu. Es scheiden sich gelbe Kristalle ab. Die Reaktionslösung wird fünfmal intensiv mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden im Vakuum bei 40 °C eingeengt. Man erhält gelbe Kristalle. 16.1 g (0.1 mol) of methyl 3-semicarbazido-propionate are dissolved in a mixture of 150 ml of water and 10.3 g of approx. 95% sulfuric acid in a triple-tubed 11 flask with stirrer and thermometer. A solution of 9.79 g (0.0333 mol) of potassium dichromate in 70 ml of water and 13.8 g of approximately 95% strength sulfuric acid is added dropwise at a reaction temperature of 7 ° to 10 ° C. while cooling with ice. The mixture is left to react for a further 10 minutes and then 20.0 g of solid potassium bicarbonate are added. Yellow crystals separate out. The reaction solution is extracted five times with 300 ml of chloroform. The chloroform extracts dried over magnesium sulfate are concentrated in vacuo at 40 ° C. Yellow crystals are obtained.
Ausbeute: 9,0 g = 56,5% der Theorie Yield: 9.0 g = 56.5% of theory
Fp.: 85-87 °C Zersetzung c) Herstellung von 3-Semicarbazono-propionsäure-methylester Mp .: 85-87 ° C decomposition c) Preparation of 3-semicarbazonopropionic acid methyl ester
In einem dreifach tubulierten 250 ml Kolben mit Thermometer und Rührer werden 15,9 g (0,1 Mol) 3-Carbamoyl-azo-propionsäuremethylester in 100 ml Chloroform gelöst und mit 0,5 ml Triäthylamin versetzt, wobei die Innentemperatur durch Kühlung bei 30 °C gehalten wird. Anschliessend wird noch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann der entstandene Kristallbrei bei 40 °C im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Diisopropyläther digeriert, abgesaugt und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. 15.9 g (0.1 mol) of methyl 3-carbamoyl-azo-propionate are dissolved in 100 ml of chloroform in a triple-tubed 250 ml flask with thermometer and stirrer, and 0.5 ml of triethylamine are added, the internal temperature being reduced by cooling at 30 ° C is maintained. The mixture is then stirred for a further hour at room temperature and then the resulting crystal slurry is evaporated to dryness at 40 ° C. in vacuo. The residue is digested with 150 ml of diisopropyl ether, suction filtered and dried in vacuo to constant weight.
Ausbeute: 14,5 g = 91,1% der Theorie Yield: 14.5 g = 91.1% of theory
Fp.: 159 °C Zersetzung Mp: 159 ° C decomposes
Beispiel 2 Example 2
a) Herstellung von 3-Äthoxycarbonylhydrazino-propionsäure methylester a) Preparation of 3-ethoxycarbonylhydrazino-propionic acid methyl ester
In einem dreifach tubulierten 11 Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflusskühler werden 114,4 g (1,1 Mol) Hydrazinoameisensäureäthylester in 600 ml Äthanol gelöst und innerhalb einer Stunde mit 90 ml (0,1 Mol) Acrylsäure-methylester bei 20 °C versetzt. Man lässt 4 Tage bei Raumtemperatur in verschlossenem Kolben stehen, dann wird die Reaktionslösung im Vakuum bei 40 °C eingeengt. Die so erhaltene Flüssigkeit wird unter Vakuum destilliert. 114.4 g (1.1 mol) of ethyl hydrazino formate are dissolved in 600 ml of ethanol in a triple-tubed 11 flask with stirrer, thermometer and reflux condenser, and 90 ml (0.1 mol) of methyl acrylate at 20 ° C. are added within one hour . The mixture is left to stand in a closed flask for 4 days at room temperature, then the reaction solution is concentrated in vacuo at 40 ° C. The liquid thus obtained is distilled under vacuum.
Ausbeute: 111,1 g = 58,4% der Theorie Yield: 111.1 g = 58.4% of theory
Kp.: 110-111 °C/13,3 Pa b) Herstellung von 3-Äthoxycarbonylazo-propionsäure-methylester Kp .: 110-111 ° C / 13.3 Pa b) Preparation of 3-ethoxycarbonylazo-propionic acid methyl ester
In einem dreifach tubulierten 250 ml Kolben mit Rührer und Thermometer werden 9,5 g (0,05 Mol) 3-Äthoxycarbo-nylhydrazino-propionsäuremethylester in 50 ml Wasser gelöst und innerhalb von 20 Minuten mit 82 g (0,1 Mol) einer ca. 10%igen frisch hergestellten Natriumhypochloritlösung versetzt, wobei die Innentemperatur zwischen 5° und 7 °C gehalten wird. Es scheidet sich ein gelbes Öl ab. Man rührt noch 10 Minuten im Eisbad nach, extrahiert dreimal mit je 75 ml Chloroform und erhält nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen der Chloroformphasen bei 40 °C im Vakuum ein gelbes zähes Öl. In a triple-tubulated 250 ml flask with stirrer and thermometer, 9.5 g (0.05 mol) of 3-ethoxycarbonylhydrazino-propionic acid methyl ester are dissolved in 50 ml of water and within 20 minutes with 82 g (0.1 mol) of an approx 10% freshly prepared sodium hypochlorite solution are added, the internal temperature being kept between 5 ° and 7 ° C. A yellow oil separates out. The mixture is stirred for a further 10 minutes in an ice bath, extracted three times with 75 ml of chloroform and, after drying over magnesium sulfate and evaporating the chloroform phases at 40 ° C. in vacuo, a yellow viscous oil is obtained.
Ausbeute: 8,7 g = 92,4% der Theorie nD20:1,4424 Yield: 8.7 g = 92.4% of theory nD20: 1.4424
c) Herstellung von 3-Äthoxycarbonylhydrazono-propionsäuremethylester 18,8 g (0,1 Mol) 3-Äthoxycarbonylazo-propionsäureme-thylester werden in einem dreifach tubulierten Kolben mit Rührer und Thermometer in 100 ml Chloroform gelöst und bei 30 °C mit 0,5 ml Triäthylamin versetzt, wobei wegen des exothermen Reaktionsverlaufs gekühlt werden muss. Anschliessend wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann die Reaktionslösung bei 40 °C im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit 50 ml Diisopropyläther digeriert und die so erhaltenen Kristalle abgesaugt und getrocknet. c) Preparation of methyl 3-ethoxycarbonylhydrazone-propionate 18.8 g (0.1 mol) of methyl 3-ethoxycarbonylazo-propionate are dissolved in 100 ml of chloroform in a triple-tubed flask with stirrer and thermometer and at 30 ° C. with 0.5 ml of triethylamine are added, cooling being necessary because of the exothermic course of the reaction. The mixture is then stirred for a further hour at room temperature and the reaction solution is then concentrated at 40 ° C. in vacuo. The remaining oil is digested with 50 ml of diisopropyl ether and the crystals thus obtained are suction filtered and dried.
Ausbeute: 17,9 g = 95,2% der Theorie Fp.: 60-61 °C Yield: 17.9 g = 95.2% of theory, mp: 60-61 ° C.
Beispiel 3 Example 3
Herstellung von 3-Semicarbazono-propionsäure-methylester (kontinuierlich) Production of 3-semicarbazonopropionic acid methyl ester (continuous)
In einem dreifach tubulierten 11 Kolben mit Thermometer und Rührerwerden 16,1 g (0,1 Mol) 3-Semicarbazido-propionsäuremethylester in 100 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung innerhalb von 20 Minuten mit 141,6 g (0,2 Mol) einer ca. 10%igen frisch hergestellten Natriumhypochloritlösung versetzt, wobei die Innentemperatur zwischen 5 °C und 7 °C gehalten wird. Die gelbe Reaktionslösung wird noch 20 Minuten im Eisbad nachgerührt, mit 66 g Natriumchlorid versetzt und anschliessend sorgfaltig fünfmal mit je 400 ml Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformphasen werden im Vakuum bei 40 °C auf 100 ml eingeengt. Die auf 100 ml eingeengte Chloroformlösung wird mit 0,5 ml Triäthylamin versetzt, wobei die Innentemperatur durch Kühlung bei 30 °C gehalten wird. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der so erhaltene Kristallbrei im Vakuum bei 40 °C zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Diisopropyläther digeriert, abgesaugt und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. In a triple tubed 11 flask with thermometer and stirrer, 16.1 g (0.1 mol) of methyl 3-semicarbazido-propionate are dissolved in 100 ml of water and with ice cooling within 141 minutes with 141.6 g (0.2 mol) of an approx 10% freshly prepared sodium hypochlorite solution are added, the internal temperature being kept between 5 ° C. and 7 ° C. The yellow reaction solution is stirred for a further 20 minutes in an ice bath, 66 g of sodium chloride are added and the mixture is then carefully extracted five times with 400 ml of chloroform each. The chloroform phases dried over magnesium sulfate are concentrated in vacuo at 40 ° C. to 100 ml. The chloroform solution, which is concentrated to 100 ml, is mixed with 0.5 ml of triethylamine, the internal temperature being kept at 30 ° C. by cooling. After stirring for one hour at room temperature, the crystal slurry thus obtained is evaporated to dryness in vacuo at 40.degree. The residue is digested with diisopropyl ether, suction filtered and dried in vacuo to constant weight.
Ausbeute: 12,0 g = 75,5% der Theorie Fp.: 158,5-159,5 °C Zersetzung Yield: 12.0 g = 75.5% of theory, mp: 158.5-159.5 ° C decomposition
Beispiel 4 Example 4
Herstellung von 3-ÄthoxycarbonyIhydrazono-propionsäure-methylester (kontinuierlich) Preparation of methyl 3-ethoxycarbonylhydrazone-propionate (continuous)
In einem dreifach tubulierten 500 ml Kolben mit Rührer und Thermometer werden 19,0 g (0,1 Mol) 3-Äthoxycarbo-nylhydrazino-propionsäuremethylester in 100 ml Wasser gelöst und innerhalb von 20 Minuten mit 141,6 g (0,2 Mol) einer ca. 10%igen Natriumhypochloritlösung versetzt, wobei die Innentemperatur zwischen 5° und 7 °C gehalten wird. Es scheidet sich ein gelbes Öl ab. Man rührt 10 Minuten nach, extrahiert dreimal mit je 150 ml Chloroform und engt die Chloroformphase nach der Trocknung über Magnesiumsulfat auf 100 ml ein. 19.0 g (0.1 mol) of methyl 3-ethoxycarbonylhydrazino-propionate are dissolved in 100 ml of water in a triple-tubed 500 ml flask with stirrer and thermometer and within 20 minutes with 141.6 g (0.2 mol) an approximately 10% sodium hypochlorite solution is added, the internal temperature being kept between 5 ° and 7 ° C. A yellow oil separates out. The mixture is stirred for 10 minutes, extracted three times with 150 ml of chloroform and the chloroform phase is concentrated to 100 ml after drying over magnesium sulfate.
6 6
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
646417 646417
Die auf 100 ml eingeengte Chloroformlösung wird mit 0,5 ml Triäthylamin versetzt, wobei die Temperatur 30 °C nicht überschreiten soll. Nach anschliessendem einstündigen Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung im Vakuum bei 40 °C eingedampft; der ölige Rückstand wird dann mit 50 ml Diisopropyläther digeriert und die gebildeten farblosen Kristalle abgesaugt und getrocknet. The chloroform solution, which is concentrated to 100 ml, is mixed with 0.5 ml of triethylamine, the temperature not to exceed 30 ° C. After stirring for one hour at room temperature, the reaction solution is evaporated in vacuo at 40 ° C; the oily residue is then digested with 50 ml of diisopropyl ether and the colorless crystals formed are suction filtered and dried.
Ausbeute: 12,9 g = 68,5% der Theorie Fp.: 59-61 °C Yield: 12.9 g = 68.5% of theory, mp: 59-61 ° C
Beispiel 5 Example 5
Herstellung von 3-Äthoxycarbonylhydrazono-propion- Preparation of 3-ethoxycarbonylhydrazone propion
säuremethylester In einem dreifach tubulierten 500 ml Kolben mit Rührer und Thermometer werden 19,0 (0,1 Mol) 3-Äthoxycarbonyl-hydrazino-propionsäuremethylester in 150 ml Wasser gelöst und innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von 9,79 g (0,0333 Mol) Kaliumdichromat in 70 ml Wasser und 17,2 g (0,167 Mol) 95%iger Schwefelsäure versetzt. Die Innentemperatur wird 30 Minuten zwischen — 2 °C und 0 °C gehalten. Anschliessend wird zweimal mit je 40 ml Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Chloroformlösung bei 40 °C im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit Diisopropyläther digeriert und die so erhaltenen Kristalle abgesaugt. Acid methyl ester 19.0 (0.1 mol) methyl 3-ethoxycarbonyl-hydrazino-propionic acid are dissolved in 150 ml water in a triple-tubed 500 ml flask with stirrer and thermometer and within 15 minutes with a solution of 9.79 g (0.05 0333 mol) of potassium dichromate in 70 ml of water and 17.2 g (0.167 mol) of 95% sulfuric acid. The inside temperature is kept between - 2 ° C and 0 ° C for 30 minutes. The mixture is then extracted twice with 40 ml of chloroform. After drying over magnesium sulfate, the chloroform solution is evaporated at 40 ° C. in vacuo. The remaining oil is digested with diisopropyl ether and the crystals thus obtained are suction filtered.
Ausbeute: 12,4 g = 65,9% der Theorie Fp.: 57-61 °C Yield: 12.4 g = 65.9% of theory, mp: 57-61 ° C.
Beispiel 6 Example 6
s Herstellung von l,2,3-Thiadiazol-5-carbonsäuremethylester In einem dreifach tubulierten 250 ml Rundkolben mit Rührer, Thermometer und Kühler mit Ableitung in den Abzug werden 21,8 ml (0,3 Mol) Thionylchlorid auf —10 °C abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten portionsweise mit io 15,91 g (0,1 Mol) 3-Carbamoylazo-propionsäuremethylester versetzt, wobei die Innentemperatur zwischen — 5° und 0 °C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die gelbe Reaktionslösung noch weitere zwei Stunden gerührt, wobei die Innentemperatur langsam auf +2 °C steigen darf. Anschlies-15 send wird mit 60 ml Chloroform verdünnt und vorsichtig mit 60 ml einer gesättigten Kaliumhydrogencarbonatlösung zersetzt, wobei die Innentemperatur zwischen 10° und 20 °C gehalten wird. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit 30 ml Kaliumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen, 2o über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40 °C eingeengt. Die so erhaltene Flüssigkeit wird unter Wasserstrahlvakuum destilliert. s Preparation of methyl l, 2,3-thiadiazole-5-carboxylate 21.8 ml (0.3 mol) of thionyl chloride are cooled to -10 ° C. in a 250 ml round-bottomed flask with stirrer, thermometer and condenser with discharge into the fume cupboard and 15.91 g (0.1 mol) of methyl 3-carbamoylazo-propionate were added in portions within 15 minutes, the internal temperature being kept between -5 ° and 0 ° C. After the addition has ended, the yellow reaction solution is stirred for a further two hours, the internal temperature being allowed to rise slowly to + 2 ° C. Subsequently, it is diluted with 60 ml of chloroform and carefully decomposed with 60 ml of a saturated potassium hydrogen carbonate solution, the internal temperature being kept between 10 ° and 20 ° C. The chloroform phase is separated off, washed neutral with 30 ml of potassium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo at 40 ° C. The liquid thus obtained is distilled under a water jet vacuum.
Ausbeute: 11,6 g = 80,5% der Theorie Kp.: 110-111 °C/1862 Pa Yield: 11.6 g = 80.5% of theory bp .: 110-111 ° C / 1862 Pa
25 25th
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