CH645543A5

CH645543A5 - PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING GLYCERYLPHOSPHORIL DERIVATIVES IN THE THERAPY OF DYSLIPEMIA AND HEPATITIS.

Info

Publication number: CH645543A5
Application number: CH89980A
Authority: CH
Inventors: Piero Comarasca; Marchi Giovanni De
Original assignee: Lpb Ist Farm
Priority date: 1979-09-14
Filing date: 1980-02-05
Publication date: 1984-10-15
Also published as: FR2464715A1; JPH0121132B2; GB2057872A; BE881071A; NL8000140A; IT1123142B; NL179873C; IT7925706A0; DE3000139A1; DE3000139C2; GB2057872B; AU5379279A; ZA796882B; NL179873B; JPS5643212A; AU520245B2; FR2464715B1

Description

La presente invenzione ha per oggetto formulazioni farmaceutiche costituite da o contenenti come principio attivo uno o più glicerilfosforilderivati di formula generale (I) The present invention relates to pharmaceutical formulations consisting of or containing one or more glycerylphosphoryl derivatives of general formula (I) as the active principle.

>h2oh ìhoh > h2oh ìhoh

,0 , 0

3H20-, 3H20-,

PN)CH0-CH-S(R' PN) CH0-CH-S (R '

2i second

(D (D

nella quale R rappresenta H o COOH, mentre R' rappresenta H o CH3, da usarsi nella terapia di dislipemie, dell'etilismo, delle epatiti acute, subacute e croniche della steatosi e di analoghe forme patologiche. in which R represents H or COOH, while R 'represents H or CH3, to be used in the therapy of dyslipemias, ethylism, acute, subacute and chronic hepatitis of steatosis and similar pathological forms.

In particolare, le composizioni farmaceutiche secondo l'invenzione sono costituite da, o contengono come principio attivo, uno o più dei seguenti composti: In particular, the pharmaceutical compositions according to the invention are constituted by, or contain as active principle, one or more of the following compounds:

glicerilfosforilcolina (R = H, R' = CH3), glicerilfosforiletanolammina (R = H, R' = H), glicerilfosforilserina (R = COOH, R' = H). glycerylphosphorylcholine (R = H, R '= CH3), glycerylphosphoryl ethanololamine (R = H, R' = H), glycerylphosphorylylserine (R = COOH, R '= H).

Più particolarmente ancora, poiché il metabolismo intermedio nell'uomo è capace di interconvertire questi tre composti, il principio attivo delle composizioni secondo l'invenzione può essere costituito dalla sola glicerilfosforilcolina, che può evidentemente supplire anche alla associazione dei tre composti. More particularly still, since the intermediate metabolism in man is capable of interconverting these three compounds, the active principle of the compositions according to the invention can be constituted only by glycerylphosphorylcholine, which can evidently also make up for the association of the three compounds.

Si è sorprendentemente trovato che i composti di formula generale (I) sono in grado di svolgere un'azione chiarificante il siero (in particolare con riferimento ai lipidi ematici e alle lipoproteine ematiche) e di attivare il metabolismo epatico così da favorire, tra l'altro, la metabolizza-zione e la mobilitazione dei grassi (attività antisteatosica). It has surprisingly been found that the compounds of general formula (I) are able to perform a clarifying action on serum (in particular with reference to blood lipids and blood lipoproteins) and to activate the liver metabolism so as to favor, among the other, the metabolization and mobilization of fats (antisteatotic activity).

Tali caratteristiche, unite a un profilo tossicologico eccezionalmente favorevole, consentono un efficace impiego 5 terapeutico dei composti in oggetto. These characteristics, combined with an exceptionally favorable toxicological profile, allow effective therapeutic use of the compounds in question.

Tossicità Toxicity

Si tenga presente che i composti (I) maggiormente interessanti — glicerilfosforilcolina, glicerilfosforiletanolammi-10 na, glicerilfosforilserina — sono presenti come normali me-taboliti nell'organismo umano, e che pertanto non ha senso parlare per essi di tossicità subacuta e cronica. It should be borne in mind that the most interesting compounds (I) - glycerylphosphorylcholine, glycerylphosphoryl ethanol-10 na, glycerylphosphorylylserine - are present as normal metabolites in the human body, and therefore it makes no sense to speak of subacute and chronic toxicity for them.

Per quanto riguarda la tossicità acuta, la sperimentazione effettuata sulla L-a-glicerilfosforilcolina consente di trarre 15 le seguenti conclusioni: As regards acute toxicity, the experimentation carried out on L-a-glycerylphosphorylcholine allows to draw 15 the following conclusions:

1) la tossicità della L-a-glicerilfosforicolina per via orale non comporta la morte, né induce alcuna sintomatologia sino a 3 g/kg in tutte le specie studiate (topo-ratto-coniglio); 1) the toxicity of oral L-a-glycerylphosphoricolin does not cause death, nor does it induce any symptoms up to 3 g / kg in all the studied species (mouse-rat-rabbit);

2) la letalità per somministrazione parenterale varia se-20 condo la via: la L-a-glicerilfosforilcolina somministrata i.m. 2) lethality for parenteral administration varies according to the route: L-a-glycerylphosphorylcholine administered i.m.

comporta una DLR0 nel ratto e nel topo al di sopra dei 1500 mg/kg e nel coniglio intorno a 1000 mg/kg; involves a DLR0 in the rat and mouse above 1500 mg / kg and in the rabbit around 1000 mg / kg;

3) la DL50 per via intramuscolare nel tratto è intorno a 1300 mg/kg, nel topo è intorno a 1000 mg/kg, nel coniglio 3) the LD50 intramuscularly in the tract is around 1300 mg / kg, in the mouse it is around 1000 mg / kg, in the rabbit

25 si aggira sui 600 mg/kg. 25 is around 600 mg / kg.

Attività chiarificante Clarifying activity

L'attività chiarificante il siero è per esempio dimostrata dalle seguenti risultanze sperimentali: The clarifying activity of the serum is for example demonstrated by the following experimental results:

30 30

a) Test di Buchanan. Venti ratti maschi del peso medio di 200 g vengono trattati per quattro giorni consecutivi con L-a-glicerilfosforilcolina in dosi di 100 mg/kg/die e rispettivamente di 200 mg/kg/die, mediante iniezione intramu- a) Buchanan test. Twenty male rats with an average weight of 200 g are treated for four consecutive days with L-a-glycerylphosphorylcholine in doses of 100 mg / kg / day and 200 mg / kg / day respectively, by intramu-

35 scolare. Si constata una diminuzione del colesterolo totale ematico del 10% e rispettivamente del 17%, con un aumento delle alfa-lipoproteine del 17% e rispettivamente del 40%, in confronto ad altri 10 animali non trattati. In parallelo si osserva, ovviamente, una corrispondente diminuzio-40 ne percentuale delle beta-lipoproteine che, come è noto, 35 drain. There was a decrease in total blood cholesterol of 10% and 17% respectively, with an increase in alpha-lipoproteins of 17% and 40% respectively, in comparison with other 10 untreated animals. In parallel, obviously, a corresponding decrease in the percentage of beta-lipoproteins is observed which, as is known,

sono aterogene, a differenza delle alfa-lipoproteine. they are atherogenic, unlike alpha-lipoproteins.

b) Dieta con etanolo. A 20 ratti maschi del peso medio di 200 g e a 20 ratti femmina del peso medio di 170 g si b) Diet with ethanol. 20 male rats with an average weight of 200 g and 20 female rats with an average weight of 170 g yes

45 somministrano, per quattro giorni, 100 mg/kg/die di L-a--glicerilfosforilcolina per via intraperitoneale. A partire dal secondo giorno di trattamento si somministra agli animali etanolo, aggiunto in dose del 10% all'acqua data «ad libitum», mentre il terzo e quarto giorno si somministrano inol-50 tre ai ratti, mediante sonda gastrica, altri 0,5 g/animale di etanolo. 45 administer, for four days, 100 mg / kg / day of L-a - glycerylphosphorylcholine intraperitoneally. Starting from the second day of treatment, ethanol is administered to the animals, added in a dose of 10% to the water given "ad libitum", while on the third and fourth day three are also administered to the rats, by means of a gastric probe, another 0 5 g / animal of ethanol.

Si constata una netta diminuzione dei trigliceridi ematici, pari al 38% per i maschi e al 45% per le femmine, rispetto agli animali trattati soltanto con etanolo (10 mass schi e 10 femmine). There is a clear decrease in blood triglycerides, equal to 38% for males and 45% for females, compared to animals treated only with ethanol (10 mass and 10 females).

c) Lipolisi da digiuno. Tre gruppi di ratti maschi (20 per ogni gruppo) del peso medio di 195 g vengono trattati, per via intraperitoneale, con dosi di L-a-glicerilfosforicolina c) Fasting lipolysis. Three groups of male rats (20 for each group) with an average weight of 195 g are treated, intraperitoneally, with doses of L-a-glycerylphosphoricolin

60 rispettivamente di 100, 200 e 400 mg/kg, all'inizio di un digiugno di 48 ore, durante il quale ricevono soltanto acqua «ad libitum». Dopo 24 ore di digiuno si somministra agli animali un'altra dose (eguale alla precedente) di L-a-glicerilfosforilcolina. Al termine del digiuno i ratti vengono 65 sacrificati. Si constata una diminuzione dei NEFA (Not Esterified Fatty Acids) rispettivamente del 7%, dell'I 1 % e del 21 % rispetto ai ratti di controllo (10 per ciascun gruppo). 60 of 100, 200 and 400 mg / kg respectively, at the beginning of a 48-hour fast, during which they receive only "ad libitum" water. After 24 hours of fasting, another dose (equal to the previous one) of L-a-glycerylphosphorylcholine is administered to the animals. At the end of the fast the rats are 65 sacrificed. There was a decrease in NEFA (Not Esterified Fatty Acids) of 7%, 11% and 21% respectively compared to control rats (10 for each group).

3 3

645 543 645 543

Indagine farmacocinetica L'attività sopra esposta è interpretabile sulla base dei seguenti risultati: Pharmacokinetic investigation The above activity can be interpreted on the basis of the following results:

la L-glicerilfosforilcolina marcata, somministrata per vie endovenosa, intramuscolare ed orale, è completamente e rapidamente riassorbita, tanto che si ritrova in circolo pressoché tutta la marcatura somministrata. labeled L-glycerylphosphorylcholine, administered intravenously, intramuscularly and orally, is completely and quickly reabsorbed, so much so that almost all the marking administered is found in circulation.

Una gran parte (almeno il 50%) della marcatura somministrata scompare molto rapidamente (prima ora) dal circolo e si ritrova soprattutto nel fegato (in minor parte nel cervello); alla terza e quarta ora dalla somministrazione, la glicerilfosforilcolina marcata ritorna in circolo sicché alla sesta ora è almeno per l'80-90% di nuovo in circolo ed è contenuta nelle lipoproteine. Questo significa che la glicerilfosforilcolina viene essenzialmente utilizzata per la sintesi delle lipoproteine. Ancora alla centesima ora dalla sua somministrazione si documenta in circolo la radioattività che si era rilevata alla sesta ora. A large part (at least 50%) of the administered marking disappears very quickly (first hour) from the circulation and is found mainly in the liver (to a lesser extent in the brain); at the third and fourth hour from the administration, the marked glycerylphosphorylcholine returns to the circulation so that at the sixth hour it is at least 80-90% at least in the circulation again and is contained in the lipoproteins. This means that glycerylphosphorylcholine is essentially used for the synthesis of lipoproteins. Still in the hundredth hour since its administration, the radioactivity that had been detected in the sixth hour is documented in circulation.

I dati ottenuti dimostrano che, in effetti la glicerilfosforilcolina è un agente che interferisce sul metabolismo dei lipidi agendo come sostanza antidislipemica: questa sua azione, meno intensa rispetto ai più moderni agenti di sintesi anti-dislipemici, ha il notevolissimo vantaggio di non presentare alcuna preoccupazione di tossicità acuta, subacuta e cronica. The data obtained show that, in fact, glycerylphosphorylcholine is an agent that interferes with lipid metabolism by acting as an antidyslipemic substance: this action, less intense than the most modern anti-dyslipemic synthetic agents, has the remarkable advantage of not presenting any concern of acute, subacute and chronic toxicity.

Attivazione del metabolismo epatico Activation of liver metabolism

I dati sperimentali qui sotto riassunti evidenziano i sorprendenti effetti protettivi dei composti (I), in particolare della L-a-glicerilfosforilcolina, nei riguardi dell'azione tossica indotta da tetracloruro di carbonio, da dieta steatoge-na, da colemia sperimentale e da alfa-naftil-isotiocianato. The experimental data summarized below highlight the surprising protective effects of the compounds (I), in particular of La-glycerylphosphorylcholine, with regard to the toxic action induced by carbon tetrachloride, by a steatoge-na diet, by experimental colemia and by alpha-naphthyl -isotiocianato.

Infatti: Indeed:

— la L-a-glicerilfosforilcolina, somministrata per via i m. alla dose di 100 mg/kg a ratti trattati con una dose unica di CCL, riduce la percentuale di mortalità (50%), riduce l'incremento sierico della GOT (glutammico-ossalace-tico-transaminasi) (—70%) della GPT (glutammico-piruvi-co-transaminasi) (—68%) dell'LDH (lattico-deidrogenasi) (—72%) e comporta la comparsa di alterazioni istologiche di minor grado a livello epatico. - L-a-glycerylphosphorylcholine, administered via the m. at a dose of 100 mg / kg in rats treated with a single dose of CCL, it reduces the mortality rate (50%), reduces the serum increase in GOT (glutamic-oxalace-tico-transaminase) (—70%) of GPT (glutamic-pyruvi-co-transaminase) (-68%) of LDH (lactic-dehydrogenase) (-72%) and involves the appearance of minor histological changes in the liver.

— La L-glicerilfosforilcolina, somministrata per via i.m. alla dose di 100 mg/kg in ratti trattati con una dose unica di CC14 ostacola la ritenzione di BSF (bromosulfonftaleina) nel sangue, provocata dal tossico. - L-glycerylphosphorylcholine, administered by the i.m. at a dose of 100 mg / kg in rats treated with a single dose of CC14 it hinders the retention of BSF (bromosulfonftaleina) in the blood, caused by the toxicant.

— La L-a-glicerilfosforilcolina, somministrata per via i.m. alla dose di 100 mg/kg in conigli con colemia sperimentale (legatura delle vie biliari), ostacola l'incremento della GOT (-31%) e della GPT (-45%) sieriche. - L-a-glycerylphosphorylcholine, administered via i.m. at a dose of 100 mg / kg in rabbits with experimental colemia (bile duct ligation), it hinders the increase in serum GOT (-31%) and GPT (-45%).

— La L-a-glicerilfosforilcolina, somministrata per via i.m. (intramuscolare) alla dose di 100 mg/kg, è in grado di esplicare un'attività antagonista nel ratto nei riguardi della steatosi epatica indotta da diete iperglicidica, iperlipi-dica e ipoproteica: il peso del fegato (espresso in g/100 g di peso corporeo dell'animale) e la quantità di grassi nel fegato (espressa in g/100 g di tessuto fresco) per gli animali controllo, per gli animali trattati con dieta sbilanciata e per gli animali trattati con dieta sbilanciata più L-a-glicerilfosfo-rilcolina, sono riportati nella tabella che segue. - L-a-glycerylphosphorylcholine, administered via i.m. (intramuscular) at a dose of 100 mg / kg, is able to exhibit an antagonistic activity in the rat with regard to hepatic steatosis induced by hyperglycidic, hyperlipi-dica and hypoproteic diets: the weight of the liver (expressed in g / 100 g of body weight of the animal) and the amount of fat in the liver (expressed in g / 100 g of fresh tissue) for control animals, for animals treated with an unbalanced diet and for animals treated with an unbalanced diet plus La-glycerylphospho-rilcoline , are shown in the following table.

Anche la somministrazione orale di glicerilfosforilcolina comporta un analogo risultato verso le alterazioni indotte da diete iperglicidica, iperpipidica ed ipoproteica. L'infiltrazione grassa è nettamente meno intensa negli animali trattati con glicerilfosforilcolina: vedi dati riportati in tabella. Oral administration of glycerylphosphorylcholine also has a similar result towards the alterations induced by hyperglycidic, hyperpipidic and hypoproteic diets. Fat infiltration is significantly less intense in animals treated with glycerylphosphorylcholine: see data shown in the table.

Gruppi Peso fegato Grassi contenuti nel Groups Weight liver Fats contained in

(g/100 g di peso fegato fresco (g/100 g corporeo) tessuto fresco) (g / 100 g fresh liver weight (g / 100 g body) fresh tissue)

i.m. os i.m. os i.m. os i.m. os

Controlli Controls

3,40 3.40

3,50 3.50

4,16 4.16

4,22 4.22

Trattati con dieta sbilanciata Treat yourself with an unbalanced diet

4,26 4.26

4,37 4.37

11,90 11,90

12,60 12,60

Trattati con dieta sbilanciata + glicerilfosforilcolina Treated with an unbalanced diet + glycerylphosphorylcholine

3,79 3.79

3,61 3.61

7,55 7.55

6,18 6.18

— La L-a-glicerilfosforilcolina, somministrata per via i.m. alla dose di 100 mg/kg in ratti intossicati con alfa-naf-til-isotiocianato, è in grado di esplicare una buona attività 20 antagonista, annullando la mortalità (100%), riducendo l'incremento sierico della GOT (—76%) — della GPT (—53%) — dell'LDH (—77%), riducendo l'aumento delle alfa globuline e delle beta globuline ed infine intervenendo nel temperare le modificazioni istologiche a livello del tessuto epa-25 tico (minor congestione dei sinosoidi e dello stato di edema degli spazi portali, fenomeni proliferativi connettivali a carico delle vie biliari intraepatiche con sofferenza degli epa-tociti). - L-a-glycerylphosphorylcholine, administered via i.m. at a dose of 100 mg / kg in rats intoxicated with alpha-naf-tyl-isothiocyanate, it is able to exhibit a good antagonist activity 20, canceling mortality (100%), reducing the serum increase in GOT (—76%) - GPT (—53%) - LDH (—77%), reducing the increase in alpha globulins and beta globulins and finally intervening in tempering the histological changes at the hepatic tissue level (less sinosoid congestion and the state of edema of the portal spaces, proliferative connective phenomena affecting the intrahepatic bile ducts with hepatocyte suffering).

30 Prove cliniche 30 Clinical trials

L'attività farmacologica indicata dai dati sopra esposti è stata confermata in sede clinica sia nelle indicazioni rife-rentisi al metabolismo lipidico, sia nelle indicazioni epatologiche. The pharmacological activity indicated by the above data has been confirmed clinically both in the indications referring to lipid metabolism and in the hepatological indications.

35 35

1. Indicazioni riferentisi al metabolismo lipidico Agente chiarificante il siero — antidislipoproteinemico ed antitrigliceridemico. 1. Indications referring to lipid metabolism Serum clarifying agent - antidislipoproteinemic and antitriglyceridemic.

La ricerca clinica è stata istituita su una ventina di pa-40 zienti affetti da varie forme di dislipemie: la L-a-gliceril-fosforilcolina ha dimostrato di avere una azione significativa nell'abbassare la trigliceridemia e nel migliorare il rapporto alfa/beta lipoproteine. Clinical research has been established on about twenty patients with various forms of dyslipemias: L-a-glyceryl-phosphorylcholine has been shown to have a significant action in lowering triglyceridemia and improving the alpha / beta lipoprotein ratio.

Inoltre, un'azione molto netta è sempre documentabile 45 negli etilisti. Furthermore, a very clear action is always documented 45 in the ethylists.

2. Indicazioni riferentisi al metabolismo epatico Epatiti acute, subacute e croniche — steatosi. 2. Indications referring to hepatic metabolism. Acute, subacute and chronic hepatitis - steatosis.

La L-a-glicerilfosforilcolina ha dimostrato particolare at-50 tività nelle epatiti acute ad impronta colostatica, in ricerche in cross-over a doppio cieco, migliorando non soltanto il tasso ematico di transaminasi, ma in particolare il tasso di fosfatasi alcalina e di bilirubina. L-a-glycerylphosphorylcholine has shown particular activity in acute colostatic hepatitis, in double-blind cross-over research, improving not only the blood transaminase rate, but in particular the alkaline phosphatase and bilirubin rate.

La glicerilfosforilcolina si è dimostrata attiva nella epa-55 tite cronica persistente; ha presentato vantaggio il trattamento di forme cirrotiche iniziali. Glycerylphosphorylcholine has been shown to be active in persistent chronic epa-55 tite; the treatment of initial cirrhotic forms presented an advantage.

La glicerilfosforilcolina non ha alcun effetto nell'epatite cronica attiva. Glycerylphosphorylcholine has no effect in chronic active hepatitis.

I risultati delle varie sperimentazioni tossicologiche, far-60 macologiche e cliniche consentono di ritenere i composti (I) perfettamente idonei all'impiego terapeutico. Le relative formulazioni farmaceutiche possono essere così esemplificate. The results of the various toxicological, far-60 macological and clinical trials allow the compounds (I) to be considered perfectly suitable for therapeutic use. The related pharmaceutical formulations can thus be exemplified.

645543 645543

4 4

Esempio 1 Compresse Example 1 Tablets

L-a-glicerilfosforilcolina L-a-glycerylphosphorylcholine

Lattosio Lactose

Amido Starch

Talco Talc

Avicel Avicel

Magnesio stearato da 100 mg 100 mg magnesium stearate

100 50 32,5 10 55 2,5 100 50 32.5 10 55 2.5

da 200 mg mg mg mg mg mg mg mg 200 mg 100 65 20 mg 110 mg 5 200 mg mg mg mg mg mg mg mg 200 mg 100 65 20 mg 110 mg 5

mg mg mg mg

Esempio 2 Example 2

Glicerilfosforil-colina Glicerilfosforil-choline

| mg | mg

100 100

mg mg

200 200

(o -etanolammina o -serina) (or -ethanolamine or -serine)

Lattosio mg Lactose mg

50 50

mg mg

100 100

Amido mg Starch mg

32,5 32.5

mg mg

65 65

Talco mg Talc mg

10 10

mg mg

20 20

Avicel mg Avicel mg

55 55

mg mg

110 110

Magnesio stearato mg Magnesium stearate mg

2,5 2.5

mg mg

5 5

Eudragit E Eudragit E

mg mg

0,5 0.5

mg mg

0,75 0.75

Talco mg Talc mg

40 40

mg mg

60 60

Magnesio carbonato mg Magnesium carbonate mg

4 4

mg mg

6 6

Titanio biossido mg Titanium dioxide mg

5 5

mg mg

7,5 7.5

Caolino mg Kaolin mg

6,5 6.5

mg mg

9,75 9.75

Gelatina mg Jelly mg

2 2

mg mg

3 3

Saccarosio mg Sucrose mg

90 90

mg mg

135 135

Gomma arabica mg Arabic gum mg

2 2

mg mg

3 3

Esempio ' 4 Example '4

Capsule di gelatina molle In capsule di gelatina molle di opportuno formato: Soft gelatin capsules In appropriately sized soft gelatin capsules:

Glicerilfosforil-colina (o -serina o -etanolammina) Olio vegetale mg 100 mg 20 Glycerylphosphoryl-choline (or -serine or -ethanolamine) Vegetable oil mg 100 mg 20

Esempio 5 Example 5

mg 200 mg 40 200 mg 40 mg

Compresse Tablets

Come nell'esempio 1, sostituendo tuttavia la glicerilfosforilcolina con eguali quantità (100 o 200 mg) di glicerilfosfo-riletanolammiria o glicerilfosforilserina. As in example 1, however, replacing glycerylphosphorylcholine with equal quantities (100 or 200 mg) of glycerylphospho-relethanolammyria or glycerylphosphorylserine.

Esempio 3 Example 3

Confetti da 100 mg da 200 mg 100 mg 200 mg dragees

| mg 100 mg 200 | mg 100 mg 200

Capsule di gelatina dura In capsule di gelatina dura di opportuno formato: Hard gelatin capsules In appropriately sized hard gelatin capsules:

i5 Glicerilfosforil-colina (o -serina o -etanolammina) i5 Glycerylphosphoryl-choline (or -serine or -ethanolamine)

Avicel mg Avicel mg

Amido mg Starch mg

Lattosio mg Lactose mg

20 Talco mg 20 Talc mg

Magnesio stearato mg Magnesium stearate mg

50 18 15 15 2 50 18 15 15 2

mg 100 mg 36 mg 30 mg 30 mg 4 mg 100 mg 36 mg 30 mg 30 mg 4

Esempio 6 Fiale liofilizzate Example 6 Freeze-dried vials

Glicerilfosforil-colina (o -serina o -etanolammina) Glicina Glycerylphosphoryl-choline (or -serine or -ethanolamine) Glycine

Metile p.idrossibenzoato 3o Propile p.idrossibenzoato mg 100 Methyl p.hydroxybenzoate 3o Propyl p.hydroxybenzoate 100 mg

mg 250 mg 1,68 mg 0,48 mg 250 mg 1.68 mg 0.48

Esempio 7 Glicerilfosforil-colina j ^qq Example 7 Glycerylphosphoryl-choline j ^ qq

(o -serina o -etanolammina) ' 35 Tampone fosfato pH 6,5 q.b. a ml 1 (or -serine or -ethanolamine) '35 Phosphate buffer pH 6.5 q.b. to ml 1

mg 200 200 mg

mg 250 mg 1,68 mg 0,48 mg 250 mg 1.68 mg 0.48

mg 200 mi 2 mg 200 ml 2

Analoghe formulazioni si ottengono sostituendo ai singoli principi attivi uguali quantità di miscele di due o più principi attivi. Similar formulations are obtained by replacing the individual active ingredients with equal quantities of mixtures of two or more active ingredients.

Claims

645 543

1. Pharmaceutical formulations suitable for the treatment of dysli-pemias, ethylism, acute, subacute and chronic hepatitis, steatosis and similar pathological forms, consisting of, or containing as the active principle, one or more glycerylphosphoryl derivatives of general formula (I ).

Pharmaceutical formulations according to claim 1, consisting of, or containing as the active principle, glycerylphosphorylcholine, glycerylphosphoryl ethanololamine, glycerylphosphorylylserine, alone or in combination.

2

Pharmaceutical formulations according to claims 1-2, for oral administration.

Pharmaceutical formulations according to claims 1-2, for parenteral administration.

? H2Oh

? HOH

) H2O:

<0

I ^ 0CHo-CH-S (R ') 2Â

In which R represents H or COOH, while R 'has H or CH3.

rap-