CH645069A5

CH645069A5 - DISCHARGE DEVICE EFFECTIVE THROUGH OSMOSIS.

Info

Publication number: CH645069A5
Application number: CH357080A
Authority: CH
Inventors: James Eckenhoff; Johan Geerke; Felix Landrau
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1979-05-07
Filing date: 1980-05-07
Publication date: 1984-09-14
Also published as: DE3017342A1; FR2455915B1; FR2455915A1; CA1142831A; DE3017342C2; JPS5621603A; GB2048710A; IT8021875A0; IT1131458B; GB2048710B; JPS6035170B2

Description

Die Erfindung betrifft eine durch Osmose wirksame Abgabevorrichtung für Flüssigkeiten (Wirkstoffspender). The invention relates to a dispensing device for liquids (active substance dispenser) which is effective by osmosis.

In den US-PS 3 987 790, 3 995 631 und 4 034 756 sind durch Osmose wirksame Abgabevorrichtungen beschrieben. Insbesondere ist dort eine sogenante «Minipumpe» beschrieben. Die Bestandteile dieser Minipumpe sind ein innerer flexibler Sack oder Beutel, der den Wirkstoff bzw. das Arzneimittel enthält, eine Zwischenschicht aus einem osmotisch wirksamen gelösten bzw. löslichen Stoff, wie einem anorganischen Salz, die den inneren Sack umschliesst, und eine äussere formbeständige Membran, die mindestens teilweise für Wasser durchlässig ist und die sowohl die Schicht aus dem osmotischen wirksamen löslichen Stoff als auch den inneren Sack umschliesst, ein Stopfen, der das offene Ende des Sackes verschliesst, und eine Einfüll- bzw. Austrittsöffnung, die mit dem Inneren des Sackes in Verbindung steht. U.S. Patents 3,987,790, 3,995,631, and 4,034,756 describe osmotic delivery devices. In particular, a so-called “mini pump” is described there. The components of this mini pump are an inner flexible sack or bag that contains the active ingredient or the drug, an intermediate layer made of an osmotically active solute, such as an inorganic salt, which encloses the inner sack, and an outer dimensionally stable membrane, which is at least partially permeable to water and which encloses both the layer of the osmotically active soluble substance and the inner sack, a stopper which closes the open end of the sack, and a filling or outlet opening which connects with the inside of the sack communicates.

Bei der Anwendung wird der Sack mit einer Lösung dtes Wirkstoffs über die Einfüll- bzw. Austrittsöffnung gefüllt und in eine wässrige Umgebung wie eine Körperhöhle oder ein Körpergewebe gebracht. Wasser wird von der Umgebung durch den osmotisch wirksamen löslichen Stoff über die Membran in den Zwischenraum zwischen dem inneren flexiblen Sack und der Membran eingesaugt. Da der Sack flexibel und die Membran starr ist, drückt das eingesaugte Wasser den Sack nach innen, wodurch der Wirkstoff durch die Einfüll- bzw. Austrittsöffnung herausgepresst wird. In use, the sack is filled with a solution of the active ingredient via the filling or outlet opening and brought into an aqueous environment such as a body cavity or a body tissue. Water is sucked in from the environment through the osmotically active soluble substance via the membrane into the space between the inner flexible bag and the membrane. Since the sack is flexible and the membrane is rigid, the water that is sucked in pushes the sack inwards, whereby the active ingredient is pressed out through the filling or outlet opening.

Die oben erwähnten Minipumpen sind an sich gut wirksam, können jedoch noch weiter verbessert werden. Sie besitzen vor allem zwei Nachteile: 1) wird die Schicht aus dem osmotisch wirksamen gelösten Stoff im allgemeinen aufgebracht, indem man den inneren Sack in eine Suspension aus einem osmotisch wirksamen gelösten Stoff eintaucht, was sehr arbeitsintensiv ist und 2) können die Gleichmässigkeit und Reproduzierbarkeit der Dicke dieser Schicht aus dem 5 gelösten Stoff schwer bei der Produktion im grossen Massstab sichergestellt werden, da dieses Tauchverfahren leicht Schwankungen unterliegt. Der erste Nachteil betrifft die Leichtigkeit und Wirtschaftlichkeit der Herstellung und der zweite Nachteil die mittlere Abgabegeschwindigkeit des io Wirkstoffs, die Konstanz der Abgabegeschwindigkeit und die Dauer der Abgabe. The mini pumps mentioned above are effective in themselves, but can be further improved. They have two disadvantages in particular: 1) the layer of the osmotically active solute is generally applied by immersing the inner sack in a suspension of an osmotically active solute, which is very labor-intensive, and 2) the uniformity and reproducibility the thickness of this layer of the dissolved substance is difficult to ensure in large-scale production, since this dipping process is subject to fluctuations. The first disadvantage relates to the ease and economy of manufacture and the second disadvantage relates to the average release rate of the active ingredient, the constancy of the release rate and the duration of the release.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung die oben erwähnten Nachteile zu überwinden. It is an object of the present invention to overcome the disadvantages mentioned above.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch eine 15 durch Osmose wirksame Abgabevorrichtung für Flüssigkeiten, umfassend einen inneren flexiblen Beutel, der geeignet ist, eine Flüssigkeit aufzunehmen, eine Zwischenschicht aus einem osmotisch wirksamen Mittel, die mindestens teilweise den Beutel umschliesst, eine äussere formbeständige Mem-20 bran, die die Schicht aus dem osmotisch wirksamen Mittel umschliesst und mindestens teilweise für Wasser durchlässig ist, sowie eine Öffnung, die sich vom Inneren des Beutels bis zur Aussenseite der Abgabevorrichtung erstreckt. Die Vorrichtung ist dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht 25 aus dem osmotisch wirksamen gelösten Stoff in Form einer warmgeformten Hülse vorliegt, umfassend eine Dispersion von 50 bis 75 Gew.-% eines osmotisch wirksamen löslichen Stoffes in 25 bis 50 Gew.-% eines wasserlöslichen thermoplastischen polymeren Trägers. This object is achieved according to the invention by a dispensing device for liquids which is effective by osmosis, comprising an inner flexible bag which is suitable for holding a liquid, an intermediate layer made of an osmotically active agent which at least partially encloses the bag, an outer dimensionally stable Mem-20 bran, which encloses the layer of the osmotically active agent and is at least partially permeable to water, and an opening which extends from the inside of the bag to the outside of the dispenser. The device is characterized in that the layer 25 of the osmotically active solute is in the form of a thermoformed sleeve, comprising a dispersion of 50 to 75% by weight of an osmotically active solute in 25 to 50% by weight of a water-soluble thermoplastic polymeric carrier.

30 In den beiliegenden Zeichnungen zeigt 30 shows in the accompanying drawings

Fig. 1 einen auseinandergezogenen Schnitt durch eine Ausführungsform einer erfindungsgemässen Vorrichtung. Fig. 1 is an exploded section through an embodiment of an inventive device.

Fig. 2 einen vergrösserten Schnitt der Vorrichtung nach Fig. 1 und Fig. 2 is an enlarged section of the device according to Fig. 1 and

35 Fig. 3 einen Schnitt der Vorrichtung nach Fig. 1 entlang der Linie 3-3 der Fig. 2. 35 shows a section of the device according to FIG. 1 along the line 3-3 of FIG. 2nd

Im Einzelnen zeigen die Zeichnungen eine durch Osmose wirksame Abgabevorrichtung für Flüssigkeiten, die allgemein als 11 bezeichnet wird. Wie aus Fig. 1 hervorgeht sind 40 die wichtigsten Bestandteile der Vorrichtung 11 eine äussere formbeständige semipermeable Membran 12, eine dazwischenliegende warmgeformte Hülse 13, die hergestellt worden ist aus einer Dispersion eines osmotisch wirksamen löslichen Stoffes in einem wasserlöslichen thermoplastischen 45 Polymer-Träger (Matrix), ein innerer flexibler Beutel 14, ein Stopfen 15, eine Vorrichtung zur Steuerung der (Aus)-Fliessgschwindigkeit (Regler) 16 und einer Reglerkappe 17. Specifically, the drawings show an osmotic liquid delivery device, generally designated 11. As can be seen from FIG. 1, the most important components of the device 11 are an outer dimensionally stable semipermeable membrane 12, an intermediate thermoformed sleeve 13 which has been produced from a dispersion of an osmotically active soluble substance in a water-soluble thermoplastic polymer carrier (matrix). , an inner flexible bag 14, a stopper 15, a device for controlling the (off) flow speed (regulator) 16 and a regulator cap 17.

Der Beutel 14 kann ein flüssiges Mittel aufnehmen bzw. enthalten, wie ein wirkstoffhaltiges Mittel 18 (Fig. 2) in flüs-50 siger Form. Der Ausdruck «Wirkstoff», wie er hier verwendet wird, bezeichnet irgendeine Verbindung oder eine Gemisch von Verbindungen, das abgegeben werden kann, um eine vorbestimmte positive Wirkung und nützliche Ergebnisse zu erzielen. Wirkstoffe umfassen Pesticide, Germicide, 55 Biocide, Algicide, Rodenticide, Fungicide, Insekticide, Antioxidantien, Pflanzenwachstumsbeschleuniger, Pflanzenwachstumshemmstoffe, Konservierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktionspartner, Fermentationsmittel, 60 Kosmetika, Nahrungsmittel, Nährstoffe, Nahrungsmittelzusätze, Arzneimittel, Vitamine, Sexualsterilisationsmittel, die Fruchtbarkeit hemmende und anregende Mittel, Mittel zur Luftreinigung, das Wachstum von Mikroorganismen hemmende Mittel und andere Mittel, die in der Umgebung ihrer 65 Anwendung eine günstige Wirkung ausüben einschliesslich in Tieren und Menschen. Bei der bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff ein Arzneimittel, das eine lokale oder systemische physiologische oder pharmakologische Reak The bag 14 can hold or contain a liquid agent, such as an agent-containing agent 18 (FIG. 2) in liquid form. The term "active ingredient" as used herein refers to any compound or mixture of compounds that can be delivered to achieve a predetermined positive effect and useful results. Active ingredients include pesticides, germicides, 55 biocides, algicides, rodenticides, fungicides, insecticides, antioxidants, plant growth accelerators, plant growth inhibitors, preservatives, surfactants, disinfectants, sterilizers, catalysts, chemical reactants, fermentation agents, 60 cosmetics, foods, pharmaceuticals, nutrients, food additives Vitamins, sex sterilizers, fertility inhibitors and stimulants, air purifiers, microorganism growth inhibitors and other agents which have a beneficial effect in the environment of their use, including in animals and humans. In the preferred embodiment, the active ingredient is a drug that has a local or systemic physiological or pharmacological reac

3 3rd

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tion hervorruft, wenn es an Tiere oder Menschen verabreicht wird. tion when administered to animals or humans.

Damit er als Behälter für die Flüssigkeit geeignet ist, So that it is suitable as a container for the liquid,

sollte der Beutel 14 im wesentlichen für das flüssige Mittel undurchlässig und mit dem Mittel verträglich sein. Unter dem Ausdruck «verträglich» ist zu verstehen, dass der Beutel durch das Mittel nicht angegriffen (an)gelöst oder auf andere Weise nachteilig beeinflusst wird. Ausserdem sollte, wenn das Mittel ein Arzneimittel ist, dieses von dem Beutelmaterial nicht nennenswert verunreinigt werden, z.B. durch Extraktion auslaugbarer Bestandteile aus dem Beutelmaterial. Der Beutel sollte aus einer elastomeren Masse hergestellt sein, die zu dünnen Folien verarbeitet werden kann. Die elastomeren Eigenschaften der Masse und die Dicke der Wand sollten so eingestellt werden, dass der Beutel leicht nach innen gedrückt werden und zusammenfallen kann, the bag 14 should be substantially impermeable to the liquid agent and compatible with the agent. The term “compatible” is to be understood to mean that the pouch is not attacked (detached) by the agent or is adversely affected in any other way. In addition, if the agent is a drug, it should not be significantly contaminated by the bag material, e.g. by extracting leachable components from the bag material. The bag should be made from an elastomeric mass that can be made into thin films. The elastomeric properties of the mass and the thickness of the wall should be adjusted so that the bag can be pushed in slightly and collapse,

wenn von aussen eine Kraft einwirkt. Derartige elastomere Massen sind z.B. in der US-PS 3 760 984, Spalte 5, Zeile 40 bis Spalte 7, Zeile 37 sowie in der US-PS 3 995 631, Spalte 8, Zeilen 14 bis 32 angegeben. when there is a force from outside. Such elastomeric compositions are e.g. in U.S. Patent No. 3,760,984, column 5, line 40 to column 7, line 37, and in U.S. Patent No. 3,995,631, column 8, lines 14 to 32.

Der Beutel 14 ist länglich und im allgemeinen zylindrisch und am Ende 19 geschlossen und am gegenüberliegenden Ende 22 offen. Seine Wand ist bei 23 nach aussen verdickt und bildet eine Schulter 24. Wie aus Fig. 2 hervorgeht, ist der Teil der Aussenseite des Beutels 14 unterhalb der Schulter 24 von der Hülse 13 umschlossen, deren Wand ungefähr so dick ist wie die Schulter 24 breit ist. The bag 14 is elongated and generally cylindrical and closed at the end 19 and open at the opposite end 22. Its wall is thickened outwards at 23 and forms a shoulder 24. As can be seen from FIG. 2, the part of the outside of the bag 14 below the shoulder 24 is enclosed by the sleeve 13, the wall of which is approximately as thick as the shoulder 24 wide is.

Die Hülse 13 besteht aus einer warmformbaren osmotisch wirksamen Masse. Die Bestandteile der Masse sind ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff sowie ein wasserlösliches thermoplastisches Polymer als: Träger. Die Aufgabe des osmotisch wirksamen löslichen Stoffes besteht darin, Wasser aus der Umgebung über die Membran 12 in den Zwischenraum zwischen dem Äusseren des Beutels 14 und der Innenseite der Membran 12 einzusaugen, d.h. in den Raum, der von der Hülse 13 eingenommen wird. Der osmotische Druck des gelösten Stoffe sollte deutlich grösser sein als der osmotische Druck der Flüssigkeit der Umgebung. Bei Vorrichtungen, die von einem Tier eingenommen oder in das Tier eingesetzt bzw. eingepflanzt werden sollen, muss der osmotische Druck des gelösten Stoffes grösser sein als der osmotische Druck der Körperflüssigkeiten (ungefähr 750 kPa). Osmotisch wirksame gelöste Stoffe, die in der Hülse 13 angewandt werden können, sind z.B. in der US-PS 3 760 984, Spalte 7, The sleeve 13 consists of a thermoformable osmotically active mass. The constituents of the mass are an osmotically active soluble substance and a water-soluble thermoplastic polymer as: carrier. The function of the osmotically active soluble substance is to suck in water from the environment via the membrane 12 into the space between the outside of the bag 14 and the inside of the membrane 12, i.e. in the space occupied by the sleeve 13. The osmotic pressure of the solute should be significantly higher than the osmotic pressure of the surrounding liquid. For devices to be ingested by an animal or to be inserted or implanted in the animal, the osmotic pressure of the solute must be greater than the osmotic pressure of the body fluids (approximately 750 kPa). Osmotically active solutes that can be used in the sleeve 13 are e.g. in U.S. Patent No. 3,760,984, column 7,

Zeile 38 bis Spalte 8 Zeile 2 sowie in der US-PS 3 995 631 Spalte 11 Zeile 65 bis Spalte 12 Zeile 3 und Spalte 14 Zeilen 20 bis 28 angegeben. Natriumchlorid ist ein besonders günstiger osmotisch wirksamer gelöster Stoff, da der osmotische Druck von Natriumchlorid ausreichend hoch ist, um die Abhängigkeit der Pumpgeschwindigkeit von dem osmotischen Druck der Umgebung zu überwinden. Natriumchlorid ist wirksam um den Polymer-Träger auszusalzen, so dass der Einfluss des Bindemittels nicht in die Wirksamkeit des Spenders bzw. der Abgabevorrichtung eingeht und der Spender ist für die biologische Umgebung, in der er angewandt wird, weniger belastend als solche, die andere Salze enthalten. Row 38 through column 8 row 2 and in U.S. Patent 3,995,631 column 11 row 65 through column 12 row 3 and column 14 rows 20 through 28. Sodium chloride is a particularly favorable osmotically active solute, since the osmotic pressure of sodium chloride is sufficiently high to overcome the dependence of the pumping speed on the osmotic pressure of the environment. Sodium chloride is effective in salting out the polymer carrier so that the influence of the binder does not affect the effectiveness of the donor or the delivery device and the donor is less stressful for the biological environment in which it is used than those which use other salts contain.

Der Polymer-Träger dient dazu, das osmotisch wirksame Mittel warmformbar zu machen. Je nach dem osmotischen Druck, den seine Lösung ausübt, kann er auch mit zu der osmotischen Wirkung des Mittels beitragen. Der Träger dient als Matrix, in der der osmotisch wirksame lösliche Stoff dispergiert ist, und führt dazu, dass das Mittel bei Anwendung von Wärme und Druck fliessfähig wird. Ein bevorzugter Träger ist ein Gemisch aus 40 bis 70 Gew.-% Polyäthylenoxid mit einem Molekulargewicht im Bereich von 100 000 bis 4 000 000 und 30 bis 60 Gew.-% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht im Bereich von 1000 bis 30 000. The polymer carrier serves to make the osmotically active agent thermoformable. Depending on the osmotic pressure that its solution exerts, it can also contribute to the osmotic effect of the agent. The carrier serves as a matrix in which the osmotically active soluble substance is dispersed and causes the agent to become fluid when heat and pressure are applied. A preferred carrier is a mixture of 40 to 70% by weight of polyethylene oxide with a molecular weight in the range from 100,000 to 4,000,000 and 30 to 60% by weight of polyethylene glycol with a molecular weight in the range from 1,000 to 30,000.

Die Foimbarkeit des Mittels in der Wärme erlaubt es, die Hülse 13 mit Hilfe üblicher Warmformungsverfahren herzustellen, z.B. durch Pressform, Spritzgiessen oder Extradieren. Dadurch kann die Hülse 13 als Model in grossen Mettgen mit einer hohen Reproduzierbarkeit der Dicke hergestellt werden. Mit der Hülse 13 in Modelform wird die Zusammenstellung der Abgabevorrichtung 11 vereinfacht. Darüberhinaus ist die Kombination aus dem Beutel 14 und der Hülse 13 nicht so zerbrechlich wie die bekannten mit dem löslichen Stoff überzogenen Beutel der Minipumpe. So wird die Kombination aus Beutel und löslichem Stoff bei dem anschliessenden Überziehverfahren, durch das die Membran 12 aufgebracht wird, weniger leicht zerstört. The ability of the agent to be foamed in the heat allows the sleeve 13 to be produced using conventional thermoforming processes, e.g. by mold, injection molding or extrusion. As a result, the sleeve 13 can be produced as a model in large quantities with a high reproducibility of the thickness. With the sleeve 13 in model form, the assembly of the dispensing device 11 is simplified. In addition, the combination of the bag 14 and the sleeve 13 is not as fragile as the known bags of the mini pump coated with the soluble substance. Thus, the combination of bag and soluble substance is less easily destroyed in the subsequent covering process by which the membrane 12 is applied.

Neben dem löslichen Stoff und dem Träger kann die osmotisch wirksame Masse geringere Mengen anderer Substanzen, wie Füllstoffe, Pigmente, Gleitmittel und andere übliche Zusätze, die das Warmverformen erleichtern, enthalten. In addition to the soluble substance and the carrier, the osmotically active mass can contain smaller amounts of other substances, such as fillers, pigments, lubricants and other customary additives which facilitate thermoforming.

Die Hülse 13 wird von der äusserden Membran 12 umschlossen. Die Membran 12 bedeckt auch die Aussenseite des Teils des Beutels 14 oberhalb der Schulter 24 und bildet mit diesem eine flüssigkeitsdichte Abdichtung. Mindestens ein Teil der Membran 12 ist für Wasser durchlässig. Die Membran 12 ist jedoch für das osmotisch wirksame lösliche Mittel undurchlässig. Die Membran 12 ist auch formbeständig, d.h. sie ist ausreichend starr, dass sie im wesentlichen nicht verformt wird durch den hydrostatischen Druck, der in dem Zwischenraum zwischen der Innenseite der Membran und der Aussenseite des Beutels 14 erzeugt wird durch das von dem löslichen Stoff in der Hülse 13 eingesaugte Wasser. Die Dicke und Zusammensetzung der Membran 12 bestimmen die Geschwindigkeit, mit der Wasser von dem löslichen bzw. gelösten Stoff in der Hülse 13 eingesaugt wird. Solche Membranen und Mittel, die zu ihrer Herstellung angewandt werden können, umfassen Celluloseacetate, Cel-luloseactatbutyrate und andere formbeständige semipermeable Membranen einschliesslich solchen, wie sie angegeben sind in der US-PS 3 760 984 Spalte 4 Zeilen 53 bis Spalte 5 Zeile 39 sowie in der US-PS 3 995 631 Spalte 7 Zeile 40 bis Spalte 8 Zeile 15. The sleeve 13 is enclosed by the outer membrane 12. The membrane 12 also covers the outside of the part of the bag 14 above the shoulder 24 and forms a liquid-tight seal with it. At least part of the membrane 12 is permeable to water. However, the membrane 12 is impermeable to the osmotically active soluble agent. The membrane 12 is also dimensionally stable, i.e. it is sufficiently rigid that it is essentially not deformed by the hydrostatic pressure which is generated in the space between the inside of the membrane and the outside of the bag 14 by the water drawn into the sleeve 13 by the soluble substance. The thickness and composition of the membrane 12 determine the speed at which water is drawn into the sleeve 13 by the soluble or dissolved substance. Such membranes and agents that can be used in their manufacture include cellulose acetates, cellulose acetate butyrates, and other dimensionally stable semi-permeable membranes including those as set forth in U.S. Patent No. 3,760,984, column 4, lines 53 to column 5, line 39, as well as in U.S. Patent 3,995,631 column 7 line 40 to column 8 line 15.

Der Stopfen 15 passt in das offene Ende 22 des Beutels 14. Der Stopfen 15 ist im allgemeinen zylindrisch und ungefähr so lang wie der verdickte Teil des Beutels 14 oberhalb der Schulter 24. Die Aussenseite des Stopfens 15 bildet mit dem Teil der Innenseite des Beutels 14, mit dem sie in Berührung steht, eine flüssigkeitsundurchlässige Abdichtung. Der Stopfen 15 besitzt eine axiale zentrale Bohrung 25, die vollständig hindurchgeht. Die Bohrung 25 ermöglicht einen Zugang zum Inneren des Beutels 14 zum Füllen des Beutels 14 mit dem wirksamen Mittel 18. Die Bohrung 25 kann auch den Fliessregler 16 aufnehmen. Der Stopfen 15 besitzt am inneren (Boden) Ende 27 eine halbkugelförmige Vertiefung 26. Das Vorhandensein einer solchen Vertiefung oder Konkavität am Ende 27 verringert die Gefahr, dass in dem Beutel 14, wenn er mit dem Mittel 18 gefüllt wird, Luft eingeschlossen wird. Bei den bisher bekannten Minipumpen war dieser Stopfen im allgemeinen zylindrisch, wobei das innere Ende im 90° Winkel zu der Wand des Beutels stand. Während des Füllens des Beutels hat die Flüssigkeit die natürliche Neigung aufgrund ihrer hohen Oberflächenspannung eine gekrümmte Oberfläche zu bilden, die nahe am oberen Ende der Beutelwand beginnt und bis zu der Füll- bzw. Austrittsöffnung reicht. Diese Krümmung führt zur Bildung eines Luftpolsters an der Schnittlinie der Beutelwand mit dem Stopfen. Der Stopfen 15 besitzt eine halbkugelförmig eingedrückte Unterseite deren Krümmung im wesentlichen s The plug 15 fits into the open end 22 of the bag 14. The plug 15 is generally cylindrical and about as long as the thickened portion of the bag 14 above the shoulder 24. The outside of the plug 15 forms with the portion of the inside of the bag 14 with which it is in contact, a liquid impermeable seal. The plug 15 has an axial central bore 25 which passes completely through. The bore 25 provides access to the interior of the bag 14 for filling the bag 14 with the effective agent 18. The bore 25 can also accommodate the flow regulator 16. The plug 15 has a hemispherical recess 26 at the inner (bottom) end 27. The presence of such a recess or concavity at the end 27 reduces the risk of air being trapped in the bag 14 when filled with the agent 18. In the previously known mini pumps, this stopper was generally cylindrical, with the inner end at 90 ° to the wall of the bag. During the filling of the bag, the liquid has the natural tendency to form a curved surface due to its high surface tension, which begins near the upper end of the bag wall and extends to the filling or outlet opening. This curvature leads to the formation of an air cushion on the line of intersection of the bag wall with the stopper. The plug 15 has a hemispherical pressed-in underside whose curvature is essentially s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

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4 4th

der Krümmung der Flüssigkeitsoberfläche entspricht, die durch die Oberflächenspannung der Wirkstofflösung beim Füllen auftritt. Durch diese Ausgestaltung wird das Volumen des Spenders verringert, das aufgrund des Einschlusses von Luft nicht gefüllt werden kann, von ungefähr 15% auf weniger als 2 bis 3%. Der Stopfen 15 kann aus den gleichen Materialien hergestellt werden wie sie zur Herstellung des flexiblen Beutels 14 angewandt werden. Die Dimension des Stopfens 15 sollte jedoch so sein, dass er im wesentlichen nicht flexibel ist. corresponds to the curvature of the liquid surface, which occurs due to the surface tension of the active ingredient solution during filling. This configuration reduces the volume of the dispenser, which cannot be filled due to the inclusion of air, from approximately 15% to less than 2 to 3%. The plug 15 can be made from the same materials as used to make the flexible bag 14. However, the dimension of the plug 15 should be such that it is essentially not flexible.

Der Regler 16 ergibt den Durchgang vom Inneren des Beutels 14 zum Äusseren des Spenders 11, durch den das Mittel 18 aus dem Spender 11 abgegeben wird. Der Regler 16 umfasst eine Leitung in Form eines starren zylindrischen Rohres 28 und einen kuppeiförmigen Kopf 29. Das Rohr 28 und der Kopf 29 können aus geeigneten Kunststoffen oder Metallen hergesteilt werden. Der Kopf 29 besitzt eine axiale Bohrung mit Gewinde 23, die das Schraubenende 33 des Rohres 28 aufnimmt. Wie aus den Fig. 1 und 2 hervorgeht, ragt das Ende 33 von der kugelförmigen Oberfläche des Kopfes 29 nach aussen und ergibt eine Stelle zum Anschluss eines äusseren Katheterrohres (nicht gezeigt) falls der Spender 11 angewandt werden soll, um das Mittel 18 an einen entfernten oder unzugänglichen Ort zu verabreichen. Der äusseren Durchmesser des Rohres 28 ist im wesentlichen gleich dem Durchmesser der Bohrung 25, so dass das Rohr 28 durch die Bohrung 25 in den Beutel 14 eingeführt werden kann, wobei Rohr 28 dicht in die Bohrung 25 passt und mit dem Stopfen 15 eine flüssigkeitsundurchlässige Dichtung ergibt. Die Länge des Rohres 28 wird so gewählt, dass es zumindest 50% der Längsausdehnung in den Beutel 14 hineinragt, d.h. dem Abstand von der Innenseite des Endes 19 zu dem Ende 27 des Stopfens 15. Vorzugsweise reicht das Rohr 29 im wesentlichen über die gesamte Länge des Beutels 14 jedoch nicht vollständig (etwa 85 bis 95%) der Länge. Der innere Durchmesser des Rohres 28 hängt zusammen mit der Länge des Rohres 28 in der Weise, dass im wesentlichen keine Diffusionsströmung des Mittels 18 durch das Rohr 28 eintritt. Das Rohr 28 ist tatsächlich eine Kapillare, die dem Durchfluss des Mittels 18 einen Widerstand entgegensetzt, wodurch ein Verlust an Mittel 18 durch die Austrittsöffnung des Spenders 11 verringert oder ausgeschlossen wird. Der Durchmesser des Kopfes 29 ist etwas kleiner als der äussere Durchmesser des Stopfens 15. Wie aus Fig. 2 hervorgeht passt die flache Seite des Kopfes 29 auf die Oberseite des Stopfens 15. The regulator 16 provides the passage from the inside of the bag 14 to the outside of the dispenser 11, through which the agent 18 is dispensed from the dispenser 11. The regulator 16 comprises a line in the form of a rigid cylindrical tube 28 and a dome-shaped head 29. The tube 28 and the head 29 can be made from suitable plastics or metals. The head 29 has an axial bore with a thread 23 which receives the screw end 33 of the tube 28. 1 and 2, the end 33 protrudes outward from the spherical surface of the head 29 and provides a location for connecting an outer catheter tube (not shown) if the dispenser 11 is to be used to dispense the agent 18 onto one remote or inaccessible place. The outer diameter of the tube 28 is substantially equal to the diameter of the bore 25, so that the tube 28 can be inserted through the bore 25 into the bag 14, the tube 28 fits tightly into the bore 25 and with the plug 15 a liquid-impermeable seal results. The length of the tube 28 is chosen so that it projects at least 50% of the longitudinal extent into the bag 14, i.e. the distance from the inside of the end 19 to the end 27 of the stopper 15. Preferably, the tube 29 does not extend substantially over the entire length of the bag 14 (approximately 85 to 95%) of the length. The inner diameter of the tube 28 is related to the length of the tube 28 in such a way that there is essentially no diffusion flow of the agent 18 through the tube 28. The tube 28 is actually a capillary which opposes the flow of the agent 18, whereby a loss of agent 18 through the outlet opening of the dispenser 11 is reduced or eliminated. The diameter of the head 29 is slightly smaller than the outer diameter of the plug 15. As can be seen in FIG. 2, the flat side of the head 29 fits on the top of the plug 15.

Der Spender 11 kann über die Bohrung 25 des Stopfens 15 mit der Flüssigkeit 18 gefüllt werden. Zum Beispiel kann die Nadel einer Spritze, in die eine Flüssigkeit aufgezogen ist, durch die Bohrung 25 geführt und der Inhalt der Spritze in den Beutel 14 entleert werden. Um sicherzustellen, The dispenser 11 can be filled with the liquid 18 via the bore 25 of the stopper 15. For example, the needle of a syringe into which a liquid has been drawn can be passed through the bore 25 and the contents of the syringe emptied into the bag 14. To ensure,

dass eine vorbestimmte Pump- bzw. Abgabegeschwindigkedt erreicht wird, ist es günstig den Beutel 14 vollständig mit Flüssigkeit 18 zu füllen. Nach der Füllung des Beutels wird das Rohr 28 des Reglers 16 durch die Bohrung 25 in die in Fig. 2 gezeigte Stellung eingeführt. Wie oben angegeben, wirkt das Rohr 28 als Kapillare und hemmt einen Verlust an Flüssigkeit 18 aus dem Spender selbst dann, wenn er kräftig bewegt oder mit der Oberseite nach unten aufgestos-sen wird. Der Spender 11 wirkt auf die folgende Weise. Sobald er in eine wässrige Umgebung, wie in eine Körperhöhe oder in Körpergewebe, kommt, wird Wasser aus der Umgebung von dem gelösten Stoff der Hülse 13 durch die Membran 12 mit einer solchen Geschwindigkeit eingesaugt, die von der osmotischen Wirksamkeit des gelösten Stoffes und dem osmotischen Reflexionskoeffizienten, der Zusammensetzung, Dicke und Grösse der Membran 12 bestimmt wird. Das eingesaugte Wasser führt dazu, dass das Volumen in dem Raum zwischen der Innenseite der Membran 12 und dem Äusseren des Beutels 14 (der Raum der ursprünglich von der Hülse 13 eingenommen wird) sich vergrössert. Und da die Membran 14 formstabil ist übt das eingesaugte Wasser einen hydraulischen Druck auf die Aussenseite des Beu-teils 14 aus, was dazu führt, dass der Beutel 14 nach Innen zusammengedrückt wird.. Durch dieses Zusammendrücken wird Flüssigkeit 18 durch das Rohr 28 aus dem Spender herausgedrückt. that a predetermined pumping or dispensing speed is reached, it is favorable to fill the bag 14 completely with liquid 18. After the bag has been filled, the tube 28 of the regulator 16 is inserted through the bore 25 into the position shown in FIG. 2. As indicated above, the tube 28 acts as a capillary and inhibits loss of liquid 18 from the dispenser even when it is vigorously agitated or upside down. The dispenser 11 acts in the following way. Once in an aqueous environment, such as body height or tissue, water from the environment is drawn from the solute of the sleeve 13 through the membrane 12 at a rate that is dependent on the osmotic effectiveness of the solute and the osmotic Reflection coefficient, the composition, thickness and size of the membrane 12 is determined. The sucked-in water causes the volume in the space between the inside of the membrane 12 and the outside of the bag 14 (the space originally occupied by the sleeve 13) to increase. And since the membrane 14 is dimensionally stable, the sucked-in water exerts a hydraulic pressure on the outside of the bag part 14, which leads to the bag 14 being compressed inwards. This compression causes liquid 18 to pass through the pipe 28 out of the pipe Dispenser pushed out.

Wie oben angegeben kann die Flüssigkeit 18 ein wirksames Mittel sein. In einem solchen Falle gibt der Spender 11 natürlich das wirksame Mittel bzw. den Wirkstoff direkt ab. Wahlweise kann die Flüssigkeit 18 inert sein und der Spender kann nur als Verdrängungspumpe angewandt werden. Bei dieser Arbeitsweise muss der Spender bzw. die Abgabevorrichtung natürlich auf geeignete Weise mit Hilfe bekannter Mittel mit einem Reservoir der Flüssigkeit (Wirkstoff) verbunden sein, die abgegeben werden soll, so dass die inerte Flüssigkeit die Flüssigkeit aus dem Reservoir in vorher bestimmter Weise verdrängt und an die gewünschte Verabreichungsstelle abgibt. Eine derartige Alternative ist besonders günstig für Fälle in denen die abzugebende Flüssigkeit mit dem Material des Beutels 14 unverträglich ist. As indicated above, the liquid 18 can be an effective means. In such a case, the donor 11 naturally delivers the active agent or the active ingredient directly. Optionally, the liquid 18 can be inert and the dispenser can only be used as a positive displacement pump. In this mode of operation, the dispenser or the dispensing device must of course be connected in a suitable manner by means of known means to a reservoir of the liquid (active substance) to be dispensed, so that the inert liquid displaces the liquid from the reservoir in a predetermined manner and delivers to the desired administration site. Such an alternative is particularly favorable for cases in which the liquid to be dispensed is incompatible with the material of the bag 14.

Die Reglerkappe 17 kann angewandt werden, um das herausragende Ende 33 des Rohres 29 zu bedecken, wenn der Spender 17 ohne Verbindung mit einem äusseren Katheterrohr angewandt wird. Die Kappe 17 ist halbmondförmig und besitzt eine axiale Bohrung 34 mit Schraubgewinde, die das Ende 33 des Rohres 29 aufnimmt. Die Krümmimg der konkaven Unterseite 35 stimmt mit der Krümmung der konvexen Oberseite des Kopfes 29 überein, so dass diese beiden Teile dicht aufeinander passen (Fig. 2). Der äussere Durchmesser der Kappe 17 ist der gleiche, wie der äussere Durchmesser der Membran 12. So bildet die halbkugelförmige Aussenseite der Kappe 17 eine glatte stumpfe Oberfläche, die mit der Aussenseite der Membran 12 fluchtet. The regulator cap 17 can be used to cover the protruding end 33 of the tube 29 when the dispenser 17 is applied without connection to an outer catheter tube. The cap 17 is crescent-shaped and has an axial bore 34 with a screw thread, which receives the end 33 of the tube 29. The curvature of the concave bottom 35 coincides with the curvature of the convex top of the head 29, so that these two parts fit closely together (Fig. 2). The outer diameter of the cap 17 is the same as the outer diameter of the membrane 12. Thus, the hemispherical outside of the cap 17 forms a smooth, blunt surface which is flush with the outside of the membrane 12.

Die Bestandteile der Abgabevorrichtung bzw. des Spenders 11 können folgendermassen hergestellt und zusammengebaut werden. Der Beutel 14 und die Hülse 13 werden warmgeformt z.B. durch bekannte Spritzgussverfahren. Die Kombination aus Beutel und Hülse kann mit Hilfe von Lösungsmitteln oder Klebemitteln, je nach den verwendeten Materialien, miteinander verbunden werden. Wenn der Beutel 14 und die Hülse 13 mit Hilfe eines Lösungsmittels verbunden werden können, wird der Beutel 14 in das gemeinsame Lösungsmittel getaucht und in die Hülse 13 eingesetzt. Wenn die Kombination mit Hilfe eines Klebemittels verbunden wird, wird der Beutel 14 in ein geeignetes Klebemittel getaucht und dann in die Hülse 12 eingesetzt. Die Membran 12 kann auf die Kombination aus Beutel und Hülse aufgebracht werden durch Eintauchen in eine geeignete Lösung des Membranmaterials, wie es in der US-PS 3 987 790 Spalte 4 Zeile 63 angegeben ist, oder die Membran 12 kann mit Hilfe üblicher Beschichtungsvorrichtungen und Verfahren auf die Kombination aus Beutel und Hülse aufgebracht werden, z.B. durch Überziehen im Trommelmischer (pan coating) und Aufspritzen bzw. -sprühen im Wirbelbett (flu-idized spray coating). The components of the dispenser or dispenser 11 can be manufactured and assembled as follows. The bag 14 and sleeve 13 are thermoformed e.g. through known injection molding processes. The combination of bag and sleeve can be connected with the help of solvents or adhesives, depending on the materials used. If the bag 14 and the sleeve 13 can be connected with the aid of a solvent, the bag 14 is immersed in the common solvent and inserted into the sleeve 13. When the combination is bonded using an adhesive, the bag 14 is immersed in a suitable adhesive and then inserted into the sleeve 12. Membrane 12 can be applied to the pouch and sleeve combination by immersion in a suitable solution of the membrane material as set forth in U.S. Patent 3,987,790 column 4 line 63, or membrane 12 can be made using conventional coating devices and methods be applied to the combination of bag and sleeve, for example by coating in a drum mixer (pan coating) and spraying or spraying in a fluidized bed (flu-idized spray coating).

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert. The invention is illustrated by the following example.

Beispiel example

Zylindrische flexible Beutel (2,5 cm lang, innerer Durchmesser 4,01 mm und äusserer Durchmesser 4,62 mm) wurden durch Spritzgussverfahren bei 176°C, 3,5 X 103 kPa aus einem elastomeren Styrol-Butadien-Copolymer (Handelsname Kraton 2104) hergestellt. Cylindrical flexible bags (2.5 cm long, inner diameter 4.01 mm and outer diameter 4.62 mm) were injection molded at 176 ° C, 3.5 X 103 kPa from an elastomeric styrene-butadiene copolymer (trade name Kraton 2104 ) produced.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

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Osmotisch wirksame Hülsen wurden für jeden Spender folgendermassen hergestellt. Die Bestandteile (64,5 Gew.-% NaCl, 20 Gew.-% Polyäthylenoxid, Molekulargewicht 600 000, 15 Gew.-% Polyäthylenglykol, Molekulargewicht 20 000 und 0,5 Gew.-% kolloidale Kieselsäure [Handelsname Cabosil]) wurden in der Masse in einem Hobart-Mischer 20 Minuten bei geringer Geschwindigkeit vermischt. Das homogene Pulvergemisch wurde zu 0,6 cm Tabletten verpresst, die durch die Schwerkraft in eine Arborg-Spritz-gussvorrichtung eingefüllt werden konnten. Die osmotisch wirksamen Hülsen (2,21 cm lang, innerer Durchmesser 4,87 mm und äusserer Durchmesser 5,89 mm) wurden durch Spritzguss bei 149°C, 6,5 X 103 kPa geformt. Osmotic sleeves were made for each donor as follows. The components (64.5% by weight NaCl, 20% by weight polyethylene oxide, molecular weight 600,000, 15% by weight polyethylene glycol, molecular weight 20,000 and 0.5% by weight colloidal silica [trade name Cabosil]) were described in the mass mixed in a Hobart mixer at low speed for 20 minutes. The homogeneous powder mixture was compressed into 0.6 cm tablets, which could be filled into an Arborg injection molding device by gravity. The osmotically active sleeves (2.21 cm long, inner diameter 4.87 mm and outer diameter 5.89 mm) were molded by injection molding at 149 ° C, 6.5 X 103 kPa.

Zylindrische Stopfen aus dem oben beschriebenen Sty-rol-Butadien-Copolymer wurden ebenfalls durch Spritzguss hergestellt. Die Stopfen waren 0,5 cm lang und besassen einen äusseren Durchmesser von 4,1 mm. Die Unterseite war bis zu einer Tiefe von 1,37 mm kalbkugelförmig ausgehölt. Jeder Stopfen besass eine zentrale axiale Bohrung durch die gesamte Länge mit einem Durchmesser von 0,76 mm. Cylindrical plugs made of the styrene-butadiene copolymer described above were also made by injection molding. The plugs were 0.5 cm long and had an outer diameter of 4.1 mm. The underside was hollowed out to a depth of 1.37 mm in the shape of a calf ball. Each stopper had a central axial bore through the entire length with a diameter of 0.76 mm.

Die zylindrischen flexiblen Beutel wurden in eine Lösung von 15 Gew.-% des oben erwähnten Styrol-Butadien-Copolymers in Cyclohexan getaucht und in die osmotisch wirksamen Hülsen eingesetzt. Die gewölbten Seiten des Stopfens wurden mit einem Klebertropfen aus einer Lösung von 15 Gew.-% Copolymer in Cyclohexan überzogen und jeweils ein Stopfen in das offene Ende jedes Beutels eingesetzt. Eine Nadel mit einer Dicke von 5,5 [im (22 gauge) wurde durch die Bohrung jedes Stopfes geführt und die mit den Stopfen verschlossenen Beutel 2 Stunden in einen Ofen von 40°C gelegt. The cylindrical flexible bags were immersed in a solution of 15% by weight of the above-mentioned styrene-butadiene copolymer in cyclohexane and inserted into the osmotically active sleeves. The domed sides of the stopper were coated with a drop of adhesive from a solution of 15% by weight copolymer in cyclohexane, and a stopper was inserted into the open end of each bag. A 5.5 gauge needle was passed through the bore of each stopper and the bags sealed with the stoppers placed in a 40 ° C oven for 2 hours.

Eine äussere semipermeable Membran wurde auf die Spender aufgebracht mit Hilfe einer Wurster-Überzugsvor-5 richtung. Das Membranmaterial war eine Lösung von 4 Gew.-% Celluloseacetatbutyrat in Methylenchlorid (Handelsname Eastman Kodak 381-2). Der Überzug wurde bis zu einer Dicke von 0,38 mm aufgebracht. Die Abgabevorrichtungen wurden dann ungefähr 5 bis 10 Tage bei 55°C io im Ofen getrocknet. An outer semi-permeable membrane was applied to the dispensers using a Wurster coating device. The membrane material was a solution of 4% by weight cellulose acetate butyrate in methylene chloride (trade name Eastman Kodak 381-2). The coating was applied to a thickness of 0.38 mm. The dispensers were then oven dried at 55 ° C for about 5 to 10 days.

Regler für die Fliessgeschwindigkeit wurden für jede Abgabevorrichtung folgendermassen hergestellt. Nadeln bzw. Kanülen von 5,25 |xm (21 gauge) wurden in 2,36 cm lange Stücke geschnitten. Jedes Rohrstück wurde mit 15 umlau-15 fenden Rillen versehen im gleichen Abstand von 0,3 mm an einem Ende des Rohres, so dass ein 4,3 mm langes Stück, beginnend am Ende des Rohres, gerillt war. Kappen aus Styrol-Acrylnitril-Copolymer wurden um den gerillten Teil des Rohres 3 mm von dem Ende entfernt durch Eintauchen 20 geformt (insert molded). Die Kappen waren halbkugelförmig mit einem Durchmesser von 5,6 mm und besassen eine (diametrale) Bohrung mit einem Durchmesser von 0,8 mm. Halbkugelförmige Überkappen mit einem äusseren Durchmesser von 6,5 mm und einer Länge von 4,3 mm und einem 25 halbkugelförmig um 1,3 mm nach oben gewölbten Boden besassen ebenfalls eine (diametrale) Bohrung durch die Länge der Überkappe mit einem Durchmesser von 0,8 mm und wurden durch Spritzgussverfahren aus Äthylen-Vinylacetat-Copolymer hergestellt. Die Überkappen wurden auf die 30 überstehenden gerillten 3 mm des Rohres aufgepresst. Flow rate controls were made for each dispenser as follows. 5.25 | xm (21 gauge) needles or cannulas were cut into 2.36 cm long pieces. Each tube piece was provided with 15 circumferential grooves 15 equidistant from each other at 0.3 mm at one end of the tube, so that a 4.3 mm long piece, starting at the end of the tube, was grooved. Styrene-acrylonitrile copolymer caps were insert molded around the corrugated portion of the tube 3 mm from the end by dipping 20. The caps were hemispherical with a diameter of 5.6 mm and had a (diametral) bore with a diameter of 0.8 mm. Hemispherical top caps with an outer diameter of 6.5 mm and a length of 4.3 mm and a bottom hemispherically curved by 1.3 mm also had a (diametrical) hole through the length of the top cap with a diameter of 0, 8 mm and were produced by injection molding from ethylene-vinyl acetate copolymer. The overcaps were pressed onto the 30 protruding, grooved 3 mm of the tube.

v v

1 Blatt Zeichnungen 1 sheet of drawings

Claims

645069

1. An osmotic delivery device for liquids, comprising an inner flexible bag which can hold a liquid, an intermediate layer of an osmotic agent which at least partially encloses the bag, an outer dimensionally stable membrane which encloses the layer of the osmotic agent and which is at least partially permeable to water, and an opening from the inside of the bag to the outside of the device through which the liquid can be poured into and out of the bag, characterized in that the layer of the osmotically active agent in the form a thermoformed sleeve is present, comprising a dispersion of 50 to 75% by weight

an osmotically active soluble substance in 25 to 50 wt .-% of a water-soluble thermoplastic polymeric carrier.

2. Device according to 1, characterized in that the osmotically active soluble substance makes up 60 to 70% by weight of the dispersion and the polymeric carrier 30 to 40% by weight of the dispersion.

2nd

PATENT CLAIMS

3. Device according to claim 1 or 2, characterized in that the polymeric carrier from 40 'to 70 wt .-% polyethylene oxide with a molecular weight in the range of 100,000 to 4,000,000 and 3 to 60 wt .-% polyethylene glycol with a molecular weight in the range of 1000 to 30,000.

4. Device according to one of claims 1 to 3, characterized in that the carrier consists of a mixture of polyethylene oxide with a molecular weight of about 600,000, polyethylene glycol with a molecular weight of about 20,000 and colloidal silica.

5. Device according to one of claims 1 to 4, characterized in that the osmotically active soluble substance is sodium chloride.